Đai Thao Đương va thuôc ưc

chê men DPP-IV

PGS, TS Nguyên Thy Khuê

Sinh bênh ly đai thao đương type 2

Cernea S & Raz I. Diabetes Care 2011;34(suppl 2):S264–S271

Mô mơ

Hê thân

kinh TW

Giam

Incretin

Ruôt

Thay đôi

chuyên hoa

mơ

ĐÊ KHANG

INSULIN

GIAM TIÊT

INSULIN

↑ SAN XUÂT GLUCOSE TƯ GAN

↑ GLUCOSE HUYÊT

Tăng tiêt glucagon

↑ nhay cam gan vơi

glucagon

Tê bao

Tê bao α

Cơ vân Tuy tang

Mô cơ

Thân

Kich thich

tai hâp thu

glucose

Đai thao đương type 2: giam tiêt insulin,

tăng tiêt glucagon

Thơi gian, phut Muller WA et al. NEJM 1970, 283:109-115

Khiêm khuyêt ơ ĐTĐ

type 2:

•Giam tiêt insulin

•Glucagon không bi ưc

chê sau ăn

•Tăng glucose huyêt

Tăng tiêt bât thương glucagon sau ăn, không ưc

chê đươc băng insulin ngoai sinh

Bưa ăn co carbohydrate

Gia tri sau khi truyên insulin

Gia tri trươc khi truyên insulin

Insulin

Thơi gian, phut

Unger RH NEJM. 1971; 285: 443-449.

Sinh ly hoc hormone incretin

Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006; 368: 1696-1705

Dân truyên tin hiêu va GLP-1

Holz GG Diabetes.2004; 53: 5-13

Suy giam tiêt GLP-1 ơ Đai thao đương

type 2

Thơi gian, phut

BT RLDNG

ĐTĐ2

Ăn sang

*p<.05 so vơi ĐTĐ2

Toft Nielsen, MB JCEM 2001; 86: 3717-3723

Truyên GLP-1 cho bênh nhân đai thao đương

type 2 đưa glucose huyêt vê binh thương

Ăn sang Ăn trưa Bưa lơ

Thơi gian trong ngay

Rachman J et al. Diabetologia 1997.40: 205-211

Khuyên cao ADA/EASD 2012

Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96

ADA, American Diabetes Association; DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin;; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione

Insulin (Tiêm nhiêu lân)

Dinh dương điêu tri, kiêm soat cân năng, tăng vân đông

Phôi hơp 2

thuôc

Phôi hơp 3 thuôc

TZD DPP-4i

GLP-1RA Insulin

SU DPP-4i

GLP-1RA Insulin

SU TZD

Insulin

TZD DPP-4i

GLP-1RA

SU TZD

Insulin

Chiên lươc

phưc tap

Đơn tri khơi đâu

12-24 tuân không đat muc tiêu HbA1c

Sau 12 tuân không đat muc tiêu HbA1c

Metformin

Sulfonyl-

Urea (SU) TZD

DPP-4

inhibitor GLP-1 RA Insulin

Insulin (Tiêm nhiêu lân)

Sau 12 tuân không đat muc tiêu HbA1c

Điêu tri giam Glucose huyêt

Kêt cuc lâm sang Tư vong sơm

Bênh mach mau nho

Bênh mach mau lơn

Anh hương không

mong muôn - Ha glucose huyêt

- Tăng cân

- Tac dung phu chuyên biêt

-Tương tac thuôc

Phac đô sư dung băng chưng ơ bênh nhân

ĐTĐ

Kêt qua trung gian

(HbA1c)

Cac cân nhăc

khac - Gia thanh

- Thuôc săn co

- Khi co biên chưng

Giam HbA1c theo nhom thuôc

N=4827 N=5783 N=13847 N=6655 N=5895 N=1050

TRung binh HbA1c nên(%) 8.55 8.11 8.62 7.91 8.15 8.39 8.38

AGI, α-glucosidase inhibitor; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HbA1c, glycosylated haemoglobin; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione Esposito K et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:228–33

11

N=1120 N=21615 N=2967

8.33 8.79

Anh hương lên cân năng cua thuôc

điêu tri đai thao đương

McIntosh et al. Open Med 2011;5:e35–e48

CI, confidence interval;

Điêu tri

So sanh cac điêu tri (95% Cl)

-5.0 -2.5 0 2.5 5.0

THay đôi cân năng tư mưc nên, kg (95% CI)

Điêu tri tôt hơn

Placebo Tôt hơn

Biphasic insulin

Basal insulin

GLP-1RAs

Alpha-glucosidase inhibitors

DPP-4 inhibitors

Thiazolidinediones

Sulphonylureas

Meglitinides

2.96 (0.96, 5.00)

1.56 (0.46, 3.63)

1.79 (3.43, ‒0.14)

0.57 (‒0.45, 1.60)

2.59 (1.66, 3.51)

2.01 (1.09, 2.94)

1.80 (0.35, 3.29)

0.92 (2.35, 0.51)

Nguy cơ ha glucose huyêt

• Nguy cơ thâp

– Metformin

– Ưc chê men alpha-glucosidase

– Ưc chê men DPP-4

– GLP-1 receptor agonist

– Thiazolidinediones

• Nguy cơ cao

– Insulin

– Sulfonylureas

Nhom incretins it gây ha glucose huyêt vi:

Tăng tiêt insulin tuy thuôc mưc glucose huyêt

tăng cao

Phuc hôi sư tiêt glucagon

INCRETIN: TAC ĐỘNG PHỤ THUỘC GLUCOSE PHÙ HỢP SINH LÝ

GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

Khi glucose vê mưc binh

thương, glucagon tăng

tiêt dôi ngươc.

Khi glucose vê mưc

binh thương, insulin

giam tiêt.

*P<0.05

ĐTĐ type 2 (N=10)

* *

* *

* * *

* * * * * * *

*

10 BN sau ăn no, truyên TM GLP-1

* * * *

GLP-1

Placebo

Adapted from Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Copyright © 1993 Springer-Verlag.

Minutes

0 60 120 180 240 0

250

200

150

100

50

mg

/dL

40

30

20

10

0

mU

/L

pm

ol/L

20

15

10

5

0

Glucose

Glucagon

mm

ol/

L 15.0

12.5

10.0

7.5

5.0 p

mo

l/L

250

200

150

100

50

pm

ol/

L 20

15

10

5

Insulin

2.5

0

0

0

–30

Ha glucose huyêt: triêu chưng va cơ

chê bao vê

Glucose (mmol/L)

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

Ngưng tiêt insulin tư tê bao β

Kich thich gan tiêt glucose

Cơ chê bao vê Triêu chưng

Tim đâp nhanh, run, lo lăng, cau găt, đoi, yêu mêt, chong măt, nhưc đâu

Rôi loan chưc năng nao

Lu lân / mât tâp trung

Hôn mê / kinh giât

Sympathetic

nerves Adrenaline

Cortisol

GH

Glucagon

Ha glucose huyêt co nhiêu anh hương xâu

• Gây cac triêu chưng câp tinh kho chiu

• Giam dung thôc kiêm soat glucose

huyêt xâu đi

• Tăng cân

• Tăng nguy cơ bi biên cô tim mach

Loan nhip tim

Rôi loan chưc năng nôi mac Cytokines,

viêm

(24-48 giơ)

Tăng đông

(7-14 ngay)

Cac tinh huông quan trong

Bênh thân man va nguy cơ tim mach

Đai thao đương la nguyên nhân chinh

cua bênh thân giai đoan cuôi Ti

su

ât t

rên

1 t

riêu

dân

sô

Toan bô

ĐTĐ

Tăng huyêt ap

Viêm câu thân Nang thân

Ti suât ơ dân sô bi bênh thân giai đoan cuôi

http://www.usrds.org/2008/view/esrd_00_intro.asp

BTM la yêu tô nguy cơ quan trong vê

tư vong ơ bênh nhân ĐTĐ

Nghiên cưu Casale Moferrato: Nghiên cưu công đông, 1565 bênh nhân co ĐTĐ type 2 năm 1988, co 670 ca tư vong/10.780 ngươi-năm theo doi

Không tiêu albumin Tiêu albumin Tiêu đam

BTM; bênh thân man Bruno G, Diabetologia 2007; (50)5:941-948

Bênh thân man la 1 nguy cơ tim mach Ti

su

ât N

hô

i mau

cơ

tim

(t

rên

10

00

ngư

ơi-

năm

Đa bi NMCT* ĐTĐ va BTM BTM (eGFR <60ml/1’/1,73m2

ĐTĐ Không ĐTĐ Không BTM

* Nhôi mau cơ tim gôm ca đôi tương co hay không co ĐTĐ va bênh thân man (BTM)

Marcello Tonelli, va CS. Lancet 2012

Chon lưa thuôc theo Đô loc câu thân

Metformin

Acarbose

Nateglinide

Glipizide

Glimepiride

Gliclazide

Pioglitazone

Sitagliptin

Vildaplitin

Saxagliptin

Linagliptin

Liraglutide

Insulin

eGFR>60 60-30ml/phut <30 ml/phut Loc thân

Nhom Incretins

Thuôc Chuyên hoa /

thanh loc

Chinh liêu trong bênh thân man

Sitagliptin Thân 50 mg/ngay nêu ĐLCT 30 - 60 mL/ph

25 mg/ngay nêu ĐLCT < 30 mL/ph

Saxagliptin Gan/thân 2.5 mg/ngay nêu ĐLCT< 30 mL/ph

Linagliptin Đương mât Không cân chinh liêu

Vildagliptin Thân 50 mg/ngay nêu ĐLCT 30 – 50 mL/phut

50mg/ngay nêu ĐLCT < 30 mL/phut

Liraglutide Không cân chinh liêu; thân trong khi băt

đâu hoăc tăng liêu ơ bênh nhân suy thân

Linagliptin giam albumin niêu

Tuân thư 12 Tuân thư 24

% (

KTC

95

%)

giam

bai

xu

ât

alb

um

in t

ư m

ưc

nê

n

% (

KTC

95

%)

giam

bai

xu

ât

alb

um

in t

ư m

ưc

nê

n

Thay đôi tương đôi vơi Linagliptin

Tuân 12

Tuân 24

Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P

Tac dung giam albumin niêu cua linagliptin không

liên quan vơi giam HbA1c

% thay đôi tư mưc nên cua bai xuât albumin niêu trung binh vao tuân 24 chinh theo tư phân vi cua tri sô HbA1c

Giam HbA1c tư mưc nên chia theo tư phân vi

% t

hay

đô

i tư

mư

c n

ên

(K

TC 9

5%

) va

o t

uân

lê

th

ư 2

4 c

ua

bai

xu

ât a

lbu

min

niê

u

* Thay đôi co y nghia thông kê Group PH et al 2012 ADA; Abstract 953- P

Tinh an toan vê tim mach

An toan tim mach cua nhom thuôc incretins ơ

bênh nhân đai thao đương type 2

Deacon C, Marx N. Expert Rev Cardiovas Ther. 2012;10:337-351

Nhom Incretins

tôt hơn Nhom Incretins

xâu hơn

SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin Assessment of Vascular

Outcomes Recorded in Patients with diabetes

Kêt cuc chinh: tư vong do tim mach, NMCT, đôt qui thiêu mau

Thơi gian nghiên cưu (TGNC): Theo biên cô: n=1040 Trung vi TGNC: 2,1 năm Tư chôi tham gia: 2,4% Theo doi lâu dai:0,2%

Kêt cuc phu chinh: Tư vong do tim mach, NMCT, đôt qui thiêu mau, nhâp viên do suy tim, đau thăt ngưc không ôn đinh, tai thông mach vanh

n=16492 Đa co bênh tim mach hoăc nhiêu yêu tô nguy cơ

2,5mg/ngay nêu eGFR≤50ml/phut

Cac điêu tri ĐTĐ khac tuy thuôc bac si

Theo doi môi 6 thang

Lân kham sau cung

Chia ngâu nhiên mu đôi 1:1

SAXAGLIPTIN 5mg/ngay

PLACEBO

Bênh nhân ĐT Đ type 2

Nghiên cưu EXAMINE

White WB, et al. Am Heart J. 2011;162: 620-626

SAVOR TIMI va EXAMINE anh hương lên cac nguy cơ tim mach

Saxagliptin Alogliptin

Lipid Chưa phân tich Không thay đôi

Nhip tim Không thay đôi Chưa phân tich

HA tâm thu/ tâm

trương

Không thay đôi Chưa phân tich

Cân năng Không thay đôi Không thay đôi

Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326 White WB, et al NEJM 2013; 369:1327-1335

SAVOR TIMI – EXAMINE kêt luân

Saxagliptin Alogliptin

Biên cô tim mach Không tăng/giam Không tăng/giam

Glucose huyêt Cai thiên Cai thiên

Ha glucose huyêt Tăng (khi co kêt

hơp sulfonylurea)

Không tăng

Nhu câu insulin Giam Giam

Viêm tuy câp/ K

tuy

Không tăng Không tăng

Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326 White WB, et al NEJM 2013; 369:1327-1335

SAVOR TIMI 53: Ti lê nhâp viên do suy tim dưa

trên mưc NT-pro BNP nên

Tư phân vi cua nông đô NT-pro BNP, pg/mL

Scirica BM, et al. NEJM, 2013; 269:1317-1326

Nhâp viên vi suy tim Tăng BNP

Chân đoan tai phong câp cưu??

Do Nghiên cưu viên gưi vao BV vi tăng BNP

Đăc điêm riêng cua nghiên cưu SAVOR TIMI

Đăc điêm chung cua nhom ưc chê men DPP-4

SAVOR TIMI- Nhâp viên vi suy tim

Viêm tuy câp va ung thư tuy

Viêm

tuy

câp

JAMA internal Medicine 2013;

173: 534-539

Phân tich gôp: Điêu tri vơi thuôc ưc chê DPP4

không đi kèm vơi tăng nguy cơ viêm tuy

• Phân tich gôp bao gôm tât ca cac nghiên cưu co

chia nhom ngâu nhiên, thơi gian theo dõi ≥ 24

tuân, trên BN ĐTĐ 2, so sanh giữa thuôc ưc chê

DPP4 vơi gia dươc hoăc thuôc khac

• Trong 13 nghiên cưu co bao cao it nhât 1 ca viêm

tuy trong sô cac biên cô ngoai y nghiêm trong, thi

ti sô chênh đôi vơi thuôc ưc chê DPP4 la 0.786

[0.357 – 1.734], P= 0.55.

Monami M et al curr Med Res Opin 2001, 27:57-64

Ung thư

• Ơ loai gâm nhâm, tê bao C co nhiêu thu thê vơi GLP-1 va khi kich thich GLP-1 keo dai se tăng nông đô Calcitonin C, tăng san tê bao C , tăng ung thư giap dang tuy, chu yêu ơ chuôt

• Tuy nhiên , tê bao C cua khi va ngươi it GLP-1R hơn va khi điêu tri vơi Liraglutide liêu cao không lam tăng san tê bao C ơ khi va không thây co liên quan đên ung thư giap dang tuy. Do đo nguy cơ gây ung thư giap dang tuy cua GLP-1 thâp va kho đinh lương

Kêt luân tư FDA va EMA

“ 2 cơ quan đêu đông y cac cac thông bao vê môi liên

quan nhân qua giữa cac thuôc thuôc nhom incretins vơi

viêm tuy câp va ung thư tuy trong môt sô bao khoa hoc

va giơi truyên thông không thông nhât vơi cac dữ liêu

hiên co”

“ FDA va EMA hiên nay không kêt luân vê môi liên quan

nhân qua kê trên. Măc du tât ca cac dữ liêu đươc xem

xet cho phep an tâm, nhưng viêm tuy câp vân đươc xem

la nguy cơ liên hê vơi nhom thuôc nay cho đên khi co

thêm băng chưng.”

Egan AG et al. N Engl J Med 2014;370:794–7

EMA: European Medicine Agency

Kêt luân

• Bênh đai thao đương type 2 rât phưc tap

• Điêu tri thương cân phôi hơp nhiêu thuôc

• Chon lưa thuôc cân nhiêu cân nhăc

• Nhom ưc chê men DPP-4 – Hiêu qua

– It gây ha glucose huyêt

– Không gây tăng cân

– Nguy cơ viêm tuy câp, ung thư tuy chưa đu băng chưng

– Không tăng biên cô tim mach

– Nguy cơ suy tim con hiêu ban cai