Diagnosi e management della glicogenosi di tipo II

La valutazione neurologica del paziente affetto da glicogenosi II

Grazia Devigili SOC Neurologia

Azienda ospedaliero-universitaria “S. Maria della Misericordia” di Udine

Ampio spettro fenotipico

• Forme severe ad esordio neonatale

• Forme ad esordio tardivo

•Ipostenia rapidamente progressiva

•Cardiomegalia e cardiomiopatia

•Epatomegalia moderata

•Macroglossia

•Infezioni respiratorie ricorrenti

•Distress respiratorio

•Ritardo nelle tappe motorie

•iperCKemia

•Evoluzione rapidamente progressiva

•Assente attività GAA

•Ipostenia progressiva

•Assente coinvolgimento cardiaco

•Infezioni respiratorie ricorrenti

•Respiratory distress

•Intolleranza all’esercizio fisico

•iperCKemia

•Epatomegalia moderata

•Attività GAA residua

Esordio infantile Esordio tardivo

Continuum fenotipico

Infantileclassica

Late onsetInfantileNon classica

giovanile adulto

Dopo il primo

anno di vita

Entro il primo

anno di vita

Tra primo e

secondo anno di

vita

•Entro i primi mesi di vita

•Cardiomegalia (92%) e cardiomiopatia

(88%)

• Ipotonia (88%)

•Ipostenia (63%)

•Distress respiratorio (78%)

Malattia di Pompe classica infantile

•Macroglossia, ipotonia muscolatura facciale

•Bocca semiaperta

•Atteggiamento con capo retroflesso

•Postura a rana delle gambe

•Ritardo nelle tappe motorie o perdita delle

tappe acquisite

Malattia di Pompe classica infantileInquadramento clinico

•Riduzione del riflesso faringeo

•Deficit di suzione e deglutizione

•Difficoltà di alimentazione ed accumulo delle

secrezioni nella cavità orale

•Ipotonia diffusa

•Epatomegalia

•Cardiomegalia --- cardomiopatia

Alterazioni del ritmo cardiaco

•Utilizzo muscoli accessori respiratori

•Evoluzione rapidamente progressiva

•Assente attività GAA

•Sopravvivenza media (8.7 mesi)

Malattia di Pompe classica infantileInquadramento clinico

Malattia di Pompe classica infantileAlgoritmo diagnostico

Malattia di Pompe classica infantileInquadramento clinico

mesi

Malattia di Pompe non classica infantile

•Esordio tra il primo e il secondo anno di vita

•Progressione più lenta della forma classica

Ipostenia ai cingoli,

disordini della motricità,

rigid spine syndrome,

ridotto incremento ponderale

Rallentamento delle tappe motorie

Ipostenia prossimale

Arti inferiori < arti sup

Malattia di Pompe late onset dell’adulto

Esordio a qualsiasi etàEsordio insidiosoProgressione lenta

Sintomi dominati dal coinvolgimento dei muscoli scheletrici

Coinvolgimento muscolatura scheletrica (predominante) agli arti inferiori e cingoli(Assente o lieve il coinvolgimento cardiaco)

IpotoniaIpostenia progressiva

Malattia di Pompe dell’adulto

Ampia variabilità dell’età di esordio

e di presentazione clinica

Segni e sintomi comuni a molte altre patologie acquisite / congenite

Ipostenia prossimale

Arti inferiori < arti sup

Progressiva ipotonia e ipostenia prossimale dei cingoliDel tronco (muscolatura paraspinale)agli arti inferiori

Marcia (normale/ anserina/ lordosi/assistita

Camminare, correre, fare le scale, alzarsi dalla sedia

Algie muscolari

Intolleranza all’esercizio

Cadute

Coinvolgimento muscolatura scheletrica

Ipotonia e ipostenia prossimale degli arti superiori

diaframma

Ipostenia dei cingoliPositività della manovra di Gower

Diaframma

mm-accessori

Tomografia computerizzata

A livello della coscia di un paziente affetto da glicogenosi di tipo II.

Ridotta densità del tessuto muscolare da degenerazione fibro-adiposa

Età del paziente: 70 anni.

Coscia gamba

Pz di 60 anni

con forma grave

Coscia pz di 40 anni

Risonanza magnetica

Atrofia delle scapole e muscolatura paraspinale

Interessamento precoce dei paraspinali

Ipostenia muscoli paraspinali

Rigid spine syndrome

progressione

Primi sintomi

diagnosi

Ritardo medio di diagnosi

6 anni

Livelli di Creatinfosfokinasi sierica

1.5-10 volte o più i valori normali

Puo’ essere nel range di normalità

iperCPKemie: M.Pompe 2.4-3.8% dei casi

Miopatie o ipostenie dei cingoli: M.Pompe 8-15% deicasi

Manifestazioni piu’ frequenti per fasce di età

Scale di funzionalità – scale di forza MRC 0-5 / CQMS 0-10

Suddivisa nei singoli muscoli e gruppi muscolari

6 minutes walkin test (misura di funzionalità residua) 6MWT

Scala Fatica

Scala di disabilità: Walton & Gardner-Medwin (0-10) e

Rotterdam 9-item

EMG - (es: mm. paraspinali scariche miotoniche)

(MUNE motor unit number estimation)

(Potenziali Evocati)

Valutazione neurologica

Coinvolgimento respiratorio

• Sonnolenza diurna

• Cefalea mattutina

• Disordini nella respirazione notturna

• Infezioni ricorrenti, tosse

– Insufficienza respiratoria

– Ortopnea

– Apnee nel sonno

– Infezioni respiratorie ricorrenti

• Progressione verso l’insufficienza respiratoria

Rari sintomi cardiologici

Muscoli coinvolti:

Alte vie respiratorie

mm.Inspiratori

diaframma

Coinvolgimento respiratorio

• Può essere un sintomo d’esordio

• Ancor prima dei sintomi segmentari

• Ipostenia diaframma

COINVOLGIMENTO del SISTEMA

NERVOSO CENTRALE ?

Muscoli striati

Fegato

Cuore

Cellule gliali

Nuclei troncoencefalici

Muscoli lisci

Corna anteriori del midollo spinale

Vasi sanguigni

Coinvolgimento della coclea

Descritti casi di ipoacusia neurosensoriale, con

probabile interessamento del nervo acustico

Su modelli animali (topo

knockout per il gene GAA)

dimostrazione della presenza di

depositi di glicogeno e

conseguenti alterazioni

patologiche a livello della coclea.

Possibile danno cerebrale indiretto da accumulo di glicogeno a

livello degli aneurismi

“arteriopatia”

Accumulo di glicogeno a livello della muscolatura liscia dei vasi

Wens et Al., J Inherit Metab Dis (2014) 37:391–397

• Arteriopatia dilatativa

• Dolicoectasia dell’arteria basilare

Sacconi, J Neurol (2010) 257:1730–1733

Grazie dell’attenzione

n

Ipostenia ai gingoli, distress respiratorio

CK / ALT / AST / LDH, linfociti vacuolati, MRI muscolare

Depositi di glicogeno, miopatia vacuolare

Altra malattia NM

M. Pompe

n

BIOPSIA MUSCOLARE

Attività enzimatica

Miopatiaindeterminata

Altra patologia daaccumulo diglicogeno

n

ENG/EMG

Attività enzimatica, ricerca di mutazioni

Ipostenia diaframma

M.Pompe dell’adulto

Glicogenosi tipo II, Malattia di Pompe o deficit di maltasi acida

Patologia da accumulo lisosomiale a trasmissione autosomica recessiva

Alfa glucosidasi acida

descritta dal Dr J. C. Pompe in 1932

Accumulo di glicogeno all’interno dei lisosomi con coinvolgimento della muscolatura scheletrica e cardiaca