dislipidemias y arteriosclerosis
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8. Dislipidemias y aterosclerosis
CARLOS CALVO MONFIL
1. GENERALIDADES SOBRE LIPOPROTEÍNAS1. PLASMÁTICAS
Las lipoproteínas plasmáticas son complejos macromolecularesencargados del transporte de los lípidos en forma soluble a través dela circulación. Constituyen generalmente partículas esféricas, encuyo núcleo se ubican los lípidos hidrofóbicos como colesterol este-rificado y triglicéridos rodeados de una monocapa externa de lípidospolares como colesterol libre y fosfolípidos. Asociadas a la superficiede la partícula, se localizan proteínas específicas denominadas apo-lipoproteínas (apo).
Las lipoproteínas se clasifican según su densidad de hidrataciónen Quilomicrones, VLDL (lipoproteína de muy baja densidad), IDL(lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de bajadensidad) y HDL (lipoproteínas de alta densidad).
Recientemente se tiende a clasificar las lipoproteínas en basea su contenido en apolipoproteínas, lo que ha determinado la no-menclatura de lipopartículas que contienen sólo apoB (LpB); apoBy apoCIII (LpB:CIII); apoB y apoE (LpB:E); sólo apoA-I (LpA-I) yapoA-I y apoA-II (LpA-I:A-II).
Este análisis de partículas lipoproteícas en término de su conte-nido en apolipoproteínas podría proveer una nueva clasificación delas dislipidemias y una mejor evaluación del efecto de drogas hipo-lipemiantes.
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2. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Tres principales vías interconectadas entre ellas están involucra-das en el metabolismo de las lipoproteínas (1).
2.1. Transporte de lípidos de origen exógeno
Los lípidos provenientes de la dieta son ensamblados en la célulaintestinal con apoB-48, apoC y apoA-I, dando origen a los quilomi-crones. Vía linfa, los quilomicrones alcanzan el plasma donde lostriglicéridos son hidrolizados por la enzima lipoproteín lipasa (LPL)permitiendo así que los quilomicrones se transformen en partículasmás pequeñas denominadas quilomicrones remanentes.
Después de hidrolizar suficiente cantidad de triglicéridos la lipo-proteín lipasa se libera de los proteoglicanos que la unen al endote-lio vascular y viaja junto a los remanentes de quilomicrones hacia elhígado donde interaccionan con un receptor denominado Proteínarelacionada al receptor de LDL (LRP) que media la captación y de-gradación del quilomicrón remanente.
Este receptor perteneciente a la familia de los receptores de LDLreconoce como ligando a la apoE entre otras numerosas proteínas (2).
TABLA 1
Propiedades de las lipoproteínas
Densidad Movilidad Lípidos Proteínas g/ml electroforética % %
Quilomicrón 0,93 origen 98 2
VLDL 0,9-1,006 preβ 90 10
LDL 1.019-1.063 β 77 23
HDL 1.063-1.210 α 45 55
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2.2. Transporte de lípidos de origen endógeno
Los lípidos sintetizados por el hígado son ensamblados conapoB-100, apoC y apoE, dando origen a las VLDL; las que se secretanhacia el intravascular. Los triglicéridos en el núcleo de la partícula deVLDL son hidrolizados por la lipoproteín lipasa. En este proceso laapoCII contenida en la VLDL actúa como activador de la enzima, encambio la apoCIII inhibe su actividad. El producto de la acción de lalipoproteín lipasa son VLDL remanentes e IDL las que son captadasen el hígado por el receptor de LDL que reconoce como ligando laapoE. Las partículas de IDL que no son captadas son finalmente hi-drolizadas por la lipasa hepática transformándose en LDL.
En esta transformación la IDL es depletada de la mayor parte delos triglicéridos y pierde casi la totalidad de las apolipoproteínasasociadas conservando únicamente la apoB-100.
La LDL es captada finalmente por el hígado y los tejidos perifé-ricos en un proceso mediado por el receptor de LDL, que reconocecomo ligando el apoB-100. Intracelularmente la LDL es degradada yel colesterol libre ejerce una regulación de la expresión de los recep-tores de LDL. Esta regulación es responsable finalmente de la ho-meostasis de los niveles de LDL en la circulación.
Si la LDL es oxidada, situación que ocurre después de infiltrar labarrera endotelial y entrar a la pared del vaso, esta puede ser cap-tada por el macrófago a través de receptores scavenger del tipo CD36o SR-AI (3). Estos receptores no están sujetos a regulación por losniveles de colesterol intracelular como el antes mencionado receptorde LDL conduciendo a una acumulación de colesterol en el macró-fago, transformándolo así en célula de espuma, constituyente inicialde la estría lipídica.
2.3. Transporte reverso de colesterol
Los mamíferos no poseen enzimas para degradar el colesterolen los tejidos periféricos. Así, el colesterol sintetizado o deposita-do en la periferia, requiere de un sistema de transporte reverso, quelo movilice desde estos tejidos hacia el hígado, donde es reutilizado
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o usado para la síntesis de ácidos biliares. Este proceso es llevado acabo por la HDL y aunque si bien todas las partículas de HDL tienenalguna habilidad para remover colesterol desde las células periféri-cas, una subfracción particular con movilidad electroforética pre-beta, tiene mayor habilidad para realizar eflujo de colesterol desdelas membranas celulares en un proceso mediado por la proteínatransportadora ABCA1 (ATP-binding casette-1) perteneciente a unafamilia de proteínas que median el transporte de moléculas a travésde la membrana celular (4). El colesterol libre removido por laspreβ-HDL es posteriormente esterificado por la enzima lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) transformándose la HDL en unapartícula de forma esférica.
El colesterol esterificado acumulado en la HDL puede seguir tresvías diferentes para retornar al hígado (5).
a) Cuando la partícula de HDL logra un tamaño suficientemen-te grande, ella acumula apoE y así pueden ser removidas porreceptores de LDL presentes en el hígado, que usan apoE yapoB como ligando.
b) La HDL puede ser reconocida en la superficie del hepatocitopor un receptor scavenger clase B, tipo 1 (SR-B1) que mediala captación selectiva del colesterol esterificado sin degra-dación de la partícula lipoproteíca (6). La expresión de re-cepetores SR-B1 en el hígado puede jugar un rol crítico endiversas etapas del metabolismo del colesterol de la HDL,incluyendo el transporte reverso de colesterol. En el hígadoeste receptor puede entregar colesterol proveniente de la HDLpara suministrar precursores para la síntesis de ácidos bilia-res, producción de la VLDL y secreción biliar de colesterol.
Existe actualmente un gran interés en el desarrollo de drogasque puedan regular el receptor SR-B1 como forma de preve-nir la aterosclerosis mediante el aumento del transporte re-verso de colesterol.
c) En algunas especies tales como el hombre, el colesterol este-rificado puede ser transferido desde las HDL a las lipoproteí-nas ricas en triglicéridos (VLDL, IDL), en un proceso media-do por la proteína de transferencia de colesterol esterificado
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(CETP). La importancia relativa de estas vías varía depen-diendo de la especie. En el hombre, la vía de la CETP es re-lativamente importante como se desprende de la dramáticaacumulación de HDL en sujetos deficientes en CETP. Al con-trario, en ratas que carecen de esta proteína las otras dos víasadquieren una importancia mayor.
FIGURA 1. Metabolismo de lipoproteínas plasmáticas.
3. DISLIPIDEMIAS
El término dislipidemia se ha definido originalmente como unconjunto de síndromes caracterizados por alteraciones en las concen-traciones de lípidos a niveles que significan riesgo para la salud. Re-cientemente, el conocimiento de la bioquímica de las lipoproteínas hapermitido definir las dislipidemias como alteraciones en la estructura
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TABLA 3
Clasificación patogénica de las dislipidemias
Primarias o Genéticas Secundarias
a enfermedad a factores exógenos
Hipertrigliceridemia Familiar Diabetes Mellitus Dieta inadecuada
Hipercolesterolemia Familiar Hipotiroidismo Alcoholismo
Hipercolesterolemia Poligénica Nefropatías Tabaco
Hiperlipidemia Familiar combinada Colestasis Fármacos
y el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas. Actualmente elvertiginoso avance de la biología molecular como del conocimiento dela naturaleza de los defectos genéticos implicados en las dislipidemiaspermite definirlas como una expresión anormal de los genes que co-difican para proteínas (apolipoproteínas, enzimas, receptores, etc.)responsables del metabolismo de los lípidos en la circulación (7).
En la actualidad las dislipidemias se clasifican en Hipertriglice-ridemia aislada (sólo elevación de triglicéridos), Hiperlipidemiacombinada (colesterol y triglicéridos elevados) e Hipercolesterole-mia aislada (sólo elevación de colesterol).
TABLA 2
Valores deseados de lípidos para la población adulta,según NECP-ATP III (8)
Colesterol total ≤ 200 mg/dl
Colesterol –LDL ≤ 100 mg/dl
Colesterol-HDL ≥ 40 mg/dl
Triglicéridos ≤ 150 mg/dl
Según su origen las dislipidemias pueden ser primarias (genéti-cas) o secundarias a enfermedades como: diabetes, hipotiroidismo,colestasis, etc., o a estilos de vida inadecuados.
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3.1. Hipertrigliceridemia aislada
La hipertrigliceridemia aislada es expresión de un aumento en lasíntesis y secreción de VLDL por parte del hígado o de una deficien-te actividad de la enzima lipoproteín lipasa, encargada de degradarlos triglicéridos de las VLDL.
En general se tiende a considerar la hipertrigliceridemia comoun factor de riesgo de enfermedad cardiovascular más débil que lahipercolesterolemia. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la hi-pertrigliceridemia se asocia frecuentemente a una disminución delcolesterol HDL y a un aumento de partículas LDL densas y pequeñas,situaciones que predisponen a un alto riesgo de desarrollar enferme-dad cardiovascular aterosclerótica.
La disminución de colesterol HDL expresa una menor protecciónde enfermedad cardiovascular debido a un menos eficiente transpor-te reverso de colesterol ejercido por la HDL.
El aumento de partículas de LDL densas y pequeñas expresa unmayor riesgo, debido a que este tipo de partículas son consideradasmás aterogénicas ya que son reconocidas menos eficientemente porlos receptores del hígado, permanecen más tiempo en circulaciónhaciéndose más susceptibles a la oxidación y más fácilmente capta-das por los receptores scavenger del macrófago.
3.2. Hiperlipidemia combinada o mixta
Esta dislipidemia es expresión de un aumento de partículas deVLDL remanente e IDL provocado por una alteración en la capta-ción de estas lipoproteínas por los receptores hepáticos, alteraciónque puede deberse a la presencia de isoforma E2 o de apolipoproteí-na CIII en las partículas remanentes.
La apolipoproteína E es un ligando para los receptores hepáticosde las VLDL remanentes e IDL. Existen tres isoformas de apoE (E2,E3, E4). La isoforma E2 tiene muy baja capacidad de ser reconocidapor los receptores, por lo que las partículas conteniendo apoE2 per-manecen en circulación y se rinden aterogénicas. La apolipoproteína
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CIII impide la captación mediada por receptores hepáticos de lasVLDL remanentes e IDL.
3.3. Hipercolesterolemia aislada
Este tipo de dislipidemia es expresión de un aumento de LDLprincipalmente por deficiencia o ausencia de receptores de LDL anivel hepático debido a alteración del gen que codifica para estereceptor (9).
4. TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS
El tratamiento de las dislipidemias debe dirigirse primordialmen-te a la prevención de los eventos cardiovasculares mediante el logrode unas metas del perfil lipídico que dependerá de la categoría deriesgo del individuo.
4.1. Tratamiento no farmacológico de las dislipidemias
La dieta constituye una de las alternativas en el tratamiento delas dislipidemias; ella debe adaptarse a su tipo clínico y plantearsecomo un cambio definitivo del estilo de alimentación (10). Por loanterior, debe indicarse en forma progresiva y flexible de acuerdo alos hábitos del individuo.
Aunque existe gran variabilidad en la respuesta individual, suefectividad promedio observada en estudios prospectivos, en lahipercolesterolemia aislada es de 8,8% en prevención primaria (sinantecedentes previos de eventos coronarios) y de 15,5% en pre-vención secundaria (con antecedentes previos de eventos corona-rios) (11). En la hipertrigliceridemia aislada y en las hiperlipidemiasmixtas es posible esperar resultados significativamente mayores so-bre los niveles de triglicéridos.
La dieta debe ser la indicación prioritaria y exclusiva al inicio deltratamiento en los individuos con bajo riesgo cardiovascular.
En los individuos con riesgo alto, debe mantenerse como unaindicación exclusiva en aquellos en que la dieta logre la reducción
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requerida para alcanzar las metas trazadas. En prevención secunda-ria y en dislipidemias primarias (genéticas) debe indicarse en asocia-ción a fármacos hipolipemiantes desde el inicio.
Al indicarse drogas hipolipemiantes, en general, ello debe hacersecomo una adición al régimen y no como una sustitución de él. Sinembargo, es un hecho reconocido que cuando se indican hipolipe-miantes de gran potencia, la dieta pasa a ser un elemento secundarioen el condicionamiento de los niveles del colesterol de LDL. Nosucede así en las hipertrigliceridemias aisladas e hipertrigliceride-mias mixtas, en donde la dieta sigue teniendo un papel fundamentalen la obtención de buenos resultados (12).
a) Dieta en la hipercolesterolemia aislada
Existen numerosas evidencias de que la ingesta de colesterol,la calidad de las grasas de la dieta y la fibra dietética solublepueden modular la captación y degradación de las LDL através de receptores específicos (13).
El colesterol y las grasas saturadas de la dieta reducen elnúmero de receptores de LDL en hígado y tejidos periféricosy en consecuencia, disminuye su degradación, induciendo ele-vación de sus niveles séricos.
Un bajo aporte de colesterol y el consumo de grasa poliinsa-turada y de fibra dietética soluble incrementa el número dereceptores de LDL, mejorando la clarificación de LDL y redu-ciendo sus niveles séricos. Las grasas monoinsaturadas nomodifican o incrementan el número de receptores de LDL.
b) Dieta en las hipertrigliceridemias aisladas
Las principales causas de una elevación de los trigliceridosson un incremento de la síntesis de VLDL o una reducción desu catabolismo por la lipoproteín lipasa. El sobrepeso, unelevado aporte de calorías glucidicas y de alcohol elevan lasíntesis de VLDL y en consecuencia los niveles de triglicéri-dos en sangre.
Las grasas marinas reducen la síntesis de VLDL y aceleran sucatabolismo, la fibra dietética soluble reduce los niveles de
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triglicéridos post-prandiales posiblemente por interferenciacon su absorción intestinal.
Por ello, en una hipertrigliceridemia aislada debe enfatizarsey priorizar un régimen hipocalórico, restringir el consumo deglucidos, reducir el consumo de alcohol en aquellos que lohacen y eventualmente promover la ingesta de pescado.
c) Dieta en las hiperlipidemias mixtas
La actitud lógica es sumar ambas recomendaciones sugeridaspara la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia aislada,poniendo más énfasis en el trastorno que predomine.
4.2. Tratamiento farmacológico de las dislipidemias
La prescripción de fármacos en el tratamiento de las dislipide-mias se plantea cuando la respuesta terapéutica a la dieta resultainsuficiente y cuando se ha evaluado y tratado las causas secunda-rias como diabetes mellitus, hipotiroidismo, obesidad, etc. Sólo encaso de dislipidemias severas es aconsejable el uso de fármacos desdesu diagnóstico (14).
La selección del fármaco a utilizar, depende de una serie de fac-tores como el tipo de dislipidemia a tratar, su efectividad para lograrla meta, sus efectos no laterales, tolerancia y toxicidad y su costo-efectividad. La evaluación global de los factores de riesgo, es funda-mental en todo caso para determinar medidas de prevención y ne-cesidad de tratamiento específico.
La indicación de estos fármacos es a largo plazo, muchas vecesde por vida y se justifica su mantención si con ello se logra al menosuna respuesta significativa (más del 20%) aunque no logre la norma-lización de la dislipidemia.
Los fármacos más usados actualmente en el tratamiento de lasdislipidemias son las estatinas y los fibratos. Con ambos fármacos sehan publicado múltiples estudios clínicos controlados, tanto en pre-vención primaria como secundaria que han demostrado reducir sig-nificativamente de eventos coronarios.
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Es importante finalmente enfatizar, que la evaluación global delos factores de riesgo, es fundamental para determinar medidasde tratamiento específicas. Se consideran como factores de riesgo:
• Ser hombre mayor de 45 años o mujer mayor de 55 años sinterapia estrogénica.
• Ser hipertenso.
• Ser diabético.
• Ser fumador.
• Tener un nivel de col-HDL < 35 mg/dl.
• Tener antecedentes de patología vascular en parientes de pri-mer grado.
De esta forma se asigna un riesgo global:
• Moderado: a aquÉl que tiene uno o ningún factor de riesgo.
• Alto: al que tiene dos o más factores de riesgo.
• Muy Alto: a aquél que presenta patología vascular.
La recomendación para pacientes con riesgo muy alto es comen-zar el tratamiento farmacológico cuando se diagnóstica la dislipide-mia y en forma simultanea con los cambios en los estilos de vida. Elmedicamento de primera elección es una estatina para lograr uncolesterol de LDL inferior a 100 mg/dl.
La recomendación para pacientes con riesgo alto es comenzar eltratamiento farmacológico cuando no se logra alcanzar la meta pro-puesta con los cambios de estilo de vida al cabo de tres meses. Suobjetivo es lograr un colesterol-LDL inferior a 130 mg/dl.
Se debe insistir en la dieta, especialmente en los casos de hiper-trigliceridemias, ya que estos son altamente respondedores a la res-tricción en grasa, hidratos de carbono y alcohol.
La recomendación para riesgo moderado es cambio en el estilode vida y en general no se usa terapia farmacológica. Su objetivo eslograr un colesterol-LDL inferior a 160 mg/dl.
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4.3. Bases moleculares de la acción de estatinas
Las estatinas son las drogas más usadas como hipolipemian-tes en el momento actual y constituyen los fármacos de elecciónpara el tratamiento de la hipercolesterolemia aislada. Su efectividadclínica ha sido demostrada, a raíz de los resultados observados envarios estudios de prevención primaria y secundaria de cardiopatíacoronaria (15).
Actualmente se dispone de cinco estatinas (lovastatina, simvasta-tina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), todas efectivas parareducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad o LDL,presentando una respuesta que es dosis dependiente.
La etapa limitante de la biosíntesis de colesterol la constituyeel paso de 3-hidroxi-3metil-glutaril-coenzima A a mevalonato cata-lizada por la enzima 3-hidroxi-3metil-glutaril-CoenzimaA reductasa(HMG-CoA reductasa). Esta enzima ha llegado a ser el blanco parala manipulación farmacológica con drogas específicas como las es-tatinas que inhiben selectivamente y competitivamente su acción,provocando una disminución del colesterol intracelular. La disminu-ción del contenido de colesterol intracelular provoca la activación deun factor de transcripción denominado Proteína de Unión a Elemen-tos de Respuesta a Esterol (SREBP) que induce la expresión del gendel receptor de la LDL principalmente a nivel hepático. De esta for-ma, la expresión de receptores en la superficie celular es reguladapor los niveles de colesterol intracelular. La mayor cantidad de re-ceptores disponibles conlleva a una mayor captación de LDL circu-lante por los hepatocitos, lo que se traduce en una disminuciónsignificativa de los niveles de colesterol en la circulación (16, 17).
Además de su efecto de disminuir el colesterol plasmático, lasestatinas al parecer, influyen también en cambios de la pared vascu-lar, como: mejorar la disfunción endotelial, suprimir la respuestainflamatoria, inhibir la proliferación de células musculares lisas ysuprimir la expresión de factores tisulares importantes en la inicia-ción de la formación del trombo. Esto evidencia claramente que lasestatinas más allá de ser drogas hipolipemiantes, son drogas an-tiaterogénicas (18).
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FIGURA 2. Mecanismo molecular de acción de estatinas.
4.4. Bases moleculares de la acción de fibratos
Los fibratos (clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato,etofibrato y gemfibrozilo) han sido usados en la práctica clínica porunas tres décadas. Sin embargo, solo recientemente se ha logradoconocer el mecanismo molecular de su efecto hipolipemiante (19),principalmente en su acción de disminuir los niveles de triglicéridos,además de elevar los niveles de colesterol de las lipoproteínas de altadensidad o HDL.
Su indicación principal es en pacientes con triglicéridos elevadosy en prevención primaria de cardiopatía coronaria en hiperlipide-mias mixtas con colesterol de HDL bajo. Son los fármacos de elec-ción en pacientes diabéticos con dislipidemia ya que no deterioranel control metabólico de la diabetes.
Los efectos farmacológicos de los fibratos son en parte mediadosa través de la modulación de la transcripción de genes que codifican
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FIGURA 3. Mecanismo molecular de acción de fibratos.
para proteínas que controlan el metabolismo de lipoproteínas. Losfibratos activan factores de transcripción pertenecientes a la súper-familia de receptores nucleares a hormonas denominados Recepto-res Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPARs). Los PPARsactivados por fibratos forman un heterodímero con otro receptornuclear, el receptor del ácido retinoico (RXR), uniéndose a una se-cuencia nucleotídica específica que se localiza en el promotor de losgenes blancos denominada Elemento de Respuesta a Proliferadoresde Peroxisomas (PPRE), alterando la velocidad de transcripción deestos genes (20).
Este mecanismo de regulación transcripcional explica la mayorparte de las acciones de los PPARs sobre el metabolismo de lípidos.
a) Efecto de los fibratos sobre el metabolismo de los triglicéridos
La enzima lipoproteín lipasa es la principal responsable del cata-bolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la encargada dela degradación de los triglicéridos en la circulación.
La hipertrigliceridemia aislada, se debe principalmente a unadeficiencia genética de lipoproteín lipasa. Los fibratos ejercen la
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acción de disminuir los niveles de triglicéridos por su capacidad deactivar el factor de transcripción PPARα provocando así la induc-ción de la expresión del gen de la lipoproteín lipasa, aumentando ladegradación de los triglicéridos (21).
El otro elemento responsable de la hipertrigliceridemia lo cons-tituye la presencia de apoCIII en las VLDL. El apoCIII es un inhibi-dor de la lipoproteín lipasa que provoca un retardo del catabolismode estas lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Concentraciones elevadas de apoCIII se han observado en hiper-trigliceridemias. Al contrario, sujetos deficientes en apoCIII exhibenun acelerado catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Los fibratos en una acción mediada por PPARα, inhiben la expre-sión del gen del apoCIII disminuyendo así los niveles de esta apolipo-proteína y favoreciendo la actividad de la lipoproteín lipasa. La inhi-bición del gen del apoCIII por activadores de PPARα del tipo fibratosse debería a la inducción del factor de transcripción negativo Reverbαque provoca una represión del gen del apoCIII (22, 23, 24).
b) Efecto de los fibratos sobre los niveles de lipoproteínasb) de alta densidad (HDL)
La terapia con fibratos aumenta los niveles de colesterol de HDL,al menos mediante dos mecanismos: como una consecuencia meta-bólica de la disminución de los triglicéridos plasmáticos y medianteinducción de la expresión del gen del apoA-1 y apoA-II proteínasconstituyente principal de las HDL.
La transcripción del gen de la apoA-1 es inducida por PPARαactivado por fibrato que reconoce un PPRE localizado en el pro-motor del gen de la apoA-I (25). Del mismo modo, el aumentode la concentración de apoA-II por fibratos es consecuencia de lainducción de la síntesis hepática de la apoA-II mediada vía PPARα,el cual se une a un PPRE localizado en el promotor del gen de laapoA-II (26).
Actualmente se reconoce que las HDL están constituidas por, almenos, dos tipos principales de partículas: una fracción que contie-
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ne tanto apoA-I como apoA-II denominada LpA-I:A-II y otra quecontiene solo apoA-I denominada LpA-I (27). Estudios clínicos yepidemiológicos sugieren fuertemente que la LpA-I pero no la LpA-I:A-II constituye la fracción antiaterogénica de las HDL.
El aumento en la expresión del gen de la apoA-II por acciónde fibratos conduce a una elevación en los niveles de partículasLpA-I:A-II y a una disminución en los niveles de LpA-I, debido aun desplazamiento de la apoA-I desde partículas LpA-I a partículasLpA-I:A-II.
Se ha logrado producir y caracterizar anticuerpos monoclonalesdirigidos contra diferentes apolipoproteínas constituyentes de HDL.El uso de estos anticuerpos en inmunoensayos ha permitido lamedición especifica de estas lipopartículas en plasma (28, 29, 30), loque podrá proveer un aporte importante para la evaluación de losefectos de fármacos hipolipemiantes en la práctica clínica.
5. DISLIPIDEMIA ASOCIADA AL SÍNDROME METABÓLICO
El síndrome metabólico es un desorden caracterizado por unaagrupación de factores de riesgo cardiovascular como dislipidemia,obesidad, hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 (31).
Una característica de muchos pacientes con síndrome metabólicoes la presencia de insulino resistencia, anormalidad que se expresapor una hiperinsulinemia y en algunos casos por intolerancia a laglucosa.
Debido a esta frecuente manifestación de insulino resistencia aeste síndrome se le ha denominado igualmente síndrome de resis-tencia a insulina (32).
Entre los principales factores causantes de la resistencia a insu-lina se considera la obesidad abdominal, la inactividad física y lagenética.
Múltiples evidencias indican que el síndrome metabólico puedeser mejorado por cambios en estilos de vida. Tanto la reducción depeso y el aumento de la actividad física en pacientes obesos reducela insulino resistencia y mitiga los componentes del síndrome.
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La dislipidemia asociada al síndrome metabólico se caracterizapor hipertrigliceridemia, disminución del colesterol-HDL y predomi-nio de partículas de LDL densas y pequeñas (33).
FIGURA 4. Causas y consecuencias de la resistencia a insulina.
La hipertrigliceridemia se debe a una mayor síntesis hepática deVLDL como consecuencia de una mayor llegada de ácidos grasoslibres al hígado; especialmente si existe obesidad central y por lahiperinsulinemia propia de la insulino resistencia.
También se ha demostrado un menor catabolismo de las VLDLmediado por la lipoproteín lipasa, fenómeno que se explica por unamenor actividad de esta enzima debido a la resistencia a insulina.
La disminución de HDL se explica porque el alto contenido detriglicéridos de las VLDL favorece el intercambio con el colesterolde HDL en un proceso mediado por la CETP, generándose HDLricas en triglicéridos, que son fácilmente catabolizadas por el riñón.
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El mecanismo de producción de LDL densas y pequeñas se expli-ca igualmente por un intercambio de los triglicéridos de las VLDLcon el colesterol esterificado de las LDL, generándose LDL pobres encolesterol y ricas en triglicéridos que son muy buenos sustrato de lalipasa hepática (LH) (34).
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CARLOS CALVO MONFIL
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