definicion de la normalidad en medicina

5/10/2018 Definicion De La Normalidad En Medicina

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Capitulo 7Definicion de lanormalidad enmedicina

Juan JO,se CalvaMercadoCASO CLINICO

Un varon de 41.aiios eonsulta al medico debtdo a que desde haee sets.meses se ha senttdo cada vez mas canaado yapaUco. Es un paetenteobese sin hallazgo ellnlco algona que llame laarenclon en la exploracionfiates. El examen de erma rnuestra rastros de gluoosa y Ia glucemra enayuna es de 105 mg/IOO ml. El medica 10cite. para. reallzat- una pruebade tolerancta a la glueosa y el reaultado, 2 h despues de una carga oralde 100 g de gtucosa, es de 150 mg/lOO mll1litros.El1nteres del ellrnco es saber el significado del resultado de 1a CUEVade tolerancJa a la glucosa. lEs esta concentraclon anormal? lEs esteindlvtduo dtabettco? Esto lleva a preguntarse: &aparnr de que clfra deglucemra, 2 h despues de una carga oral de glucose, se justlftca catalogara alguten eomo.enfermc e tntctar un tratamlento especifloo?En la pnictica e investlgac16n clinicaa, el termino "normal" es de usaruttnarto ..Asi, el medico y e m Investlgador clinico auelen farmularse Iasslgulentes preguntas: 6un hallazgo cUnIco deterrmnado mdrca enferme-dad? 0J.,lacitra de un examen de Iaboratorte obten1da de clerto jndrviduoes normal 0anormal? Par ello, oonvtene revtsar los conceptcs que suelenfundamentar la demarcacion entre ]009 termtnos "normal" y "anorrnal",asi como las Itmltantes y problemas practices lnherentes a as metodosutlhzados en este proceso.En la presente revision se anallzaran dos enfoques conceptuales quea menudo se usanen la denntcron del termino "normal".En el prtmero, dlcho ternuno es stnorumo de usuaJ 0 frecuente, sin quenecesartamente se asocle con ausencta de un estado morbtdo. La "anor-mal", por el contra rio, es stnontmo de 10 Infreeuente 0poco 'Usual. Enotras palabras. "normales" son las caracteristteas cUnicas [0 los valoresde unamedlclen] que se encuentren dentro de los limitles de un espectrode caracteristtcas [o valores) que par su frecueneta son los esperados 0usuales en una poblacion de referencta, Este enfoque, de ortentacronfundamentalmente estadlstlca. se de nomina definIcIon aislada (0 unlva-

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100 EPlDEMJOLOGIAdada) de 'normalldad, puesto que el desllnde de 10usualo frecuente seIrace tomando en cuerita s610la distnbucicn de los valores de lamedrcton,stn refe.rencia alguna al estado de btenestar, actual 0 futuro, de losIndMduos. Esta demarcacton cas1 siempre se basa en algun modelematematroo teortco. como la dtstribucien de Gauss.En elsegundo enfoque, de ortentaeicn predomlnantemente medica, 10"normal" es smontmo de sana. Es deelr. se habla de normaltdad cuandola caracteristlca clintea (0 el valor de la prueba de laboratonol se ajustaa una norma 0Julclo de valor de 10que constU.uye el estar sano, sin quenecesariamente sea 10 usual. Este enfoque se denomtna definicioneorrelacionada (0 multivartada) de normaltdad. ya que asocta el intervalede medlclones de una variable con algtin atrlbuto bio16g1co..De estamanera, se dice que cterta caracteristica c1[nlca. ee "anormal" cuandocorrespcnde a una rnamfestaclon de enferrnedad (defintda segUD.crlterlOSbjologtcos], cuando predice mayor rtesgo de padecer dtcho padeclmlentoo euando Justlflca la admintstraclon dedetermlnada medida terapeutlca,En resumen. 10 "normal" como expreston estadistica (detlnlc16n atsla-da) representa 10usual 0comun, y no necesartamente 'el estado ideal desalud. mtentraa que Io "normal" como expres16n medica conUeva laconnotacion de buena salud (0 de ausencia de enfermedadl, 10 eual estndependlente de la frecueneta con que ocurre esta condtclon ideal enuna poblaclon y un momento dadcs, A contmuseren se dtscutlran conmayor profundldad los odgenes y !imltantes de cada uno de estos dosenfoques en la dennlcL6~de Ia "normalldad".

cONCEPTO AlSLADO DE NORMALIDADEn este enfoque. Ia definicion de 10 normal se basa en un conceptoestrtctamente unlvarlado. que se genera 01 deIimltar un Intervalo devalores dentro de la totaUdad del espeetro de una sola vartable (0medtelon), por ejemplo, peso. talla 0ecnceneraeicnes sertces de algunssustanela quimica. Loevalores limite demarcan una zona que representa10 habitual 0 usual. cas) stempre tornande como base un conceptoeatadlsttco 0un modelo matematlco en particular.Al haber dec1dido que la "normahdad" se dellmtte de esta manera, elsiguiente paso es elegir un metodo matematjeo para defln1r los vakrresnumertcos que dtvtdiran la zona "normal" de la "anormal", asi comoseleccionar el grupo de tndtvtduos en qutenes se haran las medtctonesde la variable en cuesuon. De esta manera, la declsi6n estadistlca de cualsera el Intervale de 10 "normal" Impllca definil: tarnafio, localizacton yslmetrla de esta zona de demarcaeton,Detlnlr el tamano en [a zona se tenere a contester las slguientespreguntas: lque proporcton de los valcres. en una serle de medtctones,se constderan como valores "normales" 0 habltuales. y que proporctoncomo valores "anormales" 0 no habttnales? DJcho de otra rnanera, lquetan poco comun debe ser la medtcton para que ee considere como"anormal"? La costurnbre es que estas preguntas se resuelvan mediantela estrategla estadistlca propuesta POI'Sir Ronald Fisher. qulen en alguna


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pEFINICrON DE LA NORMALIDAD E,N MEDlCrNA 101ocas16n sugtsto que se conetderara 9 5 < > 1 6 de los valores en la zona centralcomo 10comun y el 5% restante como 10 no habitual. Lo curiosa es queesta propuesta parael desllnde de 10 mfrecuente se reallzo en el contextedel proceso de Ia mferencla estadisttca y en la definicion del valor de p,y sin tener absolutamente nada que ver can la deflnicton de normalldaden mediclna.La absurdo es que, a rafz de que los clirucos han estado expuestosdurante afios al valor de 0.05 como la cifra magica que define a las:lgnlficancia estadiatica. han vlvido en una espeeie de condletonarmentoque ha llevado a aceptar acrtncamente este poreentaje como el dtctamt-nador de que es 10anormal en el quehaoer medico cottdtano.EI slgulente paso es deflnlr la localizacton. dentro de la distrtbucion delos valores en su totalldad, de este 5% constderado como la zona de"anormalldad". Es decLr,lestara esta zona en un solo extrema (y en cuallo en ambos extremes del espectro de: valores? lHabni una sola demar-cacion por arriba fo por abajo] de la cual todos los valores seran los"ncrmales" (0 los "anorrnales'T? 0 bien, c,.habra des lineas de demarcaclonque formen una zona central. de "normalldad" y dOB zonas extremas endonde se encontraran los valores "anormalmente" altos y bajos?81 1a dectston es que la zona de ,5% (de valores "anormales") se dJv1daen una zona superior y otra Inferior, entonces debe decldlrse 13 stmetriade la zona central [0 de "normalldad"], Dlcho de otra forma, lla zona seesclndira ennetrtcamente, con 2.5% de los valores en cadaextrerno delespectro? 0 bien. l..mbas partes seran des tguales, por ejemplo, 1% delos valores en un extrema y 4% en el otro? Generalmente, y con base enraznnes puramente estettcas. la dtvtston es equrtatrva y se coloca 2.5%de los valoresen cada extremo (llg~7-1). .

Zona de anosrnalidad12.5% bimarginal)

1ona deanormakdad(5% unimarginal)MedldOn

Zona de normalidadfly, 71. Definici6n uJ7Iimargina,1de anormalidad en comparad6n con bimarglnal.


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102 EPlDEMIOWGIAA continuaci6n se decide con base en que modele matemanco Sf!

eseogera la zona de "ncrmahdad",Quizit. la defln1cion mas comtm de "norrnalidad" es Laque asume quelos valores de determtnada mecUc16npara todos los mdtvtduos (a ' paraun grupo de ge.nle presumlblemente normal 0 cterta pobLac16n de refe-reneia) se aJustan a una dJstrlbucion te6rica especiffca oonoclda comodtstrtbuciou normal 0gauastana, Ello, de tal modo que Ios valorestnclutdos dentro deltntervalo que ccmprende dOB desvtaetones estandarpor arriba y par debajo de la media (que constitulnin 95% de todoe losvalores del espectro) se consideran como "nnrmalee": 981, queda 2.5% delas valcres restantes, ubicado en eadaextremo de la eurva, como lasclfras constderadas "anormales" ~.fig.7-2).Stn embargo. utll1zar este enfoque estadistlco en Is definicion denormalldad conlleva una eerie de ltrmtacsones yproblemas conceptualesque en ctertas efrcunstancias 10vuelven una eolucton lmpnicUc.a 0 danortgen a fenomencs sin senndo.Algunas deestas Umttaclones son las slgll1entes:1. Al calcular en forma untvartada el Intervalo de 10 normal. los datoscon frecuencla se obtlenen de un grupo de mdfvtduos que se

selecclonan en forma dellberada porque son sanoe 0 "medtcamentenormales". Stn embargo, no obstante 10sano que puedan ser estos

Media

Deslo' iaciones I. :3 1 2 1Mediciones I 1 Iestsl'ldar I- I- I -1 + ' , +2 1 + 3 1I I I I I rI I I I I I1 I L8.3 _J 1 II I I IPorcen1aj>e I I I Idel10tal I 95.4 .1 II I1I 99.7 IF,ig.7-2. Distribuci6n te6rlica de las rnedlclones segun la "ley de los errores"propuesta per Gauss (distribuci6n gaussianal.


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DEFINICION DE 1A NORMALIDAD EN MEDlClNA 103sujetos, 5% de ellos seconsidera "anormal" despues de Ia partieionestadistica, 1..0 absurdo de esta tacnca es que puede haber gentesana en apartencia pero con una enfermedad latente, que sinembargo reglstre valores dentro de 10habitual: 0bLen,que exlstanpersonas en verdad sanas con valores partrcularmente extremes.Para evttar las confusiones que esta sltuaeton puede causar alconstrutr regtstros de normalldad. hay qutensugtere que se evtteel termtno "normal" para esta zona de demarcacton y mas bien seutilice el terrnmo de "zona de valores habttuales".Cabe exarntnar los sigutentes ejemplcs y reflextonar acerca de elIos:a. Para estableeer eltntervalo de valores "norrnales" de hemoglo-bma, que permU:a. diagnosttcar anemia. surgtrla la teridencta amedlr este compuesto en una determtnada poblaclcn. l.Que

pasaria 51 esta poblactdn viviera en una zona endemtca deuncinartasts y desnutrtcten? Es evidente que los valores habl-tuales no necesartamente correspondertan a un estado de saludIdeal.b. En 01l10S y rnujeres embarazadas pueden observarse valores dehemogloblna que. segun las cifras "normales" de referendatomadas depoolaetones deadultos, deberian Interpretarse comode Individuos anemtcos: no obstante. estas concentraetones sehan aceptado como "sattsfactorlas" debldo a que ocurren canfreeuencla. Esto ha dado lugar at termmo de "anemia fistologi-ca", Tal sttuacion plantea 18 atgutente Interrogante: l,que tansanos (0 enfermos) son los sujetos con "anemia Itstologtca"? Unamanera de responder conststtria en evaluar en que medsda selogran aumentar los valores de hemoglobma al proporclonarsuplementos de hierro a estes tndtvtduos, ademas de mejorarsu salud (obtentendo Incremento en el crectmiento corporal yen la proteccion contra mfecctones resptratoriaa en los ntnos ymenor Incldencta de 1nfecdones posparto en las embarazadas 0muertes perinatales en sus hljos].c. La Organlzaclon Mundlal de la Salud constdera que hay anemiacuando las ccncentraetones de hemoglobina [Hh) en eangrepertferlca estan por debaJo de 12 gldl en mujeres adultas noembarazadas. En un estudte realtzado en el Reine Urudo, seencontr6 que en 920 mujeres no embarazadas de 20 a 64 afiosdeedad, 11% tenia valores par debajo de 12 g/dJ . lEs postblesegurar que realmente dichas mujeres estan enfermas? Larespuestat'logtca" a esta pregunta seria que la anormaltdad deestos cases estaria en funelon de la asoclac16nentre ctfras"bajas" de hemoglobma y presencia de clertos stntornas (faUga,mareos e trrttabllldad]. 0bien alguna enfermedad grave subya-cente, Lo interesante es que este grupo de pactentes Inglesas,en primer lugar, presentn dtehos stntomas con una frecuenciasemejante a la que se eneontro en otras mujeres con valores deHb por arriba de 12 g/dl; en segundo lugar, al proporctonarsuplementos de hierro oral los cases con Hb de 8 a 12 g/dl,


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104 . EPIDEMIOWGIAocurrto un incremento promedlo de 2.3 g/dl de Hb, sin queextstlera dlferencia en la mejeria de los sintomas en compara-clan con las mUJeres que solo habian reetbtdo placebo. As~. esmuy posfble que untcamente las clfrns de Hb debajo de 8 gl d.(10que ocurrid cn menos de 1% de estas pactentes] puedanconsrderarse en realldad como "anorrnales" desde un punto devista brologtco, pueeto que qutenes las presentaron tuvieronmayores sintomas de anemia yen verdad obtuvteron un tndis-cutible beneflcto clinico tras la suplementacton [Elwood~.

d. En la poblacton estadoumdense, el promedlo de peso corporalrelativo fes deetr, del peso para fa estatura oorregtdo para laedad) no es el Ideal desde el punta de vista de la expeetatrva deVida. ya que la frecuencla de hlpertensaon (rouy relacionada consobrepeso) es mayor que en poblaclones de menor peso corporalrelattvo, Astrntsmo.Ia dieta "normal" del estadourudense oomun.que induye ingesta promedio de grasa de 40%. no es 1a idealsegun la perspectlva del rfesgo de enfermedad coronarla [Simon-son).e. Por ultlmo. Imagine una poblacton donde el boclo es endemtco,En tal caso, la ausencta de esta enfcnnedad seria "anormal"segun una deflnlclon puramente estadistlca.

Estes dos ultrrnos ejernplos llevan a conclutr de nuevo que 10 comunno es necesartarnente 10 ideal des de la perspectiva medica.2. Cuando la norrnaltdad se define en forma excluslva con base en loslimttes cstadlstrcos de 95%, aumenta la probabtlldad de que unapersona sana (en quien se reallza una serte de pr'uebas de escruti-nro), presente algun resultadc "anormal" unicamente por rezonesdebidas al azar, conforme se llevan a cabo las pruebas, Supongaque a dlcho sujeto se le efectuan clneo pruebas de laboratorto:hernatoc rita , rccuento d.e leucocttos y concentractones sericas decolesterol, sodto y fosfatasa alcaltna, Debtdo ,Q que a1reallzar cadauna de las pruebas este Indtviduo tiene 95% de probabtltdades deser catalogado como normal, Ja probablltdad de tener valoresnormales en las cinco pruebas (sl estas ocurren en forma indepen-dienteJ se reduce a 77%(.0.955- 0.77). Dtcho deotro modo. en Iugarde tener solo una probabthdad de 5% de presentar un examenanorrnal mediante una prueba unlca. una persona sana Uene 23%de postbllldades que al menos un examen resulte anorrnal, des-PLICS de realtzarle cinco pruebas de Iaboratorto,

3. Si todos 105valores mas alia de un limite estadlstsco estableeidoarbttrartamente se consideraran "ancrmales". entonces la preva-lencla de todas las enfermedades en la poblaclon general seria lamlsma, cas! siempre de 5% 10que notiene nlngun senndo btologtco,

4. La rnayoria de las variables blologlcas no ee dtetrtbuyc de aeuerdocon Ia curva de Gauss y mas bien 10 frecuente es que tengadistrlbuci6n astmetrlca, es declr, que no presente la forma clasicaunimodal, slmetrtca y "cncampana" del modele de Gauss (fig.7-3).Segurarnente esta dlspartdad es conseeuencta de otra adopcton


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DEFINICION DE LANORMAlIDAD EN MEDICINA 105lrreflexiva de un concepto matemattco par parte de los medicos: apdnclplos del s)gloXlX. el matemanoo, fislco y astronomo alemanJohann Carl F. Gauss propuso su famosa Mley de los errores" que,en resumen. estableee que sl un mtsmo obJetd se mide de manerarepettda, la distribuci6n de estas medtctones se aproxtma a la yamenclonada d1strihucJ:6nte6rtca, stmetncay en forma decampana,llamada "normal" 0gaussiana.

De 10anterior surge el sigutente cuestlonamiento: lque relacton bayentre 1a descrtpcton te6rlca del error aleatortc durante el procesc demedrcton yfa distribuc16n de las enfermedades en los seres humanos?La consecuencta de dicha dtsparldad es que al estableeer una zonacentral (de 95%j a partir de la medIa 2 desvtactones estandar, suelesuceder que los valores que delimU:an 10normal esten totalmente dtstor-

sronados ocarezcan por completo de sentido biologico, POl' ,eJemplo.suponga que en un grupo de nlfios y adoleseentee Ia media en la duractonde acttvtdad de un eptsodto de fiebre reumatlca es de 109 dias, can unadesviaclnn estandar de 57 dlas, Deacuerdo con la defmicron gaussta-na de norrnaltdad, at aumary restar 114 dlas (2 10 ( 57 - 114)al valor mediade 109 dias, el valor habitual de la duraeion de episodic reumancovaria de 223 mas a un valor negative (-S diasl, 10que resulta L16glooporcomplete.Con el objeto de evttar este ulttrno problema se han sugertdo las dossoluciones stgulentes:1. Transforrnar los datos origmales a otro tipo de valores, por ejemplo,a sus respectivos logarnm.os . . l . " f f i z cuadrada y arccsysenos, de

20

1 0

. . .~

3.0 4.0 5.0m.eq/lUc 30Q.

G l u c o . s . uplBsmati :ca

10

1 0 0 150 2 0 0mg/100 ml

30

10

2 0

20 40 60 80 tOOlD 14)Unldades

40

2 0H em og ,lo b In a0

10

89 10 11 12 1314 16 16g/l'OO m JFig. 73. Distribuci6n de la frseaencla de .algunas rnedickmes clFnicas" (Tornado de:Martin HF et al: Normal values in c , lin ical chemistry. New York: Marcell Dekker, 1975.)


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106 EPIDEMIOLOGIArnanera que dlchas clfras presenten dtstrtbucton gausstana. Peste-riormente se calcula la media. 19desvtacton estandar yel tntervalode 10 normal de loa valores ya transformados. Sin embargo. aunquevalJda. esta es una aolueron Impractsca. pues nnplrca transforrnaren clfras diferentes las medidas ortgmales que el elinico estaacostumbrado a manejar, .

2. Usaf percentllas. de manera que se haceeaso omtsn a Ia forma dedistrlbucl6n de los datos y se organtzan por valores jerarqutcos enorden ascendente de menor Q mayor; luego se Ioeallza ta zonacentral (95%) de los valores observados y se buscan las pereentijas2.5 (que dellmJta 2.5% de valores en el extremo inferior. y 97.5 (quedellmlta 2.5% de valores en el extreme superior). Este procedl-mtento es simple. realism y dtreeto, no requjere transformac16n dedatos. no presupone determtnada dtatrtbueion teortea de la Ire-cuencta de los, valores nt se basa en parametres gat'ssLanos.Adernas, a traves de esta tecntca se obtienen valores limite biol6g1-carnente sensatos. ya que ae evtta la poslblhdad .de generar clfrasncgatlvas. A pesar de esto, no es eormrn que se detlnael tntervalode 10 normal mediante el calculo de percentllas. Esto se debe a quecon frecuencla el clinteo ncesta famlliarizado can tal tlpo detecnicas (a excepcton de los pedtatras; cuando haeen uso de lascurvas de creetmtento Infantfll, las cuales se denomlnan no para-metrlcas. ya que euando se trata de un numero grande de valores,el calculo de las pereenttlas puede llegar a constrtutr una tareasumamente labortosa. Por ultimo. Las hmttaclones mcnetonadas(nurneros I, 2 Y 3) no se resuelven por medio de este rnetodo.

Hasta ahora se han sefialado las estrategias estadistlcas utiuzadaspara deterrntnar el Intervale de 10"normal"0habitual de los valores decierta medlc16n. Otro punto muy importance, aunque poco constde-rado. es el que se relaclona con Ia eleccton del grupo de mdtvtduosque constttuye la poblad6n de referencla de la cual se obtienen losdatos por anallzar, Un problema comun es que el Intervale de valores"norrnales" (0 habltuales] de una medicton se describe sin nlngun datoacerca de la poblaeion de refereneta, 0 sea, de los individuos queparttclpanen la elaboraeion de la curva de frecuencia de los valores dela medlcton. De esta manera, a menudo quedan sin respucsta satlsfac-torta preguntas comolas siguientes: Gtodos los sujetos estudiados fueronnormaLes desde el punto de vista medicov. loomo se establcclc su"normaltdad"? lcI estudtc fue hecho en pactentes hospttalfzados 0deconsulta externa?, len que medlda sus afecctones clinlcas alteran losresultados?, lson edad. sexc y otras caracterisueas btologtcas 0dem.o-graflcas de los Indrvtduos estudtados. slmllares a [as deIas personas enqutenes se requtere apltcar los resultadosv.ges el Intervale de 10habitual.determlnado en un grupo de mujeres jovenes, extrapolable a un conjun-to de varnnes ancianos? due mrmertcarnente ..decuado el grupo deIndtvtduos estudiados? .En [a medida en que este 't1pode preguntas no estan resueltas conclartdad para el clinlco. mayor es ei grade de Incertldumbre sobre la


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DEFINICION DE LANORMALIDAD ENMEDlCINA 107validez de generallzar los valores rnenclonados como "normales" algrupode individuo.s de su interes, Deforma que, tndependtentemente de comose seleccfnno el grupo de referenda, este no debe tomarse como unapoblacton universal n1 representattva por complete. En forma ideal, losvalores normaJes deben descrtbtrse para eada .subgrupo de sujetosstmtlares en cuanto a edad, sexo y clertas caractensncas demogratlcasy clinicas, cuando sea perUnente.Un ejemplo clastco a1 respecto es el desUnde de una zona de "norma-Udad" de valores de hemoglobtna. hematOcrlto y recuento de globulerojos en sangre penfertca, diferentes para los habttantes de la cludad deMexicocon respecto a Ia poblaci6n del puerto de Veracruz.

CONCEPTO CORRELACIONADO DE NORMALIDADEn este enfoque, Ia idea de "normal" se asocia con algliD atrlbuto (0variable) de tipo medico. de manera que las observaesonee "anormales"son aquellas que suelen relacionarse con algUn estado morbtdo, es decir,con presencia de sintomas y slgnos. 0con el rtesgo de padecerlos.Algunos oonceptos de normalldad en mcdJcina se han estableeldomediante este tlpo de correlaclon clinica, mas que con base en un enfoqueestadlsttco [untvartado) como el que se anallz6 anterlormente. Per ejem-plo. Ia decision clintca de que el valor de 90 a 95 mmHg constltuye ellimite normal de Ia preston sangutnea dtastellca, se basa en la relaetonobservada entre las c1fras de la tension arterial y las cornpltcactonescardiovasculares subsecuentes. En otro caso, la definicion de fiebre{temperatura corporal mayor de 39"C)' tiene como base una serte defenomenos clintcos y no es un Intervale dellmitado a partir de unadtstrtbucion untvartada de la frecuenc1a de los valores de temperaturaen cierta poblaoton.La ideal es oontar can una medicton cuya distribuclon de frecuenciaen la poblacton de Indlviduos sanos y en la de enfennos sea de talmodo distlnta. que perrntta disertmmar stn nlnguna dlflcultad a cual deestoa dos conjuntos perteneee deterrmnado sujeto con cterto valor. PoreJempio, como se muestra en la figura 7-4. la coneentracton de glutatlonreductdo en los erttrocttos (el cual es un producto de la actJvidad de laglucosa-6-fosfato deshldrogenasa, enzima heredada a traves de un sologen) permite dtsttngutr con clartdad la poblacton de Indlvtduos condeflclencla de dicha enztma del conjunto de personas sin este trastorno(Childs, 1958).Sin embargo, 10 habttualen los fenomenos btologleos es que no ocu.rraesta sttuacton y que la dlstrlbuc16n de una medlda en una poblacion deenfermos se sobreponga en mayor 0 menor grade a la de los sujetossanos. Por ejernplo, los pacientes con hiperparattroldlsmo confirmado(mediante cambtos histologlcos en las glandulas paratlrofdes) exhlbenun mtervalo de medlclones de calcIo sertco que se sobrepone con losvalores eomunmente enoontrados en gente con glandulas norrnales, auncuando en promedlo Ias dfras de los prtmeros sean mas altasque las deestes ulnrnos (fig. 7-5).


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108 EPIDEMIOLOOlA

HIpredecir un proceso clinico subsecuente. Por ejemplo. el mtervalonormal de colesterol sertco [0 de tension arterial) constste enaquellas eoneentraciones que no conllevan rtesgo adletonal demorbtltdad 0mortaltdad cardiovascular en el futuro. Se revtsan aoonUnuac16n los resultados de un estudto eptdermolcgtco reclentereallzado par Klag sabre los valores "normales" de colesterol sertcoen adultos jovenes, En el cuadro 7-1 se rnuestra la cornparaciondel rtesgo de padecer enferrnedad cardtovascular (ymort ..poresta~,en uri pertodo promedlo de 40 anos. segun el valor de colesterolmedldo en el suero de un grupo de sujetos cuando ternan una edadprornedto de 22 arios. 51 se analiza con cuidado este euadro, seaprecta que el rtesgo de enfermedad cardiovascular fue par 10menos 1.9 veees mayor cuando se encontro una cifra de colesterolde 173 mg/cU0mas alta Ilo que oeurrto en 75% de esta pobla-clan) en relaclon con concentraclones menores (que s610 se obser-


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DEFINICION DE LA NORMALIDAD EN MEDICINA 109

Hiperparatiroidismo8.5 9.0 9..5 10.0 10.5 11.0

Calcio s~riicc (mg r 1 0C l milFig. 7-5..Distribuci6n hipot6tica de las cifrasde calcto serico en individuos sanos venenfermcs con hinerperatlreidlsmo, (Tornado de: Fletcher RH. Fletcher SE,Wagner iEI-!:Clinica;i epidemiology. The essentials. Baltimore: William and Wilkins. 1982; 1840.'

varon en 25'0/0 de Jos sujetos]: 0 bien. que eate rtesgo fue 2.3 vecesmayor en indtvtduoscon unvalor de 190 mg/dl 0 mas (10 que sehallo en 50% de la poblacton] 0cas1 cuatro veces mayor con 209mg/dlo mas (en 25%)..Estafnformacton Ilustra los tees aspectosslgulentes:a. La dIfJ.cLlque puede sec el deftnJ.r un punto de corte dellimtte denormaltdad, ya que el rlesgo de enferrnarse (0 mortrl aumenta

Cuadro 7-1. Iln.ciden.cia Bcumulativa (% 1 dieenfermedad cardiovascular y demortaUdad total en 110,17varones vigilados durantl.l40 aoos. segun cifrasplasmb:licas basales de colesterolCUI1 r : t i J de 111concentraciOn de co/esterol basa l

flB172 '73189 t90-2GB 209-3t5FenOmfJllD mgldl my/dJ mglrJl mg/d/Enfsrrnedad 9.7 18.5 22.4 37.7cardiovascularEnferrnadad 6.9 11.5 17.5 35.2

ccrcnarialntarto del 3,.4 5.1 7..2 29.2miocardiaAngina de 5.7 4.2 13.4 9.2pechoMortalidad pcr 1.2 s . n '1..7 14.0

enferrnededcardi evesceler

Mortsil idad 101al 1 0 , 8 14.9 16,8 29,2tT omO !d o-d !;!: K la g M J F ord O E. Mil-ad lAelal.: Serurn enojesreroltn YOI,!,Jilgm~narldaubsequenteardlovaseulardlseasa, New ingl JMe-Ii 1993; 329{5):31331B.)


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110 EPIDEMIOLOGIA

de manera progreslva a todo 10largo del Intervale de valores delcolesterol s.edco.

b. Ante un m1SlDO restrltado de la prueba, Ia magnttud del rtesgopuede ser dfferente segun elpadeetrnjento especifleo que mtere-se res dectr, noes Igual 81se trata de Infarto del mtocardio. anginade pecho 0mortalidad asoclada can enfermedad cardiovascular).c. Locuesttonable de los limites oflelalmente estableetdos par elExpert Panel (1988). pues de acuerdo con ellos, los valores decolesterol por debajo de 200 mg/ dl estan dentro de 10"deaeable":los que comprende el tntervalo de 200 a 239 mg/ dl se hallan enLa categoria de cifras "Itmltrofes". y los rnayores a 239 mgl dl seconstderan "altos". De 10anterior surge la stgulente Irrterrogan-te: les poslble deflnlr un punto de corte. en forma categonca,entre el estado ideal de salud yel de enfermedad? Otro ejernplo de la dHlcultad para estableoer cual constttuye unrtesgo c1inicamente importante es la defuucion de los Iimttes nor-males de actdo urtco en sangre. El oonsenso de los dlnlcos es queel rtesgo de desarrollar gota es minima (menor de 100/0)can ct-

fras par deba]o de 7.0 mg/dl [concentracjones que se eneuen-tran en 950/0 de Inpoblactonl: conforme se eleva este valor, el riesgode gota eornlenza a. aurnentar en forma progrestva. de rnaneraquecon concentractones mayores de 9.0 mgl dl cast todos Jos tndtvrduosdesarrollan Ia enfermedad (Halll, Asi, Ia deoiston decuales son lascifras "anormales" es una cuestlon de julcio de valoracerca del mvelde nesgo queconvlene prevenir con la terapeutfea medica actual.2. El dtagnostlco de una enfermedad (0 Indlcador dlagnosttco]. En estecaso. la correlaeton se basa en un intervalo de valores ccrrsrderadoscomo normales, mas alia de los que una entfdad especiflca earn.presente con determ1nada probabllidad. Esto trnphca estableeer unpunto de corte {limitede "norrnaltdad"] dentro dela zona de valoresdonde se empalman las dos poblaclones. la de los sujetos sanoscan la de los enfermos. Ahara bien, par una parte. la decision dequtenes san los individuas sanos y qutenes 105 enfermos suelerealtzarse con base en un crtterto mdependlente y "mas solido" peromenos practtco de obtener en el quehacer cotidiano, denominado"estandar de oro 0ideal" (p. eJ., blopsta, autopsta, estudto radiogra-fico. etc.): 0bien. can base en determlnado comportamiento m6r-bido a en eterta respuesta a un tratamlento especifteo. Par otro lado,la decteicn de d6nde establecer el punta de corte generalrnente sebasa en el juicio din leo respecto de 10que es mas oonventente paralos paelentes con una enfermedad en particular; es dectr, dependede cual es e1 coste para el cnfermo que no se detecta como tal 0cual es el trnpaeto pstcologtco del intcto de una terapeuttca entndtvtducs aarrcs considerados erronearnentecomo "anormales".Drcho de otra manera, el punto de corte (limite de "norrnaltdeid''] enel Intervale de vatores de una medtcsen se define de acuerdo canque tan sensible (0 especifica) se desea que sea Ia prueba dtagnos-Uca. Por eJemplo, con base en las medtclones de ereattna fosfocl-nasa serlca en un grupo de tndtvtduos emil. Infarto del miocardio y


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DEFINICION DE I.A NOnMALIDAD EN MEDIClNA 1IIIsin este, que se atendteron en una unidad coronarta de un hospitalescoces, Smith establec16 que ellimlte superior de normahdad delos valores de esta enztma es de 80 Uf. Ello se sustenta en que talclfra, tomada como punta de corte de la prueba dtagnosuce, pre dice1a presencia de mfarto delmiocardia (can valores 19uales 0mayo resde 80 Ul] con probabtltdad de 93%; 0bien, senala ausenctacletnfarto rnlocardleo (s110s valores detectados son menores a 80 VI)con probabllIdad de 88 par ctento,3. EJ Intcin de una Intervencton terapeutsca 0proftlacnca (ind.1cadorterapeuttco). Este caso se presentacuando el ltmlte de 10normalesaquel valor mas alla del cual clerto tratam1ento ha demostradoser mas beneftco que perjudtctal. Esta definicion "terapeutlca" de10 "normal" es atracttva, puestn que conlleva una. accton medica.Por ejemplo. la definicion del mtervalo "normal" de los vplores dela tension arterial evtta los inconvententes de eonstderar a unIndlvtduo como "htpertenso", a menos que vaya a tratarsele medt-camente y que este tratamtento baya demostrado que ofrece masbeneflctos (mejora el pronostrcol que danos Icostos. desarrollo deefectos adversos al medtcamento. ete.). Asi, a prtnctpics del decentode 1960 se sabia que s610 a partir de cifras por arriba de 130mmHgexlstia un beneflcto real que justJficaba el uso de ant1hlpertenslvos;despues, en 1967, una serte de ensayos chntcos por medlo de sorteodemostrn clara mejoria en el pronosnco de los pactentes st se Iesadmlntstraban antlhiperlensivos a partlr de valorcs de tension de115 mmHg 0 mas. por 10 que el limite superior de "normahdad"de la presion sanguinea se cambi6 a esta etfra (Veterans Adm1nls-tratton Cooperative Group on Antihypertensive Agents). En 1970.este valor se redu]o aim mas, a 105 mmHg. con base en elresultado de nuevas expertrnentos en seres humanos. De acuerdocon el Hypertension Detection and Follow-up Program CooperatlveGroup, actualmente se conocc la convenlencia "terapeuttca" deestablecer este lirnlte en 90 mrnHg. Otro ejernplo es la tndicaclonde tratamtento con reductores de la ccnceutracicn sertca de coles-terol-Itpoproteinas de baja denstdad (LDL,en sujetos que. a pesarde una dleta ba]a en actdos grasos saturados y colesterol, rnanten-gan una determtnacien de oolesterol-LDL de 190 mg/dL 0mas; 0bien. de 160 mg/dl 0 mayor sl hay otros factores de rtesgo deenferrnedad coronaria (TheExpert Panel).Cabc rnenctonar que este tlpo de correlaclon no puede reahzarsecuando los [actores de rtesgo no son suseeptibles de rnodJflcarse. 0bien cuando su modtflcacton no carnbta el pronosueo final depadecer la entidad. ya sea porque en realldad no son causa de estao porque el dana ocurrtdo yaes irreversible.

En resumen. algunas de las llmltantes del enfoque correlaclonado conla defmtclcn de 10"normal" son las slgulentes:1. Enalgunas clreunstanelas. el Intervale de valores de una rmsmamedtclon (coma la de colesterol. fosfatasa alcaltna 0 creatina fosfo-


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112 EPrDEMIOLOGIA .clnasa] puede tener mas de una zona de demarcac16n de "anorma-lidad" Iaque cambia de acuerdo con las diferentes cnferrnedadesque. se acompanan de una alteracton en Ja medlcl6n. Ast, enocastonea no hay un Intervale de "normaUdad" unico para unamedtcton, sino que es necesarlo establecer varios tntervalos, y cadauno se usa segun la siruacion en particular.2. Cuando la correlaeton se asocla can Laposlb1l1dad de predecir unproceso morbldo fUtUTO. mas que con el dtagnosttco de un padecl-mtento concurrente, cast stempre se necesltan datos obterudos deestudios kmgttudmales (de "cohorte"] con seguimiento de mdtvi-duos durante un pertodo largo. Estes estudtos Implican grandlflcultad y costo alto en su reallzacton. por 10 que no es frecuenteencontrarlos en la ltteratura medica.

3. En las dectslones clinicas sabre salud oenfermedad, confrecu.enctaestan tnvolucradas dtversas variables que deben tomarse en cuentastmultaneamente, Por ejemplo. antes de decidir si una mediclnn enparticular es "anormal", el dinJco ha de considcrar algunos otrosaspectos de la medlcton, como su vartabrltdad, duraeton. cifrasprevtas y asoctacton con otros facto res de rtesgo a con tntervencto-nes terapeutjoas. La.9 tres sltuacJones stgutentes ejerapbffcan loantertor: a) una effra de tension arterial dtastolrca de 96 mmHg seespera (e mcluso es deseable] en un Indtvtduo octogenarto . .0 bienno es alarmante 51 aparece en forma esporadtca en un adulto joven:b) la rnedfclon de temperatura corporal de 38"C puede constrtutruna buena noncia 81 .a temperatura previa habia stdo de 39_5"C. yc) se ha estabfectdo que los limltcs normales de T4 sersea mcluyen5.0 a 11.0 mg/dl. Con respecto a csto ultimo, suponga que unlndivlduo presenta una determinacion de 5.1 cuando usualmenteesta habia sido de alrededor de 10.9..A pesar de que ambas ctfrasestan dentro de limites normales, lcsta sana este aujeto?

Ftnalmente, con el objeto de tratar de contestar las preguntas del casoclintco que dlo Inlcio a este capitulo, a contiriuacton se presentan dOBestudlos acerea de la definicion de 105 limites de "normalldad" de Iaprueba de tolerancia a la glllcosa. Cada uno de ellos uttllza uno de losdos dtferentes enfoques antes anallzados.

En un trabajo publtcado en 1950 por Moyer y Womack. se describe unestudlo transversa] reallzado en 103 IndMduos, can edad prornedto de28 anos, hoepnallzados por dlversos padectmrentos: deestos sujetosrunguno era obeso nt tenia sintornas sugestlvos 0antecedentes farntliaresde diabetes mellltus. A cada uno de ellos se lea torno una muestra desangre en ayuno. tras 10 cual se les proporctonaron 100 g de glucosa yse obtuvteron especimenes de sangre a Intervalos de 30 min, l.2 Y 3 hdespues de Ia carga oral del earbohtdrato. En cada una de estasmuestrasde sangre se rntdtc Ia concentracton de glucosa mediante el metodo deFolm y Wu, caleulandose media y desvtacion estandar para cada uno delos tntervalos de ttempo,

De esta mancra, dtchos autores dernarearon una zona de "normaltdad"en e) espectro de los valores de glucemla en ayuno a las 2 h de la carga


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DI}FINICION DE LA NORMAllDAD EN MEDICINA 113de glucosa, ut:1llzandoun enfoque atslado de normalldad, es declr; conuna base puramente estadistfca, La demarcac16n del valor l1mitrofesupertor de "riormahdad" se calcul6 sumando dos a tres desvtactoneeestandar por arriba del valor de la media. Los autores deflnieroncomonormal una prueba de tolerancta oral de glucosa cuando la gluoem1a enayuno fue igual 0manor a 120mgl dl y la c1fra, a las 2 . h. resulto tgual 0menor a 125 mg/dl [la media mas dos desviaclones estandarl, Unaprueba con valor deglucemta a las' 2 h por arriba de 140mgtdl {Iamediamas tres desvtactones estandar) se oonsidero como proventente de unmdrvtduo diabetico, 0 bien se seiiaI6 que el sujeto era "posiblementediabetfco" cuando elvalor fue de 126 a 140mg/dl [cuadro 7-2).En otro estudio pubIicado en 1967 por Janet y Keen, se buscaron losItmttes de "normalldad" de la glucemta a las ,2h de una carga oral de 50g de glucosa; ello, mediante un enfoque correlacionado de norlPalidad.Esto -se efedu6 de la slgulente rnanera: en un conjunto de Indtvtduos deuna comunidad tnglesa se mldJo lapresencfa degluoosa en orlna despuesde un desayuno abundante en carbohtdratos. A quienes mostraronglucosuria se les reaUz6 prueba de tolerancta a Ia glucosa.. Con base enel.resultado de Ia gluoemla 2 h despues de la carga, arbltrartamente sedtvfdlo Ia poblacton estudlada en tres grupos: en el prtmero se Incluyeronlos sujetos que tuvteron una cJfra de 200 mgldl 0mas (qu1enes fueronconstderados como "claramente dlabetleos" y se remitieron a su medicofamiliar para que reclbieran tratamiento convenctonal): en el segundogrupo se coloco a qulenes mostraron un valor entre 120y 199 mg/dl (asu vez eonslderades como "dtabetlcos Umitrofes"), y en el tercero, aaquellos can concentracrones menores a 120 mg/dl (denom1nados Indt-vtduos "eanos"].Se realiz6 seguimrento prospecttvo de los dos primeros gropos entntervalos regulares durante cmco anos despues de laprueba de toleran-Cia; se exammo el fondo de oJo en busqueda de hallazgos cllntoos delesJones en la retina. Los resultados mostraron que en el grupo de tndi-vtduos con cifr,as de 200 mg} dl de glueemla 0mas a las 2 h de la pruebade toleraneta a la glucosa basal, la prevaleneta de retlnopatia (cinco anosdespues de Ia prueba) era a.6 a 10veces mayor que en los casas con un

Cuadro 72. Curva d-etoleranc:ia a 18 glucosa en 103 Ilndividuos despue:s de Isi,nges1i6n de 100 iJ de glucosaCriterio de V~/Qr equivalente deTiempo(hj demarcacitm lb gfucemia (yldl) Diagn6srico

1 G.si+2DE s 120 Normal (sanolG~i+ 20E ~ 125,

2 i+20E140 Diabetico

DE - deaviaoi6" estdndar; G '" glue_mil'. CTomadode: Moyer JH, Womaok CRI'moco faI&fanceI. Acompaoson of 41ypel of dilll1r1olltic lestl, In t03 conl1'olsubj!land 26 patients wi~ dJallolll~Am JMe(} SciJ950; 119:1(H -7 .3 .1 '


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114 EPIDEMIOLOGIAvalor menor 8.200 mgl dl. De aeeho, envartas personas del primer grupcel dafio en Ia rettna era grave y sbundante en signos y se arompafio dealteraefones en laVisIon; ello, enoontraste con los miembros del segundogrupo, qujenes s6Iopresentaban peqaefias hemcrragtasen el fondo delojo. sin defeetos visuales (cuadro 7-3). .De esta manera, el valor limlte superior de la pruebs de tolerancia III laglucosa que demarca Ia presencia 0ausencia de diabetes fue estableetdopor los autores en 200 mgldl de glueerma a las 2 b de una. cargill deglucose, con base en Ia evtdenoia de que par arriba. de este valor el I1esgode desarrollar retlnopatia. dlahetlca clinlcamen.te grave se incrementa de.manera stgnificatlva. Es elaro que para deflnlr Ia "ncrmaltdad", en estaprueba se correlaclonaron dos vartables- los valores de la medteion, paruna parte. y un atributo mEdico (desgo de desarrollo ulterior de mteroan-g1opau.a), pOT otra.

CONCLUSIONEn el presentecapitnlo se han discuUdo los fundamentos y lasllmltac1o-nes de dos enfoques dtferentes en La.definlcllm del mtervalo de "norma-lldad", dentro del espectro de valcres de una. medlcMn ellnicac delaboratorio. Mlentras que POt medic del enfoque atslado 10 "normal" sedefine de acuerdo eon 10que comunmente se observa en una poblaeton,segUn el enfoque eorrelaetonade extste la constderaoton de 10 que senaun estado de ssfud 1deall (actual 0 futuro) en el ser humane,

Aunque se tiende a pensar que 111deftnlc16n correlacionadaes masdeeeable per su sentido blo16gl.co que la aislada. hay que tarnal" en cuenfaque des-de el punto de Vista Iogtstioo Ia prtmera qufZa eenlleva mayoreslimitantes de, orden pnftctloo en el proceso de su definicion. De estaman era. es frecuente que se halle que la r'normahdad" de much asmedictones en medJclna se define con bases puramente estadistlcas.Por ultimo, conviene recordar que el heche de queextsta mas de uncrtterlo para abordar IO"oo:nnal" ym.as de un metoda para au definici6n,Uene enorme traseendeneta en Iapracnea de fa medlclna; es muy postbleque eeta dtversldad metodoI6g1caexpUque. al menos en parte, Is.granvariabllldad que en forma eonetante se observa durante la -evaluac16n dela prevalencia de padectmientos en las poblaetcnes y enel dla,gnosttcode enfermedad en un mdtvtduo,Cuadra 73. Corir ela cl 6n entr e 10$valores dola CIJrv8 de toler81i'1cla a una dosleorBI de 50 9 de glucose con riasgc subs.ecuent,. de r-etinopatia

G luce mia a la s 211 ImgM) Diagnostlco R ie s: g o r el a ti vo d er .e t in opa t fa5 a l io s d e sp ,v fJ s


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DEFINICION DE LA NORMAllDAD EN MEDICINA 115REFERENCIAS

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