dermatopatologia bÁsica-capÍtulo 1

Andre Cartell Página 1 12/4/2023DERMATOPATOLOGIA 2011

DermatopatologiaTED 2011

André Cartell*

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Andre Cartell Página 2 12/4/2023

Sumário

1. Histologia básica da pele.....................................................................................................10

1.1. Introdução....................................................................................................................... 11

1.2. Características próprias do estudo da pele.....................................................................13

1.3. Definição......................................................................................................................... 19

1.4. Embriologia..................................................................................................................... 20

1.5. Estrutura normal da pele.................................................................................................24Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma.....................................241.5.1. Epiderma................................................................................................................. 251.5.2. Queratinização.........................................................................................................291.5.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica.................................................31Moléculas de adesão.........................................................................................................31Caderinas.......................................................................................................................... 31Integrinas........................................................................................................................... 32Superfamília das imunoglobulinas.....................................................................................33Selectinas.......................................................................................................................... 331.5.4. Funções da pele......................................................................................................34

1.4. Estrutura normal da pele.................................................................................................35Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma.....................................351.4.1. Epiderma................................................................................................................. 361.4.2. Queratinização.........................................................................................................401.4.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica.................................................42Moléculas de adesão.........................................................................................................42Caderinas.......................................................................................................................... 42Integrinas........................................................................................................................... 43Superfamília das imunoglobulinas.....................................................................................44Selectinas.......................................................................................................................... 441.4.4. Funções da pele......................................................................................................451.4.5. Melanócitos..............................................................................................................461.4.6. Células de Langerhans............................................................................................511.4.7. Células de Merkel....................................................................................................521.4.8. Topografia e variação regional.................................................................................54

1.5. Junção dermo-epidérmica (zona da membrana basal, BMZ)..........................................57Componentes da membrana basal....................................................................................60Metaloproteinases.............................................................................................................62

1.6. Anexos cutâneos.............................................................................................................63

1.7. Derma e tecido subcutâneo............................................................................................65

1.8. Células inflamatórias.......................................................................................................671.8.1. Neutrófilos................................................................................................................671.8.2. Eosinófilos...............................................................................................................671.8.3. Linfócitos..................................................................................................................671.8.4. Histiócitos................................................................................................................681.8.5. Mastócitos................................................................................................................691.8.6. Basófilos.................................................................................................................. 69

1.9. Moléculas estruturais da pele..........................................................................................71

1.10. Colorações mais Freqüentemente Usadas...................................................................74

1.11. Métodos de estudo........................................................................................................75

1.12. Anticorpos monoclonais mais usados...........................................................................762. Alterações dermatopatológicas básicas............................................................................78

2. 1. Alterações epidérmicas..................................................................................................79


2.1.1. Hiperplasia epidérmica............................................................................................792.1.2. Acantose.................................................................................................................. 792.1.3. Acantose psoriasiforme...........................................................................................802.1.4. Hiperplasia pseudoepiteliomatosa...........................................................................802.1.5. Papilomatose...........................................................................................................812.1.6. Ortoceratose............................................................................................................812.1.7. Paraceratose............................................................................................................822.1.8. Hipergranulose.........................................................................................................832.1.9. Hipogranulose..........................................................................................................832.1.10. Atrofia epidérmica..................................................................................................832.1.11. Vacuolização dos queratinócitos............................................................................842.1.12. Espongiose............................................................................................................842.1.13. Vesículas e bolhas, fendas, pústulas.....................................................................852.1.14. Acantólise e epidermólise......................................................................................852.1.15. Exocitose...............................................................................................................862.1.16. Eliminação transepidérmica...................................................................................862.1.17. Disceratose............................................................................................................872.1.18. Atipia citológica e arquitetural................................................................................872.1.19. Corpos apoptóticos................................................................................................882.1.20. Queratinócitos necróticos......................................................................................892.1.21. Pérolas ou cistos córneos......................................................................................892.1.22. Pseudo-cistos córneos...........................................................................................892.1.23. Hiperceratose infundibular.....................................................................................902.1.24. Erosão e ulceração................................................................................................90

2.2. Alterações da JDE..........................................................................................................912.2.1. Dano à camada basal..............................................................................................912.2.2 Espessamento da zona da membrana basal............................................................91

2.3. Alterações dérmicas........................................................................................................922.3.1. Infiltrado...................................................................................................................922.3.2. Depósito amorfo.......................................................................................................922.3.3. Incontinência pigmentar...........................................................................................922.3.4. Púrpura.................................................................................................................... 932.3.5. Atrofia dérmica.........................................................................................................932.3.6. Edema dérmico........................................................................................................932.3.7. Degeneração e necrose...........................................................................................932.3.8. Calcificação distrófica e metastática........................................................................94

2.4. Alterações hipodérmicas.................................................................................................943. A biópsia cutânea................................................................................................................. 95

3.1. Cuidados com a biópsia cutânea....................................................................................95

3.2. Local para a biópsia........................................................................................................97

3.3. Método para iniciar o estudo histopatológico..................................................................994. Grandes padrões inflamatórios........................................................................................101

Introdução às dermatites......................................................................................................1015. Dermatites psoriasiformes................................................................................................105

5.1. Definição....................................................................................................................... 105

5.2. Psoríase........................................................................................................................ 106

5.3. Líquen simples crônico.................................................................................................111

5.4. Dermatite exfoliativa ou eritrodermia.............................................................................113Causas da eritrodermia....................................................................................................113

5.5. Pitiríase rubra pilar........................................................................................................121

5.6. Micose fungóide (CTCL, estágio em placa)..................................................................123

5.7. Pitiríase rósea de Gibert................................................................................................133

5.8. Parapsoríase.................................................................................................................135


6. Dermatite de interface – liquenóide e vacuolar...............................................................136

6.1. Definição....................................................................................................................... 136

6.2. Patogênese...................................................................................................................137

6.3. Resumo dos danos da camada basal...........................................................................137

6.4. Líquen plano................................................................................................................. 138Erupção liquenóide a drogas...........................................................................................140

6.5. Lúpus eritematoso.........................................................................................................143Autoanticorpos no lúpus eritematoso (%)........................................................................145Positividade da banda lúpica...........................................................................................146

Drogas que podem induzir LES...........................................................................................148Grupos de anticorpos no lúpus eritematoso e outras doenças reumáticas......................149

6.6. Dermatomiosite.............................................................................................................153

6.7. Eritema multiforme........................................................................................................155Causas do eritema multiforme.........................................................................................156Classificação do eritema multiforme e dermatites relacionadas......................................156

6.8. Esclerodermia...............................................................................................................158

6.9. Líquen escleroso e atrófico...........................................................................................160

6.10. Doença do enxerto verso hospedeiro (GVHD)............................................................161

6.11. Amiloidose...................................................................................................................163

6.12. Poroceratose...............................................................................................................166

6.13. Pitiríase liquenóide (doença de Mucha-Haberman)....................................................1677. Doenças vésico-bolhosas.................................................................................................169

7.1. Definições macroscópicas.............................................................................................169

7.2. Metodologia para a classificação das lesões vésico-bolhosas......................................169

7.3. Mecanismo de formação da bolha................................................................................172

7.4. Doenças auto-imunes e os antígenos alvos..................................................................173

7.5. Imunofluorescência direta – padrões morfológicos.......................................................175

7.6. Pênfigo vulgar...............................................................................................................178

7.7. Pênfigo foliáceo e eritematoso......................................................................................184

7.8. Penfigóide bolhoso........................................................................................................186

7.9. Pênfigo paraneoplásico.................................................................................................188

7.10. Dermatite herpetiforme................................................................................................190

7.11. Doença de Hailey-Hailey (pênfigo familiar benigno)...................................................194

7.12. Doença de Darier........................................................................................................195

7.13. Dermatose acantolítica transitória (doença de Grover)...............................................197

7.14. Epidermólise bolhosa adquirida..................................................................................198Epidermólises bolhosas congênitas.................................................................................199Anticorpos nas epidermólises bolhosas congênitas (herdadas)......................................199

7.15. Porfiria cutânea tarda..................................................................................................2028. Dermatoses vasculopáticas..............................................................................................204

8.1. Vasculopatias ou vasculites (dermatoses angiocêntricas)............................................204

8.2. Classificação das Vasculites (Conferência de consenso, Chape Hill e Jorizzo, 1993 - CHCC)................................................................................................................................. 205

8.3. Vasculite por hipersensibilidade (leucocitoclástica)......................................................208


9. Hipodermites...................................................................................................................... 212

9.1. Eritema nodoso.............................................................................................................214Causas de eritema nodoso..............................................................................................214

9.2. Eritema indurado (vasculite nodular).............................................................................21710. Granulomas não infecciosos..........................................................................................218

10.1. Características gerais dos granulomas.......................................................................218

10.2.Granuloma anular........................................................................................................220

10.3. Necrobiose lipoídica....................................................................................................222

10.4. Sarcoidose..................................................................................................................22411. Dermatoses espongióticas..............................................................................................225

11.1. Definição.....................................................................................................................225

11.2. Dermatite por contato alérgica....................................................................................226

11.3. Diagnóstico diferencial entre as dermatites espongióticas..........................................22712. Outras dermatoses, distúrbios metabólicos, doenças de depósito e infiltrados.......228

12.1. Mucinoses...................................................................................................................229

12.2. Pseudoxantoma elástico.............................................................................................232

12.3. Mastocitose................................................................................................................. 232

12.4. Tatuagem....................................................................................................................233

12.5. Gota............................................................................................................................ 233

12.6. Calcinose cutis............................................................................................................234

12.7. Xantomas....................................................................................................................234

12.8. Ictioses........................................................................................................................ 23613. Dermatoses infecciosas..................................................................................................237

13.1. Dermatoses granulomatosas infecciosas....................................................................237

13.2. Micobacterioses - Hanseníase....................................................................................23813.2.1. Hanseníase virchowiana......................................................................................23813.2.2. Hanseníase tuberculóide.....................................................................................23913.2.3. Hanseníase dimorfa.............................................................................................24013.2.4. Hanseníase indeterminada..................................................................................24013.2.5. Eritema nodoso do MH........................................................................................240

13.3. Micobacteriose - tuberculose......................................................................................242

13.4. Leishmaniose..............................................................................................................242

Leishmaníases do Novo Mundo e seus agentes etiológicos.....................................243

13.5. Dermatoses infecciosas - fungos................................................................................24413.5.1. Paracoccidioidomicose........................................................................................24413.5.2. Blastomicose........................................................................................................24513.5.3. Lobomicose..........................................................................................................24513.5.4. Cromomicose.......................................................................................................24613.5.5. Esporotricose.......................................................................................................246

13.6 Dermatoses infecciosas - vírus....................................................................................24813.6.1. Papilomavírus humano (HPV)..............................................................................248Associação do genotipo viral com o tipo de lesão..........................................................25013.6.2. Molusco contagioso.............................................................................................25213.6.3. Herpesvírus..........................................................................................................253Herpesviroses..................................................................................................................253

13.7. Dermatoses associadas à infecção pelo HIV..............................................................25413.7.1. Sarcoma de Kaposi..............................................................................................254


12.7.2. Dermatite liquenóide associada à AIDS...............................................................25513.7.3. Escabiose............................................................................................................25513.7.4. Criptococose........................................................................................................25613.7.5. Histoplasmose.....................................................................................................25613.7.6. Outras dermatoses observadas nos pacientes com infecção pelo HIV e síndrome da imunodeficiência adquirida.........................................................................................257

13.8. Manifestações cutâneas das imunodeficiências primárias..........................................25813.8.1. Dermatite atópica-like..........................................................................................25813.8.2. Dermatite seborreica-like.....................................................................................25813.8.3. Abscessos cutâneos............................................................................................25813.8.4. Petéquias e/ou púrpura........................................................................................25813.8.5. Teleangiectasias mucocutâneas..........................................................................25813.8.6. Hipopigmentação.................................................................................................25813.8.7. Doença do enxerto verso o hospedeiro (GVHD)..................................................25913.8.8. Granulomas cutâneos..........................................................................................25913.8.9. Ulcerações pioderma gangrenoso-like.................................................................25913.8.10. Candidíase cutânea...........................................................................................25913.8.11. Angioedema.......................................................................................................25913.8.12. Alterações cutâneas lúpus-like..........................................................................259

14 Neoplasias epiteliais.........................................................................................................260

14.1 Classificação da OMS (2005).......................................................................................260

14.2 Neoplasias epiteliais não-melanocíticas benignas.......................................................26114.2.1. Ceratose seborreica.............................................................................................26114.2.2. Pólipo fibroepitelial (acrocórdon)..........................................................................26214.2.3. Cisto epidérmico infundibular...............................................................................26414.2.4. Cisto istmíco-catágeno (pilar, tricolemal).............................................................26414.2.5. Esteatocistoma....................................................................................................26514.2.6. Cisto dermóide.....................................................................................................26514.2.7. Cisto pilonidal (sinus pilonidal).............................................................................26514.2.8. Acantose nigricante.............................................................................................266

14.3. Neoplasias epiteliais não-melanocíticas malignas......................................................26814.3.1. Ceratose Actínica.................................................................................................26814.3.2. Carcinoma epidermóide.......................................................................................27014.3.3. Ceratoacantoma..................................................................................................27214.3.4. Carcinoma Basocelular........................................................................................275

14.4 Tumores anexiais.........................................................................................................27714.4.1. Introdução............................................................................................................27714.4.2. Classificação........................................................................................................27714.4.3. Tumores anexiais de folículo piloso.....................................................................27914.4.3.1. Acantoma de bainha pilosa (pilar sheath acanthoma)......................................27914.4.3.2. Poro dilatado de Winer.....................................................................................27914.4.3.3. Tricoepitelioma..................................................................................................28014.4.3.4. Tricofoliculoma..................................................................................................28114.4.3.5. Tricolemoma.....................................................................................................28214.4.3.6. Pilomatricoma (epitelioma calcificante de Malherbe)........................................28214.4.3.7. Cisto tricolemal proliferante (tumor pilar)..........................................................28314.4.4. Tumores anexiais écrinos....................................................................................28414.4.4.1. Siringoma..........................................................................................................28414.4.4.2. Siringoma condróide (tumor misto da pele)......................................................28414.4.4.3. Hidrocistoma.....................................................................................................28514.4.4.4. Poroma écrino...................................................................................................28614.4.4.5. Cilindroma.........................................................................................................28714.4.4.6. Doença de Paget mamária e extramamária.....................................................28814.4.5. Tumores anexiais com diferenciação apócrina....................................................29014.4.5.1. Hidroadenoma papilífero...................................................................................29014.4.5.2. Siringocistoadenoma papilífero.........................................................................29114.4.6. Tumores anexiais com diferenciação sebácea....................................................29214.4.6.1. Nevo sebáceo de Jadassohn............................................................................292


14.4.6.2. Hiperplasia de glândulas sebáceas..................................................................29514.4.6.3. Condição de Fordyce........................................................................................295

14.5 Lesões melanocíticas benignas e malignas.................................................................29614.5.1. Nevos Melanocíticos Adquiridos (nevocelulares).................................................29614.5.2. Nevo melanocítico de células fusiformes e/ou epitelióides (nevo de Spitz).........29814.5.3. Nevo melanocítico de Clark ("displásico")............................................................29914.5.4. Nevo Azul............................................................................................................30014.5.5. Lentigo Simples...................................................................................................30114.5.6. Melanoma cutâneo..............................................................................................30414.5.7. Critérios gerais para avaliação das lesões melanocíticas....................................30614.5.8. Padrões atípicos em nevos melanocíticos...........................................................307

15. Neoplasias cutâneas não epiteliais................................................................................311

15.1. Dermatofibroma (histiocitoma fibroso)........................................................................311

15.2. Hemangioma...............................................................................................................314

15.3. Granuloma piogênico (hemangioma capilar lobular)...................................................315

15.4. Lipoma........................................................................................................................ 315

15.5. Quelóide...................................................................................................................... 315

15.6. Neurofibroma..............................................................................................................316

15.7. Tumor de células granulares (tumor de Abrikossof)....................................................316

15.8. Outros tumores mesenquimais...................................................................................318Angioleiomioma...............................................................................................................318

16. Preciosidades e pistas.....................................................................................................320

16.1. Os corpos na Dermatopatologia..................................................................................320

16.2. Diagnósticos diferenciais com pele normal.................................................................321

16.3. Dermatites com epiderma normal (inalterado)............................................................321

16.4. Flame figures..............................................................................................................322

16.5. Hipogranulose.............................................................................................................322

16.6. Hiperceratose epidermolítica.......................................................................................322

16.7. Hipergranulose............................................................................................................323

16.8. Pústulas espongiformes..............................................................................................323

16.9. Dermatite eczematosa crônica....................................................................................323

16.10. Infiltrados plasmocitários...........................................................................................324

16.11. Espongiose com exocitose eosinofílica (espongiose eosinofílica)............................324

16.12. Exocitose eosinofílica (sem espongiose)..................................................................324

16.13. Diagnóstico diferencial das pústulas subcórneas......................................................325

16.14. Vesículas espongióticas............................................................................................325

16.15. Acantólise (com ou sem formação de bolha macroscópica).....................................325

16.16. Dermatoses vésico-bolhosas subepidérmicas com pouca inflamação (cell poor).....326

16.17. Abscessos neutrofílicos intraepidérmicos uniloculares em hiperplasia pseudoepiteliomatosa..........................................................................................................326

16.18. Extravasamento de hemáceas para dentro do epiderma..........................................326

16.19. Trombose vascular cutânea......................................................................................327

16.20. Organismos intra-histiocitários obrigatórios..............................................................327

16.21. Eritrofagocitose.........................................................................................................327


16.22. Desordens paraneoplásicas......................................................................................328Critérios de Curth.............................................................................................................329Síndromes cutâneas relacionadas à malignidade...........................................................329

16.23. Doenças autossômicas dominantes e achados cutâneos.........................................33616.23.1. Dermatoses bolhosas........................................................................................33616.23.2. Anormalidades do tecido conjuntivo..................................................................33616.23.3. Doenças gastro-intestinais e pele......................................................................33616.23.4. Anormalidade dos pêlos....................................................................................33616.23.5. Hiperceratose.....................................................................................................33716.23.6. Hiperpigmentação..............................................................................................33716.23.7. Hipopigmentação...............................................................................................33716.23.8. Fotossensibilidade.............................................................................................33816.23.9. Defeitos ungueais..............................................................................................33816.23.10. Tumores benignos e malignos.........................................................................33816.23.11. Urticária e edema.............................................................................................33916.23.12. Lesões vasculares...........................................................................................339

16.24. Doenças cutâneas autossômicas recessivas............................................................33916.24.1. Dermatoses bolhosas........................................................................................33916.24.2. Anormalidades do tecido conjuntivo..................................................................33916.24.3. Anormalidade dos pêlos....................................................................................34016.24.4. Hiperceratose.....................................................................................................34116.24.5. Hiperpigmentação..............................................................................................34116.24.6. Hipopigmentação...............................................................................................34116.24.7. Úlceras cutâneas...............................................................................................34116.24.8. Fotossensibilidade.............................................................................................34216.24.9. Múltiplas pápulas cutâneas................................................................................34216.24.10. Tumores cutâneos...........................................................................................34216.24.11. Lesões vasculares...........................................................................................342

16.25. Síndromes cardíacas com envolvimento cutâneo.....................................................343

16.26. Neoplasias cutâneas em pacientes transplantados..................................................348

16.27. Dermatoses na gestação..........................................................................................349

16.28. Metástases cutâneas................................................................................................352

16.28. Genodermatoses.......................................................................................................356Incontinência pigmentar...................................................................................................358

16.29. Mieloma múltiplo.......................................................................................................362

16.30. Doenças relacionadas a carrapatos..........................................................................36317. Curtas e rápidas no HE....................................................................................................364

17.1. Para a prova e não para a vida...................................................................................364

17.2 Lista das 101 dermatoses mais comuns......................................................................36718. Reações às drogas na histopatologia............................................................................369

18.1. Erupções ictiosiformes a drogas (ictiose adquirida)....................................................369

18.2. Acantose nigricante induzida por drogas....................................................................369

18.3. Exantemas máculo-papulares ou erupção morbiliforme a drogas..............................369

18.4. Urticária....................................................................................................................... 371

18.5. Erupções espongióticas a drogas (eczematóides)......................................................371

18.6. Erupção psoriasiforme medicamentosa......................................................................371

18.7. Erupção fixa a drogas.................................................................................................373

18.8. Erupção liquenóide a drogas.......................................................................................373

18.9. Eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson)..................................................373


18.10. Necrólise epidérmica tóxica (NET)............................................................................374

18.11. Reação lupóide a drogas (LE medicamentoso)........................................................374

18.12. Erupções fototóxicas medicamentosas.....................................................................374

18.13. Reação tóxica induzida por quimioterapia.................................................................376

18.14. Pênfigo induzido por drogas......................................................................................376

18.15. Dermatose IgA linear medicamentosa......................................................................376

18.16. Erupção penfigóide bolhoso-like medicamentosa.....................................................378

18.17. Pseudoporfiria medicamentosa.................................................................................378

18.18. Pustulose exantematosa generalizada aguda...........................................................378

18.19. Halogenodermas.......................................................................................................379

18.20. Erupção linfomatóide medicamentosa......................................................................379

18.21. Síndrome de Sweet medicamentosa........................................................................379

18.22. Erupção acneiforme medicamentosa........................................................................380

18.23. Vasculite leucocitoclástica medicamentosa..............................................................380

18.24. Vasculopatia trombótica medicamentosa..................................................................380

18.25. Púrpuras medicamentosas........................................................................................380

18.26. Hiperpigmentação medicamentosa...........................................................................381

18.27. Distúrbios do tecido conjuntivo relacionados a substâncias químicas e outros........38118.27.1. lesões da pele induzidas pela penicilamina.......................................................38118.27.2. síndrome eosinofilia-mialgia relacionada ao triptofânio.....................................38118.27.3. pseudoesclerodermia medicamentosa (doença de Texier)...............................38118.27.4. lesões das glândulas e ductos écrinos..............................................................382

18.28. Eritema nodoso medicamentoso...............................................................................383

18.29. Alopécia medicamentosa..........................................................................................383

18.30. Classificação das reações medicamentosas baseadas na patogênese...................384

18.31. Provocação de doença latente ou pré-existente por medicamentos.........................385


1. Histologia básica da pele

"É de suma importância o conhecimento,

pelo menos básico, de Patologia por parte do

Dermatologista, para que este exerça com consciência a

especialidade. Existe uma correlação bastante íntima, na

maioria das vezes, entre o aspecto clínico da lesão e os

achados patológicos da mesma".

Rubem Azulay

"Sem um conhecimento profundo de

histologia, a competência na histopatologia não pode ser

alcançada".

Alfred Bernard Ackerman


1.1. Introdução

Provavelmente não exista nenhuma outra área como a Dermatopatologia no amplo

campo de estudo que é a Patologia Cirúrgica, em que haja tantos processos num mesmo

tecido e que tenha uma linguagem tão diversa, incluindo o surpreendente número de

epônimos. São cerca de dois mil diferentes processos1, independentes da distribuição

topográfica e da fase evolutiva. Por exemplo, todas as diferentes formas de psoríase, incluindo

a forma dita vulgar, gutata, pustulosa e eritrodérmica, correspondem a um único processo.

Esse aspecto de apresentação torna a doença cutânea quase que individual para cada

paciente, havendo uma necessidade freqüente de confirmação através do exame anátomo-

patológico. O próprio conceito de biópsia, tanto a palavra quanto o método, foi desenvolvido

por um dermatologista francês, Ernest Besnier, em 1879. Os dermatologistas têm um órgão à

vista e ao alcance da mão, desprendendo de exames mais intricados, custosos ou

dependentes de tecnologia. Além disso, a terapêutica aplicada também foi amplamente

desvendada e estudada pelos dermatologistas do século XIX. Existem três condições

dermatológicas maiores que indicam a necessidade de biópsia:

1. quando se tem dúvida clínica, como nos casos de lúpus eritematoso,

eritrodermia, sarcoidose, parapsoríase;

2. confirmação de neoplasia (carcinoma basocelular e melanoma cutãneo, por

exemplo, incluindo índices prognósticos) ou de doença infecciosa

(hanseníase);

3. confirmação de doença dermatológica clinicamente distinta porém que exija

tratamento tóxico (uso de metrotrexato ou inibidor de TNF na psoríase).

A biópsia, qualquer que seja o órgão a ser avaliado, corresponde a uma pergunta na

qual o exame anátomo-patológico é a resposta. Parece um conceito simples, mas é importante

lembrar que a maneira como é formulada a questão influencia diretamente na resposta e dela

ser mais ou menos específica. Quanto mais elementos forem agregados à pergunta,

especialmente os comemorativos clínicos, maior a chance de uma resposta exata, claro que

dentro dos limites impostos pela biologia. A contextualização é fundamental no estudo das

doenças inflamatórias e na micose fungóide; sem o auxílio do clínico dermatológico, pode ser

impossível chegar a um diagnóstico mais conclusivo. Por exemplo, a mastocitose do adulto

costuma ter poucas células, o que pode ser erroneamente analisado como pele dentro dos

limites da normalidade, especialmente se não for realizada uma coloração especial como o

Giemsa (figura 01). O uso de anestésico injetável costuma degranular os mastócitos,

dificultando mais ainda o reconhecimento dessas células. A identificação de coleções de

neutrófilos subepidérmicos ocupando uma ou duas papilas dérmicas, os assim denominados

1 A palavra processo é aqui utilizada como sinônimo de doença, com as vantagens de apresentar um significado mais amplo e menos específico, incluindo as fases quiescentes e pré-diagnósticas.


microabscessos de Piérard, são típicos da dermatite herpetiforme (figura 02), sendo

importante pista diagnóstica e muito incomum a sua ausência, mesmo nas lesões tratadas. Na

avaliação de uma lesão suspeita de dermatite herpetiforme, a ausência desse achado deve ser

relatada, diminuindo a chance do diagnóstico naquele dado momento. Poucos são os textos,

tanto na clínica dermatológica quanto na dermatopatologia, que apresentam esses aspectos

básicos, importantíssimos para evitar a realização de uma nova biópsia que, além dos custos

financeiros, pode desencadear um estresse desnecessário ao paciente. O bom

encaminhamento da biópsia faz parte da relação médico-paciente. Delegar o preenchimento

dos dados clínicos a um auxiliar de baixo preparo, sonegação das informações pertinentes ou

encaminhamento inadequado pode até prejudicar o trabalho do patologista. Mas havendo

algum tipo de constrangimento, qualquer que seja, haverá apenas um grande prejudicado: o

paciente. No esforço de minimizar os problemas e maximizar o estudo histopatológico, há uma

série de cuidados relativos à biópsia cutânea.


1.2. Características próprias do estudo da pele

A pele normal, tanto clínica quanto histologicamente, é um exercício de abstração,

segundo Pinkus, não havendo uma estrutura única, pois existem muitas diferenças

dependendo da topografia, idade, sexo e constituição genética, incluindo o fototipo do paciente.

O estudo da pele também não exige cortes especialmente preparados para esse fim; pode-se

estudar muito bem a estrutura normal da pele no material histopatológico de rotina. Os cortes

do material cutâneo, quando observados numa lâmina histopatológica (figura 01) devem estar

num eixo perpendicular ao plano da pele, corados pela hematoxilina-eosina, após fixação

padronizada pela formalina a 10%. O estudante deve estar preparado para estudar

minuciosamente todos os componentes normais da pele. A leitura do corte histológico na

lâmina deve ser feita de maneira estandartizada para melhor criação de uma rotina de exame,

iniciando-se da camada córnea em direção ao hipoderma. Idealmente a lâmina deve ser

preparada de maneira que o lado fosco numerado fique à esquerda e os selos do material -os

cortes histológicos ou slides - apresentem-se de cabeça para baixo ao exame a olho nu. A

capacidade de fazer um diagnóstico mais acurado na dermatopatologia requer conhecimento

profundo dos aspectos clínicos, histológicos, embriológicos e fisiológicos, além da anatomia

normal da pele. Sem reconhecer os aspectos normais, não há como reconhecer alterações

básicas, nem como entender e classificar as doenças inflamatórias cutâneas (Ackerman,

1999). Assim como a clínica utiliza-se de uma semiologia própria para a leitura de lesões

cutâneas macroscópicas, também a dermatopatologia vai usar uma linguagem própria e

construir, a partir de determinados achados morfológicos mais ou menos específicos, os

diagnósticos histopatológicos.

Figura 01- lâmina histopatológica Figura 02- paradigma do ovo de Ham

Outro aspecto fundamental para o entendimento da dermatologia, da patologia e da

dermatopatologia é um dos princípios básicos que o Professor Ackerman busca e ensina: a


precisão na linguagem. A precisão na linguagem é fundamental para o ensino e aprendizado

da dermatopatologia, assim como seus pilares, a dermatologia e a patologia. Evitar ao máximo

termos polêmicos e imprecisos, especialmente os que tentam expressar idéias subjetivas. Um

erro comum é usar termos dinâmicos, que expressam ação, visto que os cortes histológicos

sejam completamente estáticos, à semelhança de uma fotografia, representando um instante

parado no tempo. O processo fisiopatológico das lesões cutâneas é dinâmico, mas a sua

descrição não é. Outro erro comum é considerar aspectos estruturais não visualizados na

microscopia óptica (MO) como a membrana basal, visualizada apenas na microscopia

eletrônica (ME)2, ou descrever um linfócito como T ou B. Os linfócitos T e B são praticamente

indistinguíveis na microscopia óptica pelas colorações de rotina. O processo histopatológico

pode até sugerir qual o tipo de linfócito presente, mas não há como classificar sem outro

método auxiliar, como a imunomarcação ou imunofenotipagem.

A linguagem usada nos exames anátomo-patológicos deve ser clara e precisa,

correspondendo a mesma usada na clínica; é o patologista que deve adequar sua linguagem a

do clínico, qualquer que seja a especialidade, pois é o não-patologista que faz o contato direto

com o paciente. Se, por falta de entendimento, houver algum desconforto, o prejuízo será

sempre do paciente. É dever do patologista desenvolver uma certa sensibilidade social na falta

do contato direto com o paciente. O uso de termos imprecisos ou não correntes deve ser

acompanhado de nota explicativa sempre que possível. É extremamente importante o contato

do dermatologista com o patologista para criarem uma linguagem comum e inclusive

possibilitar reuniões para os casos mais difíceis. Na dermatopatologia também é imprescindível

o conhecimento da clínica dermatológica para examinar e reexaminar o paciente quando

necessário. A evolução é outro processo fundamental na dermatopatologia. O patologista

trabalha em quatro dimensões, duas observadas no microscópio, uma terceira (figura 02) que

corresponde à estrutura tridimensional como ela é e essa montagem é feita no cérebro do

histopatologista; quem sabe em alguns anos apareça um híbrido de microscópio e computador,

suficientemente potente para auxiliar nessa função. No clássico livro de histologia de Arthur

Ham, publicado entre 1950 e 1987 (um ano antes da morte de Ham), existe a figura simples de

um ovo que, ao ser cortado como no processamento histológico, gera pelo menos quatro

figuras, redonda ou oval, contendo ou não a gema centralmente (o paradigma do ovo do

Ham). Se uma figura simples como um ovo pode gerar quatro imagens, imagine uma imagem

complexa como um guarda-chuva aberto. O patologista experiente deve ter a capacidade de

reconstruir tomograficamente as estruturas estudadas. E resta uma quarta dimensão: o tempo.

Alguns diagnósticos são dependentes da evolução temporal da lesão, necessitando a

passagem do tempo (figura 03 e 04). Nesse intervalo, a lesão pode desaparecer, evoluir para

um quadro diagnosticável ou manter-se inalterada. Isso ocorre muitas vezes na fase inicial da

micose fungóide. Eventualmente, os linfócitos atípicos observados na micose fungóide podem

até desaparecer completamente, como ocorre no poiquiloderma atrófico vascular. Nesses

casos é preferível um laudo descritivo, sugerindo os possíveis diagnósticos em nota anexa ou,

2 O correto na microscopia óptica é chamar de zona da membrana basal (ZBM) ou junção dermo-epidérmica.


na pior das hipóteses, diminuindo o escopo dos diagnósticos diferenciais e/ou indicando o que

não é naquele dado momento, afastando algumas das hipóteses clínicas. Devem-se evitar

sentimentos subjetivos ou intuitivos que levam a um diagnóstico fechado mas incorreto. Muitos

médicos preferem um laudo final curto e objetivo, rejeitando laudos descritivos ou não

definitivos, achando ser inexperiência ou titubeação do patologista. A biópsia corresponde a um

determinado momento temporal, como uma foto, mostrando apenas o que ocorre naquele dado

momento e naquele determinado material amostrado. Inferir o que não está presente pode

parecer ótimo para os ávidos por um diagnóstico final, mas o preço, em todos os sentidos, é

pago pelo paciente. A patologia não comporta paranormais, até porque esses terão maior

sucesso financeiro fora dos laboratórios de Dermatopatologia. É fundamental que o

dermatopatologista compreenda as limitações do método histopatológico dentro do contexto

de cada caso.

Figura 03- evolução temporal Figura 04- evolução dos nevos melanocíticos

Algumas palavras e conceitos usados na dermatologia foram cunhados sem uma base

morfológica, histogenética e fisiológica conhecida, porém, estão sendo usados há tanto tempo

que não há uma reflexão prévia. A palavra "eczema" é um exemplo disso; quando Ferdinand

von Hebra usou a palavra, na metade do século XIX, ele definiu eczema como "aquilo que se

parece com eczema". Atribui–se a Aetius d'Amida, no ano 543 da era cristã, a primeira

menção ao nome "eczema". Hebra traduziu a definição de eczema de Aetius como "flictemas

quentes e dolorosos que não se transformam em ulceração". No século seguinte, Paulo de

Egina, uma cidade da Turquia, emprega o termo "eczema", da palavra grega εκζειν

significando "ferver". Desde então essa palavra vem sendo usada indiscriminadamente para

situações fisiopatologicamente diversas, como a dermatite seborreica, tinha cruris (eczema

marginado de Hebra), dermatite atópica, dermatopatia por estase, xerodermia e dermatite por

contato. O conceito e a palavra "granuloma" é outro bom exemplo. Granuloma, na


histopatologia, corresponde a um processo inflamatório crônico especial, dependente de

hipersensibilidade tipo IV de Gel e Coombs (celular, retardada, dependente de linfócitos T

auxiliares ou T4) e morfologicamente caracterizado pela presença de linfócitos, células

epitelióides e gigantócitos, com ou sem necrose central. Porém a expressão é usada no

granuloma facial (uma dermatose neutrofílica intersticial), no granuloma letal da linha média

(um linfoma T angiocêntrico) e no granuloma piogênico, uma neoformação vascular cujo

nome correto é hemangioma lobular adquirido.

Exemplos abundam: carcinoma basocelular, displasia, síndrome do nevo displásico,

poroceratose, hidrosadenite, tricoepitelioma desmoplásico, epitelioma, nevo sebáceo de

Jadassohn, adenoma sebáceo de Pringle, etc. Existe um outro risco associado a linguagem, o

uso de neologismos ou de classificações próprias, dificultando a padronização dos dados para

estudos posteriores. A Sociedade Brasileira de Patologia propôs a padronização dos laudos

anátomo-patológicos a partir de especialistas em cada área, incluindo para as neoplasias

cutâneas malignas mais importantes – melanoma cutâneo, carcinoma epidermóide e

carcinoma basocelular. Porém, ainda é comum receber um diagnóstico de "melanoma

pagetóide" sem constar a presença de ulceração, a espessura tumoral máxima, denominada

índice de Breslow, ou o índice mitótico, fundamentais para avaliar o risco de metástases e a

terapêutica indicada. A todo esse conjunto de termos confusos e subjetivos, Ackerman cunhou

o termo "pathobabel", semelhante a torre citada na Bíblia. Cada autor de livro de

Dermatopatologia propõe, nos capítulos referentes às dermatites, uma classificação própria,

dificultando a padronização do estudo. Walter H. C. Burgdorf, no seu livro introdutório a

dermatopatologia (Dermatopathology, Springer-Verlag, 1983), refere a dificuldade de escrever

sobre dermatites sem plagiar a classificação e os conceitos de Ackerman. Se a intenção é

unificar a linguagem e facilitar o conhecimento, não pode haver plágio. Com base nisso, boa

parte deste texto usa os termos e idéias propostas por Ackerman, Weedon e outros autores.


Apesar de haver cerca de 2000 processos dermatológicos distintos, como citado

anteriormente, os 100 mais comuns perfazem cerca de 85% do total e os dez primeiros, 50%.

Desse modo, a clínica dermatológica tende a uma certa rotina pontilhada por algumas

supresas. Porém, essa não é a visão do dermatopatologista, pois ele recebe material dos

casos duvidosos, neoplasias, infecções ou, mais recentemente, na confirmação de doenças

cujo tratamente contenha algum risco ao paciente. Eczemas, acne e infecções fúngicas

raramente são encaminhadas à biópsia, exceto em situações especiais, como no paciente

imunodeprimido, ou como diagnóstico diferencial. Assim podem ser criados quatro graus de

dificuldade diagnóstica, cabendo ao patolgista alguns casos do grau 3 e a maioria dos casos do

grau 4.

1. diagnóstico do paciente doença comum e monomórfica acne

2. diagnóstico do médico generalista doença comum de apresentação nem sempre usual escabiose

3. diagnóstico do dermatologista doença pouco comum mas geralmente monomórfica pitiríase rósea de Gibert líquen plano4. diagnóstico do dermatopatologista doença pouco comum, polimórfica, tratamento tóxico LE sarcoidose psoríase pouco responsiva a terapêutica usual

Bozzo P, Miller RC: Dermatology and Dermatopathology – a dinamic interface

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://images.emedicinehealth.com/images/4453/4453-13248-30934-31302.jpg&imgrefurl=http://www.emedicinehealth.com/psoriasis/page3_em.htm&h=2115&w=1479&sz=2574&hl=pt-BR&start=4&tbnid=WZzSzsnmcngzzM:&tbnh=150&tbnw=105&prev=/images%3Fq%3Dpsoriasis%26imgsz%3Dxxlarge%26svnum%3D10%26hl%3Dpt-BR%26rls%3DGGLD,GGLD:2004-50,GGLD:pt-BR%26sa%3DG


1.3. Definição

A pele é o maior, mais pesado e mais importante órgão do corpo, sendo

metabolicamente ativo, correspondendo a mais de 5% do peso corporal, ou seja, entre 4 a 5 kg

(contra 1,5 kg do fígado) e medindo quase 2 metros quadrados num indivíduo de 70 kg (Maize,

1998). A pele ou tegumento é uma estrutura de duas camadas, epiderma e tecido conjuntivo

ou derma. O hipoderma, constituído principalmente pelo tecido adiposo subcutâneo, também

é incluído, apesar de não fazer parte da pele, devido as suas características anátomo-

fisiológicas e as alterações serem intrinsicamente relacionadas às estruturas suprajacentes.

Essas duas camadas cobrem a face externa do organismo e estão em continuidade com as

membranas mucosas que revestem os orifícios e cavidades do corpo. Somente não

apresentam tecido adiposo hipodérmico a borda livre das pálpebras e o pênis, apesar de

apresentarem tecido elástico, que pode ser considerado como hipoderma. A pele apresenta

uma marcada variação de espessura, de menos de 1,0 mm nas pálpebras à 4,0 mm no dorso;

somente a espessura do epiderma varia de 0,04 nas pálpebras até 1,6 milímetros no dorso. O

derma geralmente varia de espessura de 15 a 40 vezes a espessura do epiderma. À medida

que a idade avança, a pele diminui de espessura, iniciando-se por volta da 5a a 6a década de

vida. Também difere anatômica e fisiologicamente nas diferentes regiões do corpo, sendo

importante conhecer essas variações, para não incorrer no erro diagnóstico. Por exemplo,

confundir pele plantar com líquen simples crônico ou platô tibial com atrofia epidérmica.

Anatomicamente pode ser subdividida de várias formas, como pele glabra e pele pilosa, pele

volar, pele acral, pele ano-genital, pele fotoexposta e não-fotoexposta.


1.4. Embriologia

A pele origina-se do folheto embrionário ectodérmico que forma o epiderma, glândulas

anexas, pêlos e unhas; os melanócitos e nervos são neuroectodérmicos (podem ser

considerados ectodérmicos, à princípio); o folheto mesodérmico forma o derma e hipoderma,

incluindo o colágeno, fibras elásticas, vasos sangüíneos, músculos e tecido adiposo.

A pele humana exibe particularidades únicas; durante a evolução, a partir do momento em

que os ancestrais proto-humanos tornaram-se bípedes há cerca de 5 milhões de anos, na

África, criou-se uma situação inédita. Para manter o equilíbrio, muito mais trabalhoso em duas

que sobre quatro patas, houve a necessidade de maior esforço muscular, gerando calor. Para

dissipar esse calor, os pêlos corporais não só eram desnecessários, como atrapalhavam o

resfriamento do corpo; paulatinamente foram perdendo os pêlos, até chegar a forma de

distribuição atual. Ao mesmo tempo, aumentou a quantidade e distribuição das glândulas

écrinas, necessárias para o controle da temperatura, pois a água ao evaporar dissipa o calor,

baixando a temperatura. Essa particularidade das glândulas écrinas ocorre quase que apenas

no homem, entre os mamíferos terrestres (aparentemente também em cavalos); entre os

mamíferos aquáticos, como baleias e golfinhos, as glândulas écrinas são usadas para a

excreção do sal absorvido em excesso. Animais com pêlos dissipam o calor através da boca,

como os cães e gatos, ou através das orelhas, como os elefantes. Nos seres humanos,

algumas localizações mantiveram os pêlos, como o couro cabeludo onde há maior exposição à

radiação ultravioleta ou como as axilas e a região ano-genital para diminuir o atrito das áreas

intertriginosas. Secundariamente os pêlos podem estar ligados a fatores de atração sexual,

incluindo a produção de ferormônios nessas áreas (Montagna, 1981). Ironicamente, ao mesmo

tempo que a higiene pessoal, especialmente o banho e as duchas íntimas, com sua atenção

desmesurada as "partes sujas", impede a detecção dos ferormônios humanos, faz-se o uso de

perfumes e desodorantes que contém ferormônios de outros animais.

A embriogênese3 e morfogêneses cutâneas ocorrem em etapas:

epiderma:

3a semana: o epiderma forma-se, derivado da superfície do ectoderma, formando uma

única camada de células epiteliais indiferenciadas cubóides, lembrando a camada

basal;

4a semana: diferencia-se em duas camadas, germinativa (basal) e superficial ou

periderma;

10a semana: aparece uma terceira camada pela replicação do epitélio germinativo;

nessa mesma época, os melanócitos aparecem junto a camada basal;

14a a 16a semanas: aumento do número de camadas intermediárias com presença de

células claras, ricas em glicogênio, na camada malpighiana; aparecem as pontes

intercelulares e começam a aparecer os grânulos de quérato-hialina;

3 Embrião: até o final do segundo mês; feto: do terceiro mês em diante.


17a semana: as células basais tornam-se colunares e as células superficiais perdem

seus núcleos (picnose), começando o processo de cornificação (formação da camada

córnea); a partir desse ponto a pele fica similar a do recém-nascido;

junção dermo-epidérmica: inicialmente a interface dermo-epidérmica é lisa, tornando-se

caracteristicamente ondulada a partir da 10a semana;

folículo piloso:

10a semana: ocorre diferenciação a partir da 10a semana do embrião, com formação de

um broto germinativo sólido, derivado da camada germinativa, e agregação das células

mesenquimais logo abaixo, onde formarão a futura papila folicular; as células

proliferam-se, formando um prolongamento sólido, de crescimento rápido, até se

introduzir no hipoderma. A medida que esse prolongamento vai maturando, começam a

aparecer as diferentes camadas do pêlo;

16a semana, inicia-se a diferenciação das glândulas sebáceas e do músculo eretor

do pêlo;

17a semana: emergem os pêlos velos nas sobrancelhas, lábio superior e mento;

posteriormente vão cobrir toda a superfície corporal, menos as áreas palmo-plantas;

24a semana: surgem as glândulas écrinas.

unha: a formação inicia-se na 10a semana;

derma:

6a semana: primeiras fibras de reticulina;

12a semana: bandas de colágeno;

24a semana: fibras elásticas;

nervos: aparecem ao redor da quinta semana.

Tabela 01 – Embriogênese cutânea


Figura 05 – Pele fetal (17 semanas)


1.5. Estrutura normal da pele

A pele pode ser dividida, para fins de estudo, em quatro grandes subunidades:

1. epiderma;

2. junção dermo-epidérmica (JDE);

3. derma; e

4. hipoderma.

Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma

célula localização achados característicos função

queratinócito epiderma filamentos intermediários (citoqueratinas, tonofilamentos) e desmossomas

produção de queratina e citocinas

melanócito abaixo da camada basal

melanossomas produção e transferência da melanina

célula deLangerhans

no epiderma médio

grânulos de Birbeck célula apresentadora do antígeno (SRE)

célula de Merkel camada basal grânulos neurossecretores mecanorreceptor (?)

fibroblasto todo o derma célula fusiforme produção de colágeno e fibras elásticas

dendrócito dérmico

derma superficial fator XIIIa cicatrização (?) e apresentação do antígeno (?)

célula endotelial plexos vasculares fator VIII e corpos de Weibel-Palade

adesão leucocitária e microcoagulação; óxido nítrico

mastócito espaço perivascular

grânulos secretores (histamina, heparina, SRA)

permeabilidade vascular e ligação leucócito-endotélio

macrófago espaço perivascular e todo o derma

lisossomas fagocitose, apresentação do antígeno, neofibrose, citocinas

fibra nervosa ao redor dos vasos e anexos

neurofilamentos percepção sensorial, ação sobre glândulas écrinas, apócrinas e músculo eretor

adipócito hipoderma lipídios citoplasmáticos proteção mecânica e reserva de energia


1.5.1. Epiderma

O epiderma é um epitélio escamoso estratificado queratinizado que, em adição aos

queratinócitos, contém melanócitos, células de Langerhans, células dendríticas indiferenciadas

e células de Merkel. Os queratinócitos do epiderma são as células mais numerosas e

correspondem a 80% ou mais da população; estão arranjados em quatro camadas: basal,

espinhosa, granular e córnea4. As camadas do epiderma não são independentes, sendo

intimamente relacionadas e contínuas, num movimento ascendente contínuo durante o

processo de maturação. O processo de diferenciação dos queratinócitos, a partir da camada

basal, leva 14 dias em média até a camada córnea e mais 14 dias quando atravessa a camada

córnea até descamar, totalizando um período de 28 dias, com algumas variações em relação à

topografia e condições ambientais.

4 Funcionalmente também podem ser subdivididas em células de reserva ("stem"), proliferantes ou replicativas, diferenciadas (malpighianas) e funcionais (células granulares e córneas).


1. Camada basal (germinativa, proliferativa): é a camada celular mitoticamente ativa que, em

parte, dá origem aos outros queratinócitos na pele normal. Em algumas situações anormais,

como ocorre na psoríase e outros processos com aumento do índice de renovação celular,

a camada suprabasal também participa da proliferação celular. Num determinado momento,

apenas 3 a 5% das células basais estão sintetizando DNA, correspondendo ao índice

proliferativo (pool mitótico). Das células originadas por mitose, 50% permanece na camada

basal, mantendo a população da camada uniforme, e 50% migra através do epiderma. A

capacidade de replicação não é igual ao longo da superfície cutânea; é mais alta entre os

queratinócitos basais dos cones interpapilares e menos sobre as papilas dérmicas (Hood,

2000). Também é mais alta nas áreas de dobras e pregas naturais. Os queratinócitos

basais estão arranjados numa camada simples, única, situada logo acima da junção dermo-

epidérmica, perpendiculares à mesma. A camada basal é composta por células achatadas,

cuboidais ou colunares contendo grandes núcleos redondos ou ovais corados intensamente

pela hematoxilina (basofílicos, roxo escuro), geralmente sem nucléolos proeminentes e

apresentando citoplasma levemente basofílico. As células basais são pigmentadas de

castanho em função da transferência da melanina dos melanócitos circunvizinhos,

especialmente através de um processo denominado apocopação, e contem citoqueratinas

de baixo peso molecular (CK5 e CK14). As citoqueratinas (ou CKs) são os filamentos

intermediários, importantes na manutenção da estrutura celular (citoesqueleto); também são

denominadas tonofilamentos.

2. Camada espinhosa (escamosa, de Malpighi, corpo mucoso de Malpighi, malpighiana): o

nome é devido as projeções da membrana plasmática, formando extensões espinhosas ou

espiculadas durante o processamento do tecido; essas projeções espinhosas

freqüentemente são denominadas pontes intercelulares. Apesar de corresponderem a

localização dos desmossomas na microscopia eletrônica, os mesmos não são observáveis

na microscopia óptica, devendo evitar esse termo. A camada espinhosa é composta por

diversas camadas de células, morfologicamente distintas, sendo por isso também

denominada camada de diferenciação. Os queratinócitos suprabasais são poliédricos,

ligeiramente basofílicos, com núcleos arredondados e nucléolos por vezes proeminentes.

Quanto mais superficiais são as células, tornam-se maiores, mais achatadas, eosinofílicas e

orientadas paralelamente à superfície. A eosinofilia citoplasmática denota a queratinização

crescente. Um espaço intercelular de dimensões constantes está presente entre cada

célula. Na realidade, como é observado nas dermatoses acantolíticas, o queratinócito não

tem prolongamentos espinhosos; isso é um artefato causado pela desidratação durante o

processamento histológico, marcando grosseiramente as áreas onde ficam os

desmossomas, também denominados nódulos de Bizzozero. Na interface entre a camada

espinhosa e a camada granular, existem grânulos lamelares de lipídios com funções que

incluem a síntese e o depósito de colesterol, que não são visualizados pela microscopia


óptica. Ocasionalmente há células claras, principalmente no epiderma do mamilo, que

lembram um pouco as células de Paget, porém sem atipias nucleares, sendo consideradas

variantes normais, denominadas células de Tokel. Os queratinócitos contem alguma

quantidade de glicogênio, mais freqüentemente nas condições de hiperplasia, corado pelo

PAS e diastase sensível. A presença do glicogênio é mais exuberante nas mucosas,

especialmente na mucosa vulvo-vaginal. A camada de células espinhosas é responsável

pelo aumento de espessura na hiperplasia epitelial, principalmente na acantose de qualquer

natureza; proporcionalmente é a que também mais se reduz nas atrofias epidérmicas. Os

queratinócitos malpighianos expressam citoqueratinas diferentes das células basais (CK1 e

CK10).

À medida que os queratinócitos malpighianos migram para cima ocorre:

1- diminuição da relação núcleo-citoplasmática, ou seja, o núcleo fica menor e

o citoplasma se expande;

2- muda de uma configuração cuboidal para um polígono de 14 lados

(tetrakeidecaedro) e, mais superficialmente, para hexágonos achatados;

3- muda de eixo, de perpendicular para paralelo à ZMB.

3. Camada granular: a camada granular é composta por uma a três ou até cinco células nas

superfícies volares, achatadas e fusiformes ou losangulares, contendo grânulos

intensamente basofílicos, conhecidos como grânulos de quérato-hialina, com grande

afinidade pela hematoxilina; são ricos em histidina e são os precursores da proteína

filagrina que promove a agregação dos grânulos de quérato-hialina na camada córnea. Os

grânulos de quérato-hialina são desprovidos de cor, porém seu arranjo muito próximo e sua

capacidade de refratar a luz dão a coloração esbranquiçada da pele, adicionada a

opacidade do derma brancacento (efeito Tyndall5). Esse efeito tem importância em

algumas condições especiais, como no aumento da camada granular (hipergranulose), por

exemplo nas estrias de Wickham do líquen plano e na cor brancacenta da leucoplasia.

Esses queratinócitos também expressam citoqueratinas específicas, a CK2 e CK11. Corpos

lamelares ou corpos de Odland ou cementossomas são acúmulos de diversos tipos de

lipídios, sendo a ceramida a mais importante, que aparecem nos queratinócitos granulares

na ME e, posteriormente, ficam entre as células córneas, importantes na impermeabilização

da pele.

4. Camada córnea: a camada córnea é composta por múltiplas camadas de grandes células

poliédricas achatadas no eixo paralelo à superfície cutânea, formando um padrão em rede

de basquete (basket wave); variam de 15 a 40 células de espessura, dependendo da

localização. As células perdem seus núcleos (picnose) e organelas citoplasmáticas, sendo

quase que inteiramente compostas por filamentos de queratina de alto peso molecular.

5 John Tyndall (1820-1893), físico inglês que estudou a passagem da luz através de partículas.; o efeito Tyndall explica porque o céu é azul. Mais informações excitantes da física da luz podem ser obtidas na página http://math.ucr.edu/home/baez/physics/blue_sky.html.


Essas células terminam por descamar na superfície; o processo de trânsito desde a camada

basal até a descamação leva 28 dias em média, podendo variar entre 20 a 45 dias. Para se

ter uma idéia do tamanho das células córneas em comparação com os queratinócitos

basais, a relação é de 1:25, ou seja, quatro células córneas tem o diâmetro de 100

queratinócitos basais. Nos cortes de pele espessa das palmas e plantas existe uma zona

homogeneamente eosinofílica logo acima da camada granular, denominada camada ou

estrato lúcido; nessas áreas, a camada córnea é mais espessa e mais compactada, devido

a maior pressão e fricção. Não é uma camada distinta, apesar da insistência de alguns

histologistas. Os grânulos de quérato-hialina correspondem ao material precursor da

filagrina (600 kDa), rica em histidina, a principal proteína da camada córnea. A conversão

da pró-filagrina (proteína associada ao filamento intermediário ou IFAP, de 50 kDa) em

filagrina ocorre na transição da camada granular para a córnea. Outras proteínas relevantes

da camada córnea são a loricrina, involucrina, keratolina e pancornulina, servindo de

substrato para uma enzima, a transglutaminase cálcio-sensível, necessária para que

ocorra a separação das células córneas e descamação. Alterações nessa enzima ocorrem

nos pacientes com ictiose lamelar. O estrato córneo mais externo apresenta ceramidas e

colesterol, derivado dos corpos de Odland. O acúmulo de sulfato de colesterol leva a falha

na descamação dos corneócitos, como ocorre na ictiose ligada ao X, onde ocorre

deficiência enzimática da esteróide sulfatase. A presença das pontes dissulfídicas também é

importante para a manutenção da queratina; diversas substâncias queratolíticas vão

interferir na estrutura da queratina como alcalinos fortes (hidróxido de potássio a 10%),

sulfato de Bário (creme depilador), cremes alisantes e outros.

A queratinização pode ser vista sob dois pontos de vista:

1- anatômico: transformação das células basais em corneócitos (maturação);

2- químico: síntese da queratina; a queratina é, na realidade, uma secreção

holócrina do epiderma, sendo que existem dois tipos principais, 20 subtipos

de queratina epidérmica e cerca de 10 anexiais (Cordero, 1994).

Pontes intercelulares, tricrômico de Masson Queratinócito (ME)


1.5.2. Queratinização

A queratinização é uma série de eventos intracitoplasmáticos que ocorrem no

queratinócito epidérmico na fase final da sua diferenciação. Envolve a formação de

polipeptídios de queratina e sua polimerização nos filamentos intermediários ou citoqueratinas

(tonofilamentos). Estima-se que cada filamento intermediário contenha entre 20 mil a 30 mil

polipeptídios de queratina. Há cerca de 30 tipos diferentes de citoqueratinas, 20 epiteliais

(interanexiais) e 10 relacionadas ao pêlo. As citoqueratinas epiteliais são divididas pelo peso

molecular em dois tipos, tipo I ou ácidas e de baixo peso molecular, subdivididas em números

de CK10 a CK20. O tipo II são neutras e subdivididas de CK1 a CK9. Como regra geral, as

queratinas epiteliais são coexpressadas em pares específicos, juntando os dois tipos; por

exemplo, na camada basal as queratinas são a CK5 e CK14 e na suprabasal, CK1 e CK10.

Os filamentos intermediários de queratina agregam-se formando bandas que tocam a

membrana nuclear do queratinócito e estendem-se por todo o citoplasma para se interconectar

com os queratinócitos adjacentes indiretamente, através dos desmossomas.

Os grânulos de quérato-hialina que formam o principal achado morfológico da camada

granular do epiderma resultam da acumulação de proteínas sintetizadas com a diferenciação,

sendo uma delas a profilagrina. A profilagrina sofre desfoforilação até formar a filagrina, uma

proteína rica em histidina que funciona como uma matriz ou "argamassa", facilitando a

agregação dos filamentos para formarem feixes maiores. O filamento de queratina está

estabilizado por pontes dissulfídicas que fazem essa estrutura intracitoplasmática altamente

insolúvel. Um segundo polipeptídio, a loricrina, também localizada nos grânulos de quérato-

hialina, contribui para a formação de uma barreira insolúvel denominada envelope celular ou

envelope córneo. A camada granular também contém pequenos grânulos lamelados rico em

lipídios, medindo 100 a 500 nm, denominados corpos de Odland ou cementossomas;

posteriormente esses lipídios são secretados no espaço intercelular e contribuem para a

barreira de impermeabilização.

O envelope celular ou envelope córneo forma-se logo abaixo da membrana celular,

medindo 7 a 15 nm de espessura e composta por proteínas e ligações cruzadas. Muitas

proteínas estão envolvidas na formação do envelope celular, incluindo a loricrina, involucrina,

queratolinina e pequenas proteínas ricas em prolina. A polimerização e ligação cruzada das

proteínas requer a ação de transglutaminases epidérmicas dependentes do cálcio, sendo

que já foram identificadas três dessas transglutaminases na pele.

Os queratinócitos do estrato córneo (corneócitos) são células mortas, num processo

contínuo e ascendente via apoptose. Esses corneócitos sofrem descamação num processo

onde as células destacam-se de suas vizinhas e soltam-se. Isto ocorre, em parte, porque os

desmossomas são degradados, possivelmente por ação de uma protease, durante o trânsito

através da camada córnea. Entretanto, o processo de descamação ou dissociação dos


corneócitos é bem mais complexo do que a simples degradação dos desmossomas. Sabe-se

que ésteres de colesterol são componentes importantes na adesão intercelular; a deficiência

na aryl-sulfatase leva a acumulação de sulfato de colesterol, que ocorre na ictiose ligada ao

X, causando uma diminuição na descamação. Os lipídios também cumprem um papel

importante na barreira impermeável da pele, especialmente os derivados dos corpos de

Odland.

A localização cromossômica de vários genes que codificam os diversos polipeptídios

envolvidos na queratinização está sendo elucidada. As citoqueratinas do tipo I são codificadas

no cromossomo 17, tipo II no cromossomo 12, as transglutaminases no cromossomo 14 e a

profilagrina, trico-hialina, loricrina, involucrina e as pequenas proteínas ricas em prolina no

cromossomo 1q21. Devido ao complexo de proteínas envolvidas na cornificação nesse último

gene, foi proposto o nome "complexo de diferenciação epidérmica" para essa região.


1.5.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica

O epiderma é uma estrutura altamente dinâmica composta por células ligadas por

moléculas de adesão intercelular que atuam de modo fundamental na adesão célula à célula e

adesão célula-matriz, assim como a transmissão de sinais celulares em ambas direções

através da membrana celular. As moléculas de adesão são proteínas transmembranas cujos

domínios extracelulares são homofílicos e as porções intracelulares estão ligadas ao

citoesqueleto. Existem quatro grandes famílias de moléculas de adesão: caderinas,

selectinas, integrinas e a superfamília imunoglobulinas; o CD44 também participa como

molécula de adesão no endotélio e células linfo-hematopoiéticas. Esses quatro grupos estão

localizados nas estruturas de junção intercelular, desmossomas e hemidesmossomas, e nas

junções aderentes, que inclui o papel de adesão focal observada nas culturas de

queratinócitos. Desmossomas e hemidesmossomas são áreas tipo placas bem definidas nos

pontos de contato correspondentes às pontes intercelulares e ao nódulo de Bizzozero na

microscopia óptica. As junções aderentes são menos definidas e estão situadas próximos aos

desmossomas. Os desmossomas e as junções aderentes diferem em três aspectos: na

subclasse de molécula de adesão presente, na composição da placa citoplasmática e na

natureza do citoesqueleto a que estão associados.

Moléculas de adesão

Os quatro grupos de moléculas de adesão, caderinas, selectinas, integrinas e a

superfamília imunoglobulina podem ser grupadas em dois tipos, as relacionadas à adesão

intercelular, como as caderinas e a superfamília imunoglobulina, e as relacionadas a adesão

entre a célula e a matriz, como as selectinas; as integrinas apresentam ambas propriedades.

As caderinas são as mais importantes moléculas de adesão relacionadas aos queratinócitos,

embora algumas integrinas exerçam papel na adesão das células basais, principalmente

relacionadas aos hemidesmossomas.

Caderinas

As caderinas são moléculas de adesão celular dependentes de cálcio e que podem

aderir-se extracelularmente a outras caderinas, ou seja, são homofílicas. Há duas grandes

subfamílias de caderinas: as caderinas clássicas ou E-caderinas, encontradas nas junções

aderentes onde seus domínios citoplasmáticos ligam-se às moléculas de ancoragem nas

placas citoplasmáticas, incluindo -catenina e vinculina; as moléculas de ancoragem, por sua

vez, ligam-se aos filamentos de actina do citoesqueleto. O segundo grupo de caderinas, estão

localizadas nos desmossomas, denominadas caderinas desmossômicas, glicoproteínas


desmossômicas ou DGP, ligadas eventualmente aos filamentos intermediários de

citoqueratinas via placoglobina e as desmoplaquinas das placas citoplasmáticas. Há dois

tipos principais de caderinas desmossômicas, as desmocolinas e as desmogleínas; ambas

estão reguladas por genes localizados no cromossomo 18, sendo que já foram identificados

três genes das desmocolinas e três das desmogleínas.

As desmogleínas apresentam um grande domínio citoplasmático e exibem um padrão

de expressão tecido-específico e diferenciação-específica. Dos três tipos, a desmogleína 1

está expressa primariamente nas camadas mais superiores do epiderma, sendo o antígeno-

alvo no pênfigo foliáceo. A desmogleína 2 é encontrada nos epitélios simples (não

estratificados) e na camada basal; a desmogleína 3 é encontrada na camada espinhosa e é o

principal antígeno-alvo no pênfigo vulgar. Sabe-se muito menos sobre as desmocolinas;

aparentemente são importantes na organização inicial da formação dos desmossomas. Tanto o

pênfigo IgA quanto o pênfigo foliáceo, especialmente a variante fogo selvagem, podem estar

associados a anticorpos contra a desmocolina.

Integrinas

A família das integrinas está relacionada à adesão intercelular e entre a célula e a

matriz, particularmente nos hemidesmossomas dos queratinócitos basais; também está

presente nas adesões focais dos queratinócitos em cultura. As integrinas são heterodímeros

glicoproteícos com uma cadeia e uma , sendo que já foram descritas catorze cadeias e

oito betas, mas poucas de importância para os queratinócitos, destacando se a 21, a 31 e

a 64. A 21 e a 31 estão localizadas nas faces lateral e basal do queratinócito basal e a

64 está localizada nos hemidesmossomas. A epiligrina é um ligante adesivo para as

integrinas 31 e a 64; outros ligantes da matriz extracelular incluem a laminina e a

fibronectina. As lamininas são de grande importância na manutenção da adesão epidérmica

ao derma, sendo também importante para a extensão de uma neoplasia intraepidérmica para o

derma, tornando-se "invasora". As integrinas são fundamentais na adesão intercelular, adesão

entre célula e matriz extracelular, adesão no desenvolvimento embriológico, cicatrização,

mecanismos de defesa (leucócitos e macrófagos), trombose, crescimento e invasão tumorais.


Superfamília das imunoglobulinas

O grupo superfamília das imunoglobulinas apresenta um ou mais domínios

imunoglobulina-símiles. Estão incluídos as moléculas relacionadas a adesão dos linfócitos e a

molécula de adesão intercelular ou ICAM; esse grupo não tem importância significante na

adesão dos queratinócitos. O antígeno carcinoembrionário (CEA) é a principal molécula de

adesão celular da superfamília das imunoglobulinas; inicialmente detectado nos carcinomas

colônicos humanos, foi considerado como um marcador oncofetal, até ser descoberto seu

papel na adesão celular em 1989.

Selectinas

As selectinas estão envolvidas principalmente com a adesão das células endoteliais,

sem um papel importante relacionado aos queratinócitos.


1.5.4. Funções da pele

Funções e propriedades da pele:

1. proteção contra:

trauma físico e químico;

penetração de agentes químicos, incluindo drogas e tóxicos;

perda de água e eletrólitos; também protege contra a entrada desses agentes;

radiação ultravioleta;

infecções; a perda de 50% do revestimento cutâneo leva ao risco de vida;

2. provê informação sensorial (calor, frio, áspero, macio);

3. mantém mecanismos especiais para o controle e manutenção da temperatura

(vasodilatação e vasoconstrição; evaporação do suor);

4. síntese de vitamina D;

5. contenção dos órgãos internos (especialmente devido a elasticidade) junto com os

músculos esqueléticos;

6. contribui para nossa identidade física e sexual através da cor, textura e quantidade de

pêlos; fatores sociais ligados à identidade tribal, incluindo a quebra da normalidade da pele

como cicatrizes, piercings e tatuagens;

7. participa da comunicação não oral (incluindo o item 6) através do rubor, palidez e

sudorese; pode indicar doença interna;

8. secreção do suor e da secreção sebácea; glândulas apócrinas secretam ferormônios;

9. adaptação a alguns estímulos e capacidade de auto-cicatrização e auto-regeneração.

Funções da camada córnea:

1. maior barreira corporal, possuindo propriedades vitais como:

1.1. impermeabilidade relativa para água e eletrólitos, prevenindo a desidratação pela

perda de fluidos internos e limitando a penetração externa de gases e fluidos;

1.2. resistência contra danos por agentes corrosivos (ácidos, alcalinos);

1.3. resistência física com capacidade de adequação estrutural, como a elasticidade

e compressibilidade, minimizando lesões por trauma externo como o dano

mecânico;

1.4. alta impedância elétrica, restringindo a passagem de corrente elétrica;

1.5 superfície relativamente seca, retardando a proliferação de microorganismos;

2. membrana limitante para a passagem de água e outras moléculas do meio interno úmido

para o meio externo seco e vice-versa;

3. serve de reservatório para medicações tópicas.


1.4. Estrutura normal da pele

A pele pode ser dividida, para fins de estudo, em quatro grandes subunidades:

5. epiderma;

6. junção dermo-epidérmica (JDE);

7. derma; e

8. hipoderma.

Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma

célula localização achados característicos função

queratinócito epiderma filamentos intermediários (citoqueratinas, tonofilamentos) e desmossomas

produção de queratina e citocinas

melanócito abaixo da camada basal

melanossomas produção e transferência da melanina

célula deLangerhans

no epiderma médio

grânulos de Birbeck célula apresentadora do antígeno (SRE)

célula de Merkel camada basal grânulos neurossecretores mecanorreceptor (?)

fibroblasto todo o derma célula fusiforme produção de colágeno e fibras elásticas

dendrócito dérmico

derma superficial fator XIIIa cicatrização (?) e apresentação do antígeno (?)

célula endotelial plexos vasculares fator VIII e corpos de Weibel-Palade

adesão leucocitária e microcoagulação; óxido nítrico

mastócito espaço perivascular

grânulos secretores (histamina, heparina, SRA)

permeabilidade vascular e ligação leucócito-endotélio

macrófago espaço perivascular e todo o derma

lisossomas fagocitose, apresentação do antígeno, neofibrose, citocinas

fibra nervosa ao redor dos vasos e anexos

neurofilamentos percepção sensorial, ação sobre glândulas écrinas, apócrinas e músculo eretor

adipócito hipoderma lipídios citoplasmáticos proteção mecânica e reserva de energia


1.4.1. Epiderma

O epiderma é um epitélio escamoso estratificado queratinizado que, em adição aos

queratinócitos, contém melanócitos, células de Langerhans, células dendríticas indiferenciadas

e células de Merkel. Os queratinócitos do epiderma são as células mais numerosas e

correspondem a 80% ou mais da população; eles estão arranjados em quatro camadas: basal,

espinhosa, granular e córnea6. As camadas do epiderma não são independentes, sendo

intimamente relacionadas e contínuas, num movimento ascendente contínuo durante o

processo de maturação. O processo de diferenciação dos queratinócitos, a partir da camada

basal, leva 14 dias em média até a camada córnea e mais 14 dias quando atravessa a camada

córnea até descamar, totalizando um período de 28 dias com algumas variações.

6 Funcionalmente também podem ser subdivididas em células de reserva ("stem"), proliferantes ou replicativas, diferenciadas (malpighianas) e funcionais (células granulares e córneas).


5. Camada basal (germinativa, proliferativa): é a camada celular mitoticamente ativa que dá

origem aos outros queratinócitos na pele normal; na psoríase e outras patologias com

aumento do índice de renovação celular, a camada suprabasal também participa da

proliferação celular; num determinado momento, apenas 3 a 5% das células basais estão

sintetizando DNA; das células originadas por mitose, 50% permanece na camada basal e

50% migra através do epiderma. A capacidade de replicação é mais alta entre os

queratinócitos basais dos cones interpapilares e menos sobre as papilas dérmicas (Hood,

2000). Os queratinócitos basais estão arranjados numa camada simples, única, situada logo

acima da junção dermo-epidérmica, perpendiculares à mesma; a camada basal é composta

por células achatadas, cuboidais ou colunares contendo grandes núcleos redondos ou ovais

corados intensamente pela hematoxilina (basofílicos, roxo escuro), geralmente sem

nucléolos proeminentes com citoplasma levemente basofílico. As células basais são

pigmentadas em função da transferência da melanina dos melanócitos circunvizinhos e

contem citoqueratinas de baixo peso molecular (CK5 e CK14). As citoqueratinas (ou CKs)

são os filamentos intermediários, importantes na manutenção da estrutura celular

(citoesqueleto); também são denominadas tonofilamentos.

6. Camada espinhosa (escamosa, de Malpighi, corpo mucoso de Malpighi, malpighiana): o

nome é devido as projeções da membrana plasmática, formando projeções espinhosas ou

espiculadas durante o processamento do tecido; essas projeções espinhosas

freqüentemente são chamadas de pontes intercelulares. Apesar de corresponderem a

localização dos desmossomas na microscopia eletrônica, os mesmos não são observáveis

na microscopia óptica, devendo evitar esse termo. A camada espinhosa é composta por

diversas camadas de células. Os queratinócitos suprabasais são poliédricos, ligeiramente

basofílicos, com núcleos arredondados e nucléolos por vezes proeminentes. Quanto mais

superficiais são as células, tornam-se maiores, mais achatadas, eosinofílicas e orientadas

paralelamente à superfície. A eosinofilia citoplasmática denota a queratinização crescente.

Um espaço intercelular de dimensões constantes está presente entre cada célula. Na

realidade, como é visto nas dermatoses acantolíticas, o queratinócito não tem

prolongamentos espinhosos; isso é um artefato causado pela desidratação durante o

processamento histológico, marcando grosseiramente as áreas onde ficam os

desmossomas, também denominados nódulos de Bizzozero. Na interface entre a camada

espinhosa e a camada granular, existem grânulos lamelares de lipídios com funções que

incluem a síntese e o depósito de colesterol, que não são visualizados pela microscopia

óptica. Ocasionalmente há células claras, principalmente no epiderma do mamilo, que

lembram um pouco as células de Paget, porém sem atipias nucleares, sendo consideradas

variantes normais, denominadas células de Tokel. Os queratinócitos contem alguma

quantidade de glicogênio, mais freqüentemente nas condições de hiperplasia, corado pelo

PAS diastase sensível. A presença do glicogênio é mais exuberante na mucosa vulvo-


vaginal. A camada de células espinhosas é responsável pelo aumento de espessura na

hiperplasia epitelial, principalmente na acantose de qualquer natureza; proporcionalmente é

a que também mais se reduz nas atrofias epidérmicas. Os queratinócitos malpighianos

expressam citoqueratinas diferentes das células basais (CK1 e CK10).

À medida que os queratinócitos malpighianos migram para cima ocorre:

4- diminuição da relação núcleo-citoplasmática, ou seja, o núcleo fica menor e

o citoplasma se expande;

5- muda de uma configuração cuboidal para um polígono de 14 lados

(tetrakeidecaedro) e, mais superficialmente, para hexágonos achatados;

6- muda de eixo, de perpendicular para paralelo à ZMB.

7. Camada granular: a camada granular é composta por uma a três ou até cinco células nas

superfícies volares, achatadas e fusiformes ou losangulares, contendo grânulos

intensamente basofílicos, conhecidos como grânulos de quérato-hialina, com grande

afinidade pela hematoxilina; são ricos em histidina e são os precursores da proteína filagrina

que promove a agregação dos grânulos de quérato-hialina na camada córnea. Os grânulos

de quérato-hialina são desprovidos de cor, porém seu arranjo muito próximo e sua

capacidade de refratar a luz dão a coloração esbranquiçada da pele, adicionada a

opacidade do derma brancacento (efeito Tyndall7). Esse efeito tem importância em

algumas condições especiais, como no aumento da camada granular (hipergranulose), por

exemplo nas estrias de Wickham do líquen plano e na cor brancacenta da leucoplasia.

Esses queratinócitos também expressam citoqueratinas específicas, a CK2 e CK11. Corpos

lamelares ou corpos de Odland ou cementossomas são acúmulos de diversos tipos de

lipídios, sendo a ceramida a mais importante, que aparecem nos queratinócitos granulares

na ME e, posteriormente, ficam entre as células córneas, importantes na impermeabilização

da pele.

8. Camada córnea: a camada córnea é composta por múltiplas camadas de grandes células

poliédricas achatadas no eixo paralelo à superfície cutânea, formando um padrão em rede

de basquete (basket wave); variam de 15 a 40 células de espessura, dependendo da

localização. As células perdem seus núcleos (picnose) e organelas citoplasmáticas, sendo

quase que inteiramente compostas por filamentos de queratina de alto peso molecular.

Essas células terminam por descamar na superfície; o processo de trânsito desde a camada

basal até a descamação leva 28 dias em média, podendo variar entre 20 a 45 dias. Para se

ter uma idéia do tamanho das células córneas em comparação com os queratinócitos

basais, a relação é de 1:25, ou seja, quatro células córneas tem o diâmetro de 100

queratinócitos basais. Nos cortes de pele espessa das palmas e plantas existe uma zona

homogeneamente eosinofílica logo acima da camada granular, denominada camada ou

7 John Tyndall (1820-1893), físico inglês que estudou a passagem da luz através de partículas.; o efeito Tyndall explica porque o céu é azul. Mais informações excitantes da física da luz podem ser obtidas na página http://math.ucr.edu/home/baez/physics/blue_sky.html.


estrato lúcido; nessas áreas, a camada córnea é mais espessa e mais compactada, devido

a maior pressão e fricção. Os grânulos de quérato-hialina correspondem ao material

precursor da filagrina (600 kDa), rica em histidina, a principal proteína da camada córnea. A

conversão da pró-filagrina (proteína associada ao filamento intermediário = IFAP, de 50

kDa) em filagrina ocorre na transição da camada granular para a córnea. Outras proteínas

relevantes da camada córnea são a loricrina, involucrina, keratolina e pancornulina, servindo

de substrato para uma enzima, a transglutaminase cálcio-sensível, necessária para que

ocorra a separação das células córneas e descamação. Alterações nessa enzima ocorrem

nos pacientes com ictiose lamelar. O estrato córneo mais externo apresenta ceramidas e

colesterol, derivado dos corpos de Odland. O acúmulo de sulfato de colesterol leva a falha

na descamação dos corneócitos, como ocorre na ictiose ligada ao X, onde ocorre

deficiência enzimática da esteróide sulfatase. A presença das pontes dissulfídicas também é

importante para a manutenção da queratina; diversas substâncias queratolíticas vão

interferir na estrutura da queratina como alcalinos fortes (hidróxido de potássio a 10%),

sulfato de Bário (creme depilador), cremes alisantes e outros.

A queratinização pode ser vista sob dois pontos de vista:

3- anatômico: transformação das células basais em corneócitos (maturação);

4- químico: síntese da queratina; a queratina é, na realidade, uma secreção

holócrina do epiderma, sendo que existem dois tipos principais, 20 subtipos

de queratina epidérmica e cerca de 10 anexiais (Cordero, 1994).

Pontes intercelulares, tricrômico de Masson Queratinócito (ME)


1.4.2. Queratinização

A queratinização é uma série de eventos intracitoplasmáticos que ocorrem no

queratinócito epidérmico na fase final da sua diferenciação. Envolve a formação de

polipeptídios de queratina e sua polimerização nos filamentos intermediários ou citoqueratinas

(tonofilamentos). Estima-se que cada filamento intermediário contenha entre 20 mil a 30 mil

polipeptídios de queratina. Há cerca de 30 tipos diferentes de queratinas, 20 epiteliais

(interanexiais) e 10 relacionadas ao pêlo. As queratinas epiteliais são divididas pelo peso

molecular em dois tipos, tipo I ou ácidas e de baixo peso molecular, subdivididas em números

de K10 a K20. O tipo II são neutras e subdivididas de K1 a K9. Como regra geral, as

queratinas epiteliais são coexpressadas em pares específicos, juntando os dois tipos; por

exemplo, na camada basal as queratinas são a K5 e K14 e na suprabasal, K1 e K10.

Os filamentos intermediários de queratina agregam-se formando bandas que tocam a

membrana nuclear do queratinócito e estendem-se por todo o citoplasma para se interconectar

com os queratinócitos adjacentes indiretamente, através dos desmossomas.

Os grânulos de quérato-hialina que formam o principal achado morfológico da camada

granular do epiderma resultam da acumulação de proteínas sintetizadas com a diferenciação,

sendo uma delas a profilagrina. A profilagrina sofre desfoforilação até formar a filagrina, uma

proteína rica em histidina que funciona como uma matriz ou "argamassa", facilitando a

agregação dos filamentos para formarem feixes maiores. O filamento de queratina está

estabilizado por pontes dissulfídicas que fazem essa estrutura intracitoplásmatica altamente

insolúvel. Um segundo polipeptídio, a loricrina, também localizada nos grânulos de quérato-

hialina, contribui para a formação de uma barreira insolúvel denominada envelope celular ou

envelope córneo. A camada granular também contém pequenos grânulos lamelados rico em

lipídios, medindo 100 a 500 nm, denominados corpos de Odland ou cementossomas;

posteriormente esses lipídios são secretados no espaço intercelular e contribuem para a

barreira de impermeabilização.

O envelope celular ou envelope córneo forma-se logo abaixo da membrana celular,

medindo 7 a 15 nm de espessura e composta por proteínas e ligações cruzadas. Muitas

proteínas estão envolvidas na formação do envelope celular, incluindo a loricrina, involucrina,

queratolinina e pequenas proteínas ricas em prolina. A polimerização e ligação cruzada das

proteínas requer a ação de transglutaminases epidérmicas dependentes do cálcio, sendo

que já foram identificadas três dessas transglutaminases na pele.

Os queratinócitos do estrato córneo (corneócitos) são células mortas, num processo

contínuo e ascendente via apoptose. Esses corneócitos sofrem descamação num processo

onde as células destacam-se de suas vizinhas e soltam-se. Isto ocorre, em parte, porque os

desmossomas são degradados, possivelmente por ação de uma protease, durante o trânsito

através da camada córnea. Entretanto, o processo de descamação ou dissociação dos

corneócitos é bem mais complexo do que a simples degradação dos desmossomas. Sabe-se


que ésteres de colesterol são componentes importantes na adesão intercelular; a deficiência

na aryl-sulfatase leva a acumulação de sulfato de colesterol, que ocorre na ictiose ligada ao

X e causando uma diminuição na descamação. Os lipídios também cumprem um papel

importante na barreira impermeável da pele, especialmente os derivados dos corpos de

Odland.

A localização cromossômica de vários genes que codificam os diversos polipeptídios

envolvidos na queratinização está sendo elucidada. As queratinas do tipo I são codificadas no

cromossomo 17, tipo II no cromossomo 12, as transglutaminases no cromossomo 14 e a

profilagrina, trico-hialina, loricrina, involucrina e as pequenas proteínas ricas em prolina no

cromossomo 1q21. Devido ao complexo de proteínas envolvidas na cornificação nesse último

gene, foi proposto o nome "complexo de diferenciação epidérmica" para essa região.


1.4.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica

O epiderma é uma estrutura altamente dinâmica composta por células ligadas por

moléculas de adesão intercelular que atuam de modo fundamental na adesão célula à célula e

adesão célula-matriz, assim como a transmissão de sinais celulares em ambas direções,

através da membrana celular. As moléculas de adesão são proteínas transmembranas cujos

domínios extracelulares são homofílicos e as porções intracelulares estão ligadas ao

citoesqueleto. Existem quatro grandes famílias de moléculas de adesão: caderinas,

selectinas, integrinas e a superfamília imunoglobulinas; o CD44também participa como

molécula de adesão no endotélio e células linfo-hematopoiéticas. Esses quatro grupos estão

localizados nas estruturas de junção intercelular, desmossomas e hemidesmossomas, e nas

junções aderentes, que inclui o papel de adesão focal observada nas culturas de

queratinócitos. Desmossomas e hemidesmossomas são áreas tipo placas bem definidas nos

pontos de contato correspondentes as pontes intercelulares e o nódulo de Bizzozero na

microscopia óptica. As junções aderentes são menos definidas e estão situadas próximos aos

desmossomas. Os desmossomas e as junções aderentes diferem em três aspectos: na

subclasse de molécula de adesão presente, na composição da placa citoplasmática e na

natureza do citoesqueleto a que estão associados.

Moléculas de adesão

Os quatro grupos de moléculas de adesão, caderinas, selectinas, integrinas e a

superfamília imunoglobulina podem ser grupadas em dois tipos, as relacionadas à adesão

intercelular, como as caderinas e a superfamília imunoglobulina, e as relacionadas a adesão

entre a célula e a matriz, como as selectinas; as integrinas apresentam ambas propriedades.

As caderinas são as mais importantes moléculas de adesão relacionadas aos queratinócitos,

embora algumas integrinas exerçam papel na adesão das células basais, principalmente

relacionadas aos hemidesmossomas.

Caderinas

As caderinas são moléculas de adesão celular dependentes de cálcio e que podem

aderir-se extracelularmente a outras caderinas, ou seja, são homofílicas. Há duas grandes

subfamílias de caderinas: as caderinas clássicas ou E-caderinas, encontradas nas junções

aderentes onde seus domínios citoplasmáticos ligam-se às moléculas de ancoragem nas

placas citoplasmáticas, incluindo -catenina e vinculina; as moléculas de ancoragem, por sua

vez, ligam-se aos filamentos de actina do citoesqueleto. O segundo grupo de caderinas, estão

localizadas nos desmossomas, denominadas caderinas desmossômicas, glicoproteínas


desmossômicas ou DGP, ligadas eventualmente aos filamentos intermediários de

citoqueratinas via placoglobina e as desmoplaquinas das placas citoplasmáticas. Há dois

tipos principais de caderinas desmossômicas, as desmocolinas e as desmogleínas; ambas

estão localizadas no cromossomo 18, sendo que já foram identificadas três genes das

desmocolinas e três das desmogleínas.

As desmogleínas apresentam um grande domínio citoplasmático e exibem um padrão

de expressão tecido-específico e diferenciação-específica. Dos três tipos, a desmogleína 1

está expressa primariamente nas camadas mais superiores do epiderma, sendo o antígeno-

alvo no pênfigo foliáceo. A desmogleína 2 é encontrada nos epitélios simples (não

estratificados) e na camada basal; a desmogleína 3 é encontrada na camada espinhosa e é o

principal antígeno-alvo no pênfigo vulgar. Sabe-se muito menos sobre as desmocolinas;

aparentemente são importantes na organização inicial da formação dos desmossomas. Tanto o

pênfigo IgA quanto o pênfigo foliáceo, especialmente a variante fogo selvagem, podem estar

associados a anticorpos contra a desmocolina.

Integrinas

A família das integrinas está relacionada à adesão intercelular e entre a célula e a

matriz, particularmente nos hemidesmossomas dos queratinócitos basais; também está

presente nas adesões focais dos queratinócitos em cultura. As integrinas são heterodímeros

glicoproteícos com uma cadeia e uma , sendo que já foram descritas catorze cadeias e

oito betas, mas poucas de importância para os queratinócitos, destacando se a 21, a 31 e

a 64. A 21 e a 31 estão localizadas nas faces lateral e basal do queratinócito basal e a

64 está localizada nos hemidesmossomas. A epiligrina é um ligante adesivo para as

integrinas 31 e a 64; outros ligantes da matriz extracelular incluem a laminina e a

fibronectina. As lamininas são de grande importância na manutenção da adesão epidérmica

ao derma, sendo também importante para a extensão de uma neoplasia intraepidérmica para o

derma, tornando-se "invasora". As integrinas são fundamentais na adesão intercelular, adesão

entre célula e matriz extracelular, adesão no desenvolvimento embriológico, cicatrização,

mecanismos de defesa (leucócitos e macrófagos), trombose, crescimento e invasão tumorais.


Superfamília das imunoglobulinas

O grupo superfamília das imunoglobulinas apresenta um ou mais domínios

imunoglobulina-símiles. Estão incluídos as moléculas relacionadas a adesão dos linfócitos e a

molécula de adesão intercelular ou ICAM; esse grupo não tem importância significante na

adesão dos queratinócitos. O antígeno carcinoembrionário (CEA) é a principal molécula de

adesão celular da superfamília das imunoglobulinas; inicialmente detectado nos carcinomas

colônicos humanos, foi considerado como um marcador oncofetal, até ser descoberto seu

papel na adesão celular em 1989.

Selectinas

As selectinas estão envolvidas principalmente com a adesão das células endoteliais,

sem um papel importante relacionado aos queratinócitos.


1.4.4. Funções da pele

Funções e propriedades da pele:

10. proteção contra:

trauma físico e químico;

penetração de agentes químicos, incluindo drogas e tóxicos;

perda de água e eletrólitos; também protege contra a entrada desses agentes;

radiação ultravioleta;

infecções; a perda de 50% do revestimento cutâneo leva ao risco de vida;

2. provê informação sensorial (calor, frio, áspero, macio);

3. mantém mecanismos especiais para o controle e manutenção da temperatura

(vasodilatação e vasoconstrição; evaporação do suor);

4. síntese de vitamina D;

5. contenção dos órgãos internos (especialmente devido a elasticidade) junto com os

músculos esqueléticos;

6. contribui para nossa identidade física e sexual através da cor, textura e quantidade de

pêlos; fatores sociais ligados à identidade tribal, incluindo a quebra da normalidade da pele

como cicatrizes, piercings e tatuagens;

7. participa da comunicação não oral (incluindo o item 6) através do rubor, palidez e sudorese;

pode indicar doença interna;

8. secreção do suor e da secreção sebácea; glândulas apócrinas secretam ferormônios;

9. adaptação a alguns estímulos e capacidade de auto-cicatrização e auto-regeneração.

Funções da camada córnea:

2. maior barreira corporal, possuindo propriedades vitais como:

3.1. impermeabilidade relativa para água e eletrólitos, prevenindo a desidratação

pela perda de fluidos internos e limitando a penetração externa de gases e fluidos;

1.2. resistência contra danos por agentes corrosivos (ácidos, alcalinos);

1.3. resistência física com capacidade de adequação estrutural, como a elasticidade

e compressibilidade, minimizando lesões por trauma externo como o dano

mecânico;

1.4. alta impedância elétrica, restringindo a passagem de corrente elétrica;

1.5 superfície relativamente seca, retardando a proliferação de microorganismos;

2. membrana limitante para a passagem de água e outras moléculas do meio interno úmido

para o meio externo seco e vice-versa;

3. serve de reservatório para medicações tópicas.


1.4.5. Melanócitos

Os melanócitos são células dendríticas derivadas da neurocrista (neuroectodérmicas)

e produtoras de melanina. Estão situadas na camada basal logo abaixo das células basais e

acima da junção dermo-epidérmica e seus processos dendríticos estendem-se para todas as

direções. Porém, esses processos dendríticos não são observados usualmente na microscopia

óptica nas colorações de rotina. No HE, os melanócitos aparecem como células claras

(antigamente eram denominadas células claras de Masson), excepcionalmente pigmentadas,

com núcleos alongados ou em crescente, circundados por um halo claro. O halo claro é devido

a ausência de desmossomas, ocorrendo como artefato de processamento histológico, devido a

desidratação; o mesmo artefato ocorre com as células de Langerhans (Moi, 1999). Os

melanócitos apresentam estruturas de adesão intercelular, mas muito menos eficientes em

comparação aos dos queratinócitos.

Os precursores dos melanócitos são de origem neuroectodérmica; os melanoblastos

migram durante a fase inicial da vida embrionária a partir da neurocrista para o epiderma e

folículos pilosos; um pequeno número vai alcançar outras localizações, como glândulas

sebáceas, derma, ductos lactíferos da mama, membranas mucosas do trato aerodigestivo,

órgãos genitais e ânus, leptomeninges, aparelho ocular (retina e úvea), ouvido interno na stria

vascularis da cóclea e, excepcionalmente, em qualquer outro órgão interno. Quando ocorre

defeito na migração até ao junção dermo-epidérmica, os melanócitos ficam situados no derma

e vão produzir a mancha mongólica, o nevo azul e suas variantes. Excepcionalmente migram

para o tecido adiposo e induzem a agregação de tecido linfóide circunjacente, com a formação

de linfonodos. Esse fenômeno, denominado inclusão melanocítica, apesar de raro é mais

freqüentemente observado após mastectomia com linfonodectomia axilar8, podendo causar

confusão com metástase de melanoma (Roth, 1985).

A melanina corresponde a um grupo de pigmentos negros9, marrom, vermelho e

amarelo encontrado em praticamente todos os organismos vivos, incluindo bactérias, fungos e

plantas (Prota, 1980). Nos seres humanos, sua principal função é a proteção contra a

radiação ultravioleta; também parece participar de outros processos como anti-oxidante,

protegendo contra o efeito dos radicais livre e prevenindo a carcinogênese e é fundamental

para a audição, por criar o potencial elétrico na cóclea10. Algumas cepas de ratos de

laboratório que apresentam defeitos neuroectodérmicos, além de serem despigmentados,

também são surdos. A síndrome de Waardenburg, onde há associação de surdez (25% dos

pacientes) com lesões despigmentadas da pele e cabelos, parece ser uma prova clínica da

importância do

8Mais comum pois é o grupo de linfonodos mais ressecado em números absolutos.9Melas: do grego, significando negro.10 Sound needs sound melanocytes to be heard; Tachibana M. in Pigment Cell Res, 1999, Dec; 12(6): 344-54.


melanócito na audição; o defeito genético envolve, entre outros defeitos, uma alteração no

gene da microftalmia (Mift), que é fundamental no desenvolvimento dos melanócitos.

Com o desenvolvimento e amadurecimento dos melanossomas e seu conteúdo de

melanina, eles são transferidos para as células basais vizinhas e as células dos folículos

pilosos através de um processo denominado apocopação (Maize, 1984), onde ocorre a

fagocitose das extremidades dendríticas dos melanócitos pelos queratinócitos. A melanina é

transferida principalmente para os queratinócitos da camada basal, mais importante por ser

mitoticamente ativa, com a função de proteger o material genético da radiação ultravioleta; a

melanina dispõe-se na parte superior do núcleo, denominado sunny side, numa disposição

similar a um guarda-chuva ou guarda-sol.

O número de melanócitos da pele normal varia de um para cada 4 queratinócitos

basais na região malar até 10 nas extremidades, variando entre 500 a 2000 melanócitos por

mm2, dependendo da região anatômica. Assim os melanócitos aparecem como células

isoladas, separadas umas das outras por 4 a 10 queratinócitos em média. Os melanócitos

variam muito pouco de número de indivíduo para indivíduo, independentemente da raça, mas

variam grandemente dependendo da topografia; além disso o número de melanócitos tende a

decrescer com a idade. As áreas fotoexpostas apresentam mais melanócitos e melanina que

as áreas cobertas. Assim, a coloração melânica11 da pele depende da quantidade de

melanossomas presente nos queratinócitos e não do número de melanócitos, ocorrendo uma

variação quantitativa do funcionamento dos melanócitos com maior produção quanto mais

escura for a cor da pele. Ao contrário das teorias raciais do final do século XIX, todos os seres

humanos parecem descender de um pequeno grupo de ancestrais negros africanos; a

diversidade étnica é um fenômeno recente, que ocorreu há cerca de 70 mil anos, segundo os

antropólogos e estatísticos moleculares. Esse ancestral africano comum tornou-se negro para

se proteger da ação solar danosa sobre as células basais12. À medida que ocorreu a migração

humana para países mais setentrionais e menos ensolarados, ocorreu a despigmentação da

pele, necessária para que houvesse uma síntese adequada de vitamina D13. Os melanócitos

conjuntamente com os queratinócitos são denominados de unidades epidérmico-melânicas.

Cada melanócito está relacionado com 12 a 36 queratinócitos. Além da pele, os melanócitos

são encontrados habitualmente no olho (retina e úvea), ouvido (stria vascularis), SNC

(leptomeninges), mucosas e pêlos.

A melanina é formada por um processo metabólico complexo, sendo a tirosinase a

principal enzima envolvida. Apesar de ser estudada há mais de 100 anos, sua constituição

química e peso molecular são desconhecidos, principalmente devido a dificuldade de isolá-la

das substâncias orgânicas. Provavelmente corresponda a um grupo de substâncias com

identidade química bastante individual, ou seja, a melanina do melanoma é constitucionalmente

diferente da melanina da pele normal (Prota 1992). A síntese ocorre dentro dos melanossomas,

11 A coloração da pele depende da quantidade de melanina depositada, que é o componente principal, da hemoglobina, dos carotenos da dieta e da luz onde a pele é observada.12 Apenas dois animais, além do homem, parecem ter a capacidade de bronzearem-se, o porco e o tubarão martelo.13 Cerca de 90% da pró-vitamina D da pele está armazenada nas glândulas sebáceas.


sendo dividida em 4 estágios (1, 2, 3, e 4). Os melanócitos são pouco ativos antes do

nascimento, necessitando de luz e radiação UV para iniciar a síntese de melanina. A melanina

depende da exposição a luz para escurecer; por isso, récem-nascidos melanodérmicos são

mais claros ao nascer. O mesmo fenômeno ocorre drasticamente com a melanúria, onde a

urina só escurece se exposta à luz.

A melanina é argentafin e argirofílica; também pode ser detectada pela reação com a

dopa, sendo DOPA-positiva; é necessário que o material esteja fresco, não fixado, e seja

cortado pelo método de congelação. Os melanócitos são melhores visualizados, atualmente,

pela imuno-histoquímica, usando-se a proteína S-100; em condições habituais, os melanócitos

maduros não coram pelo HMB 4514, uma glicoproteína relacionada ao pró-melanossoma 2 que

cora principalmente as células do melanoma. Somente as células do melanoma também

podem ser coradas pelas citoqueratinas de baixo peso molecular (em 4% dos casos), melan-A,

vimentina e pelo CEA. Melanomas de células fusiformes tendem a ser vimentina positivis e

HMB-45 negatios; melanomas amelanóticos não diferem dos outros melanomas cutâneos,

sendo apenas uma variação clínica, não histopatológica.

Melanina, coloração de Masson-Fontana, 200 X. Unidade epidérmico melânica.

À medida que ocorre o envelhecimento, principia-se a diminuição da função

(inicialmente) e ,posteriormente, do número dos melanócitos, iniciando por volta dos 40 anos,

levando ao embranquecimento, começando pelos pêlos especialmente do couro cabeludo. O

uso de água oxigenada leva ao embranquecimento do pêlo devido à oxidação da melanina

para um pigmento sem cor.

14 Além das células do melanoma, as outras exceções que coram pelo HMB 45 são "sugar tumor", linfangiomatose pulmonar e angioleiomioma; eventualmente pode ser positivo no nevo de Spitz e nos nevos melanocíticos traumatizados (trauma físico, radiação solar).


1.4.6. Células de Langerhans

As células de Langerhans correspondem a 2 a 3% da população epidérmica; são

células dendríticas, provavelmente derivadas de precursores na medula óssea. Estão situadas

na metade superior do epiderma. Não são claramente visualizadas nas colorações de rotina

(HE), parecendo estar dentro de uma lacuna ou halo claro, à semelhança do que ocorre com

os melanócitos, porém situados na porção média do epiderma, com núcleos extremamente

escuros e de aspecto reniforme. Para melhor visualização, é usada coloração com sais de

ouro. À ME apresentam pequenas vesículas, corpos multivesiculares, lisossomas e os

característicos grânulos ou corpúsculos de Birbeck com forma de raquete de tênis. Foram

descritas primeiramente por Paul Langerhans em 1868, quando ainda era estudante de

medicina na Alemanha. São as únicas células epidérmicas totalmente desprovidas de

estruturas de adesão intercelular.

As células de Langerhans são células imunológicas que induzem respostas T-celulares

proliferativas e citotóxicas pelo reconhecimento e apresentação dos antígenos aos linfócitos T

imunocompetentes; possuem receptores para a porção Fc da IgG, IgE e para C3; também

expressam IgA. No exame imuno-histoquímico, são positivas para CD1, CD45, CD4, proteína

S-100, vimentina e lisozima; existem células similares as células de Langerhans, CD1+, mas

sem os grânulos de Birbeck, denominadas células dendríticas ou células indeterminadas.

Célula de Langerhans (ME). Grânulos de Birbeck (ME).


1.4.7. Células de Merkel

As células de Merkel são vistas em grande concentração nas áreas glabras, como

dígitos, lábios e cavidade oral, na bainha externa dos pêlos e no disco táctil piloso. Foram

descritas por Friederich Merkel em 1875, sendo denominadas inicialmente como tastzellen.

Situam-se entre as células basais, parecendo estar relacionadas aos filamentos nervosos da

papila dérmica e não são distintas pelas colorações habituais; a parte basal da célula pode ser

vista em colorações de prata (discos de Merkel). Existem controvérsias a respeito da origem

das células de Merkel, se são epiteliais ou neuroendócrinas (antigo sistema APUD) com função

de neurorreceptor lento e liberação de neuropeptídios. Possuem escasso citoplasma, núcleos

invaginados e um arranjo paralelo dos filamentos de citoqueratina, dispostos em posição

paranuclear. A imuno-histoquímica marca citoqueratina 20 que é mais específica,

principalmente na região paranuclear, CK-8, CK-18, CK-19, enolase neurônio-específica,

cromogranina, sinaptofisina, bombesina, hormônio adrenocorticotrófico, Leu-encefalina,

substância P e polipeptídio intestinal vasoativo. A coloração de Grimelius cora uma capa

perinuclear nas células tumorais do tumor de Merkel, também denominado tumor trabecular de

Toker ou merkeloma.

Célula de Merkel – interações: 1) queratinócito, 2) célula de Merkel, 3) nervo.

Carcinoma de células de Merkel.


Pele normal (Hood).


1.4.8. Topografia e variação regional

A pele palmo-plantar é caracterizada histologicamente pela presença de camadas

córnea e granular espessas, presença do estrato lúcido (entre a granular e a córnea), padrão

ondulado proeminente entre as papilas dérmicas e os cones interpapilares, numerosas

unidades écrinas e estruturas nervosas (corpos de Vater-Pacini, de Meissner) e ausência das

unidades pilo-sebáceo-apócrinas. O couro cabeludo exibe grandes folículos pilosos terminais

cujas porções inferiores estão inseridas profundamente no hipoderma; o pêlo terminal difere

dos velos que estão inseridos no derma e exibem maior número de glândulas sebáceas. A área

centrofacial, especialmente o dorso nasal, exibe velos com grande quantidade de glândulas

sebáceas, também denominados de folículos sebáceos, desprovidos de pêlo15, maiores no

volume, principalmente nos adolescentes. A pele do dorso apresenta derma espesso com

grossas bandas de colágeno e escassez de unidades pilo-sebáceas. A pele das pálpebras é

fina, quase não apresentando hipoderma, com fascículos de músculo esquelético logo abaixo

do derma reticular; presença de músculo esquelético logo abaixo do derma é característico das

áreas não centrais da face, especialmente as periorificiais e sobre as superfícies ósseas, como

a região malar e frontal. Com o envelhecimento também aumenta a presença do fotodano

crônico ou heliodermatose16. Os achados histológicos da hélice são muito similares aos da

asa nasal. As hélices das orelhas exibem grande quantidade de pêlo velos, com glândulas

sebáceas menores em comparação com as do dorso nasal, e cartilagem hialina logo abaixo;

pode haver músculo esquelético. As regiões da aréola mamilar, bolsa escrotal, base do

pênis e grandes lábios exibem músculo esquelético intradérmico, o dartos, com capacidade

de contração dando uma aparência corrugada; o mamilo exibe epiderma com padrão

reticulado, camada basal acentuadamente pigmentada e glândulas sebáceas com grandes

lóbulos, próximos a superfície, denominados tubérculos de Montgomery. Na área do mamilo

podem haver células claras, denominadas células de Toker, descritas por Toker em 197017, de

função desconhecida; lembram vagamente as células pagetóides, porém sem atipias e em

pequeno número e isoladas. O escroto, base do pênis e grandes lábios eventualmente exibem

glândulas sebáceas (glândulas de Tyson na coroa da glande), são geralmente menos

pigmentados que o mamilo e tendem a exibir o epiderma mais irregular, para cima e para

baixo, para poderem ser distendidos quando estimulados. Os pequenos lábios e a transição

com os grandes lábios são semimucosas ou transição mucocutânea, geralmente sem anexos

cutâneos e grande quantidade de vasos superficiais e filetes nervosos, especialmente próximo

ao clitóris eventualmente pode haver pequenas glândulas sebáceas ligadas diretamente ao

epiderma. A mucosa vulvo-vaginal apresenta-se de aspecto vacuo-

15 Nos folículos sebáceos pode ocorrer a obstrução luminal, levando a formação da acne.16 A heliodermatose corresponde a atrofia epidérmica, elastose solar e ectasia venular superficial.17 Toker, C: Clear cells of the nipple epidermis. Cancer 25:601, 1970.


lizado, devido a grande quantidade de glicogênio no citoplasma, PAS positivo diastáse

sensível. Devido a posição ortostática, as partes inferiores do corpo, especialmente abaixo dos

joelhos, exibem vasos de paredes espessadas e células endoteliais proeminentes, mais

exuberantes quanto mais idoso for o paciente. A região pré-tibial exibe epiderma normalmente

retificado e fibras de colágeno mais próximas e horizontalizadas, formando um padrão denso.

Pele acral; HE Couro cabeludo; HE

Pele acral, corpúsculo de Vater; HE. Pele acral, corpúsculo de Meissner; HE.

Região frontal; HE. Mucosa vaginal; HE


Pênis, HE. Pele fotoenvelhecida (malar), HE.


1.5. Junção dermo-epidérmica (zona da membrana basal, BMZ)

A zona da membrana basal ou junção dermo-epidérmica (JDE) separa a camada de

queratinócitos basais do derma; é um conjunto estrutural biológico altamente complexo,

fisiologicamente dinâmico e tridimensional, em constante movimento. Ela é grosseiramente

observada na MO como uma faixa pouco conspícua, contínua e fina, medindo menos de 0,5

m de espessura, PAS-positiva; o PAS ressalta os grupos hidroxilas dos proteoglicanos,

dando uma coloração rosa escura ou magenta. Está errado dizer "membrana basal" na

microscopia óptica, pois ela só é observada através da microscopia eletrônica. Mostra-se com

um aspecto levemente ondulado, em geral, sendo que a porção do epiderma entre as papilas

dérmicas é denominada de cones interpapilares, cristas epidérmicas ou rete ridges. Pela ME,

a camada basal está ligada a lâmina basal pelos hemidesmossomas e aos queratinócitos

suprajacentes pelos desmossomas.

Ultraestruturalmente, a camada basal é constituída por quatro regiões diferentes, do

epiderma para o derma:

1. membrana plasmática das células basais, contendo os hemidesmossomas e

filamentos de ancoragem;

2. a lâmina lúcida, uma área elétron-luscente com 8 nm de espessura18 composta de

laminina, fibronectina e os antígenos do penfigóide bolhoso (BPAg 180 e BPAg

230); a BPAg 180 corresponde ao colágeno tipo XVII; está em contato direto com a

membrana plasmática das células basais; os filamentos de ancoragem da placa

densa subbasal dos hemidesmossomas atravessam toda a lâmina lúcida e se

inserem na lâmina densa;

3. a lâmina densa; uma área elétron-densa com 30 a 60 nm de espessura, composta

principalmente por colágeno tipo IV e perlecan (heparan sulfate proteoglycan); é

responsável pela cor magenta ao PAS;

4. sublâmina densa ou pars fibroreticularis, contendo as estruturas que unem a

camada basal ao tecido conjuntivo do derma, extensões da lâmina densa,

denominadas fibrilas de ancoragem, que incluem colágeno tipo VII e o antígeno

da epidermólise bolhosa acquisita, sendo sintetizado em parte no derma. O EBAAg

é o domínio globular C-terminal do colágeno tipo VII

18 Espessura: m = micrômetro; nm = manômetro.


As membranas basais são matrizes extracelulares muito finas que revestem a base onde

se assenta o epitélio, as células endoteliais e circunda nervos, músculo e adipócitos, estando

presente, mesmo que em quantidades mínimas, em todos tecidos e órgãos do corpo. As

funções da membrana basal de um modo genérico podem ser :

1- barreira entre diferentes tipos de tecido, como epitélio e derma ou estroma abaixo;

barreira no sentido de contenção, pois mantém características como a

permeabilidade ;

2- filtra e regula a passagem das macromoléculas e células, mais expressivamente

nos vasos sangüíneos e rim (filtração glomerular);

3- funciona como um estabilizador dos tecidos, mantendo a integridade e promovendo

a diferenciação fenotípica; e

4- é um depósito para fatores de crescimento.

Os estudos sobre a membrana basal são realizados com células derivadas de um tumor

murino, denominado EHS (Englebreth-Holm-Swarm), que produz abundantes cópias da

membrana basal e tem sido usado para caracterizar seus componentes estruturais. Os

principais componentes da membrana basal são as glicoproteínas laminina e entactina, o

colágeno IV, o colágeno VII e o perlecan, um proteoglicano sulfato de heparan.

Laminina: a laminina é uma grande proteína trimérica de alto peso molecular (800 a

950 kDa), composta por três cadeias, alfa, beta e gama, ligadas entre si por pontes

dissulfídicas, apresentando sete isoformas que são tecido específicas; dessas, a

laminina 5, anteriormente denominada epiligrina, kalinina ou niceina, é mais

importante na pele normal; em menor escala, também participam a laminina 6 e 7. A

laminina é biologicamente muito ativa, com papel fundamental na evolução das

neoplasias malignas, participando da adesão das células tumorais, crescimento

tumoral, dispersão (invasão do derma na pele) e migração, sendo fundamental no

processo de metástase. Ao acrescentar laminina no melanoma murino, foi observado

o aumento do número de metástases pulmonares em modelos experimentais. As

anormalidades da laminina 5 estão presentes na epidermólise bolhosa juncional letal

tipo Herlitz e, em alguns tipos de pênfigo cicatricial; parece ocorrer de forma mais

branda, associada a uma mutação heterozigota na epidermólise bolhosa juncional não

letal.

Entactina: também denominada nidogênio, é uma glicoproteína sulfatada com 158 kDa

de peso molecular, encontrada especificamente nas membranas basais, estando

fortemente ligada à laminina. A entactina possui atividade de promover a adesão


celular, liga-se aos íons cálcio e participa da quimiotaxia leucocitária e fagocitose e

apresenta homologia com o precursor do EGF (fator de crescimento epidérmico19).

Colágeno IV: o colágeno IV é considerado o principal componente estrutural da

membrana basal, distribuído ubiquamente; está primariamente composto por três

cadeias, duas 1 e uma 2, ligadas entre si por pontes dissulfídicas. Essas estruturas

triméricas arrumam-se formando um a rede não fibrilar. Os dois genes responsáveis

pela síntese do colágeno IV estão situados na mesma região do cromossomo 10. As

alterações genéticas envolvendo o colágeno IV não parecem causar dano importante

na pele, mas estão presentes na síndrome de Alport (que pode ser diagnostica por

biópsia cutânea e imunomarcação para as cadeias alfas do colágeno IV); o colágeno IV

também é o antígeno alvo na síndrome de Goodpasture.

Colágeno tipo VII: é o componente maior das fibrilas de ancoragem; a alteração

genética com sua deficiência está presente na forma recessiva da epidermólise

bolhosa distrófica e é o antígeno alvo na epidermólise bolhosa adquirida.

Perlecan: é um proteoglicano, uma macromolécula caracterizada por um núcleo

central de proteína e ligações periféricas com glicosaminoglicanas, o sulfato de

heparan. O perlecan é específico da membrana basal e tem um peso molecular de 800

kDa. O perlecan parece ser responsável pela função de filtração da membrana basal,

especialmente nos vasos renais, participando da filtração glomerular; além disso o

perlecan está associado a adesão celular e liga-se aos fatores de crescimento,

armazenando-os.

Alguns autores mais modernos não consideram mais a membrana plasmática das células

basais como parte da membrana basal, deixando apenas o hemidesmossoma (Diaz, 198020).

Existem vários mitos (ou misnomers) em relação à membrana basal; não é uma estrutura

limitante, mas uma interface; biologicamente, não ocorre uma verdadeira ruptura (mecânica) da

membrana basal, sendo um conceito morfológico (MO), mas perda da capacidade de se formar

novamente por aumento da sua destruição e concomitante diminuição da sua síntese. A

membrana basal também não pode ser vista como uma barreira fisiológica absoluta, visto que

inúmeras substâncias atravessam-na facilmente, funcionando como filtro para macromoléculas.

19 O EGF foi descoberto em 1959 por Rita Levi-Montalcini, uma das poucas mulheres nobelizadas, em 1986; judia italiana, perseguida pelos fascistas, fez a maior parte desse trabalho no Brasil, trazida por Carlos Chagas; apesar de idosa, pois tem 101 anos, é senadora atuante em Turim, sua cidade natal e tem mais dois colegas de turma médica, homens, ganhadores do prêmio Nobel com trabalhos afins, Salvador Luria em 1969 pela descoberta da estrutura genômica dos vírus e Renato Dulbecco em 1975 pelo trabalho entre interação dos vírus com o genoma humano. Parece que o prêmio demorou um pouco mais para ela.20 Diaz, LA: Molecular dissection of the dermal-epidermal junction, in Am Dermatopathol 2:79, 1980.


Além disso, o epiderma não possui vasos, dependendo dessa passagem através da JDE para

sua nutrição.

Componentes da membrana basal

Componentes Função

laminina

colágeno IV

colágeno VII

perlecan

entactina

TGF-

bFGF

EGF

IGF-1

PDGF

u-PA

gelatinases

A e B

adesão, diferenciação, migração, crescimento normal, crescimento tumoral,

potencial metastático, atividade de colagenase IV, atividade e ativador do

plasminogênio

adesão, estrutura

adesão, estrutura

adesão, estrutura, filtração, ligante a fator de crescimento

adesão

crescimento, síntese de matriz extracelular

crescimento, migração

crescimento

crescimento

crescimento, migração

lise do coágulo, degradação da laminina, migração

degradação do colágeno IV

Laminina, colágeno IV, perlecan (proteoglicano) e entactina são os componentes estruturais presentes em todas as membranas basais, enquanto que os restantes estão associados, mas não presentes em todas. TGF-, fator de crescimento transformante beta; bFGF, fator de crescimento fibroblástico básico; EGF, fator de crescimento epidérmico; IGF-1, fator de crescimento insulina-like 1; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; uPA, ativador do plasminogênio tipo uroquinase.


Metaloproteinases

As metaloproteinases da matriz extracelular (MMP) são proteases degradantes das

matriz, que contem um domínio de ligação para o zinco, necessitando de ativação para iniciar a

proteólise. São fundamentais no processo de modelagem e renovação do derma e vasos,

cicatrização e reparo, progressão tumoral e metastatização.

Protease sinonímia substrato

MMP-1

MMP-2

MMP-3

MMP-7

MMP-8

MMP-9

MMP-10

colagenase tipo 1colagenase intersticialcolagenase tipo IV de 72 kDagelatinase de 72 kDatransinaestromelisinamatrisilinapump-1colagenase das células polimorfonuclearescolagenase tipo IV de 92 kDagelatinase de 92 kDatransina-2estromelisina-2

colágenos tipos I, II e III

colágenos tipo IV, V, VII, fibronectina, gelatina

proteoglicanos, laminina, fibronectina, colágenos tipo III, IV, V, IX, gelatinaproteoglicanos, fibronectinas, gelatina, elastina

colágenos tipos I, II e III

colágenos tipo IV e V, gelatinas

colágenos tipo IV e V, fibronectinas, gelatinas


1.6. Anexos cutâneos

O aparelho pilo-sebáceo ou unidade pilo-sebácea é composto pelo folículo piloso,

glândulas sebáceas, músculo eretor do pêlo e, quando presentes, glândulas apócrinas. Esse

conjunto é denominado aparelho pilo-sebáceo-apócrino.

1.6.1. folículo piloso: o folículo é dividido em três segmentos:

infundíbulo: da superfície à abertura do ducto sebáceo;

istmo: do ducto sebáceo até a inserção do músculo eretor do pêlo; no istmo ocorre

queratinização abrupta sem formação da camada granular, denominada queratinização

ístmico-catágena ou tricolemal21;

acrotríquio é a porção intraepitelial do folículo piloso; os queratinócitos do acrotríquio são

indistinguíveis dos queratinócitos superficiais à MO;

segmento inferior; abaixo fica a papila dérmica do pêlo.

Ao corte transversal do pêlo, observam-se as seguintes camadas de dentro para fora:

bainha interna que inclui a cutícula, a camada de Huxley (mais interna e com grânulos de

quérato-hialina) e a camada de Henle (mais externa e composta por uma única camada de

células achatadas) e a bainha externa ou tricolema, composta por células claras ricas em

glicogênio, PAS-positivas. No infundíbulo piloso é comum encontrar Stph. epidermidis, hifas de

Pityrosporum e Demodex folliculorum, fazendo parte da população saprófita habitual.

10.6.2. glândulas sebáceas: são glândulas holócrinas que ocorrem em toda a pele, exceto

palmas e solas, aparecendo também nos lábios (Fordyce), glande e prepúcio (Tyson),

aréola mamária (tubérculos de Montgomery), lábios menores e, às vezes, na parótida.

São estruturas lobuladas que contem células germinativas cuboidais com grandes

nucléolos e citoplasma basofílico, com diferenciação em direção ao centro, onde as

células exibem o citoplasma multivacuolado e núcleos escalopados22 característicos. O

ducto excretor é curto e revestido por epitélio escamoso cornificado. As glândulas de

Meibomian ou tarsais na pálpebra são glândulas sebáceas localizadas entre a junção

mucocutânea e a face tarsal da pálpebra.

21 O termo tricolemal é pouco exato pois se refere ao epitélio externo de todos os segmentos do pêlo.22 Escalopado: núcleo ovalado com pequenas indentações côncavas, como se tivesse tirado uma porção com uma colher de sorvete; do francês escalope, significando pequena fatia de filé; ocorre devido a pressão do material acumulado no citoplasma contra o núcleo.


Glândulas sebáceas; HE

10.6.3. glândulas écrinas ou glândulas sudoríparas são classicamente divididas em

glândulas écrinas, localizadas principalmente nas palmas, solas, testa e axilas e as

glândulas apócrinas, porém as glândulas apócrinas não participam na produção do

suor, sendo referidas no parágrafo abaixo. As glândulas écrinas estão localizadas no

derma profundo ou na interface dermo-hipodérmica, cercadas por um tecido conjuntivo

frouxo, o derma adventicial ou perianexial, ou por tecido adiposo. São formadas por

células claras, ricas em glicogênio (PAS positivas) na camada mais interna. Não

ocorrem nos grandes lábios, vulva e canal auditivo externo. O ducto excretor apresenta

uma porção intraepidérmica espiralada, denominada acrossiríngio, composto por

duas camadas de células cubóides e revestido por uma cutícula interna

hipereosinofílica. Imuno-histoquimicamente, marcam positividade para CEA,

citoqueratinas de baixo peso molecular, AE1, EMA e S-100. As glândulas sudoríparas

produzem uma série de enzimas, principalmente amilofosforilase e enzima

ramificadora, além de desidrogenases succínica e málica, leucino aminopeptidase,

fosforilase ácida, fosforilase básica, -glicoronidase e acetilcolinesterase. As glândulas

écrinas somente são encontradas nos humanos, nos primatas mais evoluídos e nos

cavalos.

Glândula écrina (g) e túbulo écrino (t). Acrossiríngeo em pele acral; HE, 400 X.


1.6.4. glândulas apócrinas são encontradas nas axilas, região umbilical, perineal, área

anogenital (prepúcio, escroto, mons pubis, lábios menores), canal auditivo externo

(glândulas ceruminosas) e pálpebras (glândulas de Moll). Excepcionalmente as glândulas

apócrinas podem ser encontradas no couro cabeludo e face, exceto no nevo sebáceo de

Jadassohn, onde ocorrem comumente após a adolescência. As unidades apócrinas não

participam de forma importante nos processos inflamatórios, mesmo nas doenças

erroneamente associadas a elas, como a hidrosadenite supurativa (que é uma foliculite

supurativa profunda) e a miliária apócrina ou doença de Fox-Fordyce (que é uma

obstrução do folículo piloso por hiperceratose infundibular). As glândulas apócrinas das

axilas, também são denominadas erroneamente de glândulas apo-écrinas, pois não

produzem suor, correspondem a 10% das glândulas axilares (90% são glândulas écrinas),

parecendo ser apenas uma variação regional. Não há base morfológica e fisiológica para a

separação das glândulas axilares.

1.7. Derma e tecido subcutâneo

O derma ou córion é composto por tecido conjuntivo, principalmente colágeno e, em

menor grau, por fibras elásticas. O derma é dividido em três zonas: o derma papilar e

perianexial, ambos denominados derma adventicial por alguns autores, como Reed e

Ackerman, composto principalmente por colágeno tipo I e por algum colágeno tipo III

(também denominado reticulina); as fibras de reticulina estão arranjadas densamente logo

abaixo do epiderma e verticalmente na interface. As fibras elásticas correspondem a 3% do

peso seco do derma e formam um arranjo fino, em leque, sem alcançar o epiderma. O espaço

entre os cones interpapilares (cristas epidérmicas ou rete ridges) é denominado papila

dérmica. Junto aos vasos superficiais, podem haver mastócitos em pequeno número, no

máximo até cinco (05) mastócitos perivasculares por campo de 400 aumentos. O derma

reticular é composto por espessas faixas de colágeno tipo I. Além dos fibroblastos, também

existem dendrócitos dérmicos com função fagocítica e que coram para fator XIIa. O tecido

conjuntivo está embebido em substância amorfa fundamental, que cora para ferro coloidal ou

alcian blue. O hipoderma ou tecido adiposo subcutâneo está dividido em lóbulos de

adipócitos maduros, separados por septos de tecido conjuntivo; daí vem a classificação das

hipodermites em lobular, septal ou mista.

Existem dois plexos vasculares (artérias e veias) importantes e paralelos em relação a

superfície, o plexo vascular superficial, situado na transição do derma papilar para o reticular

e o plexo vascular profundo, situado entre o derma reticular profundo e o hipoderma, com

alguns vasos comunicantes oblíquos ou perpendiculares à superfície que lembram um

candelabro ou castiçal tridimensionalmente; são acompanhados por vasos linfáticos e nervos.


Essa divisão anatômica permite a classificação dos processos inflamatórios em perivasculares

superficiais ou superficiais e profundos. Os vasos cutâneos existem num número maior que o

necessário para a nutrição, pois também tem função de termorregulação. Na pele acral

existem estruturas vasculares anastomosadas, denominadas glômus, corpos glômicos ou

canais de Sucqert-Hoyer, importantes para a manutenção do fluxo sangüíneo e temperatura,

especialmente quando as extremidades são expostas ao frio. Nervos e estruturas nervosas

especiais, como os corpúsculos de Meissner e de Vater-Pacini são comuns nas solas, palmas

e pele acral. Curiosamente a glândula sebácea não é inervada. A rede linfática cutânea é

bastante variável e complexa, porém pouco estudada (Maize, 1983). É importante saber a

orientação das linhas de drenagem linfática cutânea, especialmente na exérese de neoplasias

malignas como o melanoma. Os linfáticos também drenam macromoléculas até as células de

Langerhans. Tecido muscular esquelético ocorre dentro do derma na genitália externa (dartos)

e na aréola mamária.

Nervo – corte transversal Nervo – corte longitudinal


1.8. Células inflamatórias

O conhecimento das células inflamatórias é fundamental para compreender os processos

inflamatórios da pele e hipoderma.

1.8.1. Neutrófilos

São os leucócitos mais comuns, constituindo 60 a 70% dos granulócitos; medem 10 a

12 m de diâmetro e apresentam núcleos tipicamente lobulados com 3 a 5 segmentações.

Apresenta citoplasma levemente anfofílico no HE, sendo pouco visível habitualmente; na

senescência pode ficar mais rosado, lembrando um eosinófilo mas sem os grânulos

refringentes quando se movimenta o micrômetro.

1.8.2. Eosinófilos

São granulócitos geralmente bilobulados com grânulos eosinofílicos, vermelho-brilhantes e

refringentes quando se movimenta o micrômetro. Correspondem a 0 a 3% dos granulócitos,

não sendo observados habitualmente fora dos vasos; raros eosinófilos dentro dos vasos não

tem significado estritamente patológico. Em pacientes com hipereosinofilia periférica, podem

aparecer eosinófilos trilobulados.

1.8.3. Linfócitos

Correspondem a 20 a 30% das células inflamatórias circulantes; desses, cerca de 80%

correspondem a linfócitos T, principalmente a população CD4+ (T helper, T auxiliar ou, T4); os

linfócitos T4 são subdivididos em Th1e Th2, com papel fundamental na imunidade celular tipo IV

de Gel e Coombs. A resposta inflamatória adequada é gerada pelo Th1 e a alterada pelo Th2,

como ocorre na hanseníase tuberculóide e na virchowiana, respectivamente. Cerca de15 a

20% dos linfócitos são linfócitos B, indistinguíveis no HE dos linfócitos T; quando ativados

originam plasmócitos produtores de imunoglobulinas, caracterizados por citoplasma róseo

uniformemente (pelo acúmulo de imunoglobulinas), núcleo excêntrico com cromatina

distribuída na periferia e no centro, dando o aspecto clássico em roda de carreta. O acúmulo

citoplasmático exagerado de imunoglobulinas nos plasmócitos, como ocorre na lues e nos

processos crônico-supurativos (osteomielite crônica fistulada para pele, esporotricose) é

denominado corpúsculo de Russel. Infiltrado inflamatório crônico com plasmócitos é mais

comum no segmento cefálico (cabeça e pescoço), mucosas e transição mucocutânea oral e

anogenital.


1.8.4. Histiócitos

Os histiócitos ou macrófagos podem ser derivados da medula óssea (monócitos) ou ser

residentes, derivados de células de reserva de provável origem mesenquimal; podem sofrer

diferenciação quando ativados, sendo denominados células epitelióides e gigantócitos de

Langhans, ou especialização quando residentes em determinados órgãos, incluindo células

de Langerhans na pele, células de Kuppfer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão,

células reticulares nos linfonodos e no baço, nurse cells na medula óssea e células microgliais

no SNC. São células mononucleares com 15 a 25 m de diâmetro; o núcleo é maior e mais

claro que o dos polimorfonucleares e linfócitos, corando-se de cinza-azulado pelo HE,

redondos, ovalados, reniformes, indentados ou multilobulados, com um ou dois nucléolos

visíveis. Podem ser confundidos com células endoteliais nos processos inflamatórios com

neoformação vascular ou com mastócitos degranulados. Os gigantócitos ou células gigantes

multinucleadas podem ser divididos em:

gigantócitos de Langhans: núcleos em disposição periférica formando um anel

incompleto;

gigantócitos de Touton: apresenta acúmulo de lipídio perifericamente e anel completo de

núcleos;

gigantócito de corpo estranho: forma irregular e núcleos distribuídos aleatoriamente; não

está relacionado ao fenômeno de ativação dependente de imunidade celular (tipo IV).


1.8.5. Mastócitos

Células com 8 a 15 m de diâmetro, apresentando núcleo central arredondado (lembra

um nevócito ou ovo frito) e citoplasma finamente granular cinza-azulado no HE; eventualmente

está degranulado e fica indistinguivel do histiócito. Os mastócitos apresentam vários tipos de

granulações intracitoplasmáticas, como a histamina (o grânulo mais comum), a heparina, o

SREA (substância de reação lenta da anafilaxia) e fatores quimiotáticos para eosinófilos. Os

grânulos de heparina apresentam a propriedade de metacromasia quando corados por

corantes básicos como o azul de toluidina, azul de metileno ou alcian blue, útil no

reconhecimento e quantificação dessas células. Normalmente são vistos o máximo de até

cinco mastócitos perivasculares por campo de 400 aumentos, com algumas exceções,

especialmente nos pacientes com urticária ou nos processos granulomatosos, onde pode haver

um discreto aumento.

1.8.6. Basófilos

Células semelhantes aos mastócitos; não são diferenciadas pelo HE; como não

cumprem um papel importante nos processos inflamatórios cutâneos, não são estudados

rotineiramente.


Neutrófilos, abscesso Linfócitos

Células mononucleares Plasmócitos

Eosinófilos Mastócitos, Giemsa

Gigantócito tipo corpo estranho Gigantócito de Langhans


1.9. Moléculas estruturais da pele

Adaptado de Hood, 2000, p90MOLÉCULA LOCALIZAÇÃO DOENÇA ASSOCIADA COM

MUTAÇÃOEPIDERMA

- caderina P e E

- cornifina

- desmogleina-1 (Dsg 1)

- desmogleina-3 (Dsg 3)

- desmocolina

- involucrina

- K2e

- K6a, K16 e K17

- K4 e K13

- K8 e K19

- K9

- K5 e K14

- K1 e K10

- transglutaminase-queratinócito- específica

- lipídios (fosfolipídios, colesterol, ácidos graxos, esfingolipídios)

- loricrina

- pancornulinas

- placoglobina

- plectina

- profilagrina

desmossomas (E) e células basais (P); células de Langerhans (E)células da camada espinhosa, envelope cornificadodesmossomas dos queratinócitos do epiderma superior

desmossomas dos queratinócitos do epiderma inferior

desmossomas

envelope cornificado do epiderma suprabasalcélulas epidérmicas suprabasais superficiaismembranas mucosas e epiderma palmo-plantar; epiderma nas hiperplasiasmembrana mucosa suprabasalperiderma, bulbo (broto) do folículo pilosoepiderma suprabasal palmo-plantar

camada basal do epiderma

camada espinhosa do epiderma

epiderma suprabasal

epiderma superficial, especialmente a camada granular superior e a camada córnea

envelope cornificado do epiderma suprabasalenvelope cornificado do epiderma suprabasaldesmossomas, ligante interno e externo pela ligação com desmogleínas e desmocolinasdesmossomas e hemidesmossomas do epiderma (filamento intermediário)quérato-hialina, camada granular do epiderma

-

-

pênfigo foliáceo

pênfigo vulgar

-

-

ictiose bolhosa de Siemens

paquioniquia congênita, queratodermia palmo-plantar

white sponge nevus-

queratodermia palmo-plantar epidermolítica

epidermólise bolhosa simples

hiperceratose epidermolítica

ictiose lamelar

-

-

-

-

-

ictiose vulgar (?)


ZONA DA MEMBRANA BASAL

- BPAg-1 (BP-230), um homólogo da desmoplaquina

- BPAg-2 (BP-180, colágeno tipo XVII)

- proteoglicano- sulfato de condroitina

- colágeno tipo IV

- colágeno tipo VII

- entactina (nidogênio)

- proteoglicano sulfato de heparan (perlecan)

- integrina 6 4

- laminina 1

- laminina 5 (kalina, epiligrina, niceina, BM-600)

- laminina 6 (k-laminina)

- unceína (19-DES-proteoglicano)

placa interna dos hemidesmossomas basais

porção transmembrana do hemidesmossoma basal

lâmina densa

lâmina densa

fibrilas de ancoragem

lâmina densa

lâmina densa

placa externa e transmembrana do hemidesmossoma basallâmina lúcida

filamentos de ancoragem da lâmina lúcida

filamentos de ancoragem

lâmina lúcida

penfigóide bolhoso

penfigóide bolhoso, herpes gestacional, epidermólise

bolhosa benigna generalizada atrófica, penfigóide cicatricial

-

-

epidermólise bolhosa distrófica

-

-

epidermólise bolhosa juncional

-

epidermólise bolhosa juncional (tipo Herlitz) e

penfigóide cicatricial-

-

DERMA

- colágeno tipo I

- colágeno tipo III(reticulina)

- colágeno tipo V

- colágeno tipo VI

- elastina

- fibrilina

derma (80% do derma reticular e papilar)

derma (15% do derma reticular e papilar)

derma perianexial e perivascular

derma reticular e papilar

derma reticular e papilar

microfibrilas elásticas da ZMB baixa e derma

síndrome de Ehler-Danlos tipo 7A e 7B

síndrome de Ehler-Danlos tipo 4

síndrome de Ehler-Danlos tipo 2

-

pseudoxantoma elástico

síndrome de Marfan


ANEXOS CUTÂNEOS

- CFTA (regulador de condutância transmembrana da fibrose cística)

- colágeno tipo IV, II e I

- gene EDA (displasia ectodérmica)

- high glycine/high tyrosine proteins IFAB

- queratinas Ha 1-4, Hb 1-4

- patched

- trico-hialina

- ultrahigh-sulfur proteins IFAB

- versican

superfície apical das células que revestem o ducto écrino

papila folicular

epiderma, ORS folicular, matriz folicular, glândulas sebáceas, glândulas écrinas

haste do pêlo

haste do pêlo

estroma dérmico perifolicular

camada interna folicular e medula

haste do pêlo

papila folicular

fibrose cística

-

displasia ectodérmica anidrótica

-

moniletrix (mutação do grupo Hb da queratina)

carcinoma basocelular

-

-

-


1.10. Colorações mais Freqüentemente Usadas23

Coloração Tonalidade Observação

hematoxilina-eosina

vermelho e azul estruturas acidofílicas (colágeno, músculo, citoplasma das células, mucina básica) em rosa a vermelho; estruturas basofílicas em azul (núcleos das células, cálcio, elastose solar, mucina ácida)

PAS – ácido periódico de Schiff

rosa intenso corando principalmente estruturas que contenham proteínas (fibrina), glicogênio e mucopolissacarídios (parede de fungos)

pode-se associar digestão pela diastase antes de corar, que destrói o glicogênio; as estruturas são denominadas PAS diastase sensível ou diastase resistente; a coloração de Gridley (PAS de fundo amarelo) é uma variação usada pelos americanos

Ziehl-Neelsen (ZN) BAAR em vermelho – cora micobactérias e actinomicetos

também cora fungos (irregularmente) e protozoários

Grocott, Gomori, Grimelius, prata metenamina

fungos em preto também cora melanina, fibras elásticas, hemáceas e núcleos de polimorfonucleares

Giemsa (MGG) linfócitos, protozoários, mastócitos (metacromasia)

metacromasia = capacidade de algumas substâncias de reagir com o corante e produzir uma cor diferente do esperado; ocorre com a mucina (avermelhada) e com os grânulos de heparina nos mastócitos (púrpura)

Perls (azul da Prússia)

depósitos de ferro (hemossiderina) em azul

não cora hemáceas viáveis

Alcian blue JDE, mucina, metacromasia, Tzanck

no método de Tzanck, o alcian blue pode ser substituído pelo azul de toluidina (corante vital) ou pelo Giemsa rápido

Orceína fibras elásticas em marrom escuro

Reticulina (Wilder Foot)

fibras de reticulina (colágeno III) em preto

corante difícil de se obter, pois um dos componentes é de uso proibido no Brasil pelo CNEN24

Vermelho-Congo cora a substância amilóide de rosa-salmão na MO e verde maçã à luz polarizada

vermelho-Congo não é usado para mais nada atualmente; alternativa: tioflavina T em microscópio de imunofluorescência

Van Gieson fibras elásticas em preto, colágeno em vermelho, demais em amarelo

avaliação do colágeno

Tricrômico verde de Masson

colágeno em verde, demais em vermelho

avaliação do colágeno

Picro Sirius colágeno recém formado em rosa

pode ser contracorado com HE; avaliação do colágeno

Warthim-Starry

(Levaditi)

espiroquetas e bactérias em preto

variação da prata; é usado nas pesquisas de treponemas e na angiomatose bacilar

23 Colorações pouco usadas: mucicarmin (cora mucopolissacarídios), Fite (BAAR), von Kossa (cálcio), Masson-Fontana (melanina, células de linhagem neural), Gram (bactérias, actinomicetos).24 CNEM: comitê nacional de energia nuclear.


1.11. Métodos de estudo

Existe um ditado em dermatopatologia que diz "uma coloração especial permite você

ver o que não sabe numa cor diferente"; o mesmo ocore nos métodos de estudo especiais. É

importante saber para que serve e como se dá a positividade em qualquer método especial,

para não pedir uma rotina dispendiosa e muitas vezes sem sentido.

macroscopia:

clínica e exame do material amostrado;

correlação com dermatoscopia;

microscopia óptica (HE);

citologia; a técnica mais usada em dermatologia é o método de Tzanck para

pesquisa de células acantolíticas;

microscopia em contraste de fase: usado na micologia;

microscopia com luz polarizada: pesquisa de substância amilóide pela coloração do

vermelho-Congo; pêlos e corpo estranho; material cristalóide (urato, cálcio);

microscopia de imunofluorescência (Imunofluorescência direta):

imunoglobulinas (IgG, IgM e IgA);

complemento (C3);

fibrinogênio;

biologia molecular (PCR, restrição de cadeia)

imuno-histoquímica – imunoperoxidase:

corar proteínas estruturais (citoqueratinas, S-100, vimentina);

corar receptores e proteínas relacionadas (CDs, V-CAM e I-CAM);

corar proteínas que indicam atividade mitótica (PCNA e Ki-67);

corar oncogenes (c-myc, p-53);

corar agentes infeciosos ou proteínas relacionadas a eles (BCG25,

leishmania, fungos);

microscopia eletrônica: uso de cortes semi-finos com no máximo 10 a 20 mil

aumentos; associação com imunomarcação (imunomicroscopia eletrônica);

outros incluindo microscopia confocal, citometria de fluxo, citometria estática e

análise de imagem.

25 Curiosamente, a imunomarcação por BCG não se restringe apenas as micobactérias, corando também fungos, sendo sensível mas pouco específica.


1.12. Anticorpos monoclonais mais usados

anticorpo contra material identificado

vimentina

desmina

actina

fator VII

neurofilamentos

enolase neurônio

específica

CEA (antígeno carcino-

embrionário)

S100

HMB-45

citoqueratinas

(AE1 e AE3)

EMA (epithelial

membrane antigen )

cromogranina e

sinaptofisina

lisozima

marcadores de células

linfo-hematopoiéticas

(CD = cluster

designations)

células mesenquimais; também marca melanócitos,

linfomas e sarcomas

células musculares

células musculares lisas

células endoteliais, incluindo angiossarcoma e SK

células nervosas

células nervosas

adenocarcinoma (doença de Paget); também pode marcar

angiossarcoma

melanócitos (normais ou alterados), células neurais,

células de Langerhans, histiócitos

melanócitos, especialmente de melanomas

carcinoma escamoso, tumores anexiais, tumor de células

de Merkel (CK21)

tumores anexiais, especialmente écrinos e sebáceos

marcadores neuroendócrinos, tumor de Merkel

macrófagos, granulócitos e células mielóides

células T e B, diferenciação e proliferação, células de

Langerhans, histiócitos

CD3 – pan-T

CD20 – pan-B

cadeias kappa e lambda – avalia a

monoclonalidade nos plasmócitos

CD31 – marca células endoteliais

CD45 – ou LCA, marcador de leucócitos

normais ou alterados

CD34 – além das células endoteliais, marca

dermatofibrossarcoma protuberante

dermatopatologia bÁsica-capÍtulo 1

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