diabetes update muskulatur und andere neue antidiabetika endokrinologie und diabetologie fmh...
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Diabetes UpdateDiabetes UpdateMuskulatur und andere Muskulatur und andere
neue Antidiabetikaneue Antidiabetika
Diabetes UpdateDiabetes UpdateMuskulatur und andere Muskulatur und andere
neue Antidiabetikaneue Antidiabetika
Endokrinologie und Diabetologie FMHEndokrinologie und Diabetologie FMHFachkommission für DopingbekämpfungFachkommission für Dopingbekämpfung
Bern Bern
Bruno MüllerBruno Müller
Inhalte – key pointsInhalte – key points
• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)
• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System
• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur
• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron
• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)
Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
Obesity IFG* Diabetes Uncontrolled Hyperglycemia
50
100
150
200
250
300
350
50
100
150
200
250
Glu
cose
(mg/
dL
)R
elat
ive
Fu
nct
ion
(%
)
Post-meal Glucose
Fasting Glucose
Insulin Resistance
Insulin Level-cell Failure
*IFG = impaired fasting glucose
Natural History of Type 2 DM
20-10 -5 100 30
Years
Muskel
Regulation der Blutglukose
Glukoseproduktion
Pankreas
InsulinLeber
Periphere Glukoseaufnahme
Blutglukose
GlukoseabsorptionFettgewebe
Darm
Skyler, Diabetes Management, Pharmacological Therapy, 1998
Wirkungsmechanismen der Antidiabetika
Ziel:Ziel:NormoglykämieNormoglykämie
Ziel:Ziel:NormoglykämieNormoglykämie
Insulin,(Metformin)
Glukoseaufnahme Glukoseverwertung
Muskel
Metformin,Insulin
Glukoneogenese
Leber
Sulfonylharn-stoffe, Glinide
Insulin
Pankreas
Exogenes Insulin
-Glukosidase-inhibitoren
KH-Digestion
Darm
I/007
Lipolyse freie Fettsäuren
Insulin
Fett-gewebe
Inhalte – key pointsInhalte – key points
• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)
• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System
• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur
• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron
• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)
Higher CentersHigher CentersNeural activity
(neurotransmitters)Neural activity
(neurotransmitters)
HypothalamusHypothalamus
ThyroidThyroid
AdrenalAdrenal
TestisTestis
OvaryOvaryGonadsGonads
PituitaryPituitaryposteriorposterioranterioranterior
Trophic HormonesTrophic Hormones
LHFSHLHFSHACTHACTH
TSHTSHGHGH
IGF-IIGF-I
PeripheralHormonesPeripheralHormones
Releasing FactorsReleasing Factors
SUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGYSUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGY
LiverLiver
Fat
BoneBone
CartilageCartilage
MuscleMuscle
- +
Control of androgen secretion
-
- -
-
-
- -
(physischer) Stress / (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und Metabolisches Syndrom und
endokrines System, endokrines System, ZusammenfassungZusammenfassung
• (physischer) Stress führt zu(physischer) Stress führt zu• Arousal der CRF-HPA-AchseArousal der CRF-HPA-Achse• vermehrter Cortisol-Produktionvermehrter Cortisol-Produktion• sekundärem Abfall von Testosteronsekundärem Abfall von Testosteron• und Wachstumshormonund Wachstumshormon• Verminderter Produktion (d. Verminderter Produktion (d.
Konversion) von aktivem Konversion) von aktivem Schilddrüsen-Hormon T3Schilddrüsen-Hormon T3
Inhalte – key pointsInhalte – key points
• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)
• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System
• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur
• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron
• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)
Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition and FunctionComposition and Function
Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition and FunctionComposition and Function
• Body CompositionBody Composition– Loss of lean body (muscle) massLoss of lean body (muscle) mass
• Decreased strengthDecreased strength• Decreased fitness and loss of functional Decreased fitness and loss of functional
capacitycapacity– Increase in total fat mass (percent body fat)Increase in total fat mass (percent body fat)
• Insulin resistance (type 2 diabetes)Insulin resistance (type 2 diabetes)• Increased LDL cholesterol, triglycerides, and Increased LDL cholesterol, triglycerides, and
fatty acidsfatty acids– Decreased bone density (negative calcium balance) Decreased bone density (negative calcium balance)
• Metabolic/Physiologic FunctionMetabolic/Physiologic Function– Decreased protein synthesis Decreased protein synthesis – Slower healingSlower healing – Reduced immune system functionReduced immune system function– Altered hormone balanceAltered hormone balance
Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition Composition
in Normal Sedentary Menin Normal Sedentary MenB
ody
Com
pos
itio
nB
ody
Com
pos
itio
n
Age (years)Age (years)(Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)(Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)
2020 3030 4040 5050 6060 7070 80801010
2020
3030
4040
5050
6060
7070Muscle Mass (lbs) Muscle Mass (lbs) Fat (%) Fat (%)
0
250
500
750
1000
1250
25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 - 84 85 - 100Age (years)
FT (ng/dL) x 100
T (ng/dL)
SHBG (nmol/dL)
Comhaire FH Eur Urol 2000, 38: 655-662.
Age-related Changes in Serum Concentrations of Total (T) and Free (FT) Testosterone, and Sex Hormone Binding Globulin (SHBG)
Inhalte – key pointsInhalte – key points
• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)
• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System
• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur
• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron
• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)
Laaksonen DE et al. Eur J Endocrinol 2003, 149: 601-608.
0
1
2
3
4
5
6
Model 1 Model 2 Model 3
tT 23.4-51.7 nmol/L tT 17.0-23.3 nmol/L tT 1.1-16.9 nmol/L tT < 11 nmol/L
p<0.001*p<0.001*
p=0.002*
adjusted for age category adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status
adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status, and BMI
* for linear trend
Odds Ratio (95% c/i)
Risk of Having Metabolic Syndrome by Testosterone in 1,865 Non-diabetic Men
Rhoden EL et al. BJU Int 2005, 96: 867-870.
23.8
45.7
22.9
33.6
15
25
35
45
55
%
fT<0.043 nmol/L, no DM fT<0.043 nmol/L, DM present tT<13.9 nmol/L, no DM tT<13.9 nmol/L, DM present
Proportion of Subnormal Levels of Total and Free Testosterone in 746 Male Patients with and Without Type 2 Diabetes
free testosterone total testosterone
DM DMNo DM No DM
Labor, Diagnose Labor, Diagnose HypogonadismusHypogonadismus
ZusammenfassungZusammenfassung
• Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin gebunden (nicht ‘fest’), Rest an gebunden (nicht ‘fest’), Rest an SHBG gebunden (‘fest’) SHBG gebunden (‘fest’)
• Goldstandard für Screening in Praxis: Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosteron totales Testosteron
• für Forschung: bioverfügbares für Forschung: bioverfügbares Testosteron (freies und nicht-fest an Testosteron (freies und nicht-fest an Albumin- gebundenes)Albumin- gebundenes)
Labor, Diagnose Labor, Diagnose HypogonadismusHypogonadismus
ZusammenfassungZusammenfassung• Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen
ZirkadianitätZirkadianität• Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)• Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und
freies Testosteron, SHBGfreies Testosteron, SHBG• plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ: plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ:
Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine KrankheitKrankheit
• Diagnose Hypogonadismus basiert auf Diagnose Hypogonadismus basiert auf Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und LaborLabor
MS und Testosteron, MS und Testosteron, ZusammenfassungZusammenfassung
• Bis zu 40% und mehr der Bis zu 40% und mehr der männlichen Diabetiker haben einen männlichen Diabetiker haben einen Testosteron-MangelTestosteron-Mangel
• Goldstandard für Screening in Praxis: Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosterontotales Testosteron
• Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)Testosteron)
• Therapie erwägenTherapie erwägen
Inhalte – key pointsInhalte – key points
• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)
• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System
• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur
• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron
• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
Diabetes Präventions Programm: DPP
• 3234 Personen mit gestörter Glukosetoleranz
• 3 Gruppen:
• Gesunde Ernährung und körperliche Aktivität (n=1079)
• Metformin (n=1073)
• Placebo (n=1082)
• Teilnehmer– Alter: 51 Jahre– Früherer Schwangerschaftsdiabetes oder in Familie Typ 2
Diabetes– BMI: 34 (übergewichtig: 100 kg bei 170 cm)
• Durchschnittlicher Follow-up: 2.8 Jahre (1.8-4.6)
• Kosten: US$ 174 Millionen
NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
Design: Diabetes Prevention Program
• Lifestyle – Gewichtsverlust 7% durch Diät und Fettreduktion (<25%)– Körperliche Aktivität 150 min/Woche (erreicht von 74%)
• Metformin: 2 x 850 mg pro Tag – Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität
• Placebo – Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität
• Troglitazone: abgebrochen 1998
NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4Follow-up (Jahre)
Inzi
denz
Dia
bete
s (%
)
Placebo (n=1082)
29%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Follow-up
Inzi
den
z D
iab
etes
(%
) Metformin (n = 1073,p < 0.001 vs. Placebo)
22%
Diabetes Präventions Programm
14%
Lifestyle (n = 1079, p< 0.001 vs. Placebo)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Follow-up
Inzi
denz
Dia
bete
s (%
)
Lifestyle (n = 1079,p< 0.001 vs. Placebo)
31% Reduktion mit Metformin 31% Reduktion mit Metformin 58% Reduktion mit Lifestyle58% Reduktion mit Lifestyle
• Placebo
• Metformin (Glucophage®)
• Lifestyle
Aktivität > 150min/Woche
Gewicht: 7%
NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
Diabetes Präventions Programm: Gewichtsverlauf
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Time in Trial (months)
Wei
gh
t ch
ang
e (k
g)
Placebo Metformin
NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392
Lifestyle
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
Verbesserung Blutdruck
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Systolic Blood Pressure(Baseline 124 mm Hg)
Diastolic Blood Pressure(Baseline 78 mm Hg)
Red
uct
ion
Blo
od
Pre
ssu
re (
mm
Hg
)
Placebo Metformin Lifestyle
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
Reduktion Cholesterin und Triglyzeride
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
Total Cholesterol(Baseline 5.3 mM)
Triglycerides (Baseline 1.85 mM)
Red
ucti
on L
ipid
Lev
els
(mm
ol/l
)Placebo Metformin Lifestyle
University HospitalZurich
Endocrinology and Diabetes
Reduktion LDL und Steigerung HDL Cholesterin
-0.12
-0.1
-0.08
-0.06
-0.04
-0.02
0
0.02
0.04C
han
ges
Lip
id L
evel
s (m
mo
l/l)
Placebo Metformin Lifestyle
LDL CholesterolLDL Cholesterol(Baseline 3.2 mM)(Baseline 3.2 mM)
HDL CholesterolHDL Cholesterol(Baseline 1.18 mM)(Baseline 1.18 mM)
37
Therapieformen
• Intramuskuläre Präparate
• Transdermale Präparate
• Orale Präparate (inklusive bukkale)
• Testosteron-Implantate (s.c.)
38
Intramuskuläre Präparate
• in Position 17 verestert: Testosteron-Enanthat (TE) (Testoviron Depot®), T-Propionat, T-Cypionat, T-Buciclat, neu Testosteron-Undecanoat = Nebido®
• Seitenkette: Dauer der HWZ
• Dosis: 250mg Testoviron pro 2 oder 3 Wochen; 1000mg Nebido pro 2 oder 3 Monate
39
Orale Präparate
• Testosteron-Undecanoat (TU) (Andriol® Testocaps), lipophil
• 1 Kps. à 40 mg 25mg Testosteron
• Dosis 2 bis 4 Kapseln (normale Hoden: ca. 7mg/die)
• Max. Serumspiegel nach 2 bis 6 h
• Problem Resorption (lymphogen)
40
Dose Dose DependentDependent PharmacokineticsPharmacokinetics of of oral oral TestosteroneTestosterone
AndriolAndriol TestocapsTestocaps®®
W J of W J of UrologyUrology 20042004
Free Free TestosteroneTestosterone
(ng/ ml) (ng/ ml) 10
8
6
4
2
0
1010
88
66
44
22
00
80 mg40 mg20 mg
80 mg40 mg20 mg
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24
Time ( h )Time ( h )Time ( h )
41
Orale Präparate
• Mesterolon (Proviron®), wird „portal“ resorbiert
• Metabolit von Dihydrotestosteron: kein reines Testosteron
• Testoteron-Cyclodextrine (bukkal resorbierbar), Dobs, JCEM, 1998
42
Testosteronimplantate
• Testosteron Implant®, reines Testosteron, in Zylinder gegossen
• Technologie aus den 50er Jahren• Seit 80er Jahre verfügbar• Dosis: 3 bis 4 Implantate à 200mg alle
4 bis 6 Monate (600 bis 800mg)• Bauchdecke, subkutan, lateral vom
Nabel
43
Transdermale Präparate
• Skrotal versus nicht-skrotal• Androderm®, 12.5mg reines
Testosteron (Abgabe 2.5mg)• Pro Tag 5 bis 7.5mg erforderlich (2 bis
3 Patches)• Problem: Transportvehikel (Enhancer,
wie Alkohol, Monoglyceride, u.a.) Haut-Irritationen
44
Androderm®Therapiekontrolle TK
• Circadianität von T: maximale Serumspiegel 8-10, minimale 22 Uhr
• Androderm®: um 22 Uhr auftragen, maximaler Serum-T-Spiegel: 8-10 Uhr
• Serum-T-Bestimmung morgens (bei Problemfällen: zusätzlich abends)
• T: Hautbeschaffenheit überprüfen
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Transdermale PräparateAndroGel®
• AndroGel® 1%, Unimed, 5 g, 7.5, 10 g
(50, 75, 100mg T); TestoGel®
• Pharmakokinetik: T-Anstieg nach 30 Min, normale Serum-T-Spiegel nach 4 h, anhaltende 24-h-Wirkung
• Applikation Oberarm/Bauchdecke links und rechts
Metabolisches SyndromMetabolisches Syndrom
• AndroGel am einfachsten, Beginn mit AndroGel am einfachsten, Beginn mit 50mg abends50mg abends
• Andriol 1-1-1 schwächer, als Test Andriol 1-1-1 schwächer, als Test geeignetgeeignet
• In schweren Fällen: Nebido 1000mg In schweren Fällen: Nebido 1000mg i.m. alle 10 bis 12 Wocheni.m. alle 10 bis 12 Wochen