Dědičné nádory prsu Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCABRCA a non-BRCA

Puchmajerová AlenaPuchmajerová AlenaÚstav biologie a lékařské genetiky Ústav biologie a lékařské genetiky LF2 UK a FN v MotoleLF2 UK a FN v Motolealena.puchmajerova@lfmotol.cuni.czalena.puchmajerova@lfmotol.cuni.cz

Praha 26.3.2011Podpořeno VZ FNM 00064203

Ca prsu BRCA a non-BRCACa prsu BRCA a non-BRCA

Riziko ca prsu v ČR: 6-7%Riziko ca prsu v ČR: 6-7%

Etiologie ca prsuEtiologie ca prsu

5-10% hereditární

15-20% familiární

75% sporadické

Familiární ca prsu-etiologieFamiliární ca prsu-etiologie

Geny dosudneidentifikované(BRCA3?, méně rizikovégeny, nízce modifikujícígeny

PTEN, TP53, STK11,CDH1, ATM, CHEK2

BRCA1, BRCA2

sdílené prostředí

Významný modifikující faktor rizika ca prsu u BRCA Významný modifikující faktor rizika ca prsu u BRCA pozitivních je pozitivních je radiaceradiace

Radiace a ca prsuRadiace a ca prsu

• Významný modifikující efekt u BRCA Významný modifikující efekt u BRCA pozitivníchpozitivních

• Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je riziko vyšší je riziko

• Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší rizikoriziko

-největší riziko při expozici v mladém -největší riziko při expozici v mladém věkuvěku

-při expozici nad 50 let je riziko -při expozici nad 50 let je riziko minimálníminimální

Geny odpovědné za ca prsu

BRCA1BRCA1 HBOCHBOC Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostatyKarcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty

BRCA2BRCA2 HBOCHBOC Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluč.cest, Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluč.cest, žaludku, slinivky, melanomžaludku, slinivky, melanom

TP53TP53 LFSLFS Sarkomy, hematologické malignity, karcinom prsu, Sarkomy, hematologické malignity, karcinom prsu, nádory nadledvin, tumory CNS (chorioidálního plexu)nádory nadledvin, tumory CNS (chorioidálního plexu)

ATMATM ATAT Hematologické malignity, karcinom prsuHematologické malignity, karcinom prsu

STK11STK11 PJSPJS Karcinom prsu, kolorektální karcinom, karcinom Karcinom prsu, kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, karcinom žaludku, pigmentace na rtechpankreatu, karcinom žaludku, pigmentace na rtech

CDH1CDH1 HDGCHDGC Difusní ca žaludku, ca colon, lobulární ca prsuDifusní ca žaludku, ca colon, lobulární ca prsu

PTENPTEN CSCS Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), karcinom prsu, Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), karcinom prsu, další karcinom (plic, GIT), hamartomy kůžedalší karcinom (plic, GIT), hamartomy kůže

CHEK2CHEK2 Nízko penetrující gen, zvyšuje riziko ca prsu 2-4x, vyšší Nízko penetrující gen, zvyšuje riziko ca prsu 2-4x, vyšší riziko ca štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, riziko ca štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, osteosarkomyosteosarkomy

GenGen Syndrom Syndrom Nádorová onemocněníNádorová onemocnění

HBOCHBOC

• Etiologie:Etiologie:-geny -geny BRCA1 a BRCA2BRCA1 a BRCA2-gen BRCAX -gen BRCAX →→ RAD51C?? –nově objevený RAD51C?? –nově objevený

gen u rodin s ca prsu a ovaria, BRCA gen u rodin s ca prsu a ovaria, BRCA negativních. Patogenní mutace nalezena u negativních. Patogenní mutace nalezena u 1.3% německých rodin s ca prsu a/nebo 1.3% německých rodin s ca prsu a/nebo ovaria. Věk výskytu ca prsu a ovaria je ovaria. Věk výskytu ca prsu a ovaria je nižší než u BRCA pozitivních. nižší než u BRCA pozitivních. Histopatologické rysy jsou podobné jako u Histopatologické rysy jsou podobné jako u BRCA2 podmíněných ca prsuBRCA2 podmíněných ca prsu

Rizika ca u nosiče/ky mutace Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA1genu BRCA1

Ca prsu do 40 letCa prsu do 40 let 19%19%

Ca prsu do 70 letCa prsu do 70 let až 85%až 85%

Metachronní ca prsuMetachronní ca prsu 37-52%37-52%

Ca ovariíCa ovarií 26-80%26-80%

Maligní melanomMaligní melanom RR=2.58RR=2.58

Kolorektální caKolorektální ca RR=4.11RR=4.11

Ca prostatyCa prostaty RR=3.33RR=3.33

Rizika ca u nosiče/ky mutace Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA2genu BRCA2

Ca prsuCa prsu 50-90%50-90%

Ca ovariíCa ovarií 27%27%

Ca žlučníku a žl. cestCa žlučníku a žl. cest RR=4.97RR=4.97

Ca pankreatuCa pankreatu RR=3.51RR=3.51

Ca žaludkuCa žaludku RR=2.59RR=2.59

Ca prostatyCa prostaty RR=4.65RR=4.65

Maligní melanomMaligní melanom RR=2.58RR=2.58

Kolorektální caKolorektální ca RR=4.11RR=4.11

Ca prsu u mužeCa prsu u muže 6%6%

HBOC -histopatologieHBOC -histopatologie

• Ca prsu u nosiček mutací BRCA genů je odlišný od non-BRCA Ca prsu u nosiček mutací BRCA genů je odlišný od non-BRCA familiárních ca prsu familiárních ca prsu

• BRCA1 karcinomy většinou: nezralé, high grade, vysoce proliferativní, BRCA1 karcinomy většinou: nezralé, high grade, vysoce proliferativní, Triple negativní (ER-, PR-, HER2-) u 65-80% ca (jen u 10% ca bez Triple negativní (ER-, PR-, HER2-) u 65-80% ca (jen u 10% ca bez BRCA), s expresí bazálních markerů jako je bazální keratin (známka BRCA), s expresí bazálních markerů jako je bazální keratin (známka horší prognosy), P-cadherin, epidermální growth factor receptor, často horší prognosy), P-cadherin, epidermální growth factor receptor, často prokázána p53 mutace.prokázána p53 mutace.

• Medulární ca prsu -10% BRCA1+, -1-2% ostatních ca prsuMedulární ca prsu -10% BRCA1+, -1-2% ostatních ca prsu• BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše ER+, PR+BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše ER+, PR+• BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2• Studie ukazují, že že dědičné karcinomy s negativitou BRCA1/2 jsou Studie ukazují, že že dědičné karcinomy s negativitou BRCA1/2 jsou

heterogenní, fenotypově podobné BRCA2 tumorůmheterogenní, fenotypově podobné BRCA2 tumorům• Asociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1 germinální mutacíAsociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1 germinální mutací• Patologické a molekulární vlastnosti dědičných ca prsu mohou Patologické a molekulární vlastnosti dědičných ca prsu mohou

napomoci specifické léčbě a ovlivňují proces mutačního screeningunapomoci specifické léčbě a ovlivňují proces mutačního screeningu

Kriteria výběru a management v Kriteria výběru a management v rodinách s vysokým rizikem ca prsu rodinách s vysokým rizikem ca prsu a/nebo ovariaa/nebo ovaria

• Mutační screening genů BRCA1/2 má význam, Mutační screening genů BRCA1/2 má význam, pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší než 20%. než 20%.

• Různé metody výpočtu této pravděpodobnosti Různé metody výpočtu této pravděpodobnosti (Manchester skorovací systém, počítačové (Manchester skorovací systém, počítačové programy jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, programy jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, BRODICEABRODICEA

• Různé metody pro výpočet rizika ca prsu v Různé metody pro výpočet rizika ca prsu v rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky, rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky, různé počítačové programy (viz. výše)různé počítačové programy (viz. výše)

• Další –individuální kriteria –medulární ca prsu, Další –individuální kriteria –medulární ca prsu, tripple negativita ca prsutripple negativita ca prsu

Indikace k vyšetření BRCA genů -familiární formy

-alespoň 3 přímí příbuzní (včetně probanda) s diagnosou karcinomu prsu a/ nebo ovaria (bilaterální karcinom je brán jako dva nádory), bez ohledu na věk

-2 příbuzní (včetně probanda) prvního stupně (nebo druhého stupně paternálně) s karcinomem prsu a/ nebo ovaria, z nichž alespoň jeden byl dg. pod 50 let věku

Indikace k vyšetření BRCA genů -sporadické formy

-pacientka s bilaterálnim ca prsu nebo ovaria s první diagnozou pod 50 let věku nebo pacientka s ca prsu a ovaria v jakémkoliv věku

-sporadický výskyt unilaterálního karcinomu prsu nebo ovaria ve věku pod 35 let

-muž s karcinomem prsu-medulární a atypický medulární karcinom prsu (dle

laboratoře, vhodné do 50 let)-karcinom prsu s negativitou estrogenových a

progesteronových receptorů a HER2 –tzv. tripple negativní (dle labor. vhodné do 50 let)

Indikace k vyšetření BRCA genů

-Testováni je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu.

-Prediktivní vyšetření je indikováno po dosažení plnoletosti.

-Prenatálni diagnostika není indikována.-Preimplantační diagnostika není prozatím

rutinně prováděna -je však možnáCAVE! Hormonální stimulace při IVF

HBOC T.J.HBOC T.J.

+44 ca prsu a ovarií BRCA1+

*1984 BRCA1+

+43 ca ovaria

+65 ca žaludku+27 ca

plic

+69 ca prostaty

HBOC J.P.HBOC J.P.

+69 let ca plic

*1953, ca prsu v 53 letech BRCA1+

*1943, ca ovaria v 54 letech

*1948, ca moč.měch.

* 1977BRCA1+

* 1978BRCA1+

Schéma sledování zdravých žen-Schéma sledování zdravých žen-nosiček mutací genů BRCA1/2nosiček mutací genů BRCA1/2

VyšetřeníVyšetření Od věkuOd věku FrekvenceFrekvence

Samovyšetřování prsů Samovyšetřování prsů 2121 1x měsíčně1x měsíčně

Klinické vyšetření prsůKlinické vyšetření prsů 2121 1x za 6 měsíců1x za 6 měsíců

UZ prsůUZ prsů 2121 1x za 6 měsíců1x za 6 měsíců

MamografieMamografie 30-4030-40 1x za rok1x za rok

MRI prsůMRI prsů 2121 1x za rok1x za rok

UZ břicha+TVUZUZ břicha+TVUZ 2121 1x za 6 měsíců1x za 6 měsíců

Ca mar. CA 125, CEA, CA 15.3Ca mar. CA 125, CEA, CA 15.3 2121 1x za 6-12 měs.1x za 6-12 měs.

HemokultHemokult 4040 1x za rok1x za rok

KolonoskopieKolonoskopie 4545 1x za 3 roky1x za 3 roky

Kožní vyšetřeníKožní vyšetření 2121 1x za rok1x za rokZvážení preventivní adnexektomie a mastektomie

Schéma sledování zdravých mužů-Schéma sledování zdravých mužů-nosičů mutací genů BRCA1/2nosičů mutací genů BRCA1/2

VyšetřeníVyšetření Od věkuOd věku FrekvenceFrekvenceSamovyšetření prsůSamovyšetření prsů 2020 1x měsíčně1x měsíčně

HemokultHemokult 4040 1x ročně1x ročně

CEA,CA 19.9, PSA, CEA,CA 19.9, PSA, vPSAvPSA

4545 1x ročně1x ročně

KolonoskopieKolonoskopie 4545 1x za 3-5 let1x za 3-5 let

Vyšetření per rektumVyšetření per rektum 4545 1x ročně1x ročně

UZ břichaUZ břicha 4545 1x ročně1x ročně

Kožní vyšetřeníKožní vyšetření 2121 1x ročně1x ročně

Li-Fraumeni syndromLi-Fraumeni syndrom

• Hereditární predispozice k onemocnění Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem nádorůširokým spektrem nádorů

• Gen odpovědný za LFS –tumor-Gen odpovědný za LFS –tumor-supresorový gensupresorový gen TP53TP53

Li-Fraumeni syndromLi-Fraumeni syndrom

• Nádory typické pro LFS:Nádory typické pro LFS: -sarkomy-sarkomy (měkkých tkání, kostí)(měkkých tkání, kostí) -nádory prsu-nádory prsu (časný nástup) (časný nástup) -nádory mozku-nádory mozku -leukémie-leukémieU dětí:U dětí: -adrenokortikální nádory-adrenokortikální nádory -rhabdomyosarkomy-rhabdomyosarkomy -nádory chorioidálního plexu-nádory chorioidálního plexu

Li-Fraumeni –indikační Li-Fraumeni –indikační kriteria pro testování TP53kriteria pro testování TP53

LFS-sy Li-Fraumeni (nález mutace 70%)LFS-sy Li-Fraumeni (nález mutace 70%)• proband: sarkom (pod 45 let)proband: sarkom (pod 45 let)• příb. 1. st: nádor (pod 45 let)příb. 1. st: nádor (pod 45 let)• příb. 1. nebo 2.st nádor (pod 45 let) nebo sarkom příb. 1. nebo 2.st nádor (pod 45 let) nebo sarkom

kdykolivkdykolivLFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25%)LFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25%)• proband: dětský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu proband: dětský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu

(pod 45 let)(pod 45 let)• příb. 1. nebo 2.st: sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu, příb. 1. nebo 2.st: sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu,

leukemie kdykolivleukemie kdykoliv• příb. 1. nebo 2.st: nádor (pod 60 let)příb. 1. nebo 2.st: nádor (pod 60 let)

Rodokmen LFS č.1Rodokmen LFS č.1

4 2 3

+4 roky adrenokortikální ca, TP53+

+6 měs., ca choriod. plexu, TP53+

Ca prsu ve 26 letech, TP53+

2x CRC 40-50 let

+ca? 14 let

+41 let ca jícnu

+39 let, ca plic

+60 let, ca?

Rodokmen LFS č.2Rodokmen LFS č.2

Ve 2.5 letech ca nadledvin, TP53+

*1972, zdráv, TP53+

+69 let meningeom

+30 let, ca prsu

+40 let, ca ovaria

+28 let, ca prsu

Dispenzarizace osob s Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53prokázanou mutací genu TP53

• Celkové vyšetření, KO, TK, vyš. močeCelkové vyšetření, KO, TK, vyš. moče• Fyzikální vyšetření, UZ břichaFyzikální vyšetření, UZ břicha• Kompletní neurologické vyšetřeníKompletní neurologické vyšetření• Vyšetření stolice na OKVyšetření stolice na OK• U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření

jako u BRCA+jako u BRCA+• U mužů vyšetření varlatU mužů vyšetření varlatPrediktivní vyšetření lze již v dětském věku, Prediktivní vyšetření lze již v dětském věku,

prenatální vyšetření či preimplantační dg. jsou prenatální vyšetření či preimplantační dg. jsou možnémožné

Peutz-Jeghers syndromPeutz-Jeghers syndrom

• Vzácný AD dědičný syndrom Vzácný AD dědičný syndrom hereditární nádorové predispozicehereditární nádorové predispozice

• Incidence: 1 ze 120 000Incidence: 1 ze 120 000

• Etiologie: mutace genu STK11Etiologie: mutace genu STK11

Peutz-Jeghers syndrom Peutz-Jeghers syndrom -klinický obraz-klinický obraz

mukokutánní pigmentacemukokutánní pigmentace -periorálně, bukální sliznice, -periorálně, bukální sliznice, -tmavě hnědé nebo modré -tmavě hnědé nebo modré hamartomatozní polypy GIThamartomatozní polypy GIT

vysoké riziko malignity:vysoké riziko malignity: -kumulativní riziko ca do 70 let 81%-kumulativní riziko ca do 70 let 81%

-kumulativní riziko ca GIT 66%-kumulativní riziko ca GIT 66%

-riziko -riziko ca prsuca prsu u žen do 60 let 32% u žen do 60 let 32%

--gonadální tumorygonadální tumory

-ženy ca ovarií a vejcovodů, děložní hrdlo -ženy ca ovarií a vejcovodů, děložní hrdlo

-muži ca varlat ze Sertoliho buněk-muži ca varlat ze Sertoliho buněk

Peutz-Jeghers syndrom Peutz-Jeghers syndrom -doporučení pro pacienty-doporučení pro pacienty

Ženy:Ženy:• od puberty samovyšetřování prsou 1x měsíčně, od 20 let od puberty samovyšetřování prsou 1x měsíčně, od 20 let

pravidelné vyšetřování prsou klinikem, UZ 1x ročně, od pravidelné vyšetřování prsou klinikem, UZ 1x ročně, od 35 let mamografie 1x za 2 roky 35 let mamografie 1x za 2 roky

• od dospělosti pravidelné gynekologické vyšetření 1x za 6-od dospělosti pravidelné gynekologické vyšetření 1x za 6-12 měsíců, od 20 let včetně UZ malé pánve a cervikální 12 měsíců, od 20 let včetně UZ malé pánve a cervikální cytologie 1x ročně cytologie 1x ročně

• zvážit po ukončení reprodukce i preventivní zvážit po ukončení reprodukce i preventivní hysterektomii a adnexektomii hysterektomii a adnexektomii

Muži:Muži:• Od 10 let 1x ročně vyšetření varlat Od 10 let 1x ročně vyšetření varlat Obě pohlaví –sledování GITObě pohlaví –sledování GIT

Cowden syndromCowden syndrom

• Klinický obraz:Klinický obraz:hamartomatozní polypy v dutině ústní, hamartomatozní polypy v dutině ústní,

GITGITverukozní kožní léze na obličeji a verukozní kožní léze na obličeji a

končetináchkončetináchfibroadenomy prsufibroadenomy prsumakrocefaliemakrocefalievysoké riziko ca vysoké riziko ca Etiologie: mutace v PTEN genuEtiologie: mutace v PTEN genu

Cowden syndromCowden syndrom

Riziko ca:Riziko ca:

prsu 25-50%, prům. okolo 40 let, prsu 25-50%, prům. okolo 40 let, multifokální a bilaterální camultifokální a bilaterální ca

riziko ca prsu u mužůᛏriziko ca prsu u mužůᛏ

štítné žlázy 10%štítné žlázy 10%

endometria 5-10%endometria 5-10%

Hereditární difusní ca žaludku Hereditární difusní ca žaludku (HDGC)(HDGC)

AD dědičná nádorová predispozice k AD dědičná nádorová predispozice k difusnímudifusnímu karcinomu žaludku karcinomu žaludku

Etiologie: mutace CDH1 genuEtiologie: mutace CDH1 genu

riziko ca žaludku muži 67%riziko ca žaludku muži 67%

-ženy 83%, vyšší riziko CRC-ženy 83%, vyšší riziko CRC

lobulární ca prsulobulární ca prsu u žen –riziko 39% u žen –riziko 39%

Schéma a význam klinicko-Schéma a význam klinicko-genetického vyšetřenígenetického vyšetření

Primární záchyt specialistou

Klinicko-genetické vyšetření

hereditární forma familiární výskyt

rizika pro příbuzné, (doporučení preventivního sledování)

molekulárně-genetické vyšetření

germinální mutace

prokázánaneprokázána

prediktivní testování osob v riziku preventivní sledování

HBOC -2004HBOC -2004

+40 let ca ovarií

40 let gyn.ca,+42 let ca prsu

+36 let ca prsu43 let ca ovaria

BRCA1+

59 let ca ovaria +63 let

HBOC -2010HBOC -2010

+40 let ca ovarií

40 let gyn.ca,+42 let ca prsu

+36 let ca prsu43 let ca ovaria

BRCA1+

59 let ca ovaria +63 let

BRCA1+ BRCA1-BRCA1+ 27 let ca prsu

BRCA1+43 let ca prsu

Děkuji za pozornostDěkuji za pozornost