Dra Liliana TrifoneJefa Sección Nutrición y Diabetes

Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”e mail: consulta.ltrifone@gmail.com

Tel:0114962-8024

Diabetes en Niños Hoy

5to Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y

Nutrición PediátricasAgosto 2014

Persistencia de la Diabetes

La imagen esta basada en una pintura surrealista de Salvador Dalí, llamada “Persistencia de la Memoria”,1931.

La Diabetes ha demostrado por si misma persistir a través de cientos de años de investigaciones sin que todavía se encuentre su cura.

Muchas preguntas aún permanecen sin responder pero debemos tener la esperanza de que los progresos en las investigaciones actuales nos deparen un mejor futuro.Que esta pintura sólo permanezca como una imagen simplemente del surrealismo.

HISTORIA

EVOLUCIONCLASIFICACIÓNEPIDEMIOLOGÍATRATAMIENTO

FUTUROPERSPECTIVAS

Pasado Presente Desafíos

DIABETES TIPO 1

Descubrimiento de insulina

Zuelzer 1904 - 1907 (BERLÍN) Extracto Activo principal.

Best / Banting 1922 (Canadá) Aislación Insulina

Wintersteiner et al 1928 Insulina Proteina

Sanger et al 1955(Inglaterra) Estructura 1 ria insulina

Hodgkin et al 1969 Estructura insulina en 3 D

Chance et al 1970 Síntesis de insulina humana

Hitos en el tratamiento de la diabetes

Insulina glargina

Descubrimientode la insulina Primeras

sulfonilureas

Insulina NPH

InsulinasLentas

Metformin

Bomba de insulina

Insulina de acción rápida

UKPDS

1920 1940 1960 1980 2000

A1C DCCT

DCCT, Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study.

1. Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003.

2. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Acceso: marzo 18, 2003.3. Lantus Consumer Information. Acceso marzo 18, 2003.

Diabetes dependiente de insulina

Diabetes no dependiente de insulina

Otras diabetes

CLASIFICACIÓN DiabetesPASADO

EPIDEMIOLOGÍA

INCIDENCIA

El rápido incremento en niños menores de 5 años se adjudicaría a factores ambientales que actuarían en temprana infancia.

EuroDiab Ace Study Group – Lancet 2000; 355: 873-876

Variacion en incidencia en diabetes Infantil en Europa

Europa incidencia 1990-1999 y EEUU 1978- 2004

En las décadas pasadas se ha observado un aumento de DM 1 en edades de 0 – 4 años , de comienzo en el año 2000.

If present trends continue…New cases of type 1 diabetes in European children younger than 5 years will double between 2005 and 2020Prevalent cases younger than 15 years will rise by 70%

Diabetes en la infancia desde una perspectiva Europea

2002-2005 Diabetes tipo 1 y tipo 2 en < de 20 años

Se han propuesto teorías para explicar la escalada mundial de su Incidencia

1)Hipótesis de la Higiene Hh Kolb y R Elliot sugiere que la pérdida de exposición a los microbios en la vidad temprana conduce mas tarde a una respuesta inmune disfuncional frente a los patógenos.

2)Hipótesis del acelerador que especula acerca del aumento de tamaño corporal y de energía llevarían a mayores demandas de insulina , con daño inmune y apoptosis de la cel beta con aumento de incidencia de DMtipo 1.

3) Hipótesis de Spring Harvest propone que los niños más pequeños tendrían una evolución mas veloz del estado preclinico-clínico más que un incremento absoluto en el riesgo de DM1.

PATOGENIA

Diabetes tipo 1

Aunque la causalidad de la enfermedad aún se encuentra sin dilucidar se han realizado grandes avances en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad en los últimos 50 años gracias a estudios regionales y registros mundiales como

EURODIAB (Europa)

DIAMOND (OMS)

SEARCH FOR DIABETES IN YOUTH.

ESTUDIO TEDDY DETERMINANTES MEDIOAMBIENTALES EN LA DIABETES DEL

JOVEN

La aparición de los auto-anticuerpos contra la célula β es un evento secundario al proceso autoinmune ya iniciado.

La identificación de biomarcadores que preceden su aparición es urgente.

La implementación de incentivos y medios para lograrlo deben ser realizadas.

Por más de 30 años la DM tipo 1 ha sido caracterizada en términos de:

HISTORIA/ ANTECEDENTES

FAMILARES MARCADORES CLÍNICOS

AUTOINMUNIDAD

PRESENCIA AUTOANTICUERPOS

DIABETES TIPO 1

RIESGO GENÉTICO

CMH:

HLA DR3-DQA1*0501-DQB1*0201HLA DR4-DQA1*0301-DQB1*0302

HLA DR2-DQA1*0102-DQB1*0602

Susceptibilidad genética

Suscepti-bilidad

Protección

• ICA ( célula de islote)

• GADA (glutámico decarboxilasa) 70-80%

Hasta 10 años antes del debut; los títulos se mantienen; + en LADA

• IA2A (o ICA512A) ( tirosina fosfatasa) 40-50%

• IAA (anti-insulina) 30-70%, relación inversa con edad de comienzo

• Zn T8A (transportador de Zn) 60%

Marcadores de autoinmunidad

Valdez S, Poskus E. Current Immunology Reviews 2010; 6: 299-313

EN LOS ÚLTIMOS 15 AÑOS CAPITALIZANDO EL CONOCIMIENTO GENÉTICO y presencia de

IAA IA-2A

GADA ZnT8A

ANTICUERPOSDM 1

La mayoría de los estudios longitudinales fueron diseñados para evaluar riesgo o factores protectores más que para comprender el mecanismo fisiopatológico de la DM 1.

Nuevas herramientas y técnicas se aplican en los estudios longitudinales como la genómica, el microbioma,transcriptoma ,metaboloma y el sistema inmune.

Con el conocimiento adquirido de varias disciplinas se podrá identificar el mecanismo subyacente, medioambiente-genes en la vida temprana ,desarrollo del microbioma, y factores epigenéticos que afectan nuestro sistema inmune innato y adaptativo ,causando alteraciones inmunológicas disregulación metabólica y diabetes manifiesta.

Lecciones de los estudios de la historia natural de la Diabetes en individuos de alto riesgo actualmente están focalizados en

Genes No HLA

Hipótesis del acelerador

Cambios metabólicos

Desde 2009 la exposición medioambiental en la Vida Temprana

Dieta temprana

Niveles de Vit D

Tipo de parto

Infecciones enterovirales

Patogenia Diabetes tipo1

Se han relacionado los mecanismos genéticos y medioambientales con el desarrollo del microbioma y los factores epigenéticos que afectan el sistema inmune adaptativo. con alteraciones inmunológicas y metabólicas que Conducen a la DM 1 manifiesta.

METABOLOMA

Es una colección de pequeñas moléculas como metabolitos u hormonas intermedias en una muestra biológica de suero o plasma .Se identifica por espectrometría de masa.Permite analizar un amplio perfil de moléculas implicadas en señales metabólicas celulares.

En Niños con DM tipo 1 y en modelos animales a través de estas técnicas se ha comprobado una disregulación en el metabolismo lipídico y de aminoácidos, que se presentaría previamente a la aparición de autoinmunidad contra la célula β.

CAMBIOS METABÓLICOS

ALTERACIÓN oxidación lípidos

• Aumento de insulina estimulada por la glucosa

< catabolismo AA ramificados

• Upregulación de AA insulinotrópicos en los islotes

Aumento de bacteroides

• Menor diversidad flora intestinal de Clostridium leptum < []

Mucosa intestinal y Diabetes tipo1

INMUNIDAD

DESREGULACION TOLERANCIA ORAL

INFECCIONES /DIETA

INFLAMACION INTESTINAL

INTESTINO

AUMENTO PERMEABILIDAD

Infecciones virales entéricas Rotavirus por ( mimetismo molecular) celT reacción cruzada con autoantígenos del islote.Enterovirus infección directa de la célula β con aumento de inflamación y permeabilidad

DEBUT EN CETOACIDOSIS

Debut en CAD

Es más frecuente a menor edad (< 5años) y las formas severas y rápidas se relacionan con la edad en los niños menores de 2 años.

Bui H, To T, Stein R, Fung K, Daneman D. Is diabetic ketoacidosis at disease onset a result of missed diagnosis? J Pediatr 2010;156:472–7

.

Distribución de los niños según duración de los síntomas cardinales de 0-5, 5-10 y 10 a 15 años.

L a prevalencia de CAD sobre un total de 1299 niños en menores de 5 años fue del 54% y 16,6% en las formas severas.

DIAGNÓSTICO

Recomendaciones ADA 2014 Diagnóstico:

Los criterios diagnósticos para la Diabetes tipo 1 y 2 son los mismos (A).

Debe considerarse la medición de autoanticuerpos pancreáticos para confirmar el diagnóstico de DM 1 (B).

Identificación de familiares con riesgo: informar a las familias de la oportunidad de testear a sus familiares para riesgo de Dm 1 en el contexto de un estudio clínico (B).

DOS O MÁS ATC +

10 años 70%

15 años 84%

Riesgo de Desarrollo Diabetes tipo 1

OBJETIVOS DE TRATAMIENTO

RACIONALES

Minimizando riesgos

Equipo Médico

DIABETÓLOGO

PSICOLOGO

EDUCADOR

NUTRICIONISTA

El Patrón Oro de atención y calidad médica en el manejo intensivo de la Diabetes .

The Diabetes Control and Complications Research Group. Lifetime benefits and costs of intensive therapy as practiced in the Diabetes Control and Complications Trial. JAMA 1996.

Herman WH, Dasbach EJ, Songer TJ, et al. The cost-effectiveness of intensive therapy for diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 1997.

The team approach. In: Wolfsdorf JI, editor. Intensive diabetes management.4th edition. Alexandria (VA): American Diabetes Association; 2009

Régimen insulínico

EDAD FAMILIA

ESTILO DE VIDA

DURACION DIABETES

OBJETIVOS METABÓLICOS

COMPLICACIONES ASOCIADAS

HIPOGLUCEMIA

EQUIPO MÉDICO

ACCESO SEGURIDAD

MÉDICA

Fundamentos de un manejo exitoso de la Diabetes incluyen:

1. Educación diabetológica.

2. Reemplazo insulínico adecuado.

3. Monitoreo glucémico.

4. Plan Nutricional.

5. Asesoramiento Psicológico y bienestar de toda la familia.

Patrón normal

Los regímenes basal-bolo con análogos de insulina imitan el perfil de la insulina endógena

Aspart, Lispro, Glulisina

B L D Bd

DetemirDetemir

glargina

6 8 1812 24 6

Hora del día (h)

20

40

60

80

100

Con

cent

raci

ón d

e in

sulin

a(µ

U/m

L)

120

0

D=desayuno; A=almuerzo; C=cena; Ha=hora de acostarseRepresentación teórica de los perfiles asociados con varias insulinasPerfil normal de la secreción de insulina: Polonsky KS et al. N Engl J Med 1988; 318: 1231–9.

Silverstein, Klingensmith, Copeland, et. al. Care of Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus: A Statement ofthe American Diabetes Association, Position Statement, American Diabetes Association, Diabetes Care 28: 186-212, 2005.

ADA

Preescolares <8.5% (but >7.5%)• Alto riesgo y vulnerabilidad para hipoglucemia

El niño escolar <8.0% Riesgo de hipoglucemia en balance con riesgo complicaciones

El niño pubertad <7.5%• Aumento de insulino resistencia y de HA1c en la mayoría de los centros.• Rebelión adolescente e falta de adherencia, aumento de HA1c gicoslada

Objetivos de HA1c en Niños y adolescentes

HbA1c < 7,5%Para todos los grupos de

edad en pediatríaADA julio 2014

Relación entre HbA1c Glicosilada ,glucemia y riesgo de complicaciones

En el estudio SEARCH más del 70% de la cohorte tenía HA1c mayores a 7,5% , y 5 años después del DCCT, el Hvidore Study Group no demostró asociación entre el régimen insulínico y HbA1c en un período de 3 años; más del 70% de los sujetos tenían HbA1c > a 8%.Este estudio fue realizado previo al uso de análogos y regímenes flexibles de insulina sólo el 1% usaba bombas de insulina.Ha sido difícil demostrar mejorías metabólicas significativas en pacientes de 11 a 18 años

LA HIPOGLUCEMIA ES LA MAYOR LIMITANTE DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO

INTENSIFICADOESPECIALMENTE EN NIÑOS.

La hipoglucemia en el contexto de hiperglucemia crónicapuede ser extremadamente peligrosa

+

Hiperglucemia

Hipoglucemia severa

Debut temprano de Diabetes(± control metabólico)

Disfunción cognitiva

Adapted from Ryan. Pediatric Diabetes 2006; 7:289-97.

HIPÓTESIS

Less grey matter volume associated with history of severe hypoglycaemia

Perantie et al. Diabetes Care 2007; 30:2331–7.

MRI

Monitoreo glucémico

Reflectometros para automonitoreoCamino al monitoreo glucemico en el movil

Meter Download SMBG N=238 Self-Report SMBG N=426

Frequency of SMBG N Mean ±SD N Mean ±SD

0-2 27 9.3% 2.2 11 9.9% 2.1

3-4 112 8.4% 1.5 145 8.7% 1.9

5-6 95 8.0% 1.2 188 8.3% 1.4

7-9 41 7.6% 1.0 135 8.2% 1.4

>=10 28 7.5% 0.9 71 7.5% 1.1

7,0%

7,5%

8,0%

8,5%

9,0%

9,5%

10,0%

10,5%

0-2 3-4 5-6 7-9 >=10

HbA1

c

Frequency of SMBG per Day

Meter Download SMBG N=238

Self-Report SMBG N=426

T1D Exchange Study 2011.

HbA1c media segun frecuencia de automonitoreo

Sistema de monitoreo Continuo de Glucosa Profesionales Paciente con

Microinfusor Continuo de Insulina

Ideal para análisis retrospectivo y de datos ciegos u ocultos glucémicosDe fácil uso , sin alarmasNo necesita entrenamiento del paciente.Puede usarse con todos los pacientes para explorar sus excursiones glucémicas.

Le permite al paciente evaluar a través de gráficos tendencias glucémicas, alertas y señalamientos de valores extremos bajos y altos.Mediciones cada 5 minutos-

Este Metanálisis y revisión sistemática del año 2012 sugiere que comparado con el automonitoreo el uso del monitoreo continuo de glucosa se asocia con un descenso de HbA1c aproximado de 0,26% sin incremento de hipoglucemias.

Sistemas de infusion Continua de insulina

Microinfusión continua de insulina con Bomba

En 1970 su uso se incrementó dramáticamente luego de la publicación de los resultados del DCCT.

En los últimos 30 años los avances tecnológicos han llevado al uso de mini infusores con ventajas técnicas que facilitan el cálculo de las dosis y bolos liberados en una variedad de formatos y patrones durrante las 24 hs de infusión.

¿Cuáles son las diferencias en el tratamiento actual en aquellos con

buen control metabólico comparados con quienes tienen

mal control?

Pacientes con DM 1 de 6 a 17 años con duración ≥ 2 años.

Se compararon aquellos con buen control HbA1c < 7% (n= 588)

vs mal control HbA1c > 9% (n= 2688).

Aquellos con buen control vs mal control1) tratamiento intensificado o con bomba,

2) realizaban más de ≥ 5 monitoreos día,

3)no omitían bolos,

4)Hacían conteo de carbohidratos,

5) bolos preprandiales

6), usaban mayor cantidad de bolos incluso en los snaks

7) dosis total de insulina menor.

La frecuencia de hipoglucemias fue igual en ambos grupos . La CAD fue mayor en los de mal control metabólico.

Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, et al. Modern-day clinical course of type 1diabetes mellitus after 30 years’ duration: the Diabetes Control and Complicationsrial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications and PittsburghE id i l f Di b C li i E i (1983 2005)

La mejoría sostenida en el control glucémico podría prevenir o detener la progresión de las complicaciones crónicas de la Diabetes.

El pronóstico de los pacientes con Diabetes tipo 1 es por lejos mucho mejor que en el pasado.

Después de 30 años del DCCT

Terapia de reemplazo de la célula β

Puede lograrse a través del trasplante de páncreas y de islotes.

El trasplante de páncreas a sido aprobado como terapia en la actualidad.

Mientras que los trasplantes de Islotes si bien han mejorado aún se realizan en la modalidad experimental

Terapias basadas en INCRETINAS

Péptido Glucagon-like-1 (GLP1) agonista inyectable y los agentes orales inhibidores, agonistas dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4 ) son y están siendo estudiados en la población de adultos con Diabetes tipo 1 , pero no han sido aprobados para su uso por la FDA en esta población.

Los Agonistas GLP1 retrasan el vaciamiento gástrico, suprimen la elevación de glucagon posprandial y pueden incrementar la saciedad.Pueden faciilitar la pérdida de peso.

Son necesarios estudios de intervención clínica a largo plazo para medir su eficacia en Diabetes tipo 1

MORTALIDAD EN DIABETES TIPO 1

Las complicaciones agudas son la mayor causa de mortalidad en menores de 30 años.

Estudios del Reino Unido muestran un radio de mortalidad anual de 3,7 para la población con Diabetes comparada con no diabetes del 8 a 2,4 /año /100.000 personas

EURODIAB un tasa de mortalidad de 2,0 en 12 países Europeos que siguieron una cohorte de 28.800 niños con Diabetes tipo 1

•En la diabetes tipo 1el único tratamiento efectivo hasta la actualidad es la INSULINA.

•Esa terapía está disponible desde el descubrimiento por Banting y Best del extracto pancreático de los “islotes animales” que normalizaba los niveles de glucosa sanguínea.

•A pesar de los avances en el desarrollo de insulinas recombinantes humanas, menos reactivas e inmunogénicas y de los análogos, la terapia insulínica no ha podido revertirse.

CONCLUSIONES

•La cura de la enfermedad requiere la restauración de la secreción de insulina por las células beta y la desaparición de la autoinmunidad.

• Se han logrado grandes avances en el Trasplante de Páncreas alogénico y el trasplante de islotes pancreáticos.

•La falta de reproducibilidad de nuevas “stem cells” hace todavía promisoria esta investigación en Diabetes.

Muchas gracias