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DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LASDE LAS

ENFERMEDADES ENFERMEDADES POR POR

DEPOSITO LISOSOMALDEPOSITO LISOSOMAL

DR. LUIS CARBAJAL RODRIGUEZDR. LUIS CARBAJAL RODRIGUEZSUBDIRECCION DE MEDICINASUBDIRECCION DE MEDICINA

DEPTO. DE MEDICINA INTERNADEPTO. DE MEDICINA INTERNA

CLINICA DE ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALCLINICA DE ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALINSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIAINSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA

ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMALENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMAL

} Las enfermedades por deposito / atesoramiento lisosomal forman parte de una familia de mas de 40 enfermedades genéticas, las cuales normalmente afectan a menos de 10,000 personas mundialmente.

} Estos padecimientos se consideran enfermedades huérfanas, una denominación para trastornos raros con una prevalencia de menos de 200.000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica y no más de 5 en 10.000 personas en Europa.

Estas enfermedades son causadas por la deficiencia de

una o más enzimas responsables de la degradación de

lípidos u otras moléculas en el cuerpo. En el momento

que éstos se acumulan, los pacientes que padecen de

una enfermedad lisosomal normalmente presentan

defectos en el desarrollo, en el sistema nervioso central,

hígado, pulmones y otros órganos internos, también en el

sistema inmune y neural, deformidades esqueléticas y

muerte a una edad temprana.


Cada enzima lisosomal es parte de una compleja

ruta que reduce las macromoléculas en componentes

más pequeños, que la célula vuelve a utilizar o que

eventualmente se eliminan del cuerpo. La ausencia de

una enzima ocasiona un bloqueo en la ruta catabólica,

lo que lleva a la acumulación progresiva de productos

metabólicos intermedios.


Los desórdenes genéticos como las Enfermedades por

Atesoramiento Lisosomal son progresivos, mortales e

incurables. El único tratamiento específico, seguro y

eficaz disponible hoy en día lo constituyen las Terapias

de Reemplazo Enzimático.

Las proteínas recombinantes, aplicadas por vía

intravenosa cada una o dos semanas, reemplazan las

enzimas faltantes o deficientes en los pacientes.


LSDs: Clasificación• Esfingolipidosis

– Gaucher (beta-glicosidasa)– Krabbe (galactocerebrosidasa)– Leucodistroifia met. (arisulfatasa A)– Niemann-Pick tipo A y B

(esfigomielinasa)– Fabry (alfa-galactosidasa)– Gangliosidosis GM1 (beta-

galactosidasa)– Farber (ceramidasa)– Tay-Sachs (hexosaminidasas B)– Sandhoff (hexosaminidasas A y B)

• Mucopolisacaridosis– Tipos I, II, III, IV, VI y VII

• Glucogenosis– Pompe (tipo 2)

• Oligosacaridosis– Alfa-manosidosa– Beta manosidosa– Fucosidosa– Sialidosa– Galactosialidosa– Aspartilglicosaminúria– Ácido siálico– Schindler– MucolipidosIs

• Glucoproteinosis– CDG


MUCOPOLISACARIDOSIS I

} La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una Enfermedad de Depósito Lisosomal que pone en riesgo la vida, causada por una deficiencia de la enzima lisosomal α-L-iduronidasa, lo cual resulta en la acumulación de grandes cantidades de glicosaminoglicanos (GAGs) heparan sulfato y dermatan sulfato en todos los órganos y tejidos del cuerpo.

Espectro de la enfermedad

Grave Intermedia Leve

• Grave retraso mental.• Más progresiva.• Enfermedad respiratoria grave.• Enfermedad obstructiva de las vías aéreas superiores.• Fallecimiento antes de los 10 años de edad.

Hurler MPS I H

•Pequeño o ningún déficit intelectual.•Enfermedad respiratoria.•Enfermedad obstructiva de las vías aéreas superiores.•Enfermedad cardiovascular.•Contracturas/rigidez articular.•Anormalidades esqueléticas.•Disminución de la capacidad visual.•Muerte en adolescentes y adultos jóvenes.

Hurler-Scheie MPS I H/S Scheie MPS I S

• Inteligencia casi normal.• Problemas físicos menos progresivos.• Opacidad corneal.• Rigidez articular.• Enfermedad valvular cardíaca.• Muerte en décadas posteriores.

.


} La incidencia estimada en el mundo para MPS I es de 1 caso por cada 100,000 neonatos

} Aproximadamente 50% a 80% de los pacientes presentan la forma severa de MPS I

} Los fenotipos atenuados representan el 26% del total de la población de MPS I.

} Más de 700 pacientes están inscritos actualmente en el Registro MPS I

MUCOPOLISACARIDOSIS IEpidemiologia

Compromiso multisistémico

Depósito lisosómico de

GAG

• Respiratorio.

• Tejido conectivo.

• Cardiovascular.

• Gastrointestinal.

• Ocular.

• Neurológico.

• Esqueleto.

Déficit de α-L-iduronidasa

MPS I causa la enfermedad en varios tejidos/sistemas orgánicos

.

MUCOPOLISACARIDOSIS IClínica

Dismorfismo facial

• Nariz pequeña.• Facies plana.• Frente prominente.• Macrocefalia.

– Escafocefalia.

.


Disostosis múltiple: restricción y rigidez articular

• Giba.• Deformidad de columna.• Malformación pélvica.• Clavículas y costillas.• Displasia de cadera.• Limitación articular.• Retraso del crecimiento.

.


Evolución del aspecto del rostro en la MPS I grave

10 meses 12 meses

22 meses 34 meses 39 meses

Normal al nacer,

alteración progresiva.

.


Hígado y bazo aumentados

• Causado por exceso de depósito en las células del hígado y bazo.

• Resultados:– Restricción de movimentos.– Dificultades respiratorias.– Dificultad para alimentarse.– Malestar.– Hernias.

Paciente Hurler-Scheiecon 22 años de edad.

.


Hernia

Hernias umbilical e inguinal:– Causada por visceromegalia y

tejido conectivo anormal.– Frecuente en MPS I.– A menudo, uno de los primeros

signos clínicos a percibirse.

.


Enfermedad cardíaca

•Causada por depósitos en las válvulas cardíacas, arterias coronarias y aorta.

•Resultados:– Enfermedad valvular.– Hipertensión pulmonar con insuficiencia cardíaca

derecha.– Cardiomiopatía.– Enfermedad de las arterias coronarias/vascular.– Insuficiencia cardíaca congestiva.

.


Enfermedad ocular

• Opacidad corneal.• Retinopatía.• Glaucoma.• Consecuencias.

– Disminución de la capacidad visual.

– Ceguera.

.


Sistema nervioso central

•Causada por depósito en neuronas, macrófagos y meninges.

•Consecuencias:– Retraso mental en

pacientes con grado grave.

– Hidrocefalia comunicante.

– Dolores de cabeza.– Compresión medular.

.


- Enfermedad articular moderada.-Apnea del sueño grave, con uso

de CPAP.- Aumento excesivo del hígado.

- Enfermedad articular grave.- Sin apnea del sueño.- Moderado aumento del hígado.

17 años 12 años 22 años

Heterogeneidad en HS- Enfermedad articular grave.-Traqueostomía para desobstruir

las vías respiratorias.- Pequeño aumento del hígado.

.


Los niños con MPS I Severa mueren durante la primera década de vida, como resultado de falla cardio-respiratoria y enfermedad neurológica progresiva Muchos pacientes con las formas atenuadas de la enfermedad sobreviven hasta la adultez, sin embargo presentan una morbilidad significativa.


Los pacientes con diagnósticos atenuados pueden permanecer sin ellos por años. Aún los pacientes con MPS I Severa pueden permanecer sin diagnóstico hasta 12-18 meses después del inicio de los síntomas. La mayoría de los padres acuden a buscar tratamiento para sus niños con MPS I Severa debido a los cambios en sus rasgos faciales, Médicos Familiares y Generales son los primeros clínicos consultados Debido a que existen opciones eficaces de tratamiento, es imperativo realizar un diagnóstico temprano para prevenir o retrazar el daño de órganos, y poder optimizar los resultados del tratamiento.

MUCOPOLISACARIDOSIS IDiagnostico

} La medición de glicosaminoglicanos en orina es un método de

prueba sensible pero no específico para la MPS I. Resultados falso-

negativos pueden presentarse, especialmente si la orina esta

demasiado diluida. El diagnóstico definitivo de MPS I se basa en la

deficiente actividad de la enzima α-L-iduronidasa en fibroblastos,

leucocitos, suero o gotas de sangre. El diagnóstico prenatal esta

disponible tanto para prueba enzimática como para prueba de ADN

(para los familiares de un paciente con mutaciones conocidas)

MUCOPOLISACARIDOSIS IDiagnostico

MUCOPOLISACARIDOSIS ITratamiento

la Terapia de Reemplazo Enzimático con

Laronidasa (α-L-iduronidasa recombinante

humana, es segura, y eficaz en pacientes con

MPS I en un amplio rango de edades (niños

jóvenes a adultos) (forma severa y atenuada)

MUCOPOLISACARIDOSIS ITratamiento

Antes de que la laronidasa fuera aprobada en 2003, en

Europa y en Estados Unidos el trasplante de médula

ósea de células madre hematopoyéticas podia

intentarse sin embargo, el procedimiento es de alto

riesgo, tiene una mortalidad de hasta el 15 %, falla del

trasplante en el 44 % y en 16 % enfermedad de injerto

contra huésped.

} La enfermedad de Gaucher es el trastorno

más frecuente dentro de las enfermedades

por depósito Lisosomal (EDL). Se clasifica

dentro de las esfingolipidosis. Su origen es

genético, se trasmite de forma autosómica

recesiva y se debe una mutación en el gen

que codifica la producción de la enzima

glucocerebrosidasa. Ésta es una enzima

glicoproteína lisosomal que cataliza la

hidrólisis de glucosilceramida glicolípida a

glucosa y ceramida; su deficiencia permite

que se acumule la glucosilceramida en los

lisosomas de los macrófagos de todo el

organismo (células de Gaucher). Se han

detectado más de 300 mutaciones, si bien

cuatro de ellas se presentan con mayor

frecuencia (N370S, L444P, 84GG y E IVS2+1).

ENFERMEDAD DE GAUCHERIntroducción

CORRELACIÓN GENOTIPO/FENOTIPO

El locus del gen GBA está situado en la banda q21 del l cromosoma 1 humano, mide 10.218. Se expresa principalmente en tres órganos: bazo, hígado y cerebro, y en dos tipos de células: macrófagos y monocitos.


Gaucher - Fisiopatología

Etiopatogenia

Monocitos

Huesos

Bazo Hígado

Pulmones/riñones (raros)

Hepatoesplenomegalia

Anemia/trombocitopenia

• Fatiga, palidez.• Hemorragias, hematomas.• Deficiencia inmunológica.• Malestar abdominal.

.


} El registro Gaucher, del

Grupo Internacional

Colaborador de

Gaucher (ICGG) incluye

actualmente a más de

4,000 pacientes en más

de 50 países del mundo.

Tipo 1

Judios Ashkenazi

Portadores = 1: 10

Enfermos = 1:400 - 800

Población generalPortadores = 1: 100

Enfermos = 1: 40.000 (EUA)

Tipo 2

Pan- étnico Portadores = 1: 150Enfermos = 1:

100.000Tipo

3Pan- étnico Portadores = 1: 100

Enfermos = 1: 50.000

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Epidemiología

Clasificación en 5 tipos clínicos desde asintomáticos hidrops fetalis hasta

pacientes en la tercera edad, a quienes incidentalmente se les hace diagnostico de

EG.

Espectro clínico de la enfermedad de Gaucher


•Enfermedad de Depósito más común prevalente en judíos ashkenazi

•Curso Crónico

•Edad de inicio y gravedad variables

•La progresión de la enfermedad parece ser mas lenta en la edad adulta

•Raramente compromete el SNC / Parkinsonismo

•Principales manifestaciones: Hematológicas, viscerales y esqueléticas


Forma no neuropática (tipo I)


Forma no neuropática (tipo I)

Cuadro clínico

.

vEdad ≤ 2 años

vCaquexia

vVisceromegalia

vRetroflexión del cuello

vEstrabismo

vAtraso del desarrollo

vMuerte en la 1ª década de vida

ENFERMEDAD DE GAUCHERTipos Clínicos

Forma neuropática aguda (tipo 2)

Cuadro clínico

.

vRara. Presentación heterogénea.

vInicio precoz

vApraxia oculomotora

vDeterioro mental

vCrisis convulsivas, mioclonías

vCompromiso visceral, esquelético y

pulmonar variables

Obs: una diferencia funcional entre los tipos 2 y 3 puede ser baObs: una diferencia funcional entre los tipos 2 y 3 puede ser basada en la presencia de sada en la presencia de signos bulbares precoces en el tipo 2 y ausencia de los mismos esignos bulbares precoces en el tipo 2 y ausencia de los mismos en el tipo 3n el tipo 3

ENFERMEDAD DE GAUCHERTipos Clínicos

Forma neuropática cronica (tipo 3)

Enfermedad ósea – Alta morbilidad

Cuadro clínico

• Húmero• Columna • Fémur• Tibia

Deformaciones(matraz de Erlenmeyer)

• Dolores óseos

• Fracturas y discapacidad

• Retraso de crecimiento

.


Fisiopatología de la lesión ósea

Cuadro clínico

Células de Gaucher en la médula ósea

Interleucina -1

y citocinas

↑ osteoclastosy

↓ osteoblastos

Compresiónvascular

Sustitución de la médula

ósea

La esplenectomía acelera el proceso

↑ presiónintraósea

.


Osteonecrosis

•Manifestación de la Enfermedad ósea Grave

•Diáfisis: Infarto óseo medular

•Epífisis: Necrosis Avascular

•Resultado de la obstrucción vascular del lumen de los vasos o fenómenos embólicos


Retraso del Crecimiento

}} ObstrucciObstruccióón de la vascularizacin de la vascularizacióón n de la fisis de crecimento por las de la fisis de crecimento por las ccéélulas de Gaucherlulas de Gaucher

}} DesaceleraciDesaceleracióón del crecimenton del crecimento

}} Baja EstaturaBaja Estatura


Esplenomegalia


Cuadro clínico

• Sospecha clínica:– Hepatoesplenomegalia, anemia, plaquetopenia.

• Confirmación diagnóstica:– Actividad de la beta-glucosidasa < 10%.

• Auxiliares:– Quitotriosidasa elevada.– Célula de Gaucher en médula ósea.

• Genotipaje:– Relación con el fenotipo.– Identificación de portadores.

.

ENFERMEDAD DE GAUCHERDiagnostico

Análisis de las mutaciones

Ø Análisis de los alelosØ Probar en los parientes para verificar los portadores

Ø Importante analizar en los familiares de pacientes con la formaneuronopática

Ø Actividad enzimática – 10-30% de lo normal

Ø Niños con la forma grave tienen actividad enzimática < 10%

Ø Actividad residual no siempre es predictivo de gravedad de

enfermedad


Ensayo enzimático

} Con el advenimiento de la Imiglucerasa en 1994, con tecnología de ADN

recombinante, la mortalidad disminuyó significativamente.

} La imiglucerasa inyectable es un análogo de la enzima humana

ßglucocerebrosidasa producido por tecnología de ADN recombinante.

La ßglucocerebrosidasa (ß-D-glucosil-N-acilesfingosina glucohidrolasa,

E.C. (3.2.1.45) es una enzima glicoproteica lisosomal que cataliza la

hidrólisis del glicolípido glucocerebrósido a glucosa y ceramida. Las

cadenas de oligosacárido en los sitios de glicosilación han sido

modificadas para terminar en azúcares de manosa. Estas cadenas de

oligosacárido son reconocidas específicamente por receptores de

carbohidrato endocíticos en los macrófagos (las células que acumulan

lípidos en la enfermedad de Gaucher. )

ENFERMEDAD DE GAUCHERTratamiento

} La enfermedad de Fabry es un trastorno genético del

metabolismo de los glicoesfingolípidos. Se hereda como un

rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Es causada por la

deficiencia de la enzima lisosomal alfa galactosidasa A, la

cual media el catabolismo de la globotriosilceramida (GL3).

ENFERMEDAD DE FABRYIntroducción


} La enfermedad de Fabry es también conocida como la enfermedad de

Anderson-Fabry, ya que la describieron dos médicos por separado en

1898, Johann Fabry y William Anderson. En 1963 se determinó la base

enzimática de la enfermedad y para el año 2000 se terminó el primer

estudio clínico fase III.

} La deficiencia de esta enzima produce acumulación de GL3 en células

del endotelio vascular de diferentes órganos como es el riñón, corazón,

sistema nervioso central y piel. El depósito progresivo aumenta el grosor

de las células del endotelio vascular, lo que condiciona una disminución

de la luz vascular, así como de proliferación celular que incrementa las

moléculas de adhesión y se favorecen los eventos trombóticos.



Evolución

Cuadro clínico

Mutación del gen que codifica la α-Gal

Deficiencia de actividad de la α-Gal

Acumulación progresiva de globotriaosilceramida (GL-3)

Endotelio Tejidos

.

ENFERMEDAD DE FABRYCuadro Clínico

ENFERMEDAD DE FABRYCuadro Clínico

Historia

Etiopatogenia

• Arch Dermatol Syph 43:187,1898.

Ein Beitrag zur Kenntnis der Purpura haemorrhagica nodularis

(Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae)

Johann Fabry, Dortmund.

• Brit J Dermatol 10:113, 1898. A Case Of “Angio-keratoma”. William Anderson, F.R.C.P.

.



} La enfermedad se presenta aproximadamente en 1

de cada 40,000 nacimientos en niños y 1 en 100,000

nacimientos en niñas. En EUA se ha estimado en

5,000 pacientes la prevalencia, mientras que en

Australia se ha reportado una frecuencia en el sexo

masculino de 1 caso por cada 117,000 varones.

ENFERMEDAD DE FABRYEpidemiologia


} La enfermedad de Fabry es rara, en Estados Unidos se estima

que se tratan actualmente 600 pacientes y la incidencia

teórica se ha calculado en un caso por cada 40,000 a 476,000

nacimientos Debido a que la enfermedad se encuentra ligada

al cromosoma X, y la mujer que porta y lo transmite en el

progene masculino afecta predominantemente a los hombres,

si bien en la población femenina con genotipos Fabry se han

documentado diversos tipos de anomalías, entre ellas,

alteraciones cardíacas, renales o cerebrovasculares.



• Riñones:

– Proteinuria leve con GL-3.

• Ojos:– Depósitos en la córnea y el cristalino.– Opacidad corneal (lámpara de hendidura).

• Piel/nervios/vasos periféricos:– Hipohidrosis o anhidrosis.– Intolerancia al calor/frío/ejercicios físicos.

• Piel: – Angioqueratomas.– Empeoran con la edad.

Manifestaciones tempranas

Cuadro clínico

• Nervios periféricos: – Acroparestesia y dolor.– Crisis de Fabry (80-90%).– Dolor y fiebre recurrente.

.



Manifestaciones oculares

Cuadro clínico

Patrón “espiralado” o “en forma de rayo” sobre la córnea.

Con permiso de R. J. Desnick, PhD, MD.

Conjuntiva: acentuada dilatación vascular.

Con permiso de R. J. Desnick, PhD, MD.

.



Manifestaciones gastrointestinales

Cuadro clínico

• Diarrea episódica.• Plenitud gástrica y dolor después de las comidas.

• Sensación temprana de llenura.• Náuseas y vómitos.• Pérdida de peso.

.



Manifestaciones tardías

Cuadro clínico

• Nefropatía:– Proteinuria, uremia, hipertensión, IRC.

• Enfermedad cerebrovascular:– AVE prematuro, AIT.

• Cardiopatía:– Infarto, HVI, valvulopatías, arritmias.

• Muerte durante la 4ª ó 5ª década de vida.

.



Enfermedad cerebrovascular

Cuadro clínico

• AIT.• Derrame cerebral precoz.• Hemiparesia.• Hemiplejia.• Polineuropatía.• Diplopía.

• Disartría. • Nistagmo.• Náuseas y vómitos.• Vértigo/mareos.• Cefalea.• Ataxia.

.



Cardiopatía

Cuadro clínico

• HVI en paciente de Fabry de 50 años.– Marcado engrosamiento

del miocardio.

Con permiso de R.J. Desnick, PhD, MD.

.



Otros signos/síntomas

Cuadro clínico

• Fatiga.

• Retraso del crecimiento, pubertad tardía.

• Compromiso de la fertilidad.

• Alteraciones articulares y óseas.

• Bronquitis crónica.

• Compromiso de la participación social.

• Depresión.

• Compromiso de la calidad de vida.

.



} La enfermedad se diagnostica tardíamente, habiéndose observado que el tiempo que transcurre entre el primer síntoma atribuible y el diagnóstico es de 10 años. También se ha descrito que estos pacientes suelen ver hasta a 10 especialistas antes de que se establezca el diagnóstico.

} El diagnóstico definitivo se establece al comprobar la disminución en la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A en leucocitos o en fibroblastos, ya sea en plasma, lágrimas o tejido de biopsia. El diagnóstico también se puede establecer mediante análisis de ADN.

} En mujeres el diagnóstico se establece mediante el análisis molecular de las mutaciones genéticas .

ENFERMEDAD DE FABRYDiagnostico

ENFERMEDAD DE FABRYDiagnostico

} Todos los pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de

Fabry deben recibir el tratamiento de reemplazo enzimático.

} La terapia de reemplazo enzimático es más efectiva cuando se

empieza tempranamente

} corrige la causa de este trastorno, lo que permite detener la

progresión de la enfermedad e incluso es posible revertir algunas de

las complicaciones.

} La beta agalsidasa es una enzima A alfa galactosidasa humana

recombinante (alfa-GAL A) con la misma secuencia de aminoácidos

que la enzima original

ENFERMEDAD DE FABRYTratamiento

ENFERMEDAD DE FABRYTratamiento

} La Enfermedad de Pompe es un trastorno genético de almacenamiento lisosomal caracterizado por la deficiencia o ausencia de la enzima alfa glucosidasa ácida (GAA), que cataboliza glucógeno a glucosa dentro de los lisosomas de los tejidos musculares. Es un trastorno muy raro, progresivo, neuromuscular, heredado, asociado con un aumento en la morbilidad, mortalidad y costo.

} En 1932, un patólogo holandés de nombre J.C. Pompe describió a una paciente de 7 meses de edad, de sexo femenino, que muriórepentinamente a causa de una hipertrofia idiopática del corazón

} las manifestaciones de la enfermedad (cardiomegalia, debilidad muscular, hepatomegalia, muerte prematura asociadas con el almacenamiento de glucógeno)

ENFERMEDAD DE POMPEIntroducción


} En 1963, Hers y sus cols. delinearon la base metabólica de la

Enfermedad de Pompe, al describir una alfa glucosidasa

presente en los lisosomas y capaz de catabolizar glucógeno y

maltosa a glucosa

} La Enfermedad de Pompe es una enfermedad única con un

espectro de fenotipos. El compromiso orgánico y el nivel de

progresión se correlacionan con la cantidad de actividad

enzimática más que con la edad.



} Más de 120 mutaciones en este gen se han detectado hasta la

fecha la mitad de los pacientes caucásicos cuyos primeros

síntomas aparecen en etapas avanzadas de la vida

comparten el mismo sitio de mutación de la GAA, que reduce

sólo parcialmente el nivel de actividad enzimática en el

cromosoma .



Formas de presentación y

etiopatogenia

1Hirschhorn R, Reuser AJJ. The Molecular Bases of Inherited Metabolic Diseases 2003; 3389-3420.2Reuser AJJ et al. Muscle Nerve 1995; Suppl 3:S61-S69.

.



FORMAS CLINICAS

FENOTIPO1 INFANTIL CLASICO

INFANTIL NO CLASICO

INF ANTIL JUVENIL ADULTO

EDAD DE INICIO(AÑOS) <0.5 <1 >1-

adolescencia 2ª década

EDAD DE MUERTE (AÑOS) <1 1ª década >1ª década >2ª década

ACTIVIDAD GAA2

(%)<1 <1 ~2-6 ~7-23

FORMAS CLINICAS INFANTIL INICIO TARDIO

} Aunque la incidencia teórica de nacimientos con la

Enfermedad de Pompe en las publicaciones es de entre

1/40,000 a 1/146,000, se estima que el número de pacientes

sintomáticos prevalentes es bastante pequeño. Se consideran

una parte dentro de una categoría independiente de

condiciones “huérfanas” que afectan a menos de 6,000

pacientes en Estados Unidos.

ENFERMEDAD DE POMPEEpidemiologia


• Presentación de progresión más lenta pero estable:

• Los pacientes que nacen con actividad enzimática residual

podrían no experimentar síntomas hasta pasado un tiempo.

Luego de la aparición de síntomas, la enfermedad avanza en

forma inestable y causa mayor debilidad muscular, severo

deterioro respiratorio y a menudo muerte prematura.



Destrucción de tejidos

Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

Dato de archivo, Genzyme Corporation.

Glucógeno lisosómico entre miofibrillas

Miofibrilla Glucógeno lisosómico acumulándose en la periferia de la célula

Lisosomas con membranas rotas y formación de un "lago" de glucógeno

• Miofibrillas sustituidas por

glucógeno con destrucción del

tejido muscular.

.



Principales órganos afectados

• El almacenamiento de

glucógeno afecta

primariamente.

• Principales grupos

musculares:

– Cardíaco (forma infantil).

– Esqueléticos proximales

(especialmente tronco y

miembros inferiores).

– Respiratorios.

Acumulación de

glucógeno en la

musculatura

esquelética

Acumulación de

glucógeno en

músculo cardíaco

Datos de archivo, Genzyme Corporation.

Datos de archivo, Genzyme Corporation.

Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.

.




Cardíaco• Cardiomegalia/miocardiopatía acentuada.• Evolución para insuficiencia cardíaca.

Muscular

• Debilidad muscular grave y rápidamente progresiva (hipotonía/”muñeca de trapo”/retraso para sostener la cabeza).

• Retraso para alcanzar los parámetros motores.

Pulmonar• Infecciones respiratorias frecuentes.• Evolución para insuficiencia respiratoria.• Muerte por insuficiencia cardiorrespiratoria.

Gastrointestinal

• Dificultad en la alimentación/retraso del crecimiento.

• Organomegalia (hepatomegalia/esplenomegalia/macroglosia).

.

ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clínico


Frecuencia de síntomas

Manifestacionesclínicas

Edad de inicioen meses

(promedio ± E.P.) Cardiomegalia 4.1 (3.1)Hipotonía 3.9 (2.7)Miocardiopatía 4.2 (4.7)Disnea 4.3 (4.4)Debilidad muscular 4.5 (3.1)Dificultades de alimentación 3.4 (2.7)Retraso del crecimiento 4.2 (2.6)Insuficiencia cardíaca congestiva 5.1 (2.4)Reflujo gastroesofágico 5.3 (5.6)Apnea del sueño

Frecuencian (%)

154 (92)148 (88)147 (88)131 (78)105 (63)

96 (57)89 (53)84 (50)16 (10)6 (4) 4.0 (2.4)

Datos de Archivo, Genzyme Corporation.

.



Características principales

Debilidad muscular Cardiomiopatía

.



Cuadro cardiológico


Con autorización de B. Byrne, MD.

• Cardiomegalia:– Radiografía de tórax.

• Miocardiopatía:– Ecocardiograma.

• Evolución para insuficiencia cardíaca.

• Anormalidades ECG:– Intervalos PR cortos.– Complejos QRS altos.

.



Cuadro musculoesquelético


• Motoras:

– Debilidad muscular

grave y rápidamente

progresiva.

• Respiratorias:

– Evolución para

insuficiencia respiratoria.


.



} La variante Tardía puede manifestarse en niños algo mayores,

así como en niños y en adultos. La debilidad muscular

progresiva y los problemas respiratorios son los síntomas más

evidentes, la debilidad en las piernas o caderas origina un

balanceo característico al caminar suelen tener dolores

musculares y también suelen sufrir caídas frecuentes.



Cuadro clínico

Forma tardía


Muscular

• Debilidad progresiva de los músculos proximales (esp. tronco y miembros inferiores).

• Anormalidades de la marcha.• Dolor muscular.• Dificultad para subir escaleras.• Caídas frecuentes.• Escápula alada.

Pulmonar

• Incapacidad/insuficiencia respiratoria.• Ortopnea.• Apnea del sueño.• Disnea de esfuerzo.• Infecciones respiratorias.

Otras • Somnolencia diurna.• Cefalea matinal.

.

ENFERMEDAD DE POMPECuadro Clinico


Cuadro clínico

Cuadro respiratorio

Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

• Insuficiencia respiratoria/disnea:– Gasometría

arterial.– Estudios del

sueño.• Infecciones.• Soporte ventilatorio.


.



Cuadro clínico

Debilidad proximal


• Debilidad de la musculatura

de la cintura pélvica

demostrada por maniobra de

Gower positiva.

.



Cuadro clínico

Pompe tardío – Escápula alada


• Atrofia de la musculatura escapular y paraespinal.

Gentileza del Dr Herman F.M. Busch,Erasmus MC, Rotterdam, Holanda.

.



Cuadro clínico

• Actividad enzimática de la GAA (analizada con glucógeno o 4-MUG):

– Fibroblastos de la piel.

– Biopsia muscular.

– Leucocitos.

– Dosaje en papel filtro (tecnología incipiente).

• Análisis de mutaciones:

– Especialmente para portadores (familiares/hermanos).

• Diagnóstico prenatal:

– Amniocentesis.

– Biopsia de vellosidad coriónica.

• “Triage” neonatal (tecnología incipiente):

– Actividad de la GAA en papel de filtro y análisis por fluorometría o espectrometría

de masa.Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.Umapathysivam K, et al. Clin Chem. 2001;47:1378-1383. Yijun L et al. Clin Chem. 2004;50:1785-1796.Chamoles N, et al. Clin Chim Acta. 2004;347:97-102.

.

ENFERMEDAD DE POMPEDiagnostico

ENFERMEDAD DE POMPEDiagnostico

} Alfa glucosidasa es la primera y única terapia de reemplazo enzimático

disponible para pacientes con la Enfermedad su aparición en el año 2006

} es una enzima alfa glucosidasa ácida humana recombinante, idéntica a la

alfa glucosidasa ácida humana en una secuencia de aminoácidos

} se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando el cultivo

de células de ovarios de hámsters chinos (CHO) y es idéntico en cuanto a la

secuencia de aminoácidos a una forma humana de común ocurrencia de

alfa glucosidasa ácida (GAA).

} Los objetivos globales son reducir la mortalidad temprana y la morbilidad

asociadas con este trastorno.

ENFERMEDAD DE POMPETratamiento

ENFERMEDAD DE POMPETratamiento

diagnostico y tratamiento de las enfermedades … · estas enfermedades son causadas por la...

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