daganatok kezelésének modern...

A nőgyógyászati rosszindulatú daganatok kezelésének modern

szemlélete

Dr. Szánthó András Ph.D.

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika

Onkológiai Osztály

Quintess Tudásközpont 2013.

Daganatos halálozási ok a nők körében a világon

Évenkénti új esetek Évenkénti halálozás 1. Emlő 1. Emlő 1 383 523 458 367 2. Colorectalis 2. Tüdő és bronchus 570 099 427 392 3. Cervix uteri 3. Colorectalis 529 828 288 049 4. Tüdő és bronchus 4. Cervix uteri 513 637 275 128 5. Gyomor 5. Gyomor 349 042 273 634 6. Corpus uteri 6. Máj 287 107 217 568 7. Máj 7. Petefészek 225 916 140 153 8. Petefészek 8. Nyelőcső 225 484 130 677 Összes Összes 6 038 358 3 345 839

GLOBOCAN 2008


Petefészekrák előfordulása Magyarországon

2001 1329 eset † 617 2002 1323 eset † 612 2003 1215 eset † 679 2004 1202 eset † 666 2005 1098 eset † 612 2011 1289 eset † 687 Nemzeti Rákregiszter 2011 KSH 2011


Méhnyakrák előfordulása Magyarországon

2000 1697 eset 2001 1422 eset 2002 1211 eset 2003 1230 eset 2004 1188 eset 2005 1098 eset 2006 1135 eset 2007 1130 eset 2010 1000 eset Nemzeti Rákregiszter 2011


Méhtestrák előfordulása Magyarországon

2001 1375 eset †465 2002 1235 eset †428 2003 1258 eset †426 2004 1283 eset †402 2005 1289 eset †219 2011 1526 eset †230 Nemzeti Rákregiszter 2011 KSH 2011


Petefészekrák

• Második leggyakoribb nőgyógyászati daganat 1000-1300 évente

• A leggyakoribb nőgyógyászati daganatos halálok 617 haláleset 2001-ban Mo-n 687 haláleset 2008-ban Mo-n

• Nincs megfelelő szűrési eljárás • Az esetek nagy része előrehaladott stádiumú


Petefészekrák - rizikó faktorok

Csökkentik az előfordulást • szülések száma • első szülés korai időpontja • fogamzásgátló tbl. szedése • szoptatás • Petevezeték - ill. • méheltávolítás

Növelik az előfordulást • familiáris előfordulás • genetikai markerek

(BRCA 1-2) • fogamzást segítő

gyógyszerek • ionizáló sugárzás • étkezési eltérés


Az epitheliális petefészekrákok molekulárisan heterogének

• A petefészekrák keletkezésében és progressziójában számos genetikai eltérés játszik szerepet

• Az epitheliális petefészekrákok különböző altípusaiban különböző genetikai eltérések észlelhetők

• A VEGF overexpresszió minden szöveti típusban megtalálható

Lawrenson, Gayther. PLoS Med 2009

Tumor altípus Gyakori genetikai eltérések

High-grade serosus BRCA1, BRCA2 és TP53 mutációk

Borderline serosus KRAS, BRAF és PIK3CA aktivált

Mucinosus KRAS és HOXA11 aktivált

Endometrioid HOXA10 aktivált; PTEN és MMR jelátviteli utak inaktiváltak

Világos sejtes PTEN és MMR jelátviteli utak inaktiváltak


A serosus petefészekrák kialakulása A high-grade serosus petefészekrák (HGSC)

előfordulása csökkent salpingectomián átesett egészséges nőkben. Az eredmények szerint a fimbriában történő molekuláris pathológiai folyamatok során a petevezetékben jön létre a carcinogenezis.

A petevezetékben biológiai változások történnek főleg menopausában. A gén expressziók abnormális hatására gyakran alakul ki a daganat.

Érintett a PAX2, ALDH1, LEF1, RCN1, RUNX2, beta catenin, EZH2 és mások.


A LGSC és HGSC kialakulása

A. A tuba fimbriából származó normális epithelium megtapad az ovarium felszínén és inclusiós cystát hoz létre. A KRAS/BRAF/ERRB2 vagy TP53 mutácioktól fűggően low-grade vagy high-grade serosus carcinoma jön létre.

Low-grade serosus carcinoma gyakran a serosus borderline tumor (SBT), amelyik serosus cystadenomából alakul.

B. Direkt terjedés mehanizmus szerint a serosus tubaris

intraepithelialis carcinoma (STIC) lehulló sejtjei ágyazódnak a petefészek felszinére és high-grade serosus carcinoma alakul ki.


Petefészekrák - felismerés Speciális tünetek hiánya miatt nehéz 70%-ban

előrehaladott állapotban kerül felismerésre • Bimanualis vizsgálat • Képalkotó eljárások

• Ultrahang vizsgálat • Röntgen vizsgálat • Mágneses resonancia vizsgálat • Positron emissziós tomographia • Immunoscintigraphia

• Tumor marker Quintess Tudásközpont 2013.

Képalkotó eljárások

• Ultrahang vizsgálat • Röntgen vizsgálat • Mágneses resonancia vizsgálat • Positron emissziós tomographia • Immunoscintigraphia


Képalkotó eljárások - I Ultrahang vizsgálat • a daganat nagysága, szerkezete, határa • a fal szerkezete • a septumok vastagsága • az echogenitas foka, a terime solid rész aránya Színkódolt ultrahang vizsgálat • ereződés typusa, neovascularisatio • áramlás vizsgálat: resistentia index RI < 0.41 pulzatilitasi index PI < 0.1


Képalkotó eljárások - II

Röntgen vizsgálat • mellkas röntgen - áttét kimutatás • intravénás pyelographia - elfolyási akadály • irrigoscopia - bélfalra terjedés • peritonealis vagy cseplesz áttét > 1 cm • Computer tomographia


Kontrasztanyagos CT kép Mko.kevert solid és cysticus tumor (nyíl), cseplesz áttét (csillag) ascites.

V. R. Iyer , S. I. Lee AJR 2010 Quintess Tudásközpont 2013.

Képalkotó eljárások - III

Mágneses rezonancia vizsgálat MRI • nyirokcsomó áttétek kimutatása Positron emissziós tomographia PET • stadium meghatározás • metastasis kimutatás • recidiva kimutatás Immunoscintigraphia • recidíva kimutatása


Serosus petefészekrák. T2-súlyozott mko > 8-cm komplex cysticus adnex terime (nyíl), jelentős ascites (csillag)


Serosus petefészekrák gadolinium-kiemelt axialis MR


Tumor marker vizsgálatok

CA 125, HE4, CA 15-3, TAG 72-3, OVC • diagnózis alátámasztása (ROMA index) • a kezelés hatásosságának megítélése • ellenőrző vizsgálatok, után követés • recidíva kimutatása


A kezelés módjai

• Sebészi • stádiumhoz illesztett kezelés

• Gyógyszeres

• első vonalbeli kezelés • második vonalbeli kezelés

• Sugaras


A stádium meghatározás módja • Megfelelő operatör • Megfelelő metszésvonal • Cytologiai vizsgálat-hasi öblítés • Diaphragmáról mintavétel • Biopsia az összenövésekből és a gyanús

területekről • Cseplesz eltávolítás és peritoneális biopsia • Mintavétel a nyirokcsomókból esetleges

lymphadenectomia


Sebészeti kezelés • Elsődleges daganat megkisebbítés

• optimális műtét - Lehetőség szerint teljes eltávolítás! Konzerváló sebészeti eljárás, csak szigorúan meghatározott korai

esetekben

• suboptimális műtét • Másodlagos daganat megkisebbítés • Közbülső (intervallum) daganat megkisebbítés • Palliatív sebészeti beavatkozás


Korai stádium

• Konzerváló sebészeti eljárás komplett sebészi stádium meghatározás IA stadium (másik oldali petefészek?) szövettani lelet:jól differenciált serosus tumor, gyermek iránti vágy, utánkövetés biztosított (ultrahang vizsgálat,tumor marker) beleegyező nyilatkozat


Előrehaladott stádium • Elsődleges sejtcsökkentő műtét • Optimalis műtét Hasi méh- és petefészekeltávolítás

+csepleszresectio + cytológia + biopsia (maradék daganat nincs)

• Suboptimalis műtét (maradék daganat > 1 cm) • Daganat megkissebbítés (debulking surgery)


Petefészekrák sebészeti kezelése

A visszamaradt daganat nagysága az egyetlen kezelés által befolyásolható prognosztikai factor!


Gyógyszeres kezelés

• Cyclicus polychemotherapia • első vonalbeli kezelés • második vonalbeli kezelés

• Consolidatiós kezelés • Intraperitoneális kezelés • Hormonális kezelés • Supportív kezelés


Cytostaticus kezelés

• Platina származékok • Taxánok • Topoisomerase I bénítók • Anthracyclinek • Podophyllotoxin • Pyrimidin antimetaboliok • Alkyláló szerek


Tantermi előadás 2010


Petefészekrák Kiújulás

Elősegíti • nem optimális sebészeti ellátás • szövettan (világos sejtes-, mucinosus carcinoma) • grade (G1: 22%, G2:39%, G3: 56%) • nem platina alapú első vonalbeli kezelés • előrehaladott stádium • nagy kiterjedésű daganat • ascites jelenléte • rossz általános állapot


Második vonalbeli kezelés

100 beteg korai stádium előrehaladott stádium 25 75 CR 40 PR pCR 16 pPR 24 progr.35 relapsus 6 relapsus 8 második vonalbeli kezelésre szorul 73 beteg


• Serológiai recidíva (CA 125 emelkedés) • Lokalizált folyamat • Intraperitonealis disseminació • Extraperitonealis disseminació • Tünetekkel vagy tünetek nélkül


• Korábbi kezelések → ismételt kezelések mellékhatásai fokozottak

• A beteg általános állapota • Csontvelő tartalék állapota • Más szervek működési zavarai • Supportív kezelés költségei


Bulk

Túl korán Időben PS* 0-1

Túl későn PS* 3-4

Tu.mére

Serum CA-125

* PS = Performance status


Eredményes kezelés Túlélés meghosszabítása Az objectív válaszadás meghosszabbítása A daganat által kiváltott tünetek csökkentése Az életminőség javítása (összhangban a válaszadással) A daganat progresszió késleltetése

Markman and Bookman. The Oncologist. 2000;5(suppl 1):26-35.


Platina terápiára adott válasz

Kiújulásig eltelt idő

További platina ter.

adott válasz Platina érzékeny 12 hó 30-60%

Részlegesen platina érzékeny 6-12 hó 25-30%

Platina rezisztens < 6 hó < 10%

Platina refraktórikus Nincs válasz N/A Quintess Tudásközpont 2013.

• A beteg platina érzékenysége valószínűleg a legfontosabb kritérium a további kezelések szempontjából

• Minél hosszabb a platina mentes időszak, annál hosszabb lesz az ismételt kezelésre a válasz

• A platina mentes időszakot nem-platina alapú ágenssel lehet megnyújtani

Armstrong et al. The Oncologist. 2002;7:20-28; Markman and Bookman. The Oncologist. 2000;5:26-35;

Salzberg et al. Oncology. 2005;68:293-298. Quintess Tudásközpont 2013.

Petefészekrák- chemotherapia

Második vonalbeli kezelés

• Taxánok • Topotecan • Etoposide • Gemcitabine • Anthracycline • Vinorelbin • Altretamin


A terápia változása a fejlődés során

Adapted from Edmonson JH. Gynecol Oncol 2000

Citotoxikus kemoterápia

Genetikailag specifikus, molekulárisan célzott kezelés

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 Évek

0

20

40

60

80

100

Ter

ápia

%


A petefészekrák: számos célzott kezelés terápiás területe lehet

Adaptálva Hanahan and Weinberg. Cell 2011

Tumour- promoting

inflammation

Enabling replicative immortality

Cytokinek T-REGS CA-125-Abagovomab

Avoiding immune

destruction

mTOR Evading growth

suppressors

Sustaining proliferative

signaling

Deregulating cellular

energetics

Resisting cell death

Homológ rekombináció hiánya PARPi

Activating invasion & matastasis

Inducing angiogenesis Angiogenézis gátlás

VEGF, angiopoietin

Genome instability

& mutation

EGFR, HER-2 Folát receptor

Molekularis lehetőségek A sejt szabályozását gátló hatóanyagok A sejtfelszíni receptorok gátlása Fehérjék és foszfolipidek foszforilációjának gátlása a

citoplasmában A szabályozó fehérjék élettartamának befolyásolása A kromatin működés módosítása A sejtciklus szabályozásának gátlása A fehérjeszintézis szabályozásának gátlása


A BIBF 1120 három támadáspontú angiokinase gátló

*This compound is an investigational agent. Its efficacy and safety have not been established. **Angiokinase refers to tyrosine receptor kinases involved in promoting angiogenesis. FGF, fibroblast growth factor; FGFR, fibroblast growth factor receptor; PDGF, platelet-derived growth factor; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor Hilberg F et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Stopfer P et al. Ann Oncol 2008;19(S8):Abstract 478P

Endothelialis sejtek (VEGFRs, FGFRs) Pericyták (PDGFRs) Símaizom sejtek (FGFRs, PDGFRs)

VEGFs FGFs PDGFs

Stimulatio Ligands Sejt típus (proliferatio, túlélés)

BIBF 1120 három meghatározó jelentőségű factort blokkol Quintess Tudásközpont 2013.

Előadó

Bemutató megjegyzései

Of the various mediators of tumour angiogenesis, VEGF is considered the most important. VEGF regulates vascular permeability and mediates vasculogenesis, angiogenic remodelling and angiogenic sprouting.1,2 Besides VEGF, PDGF and FGF and their receptors also play an important role in tumour angiogenesis. PDGFR tyrosine kinases are expressed on the surface of pericytes and smooth muscle cells and contribute to the stability of blood vessel walls; PDGF signalling is important for pericyte survival and maintaining pericyte–endothelial cell contacts.3,4 FGFR tyrosine kinases are expressed on the surfaces of endothelial cells and smooth muscle cells. Signalling via the FGFR pathway promotes cell proliferation and survival, playing a role in the development and stabilization of blood vessels.5 Besides their effect on vessel maturation and stabilization, PDGF and FGF may be upregulated in tumours trying to escape from sustained VEGF inhibition.6,7 References Carmeliet P. Nat Med 2000;6:389–395. Ferrara N et al. Nat Med 2003;9:669–676. 3. Erber R et al. FASEB J 2004;18:338–340. 4. Andrae J et al. Genes and Dev 2008;22:1276–1312. 5. Presta M et al. Cytokine Growth Factor Rev 2005;16:159–178. 6. Casanovas O et al. Cancer Cell 2005;8:299–309. 7. Fernando NT et al. Clin Cancer Res 2008;14:1529–1539.

Rizikó csökkentő salpingo-oophorctomia (RRSO)

Előny Hátrány RRSO Csökkenti a petefészekrák kialakulását Sebészeti szövődmények Csökkenti az emlőrák kialakulását prem Hormonhiány hatásai menopausalis tünetek osteoporosis, metabolikus syndroma Emlő és primer peritonealis rák

kialakulhat A hormonpotló kezelés elősegítheti az emlőrák kialakulását

Csak ellenőrzés Nem invaziv Gyakori a fals pozitivás Csckkentheti a rákos halálozást Késői stádiumban történő felsmerés Nem csökkenti a petefészekrák kialakulását


Rizikó csökkentő salpingo-oophorectomia (RRSO)

helyett Radikalis fimbriectomia +kiterjesztett szövettani feldolgozás

(SEE-FIM - sectioning and extensively examining the FIMbriated end)


Petefészekrák A jövő lehetőségei

• A korai diagnosis elősegítése • Consolidatios therapia alkalmazása • Az intraperitonealis kezelések fejlesztése • Intervallum műtét (debulking surgery)

suboptimális cytoreductio esetén • Új gyógyszerek kipróbálása, az ismertek újabb

kombinációs lehetőségeinek kipróbálása • A mellékhatások csökkentése, az életminőség

(quality of life) javítása


A méhnyakrák


Tantermi előadás 2013.

A méhnyakrák előfordulása

• A világon • 490.000 nőnél diagnosztizálnak méhnyakrákot • 240.000 nő hal meg cervixrák következtében

World Health Organization. Initiative for Vaccine Research. Human paillomavirus. Accessed March 21, 2006


Az eredményes kezelés feltételei: • Megelőzés

• vakcináció • Az időben történő felismerés javítása

• szervezett szűrés • Gyógyítás

• az operatív lehetőségek fejlődése • a sugárkezelés fejlődése • a gyógyszeres kezelés kiterjesztése


Rizikófaktor

Daganat-előállapot

Invazív daganat

Halál

Szexuális viselkedés

HPV fertőzés és CIN

Incidencia

Halálozás

Progresszió

Szekunder prevenció

Primer prevenció

Tercier prevenció

Vakcináció

Szűrés

Gyógykezelés

Kim

enet Beavatkozási lehetőségek a méhnyakrák

kialakulása során


Tantermi előadás 2013.

Laphám elváltozások citológiai értékelése a Bethesda-rendszer szerint

• Atypusos laphámsejtek (atypical squamous cells ASC) • ASC-US nem meghatározható jelentőséggel ( undetermined significance)

• ASC-H Nem zárható ki H-SIL ( high-grade squamous intraepithelial lesions) • Squamous intraepithelial lesions (SIL)

• LSIL Low-grade SIL: enyhe dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia CIN 1

• HSIL High-grade SIL : közepes és súlyos dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia CIN 2/3, carcinoma in situ (CIS)

Normal ASCUS LSIL HSIL


Előadó


Key Point Based on the 2001 Bethesda System, abnormal cervical cytology results are classified, in order of increasing clinical significance, as atypical squamous cells, low-grade squamous intraepithelial lesions, and high-grade squamous intraepithelial lesions. Background Under the 2001 Bethesda System, Pap smear specimens with no epithelial cell abnormalities are reported as negative for intraepithelial lesion or malignancy. Samples with cell abnormalities are divided into atypical squamous cells (ASC) or squamous intraepithelial lesions (SIL).1 Atypical squamous cells are further categorized as atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) and atypical squamous cells, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesions (ASC-H). All ASC are considered suggestive of SIL. Some cases of ASCUS are associated with underlying CIN 2/3, thus the classification of “undetermined significance.” The category of ASC-H contains true high-grade intraepithelial lesions (HSIL) and their mimics. Studies suggest that ASC-H has a positive predictive value for histological CIN 2/3 that is intermediate between the classification of ASCUS and HSIL.1 Squamous intraepithelial lesions, or noninvasive squamous cervical abnormalities, are subdivided into low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) and HSIL. Low-grade squamous intraepithelial lesions encompass HPV (generally a transient infection), mild dysplasia, and CIN 1. High-grade intraepithelial lesions are more severe abnormalities due to viral persistence, including moderate and severe dysplasia and CIN 2 and 3, including CIS. Reference 1. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al, for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. The 2001 Bethesda System: Terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA. 2002;287:2114–2119.

Méhnyakrák szűrés feladata • Felismerni és kezelni a rákmegelőző

állapotokat - dysplasiákat és így megakadályozni az invazív rákok kialakulását

• Ez másodlagos preventio és nem a méhnyakrák kiváltó okát szünteti meg


Szűrés és HPV fertőzés

• A szűrés nem előzi meg a HPV fertőzést. • Csak azon betegeket szűri ki, akiknél már

méhnyak elváltozások alakultak ki. • A nők mintegy 30%-a soha nem jelenik

meg szűrésen.

-


A HPV szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában

• 1974 a HPV-k szerepet játszhatnak a méhnyakrák kialakulásában H.zur Hausen

• 1977 HPV jelenléte a női alsó genitalis traktus kóros elváltozásaiban Meisels

• 1983 a HPV 16-os típusa a leggyakrabban kimutatható kórokozó méhnyakrákban H.zur Hausen

• 1988 HPV kimutatása méhnyakrákban Mo-n • Czeglédy l988, Póka 1991

• 2008 Nobel díj –H zur Hausen Quintess Tudásközpont 2013.

A HPV infekció jelentősége • A világon az összes emberi daganat 6,1%-a HPV

eredetű (World Cancer Report,2003)

• A HPV a leggyakoribb genitalis virális fertőzés • A HPV fertőzés a nőket és a férfiakat is érinti • Világszerte a szexualisan aktív nők több, mint 50%-a

élete során HPV fertőzésen esik át • A 15-24 év közötti férfiak és nők negyede érintett • A fertőzöttek közel 80%-ban a fertőzés átmeneti • Felmérés szerint a magyar női lakosság 17,5%-a,más

adatok szerint a női lakosság 27%-a HPV-vel fertőzött (Cseh, 1998, Kornya, 2002)

(Szentirmay, 2005)


A HPV okozta betegségek/diagnózisok becsült aránya világviszonylatban

Méhnyakrák: 493 ezer eset, 20021

High-grade precancerosus léziók: 10 millió2

Low-grade cervicális léziók: 30 millió2

Genitális szemölcsök: 30 millió3

HPV fertőzés kimutatható rendellenességek nélkül: 300 millió2


Előadó


Key Points HPV infection is very common, but, in the majority of cases, has no clinical significance. Of all HPV-related conditions, cervical cancer is the most serious manifestation of the virus. However, most HPV-related morbidity is associated with cervical dysplasia or genital warts. Cervical dysplasia is caused by both oncogenic and non-oncogenic types, and genital warts by non-oncogenic types. Background According to estimates from the World Health Organization, worldwide annual incidence of HPV infection and low- and high-grade dysplasia is 300 million, 30 million, and 10 million cases, respectively.1 The World Health Organization estimates that 30 million cases of genital warts occur every year.2 The largest number of cases of cervical HPV infection have no detectable cytologic abnormalities, and many of these are self-limited. However, an important subset will subsequently become associated with disease.1 HPV infection with oncogenic types, notably Types 16 and 18, is associated with both low-grade and high-grade cervical lesions. HPV infection with these types can lead to cervical cancer.3 Nononcogenic HPV types, notably Types 6 and 11, are associated with low-grade cervical lesions and with anogenital warts.3,4 In a study by Gissmann and colleagues (N=63), HPV 6 and 11 DNA was detected in >90% of anogenital warts.5 References 1. World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting, 16–18 February 1999. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 2. World Health Organization. Sexually transmitted infections increasing–250 million new infections annually. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6. 3. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16:1–17. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 5. Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, Koldovsky U, Schnurch HG, zur Hausen H. Human papillomavirus types 6 and 11 DNA sequences in genital and laryngeal papillomas and in some cervical cancers. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80:560–563.

A HPV okozta carcinogenesis • A HPV a veleszületett természetes immunitast kapcsolja ki • A HPV sejtreceptorai a mukopoliszacharidok • A fertőzést követően nem alakul ki gyulladás, nem

termelődik interferon • IL 10 keletkezik, ami a cytotoxikus immunitás kialakulását

gátolja • A primer fertőzés célsejtjei a bazális sejtek-korai fehérjék • Virusrészecskék kialakulása csak a felsőbb rétegekben • p53 tumor suppresszor aktivitásának blokkolása


HPV osztályozás a méhnyakrák kialakulásában játszott szerep

alapján • A HPV nagy kockázatú típusai (16, 18, 45, 31, 33,

52, 58, 35) összefüggésbe hozhatók: • a méhnyakrákkal • a súlyos fokú cervicalis dysplasiával (CIN 2/3) • és az enyhe fokú dysplasiával (CIN1)

• A HPV 16 és 18 típusa felelős: • A méhnyakrák és a CIN 2/3 esetek 70%-áért • A CIN 1-es esetek 25%-áért


A HR- HPV típusok szerepe a méhnyakrák kialakulásában

• A HPV magas rizikójú típusai a méhnyakrák kialakulásában a legnagyobb szerepet játszák1

• 22 országot érintő vizsgálatban 932 méhnyakrákos anyagban 99,7%-ban mutatták ki magas rizikójú HPV-DNS jelenlétét2

• 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. • 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12–19.


Előadó


Key Point Oncogenic HPV types are a main cause of cervical cancer. Background In a meta-analysis, specific oncogenic HPV types have been identified in 63%–97% of invasive cervical cancer cases worldwide.1 Among 85 studies measuring HPV prevalence in invasive cervical cancer by polymerase chain reaction (PCR)–based assays (N=10,058), HPV 16 was the predominant type in squamous cell carcinoma cases (46%–63%), followed by HPV 18 (10%–14%), 45 (2%–8%), 31 (2%–7%), and 33 (3%–5%), except in Asia, where HPV 58 and 52 were found in 6% and 4% of cases, respectively. In adenocarcinoma and adenosquamous-carcinoma cases, HPV 18 was predominant (37%–41%), followed by Type 16 (26%–36%) and Type 45 (5%–7%). The overall detection of HPV DNA in invasive cervical cancer was similar in different regions worldwide.1 Due to sample inadequacy or integration events effecting the HPV L1 gene, the target of the PCR-based assay, some projected prevalences may actually be underestimated. Walboomers and colleagues conducted a study to more accurately assess the prevalence of HPV DNA.2 A PCR-based test was used; however, in HPV-negative cases, the biopsy was reanalyzed by a sandwich procedure, in which the inner sections of a series of tissue sections were assayed by 3 different HPV PCR assays targeting different open reading frames, while the outer sections were reviewed to verify the presence of malignant cells. Analysis of 932 specimens from women with cervical cancer in 22 countries indicated that worldwide HPV prevalence in cervical carcinomas is 99.7%.2 References 1. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12–19.

Rosszindulatú daganat kialakulásának kockázata

• Emlőrák kialakulásának kockázata hormonpótlásban részesülő nők esetében 1,8

• Tüdőrák kialakulásának kockázata dohányzó férfiak esetében 8

• Méhnyakrák kialakulásának kockázata HPV 16 pozitív esetekben 434


A védőoltás jelentősége • A megelőző védőoltások hatásai az eddigi eredmények

alapján meghatározó jelentőségűek • A védőoltott egyénekben csökkennek a precancerosus

elváltozások ( a típusazonos elváltozások csökkenése 100%-os)

• A rossszindulatú elváltozások száma hasonló módon csökkent

• A komplex megelőzés 20%-al javítja a védőoltások megelőzés eredményét

• Tekintettel arra, hogy 100 HPV genotypus létezik a rákmegelőzésben a védőoltáson kívül továbbra is alkalmazni kell a rákszűrés módszereit! Quintess Tudásközpont 2013.

.

Képalkotó eljárások • Ultrahang vizsgálat • Röntgen vizsgálat • Mágneses rezonancia vizsgálat • Positronemissziós tomographia


A méh normál anatomiai képe Sagit.T2-súlyozott kép

C Normal cervix.

L Leiomyoma

Nyíl Myometrium

Csillag SC heg


Méhnyakrák (a) Sagittalis T2-súlyozott MRI (b) coronalis fusiós PET/CT primer tu. és nycs. (nyil), (c) axialis fúziós PET/CT bal o. supraclavicularis nycs.áttét (d) axialis fúziós PET/CT met. j.periscapularis regio (nyíl).

Iyer RB, Balachandran A, Devine CE. Cancer Imaging. 2007


Méhnyakrákos betegek stádium és életkori megoszlása hazánkban

Stádium Százalék Átlagéletkor (év)

CIN 3 36,5% 36,3 év I A 19,8% 40,7 I B 10,7% 47,5 IIA 5,18% 51,9 IIB 10,1% 55,4 IIIA 8,1% 57,9 IIIB 6,6% 56,3 IVA 2,8% 60,2 Szánthó A. Orv Hetil Quintess Tudásközpont 2013.

Prognosztikai faktorok • Kismedencei nyirokcsomó áttét • Többszörös vagy mindkét oldali nyirokcsomó áttét • Tumor nagysága, egyenlő vagy nagyobb 4 cm-nél • Carcinomás invázió mélysége a strómában egyenlő vagy mélyebb 10 mm-nél • Nyirokér invázió • Szövettani typus (adenoca, adeosquamosus ca.) • Szövettani grade alacsonyan differenciált ca. • Előrehaladott stádium (II A) • Tumor beterjedése a corpusba • 35 év alatti életkor


A méhnyakrák kezelése O stádium épben való conisatio Invaziv carcinoma I.a.1.stádiumban: szimpla méheltávolitás I.a.2.stádiumban: radicalis műtét pelvicus

lymphadenectomiával, I.b. II a -b stádium radicalis műtét javasolt. Ha a tumor

nagyobb, a parametriumot a medencefalig el kell távolitani. Ehhez ajánljuk a paraaorticus lymphadenectomiát a v. mesent. eredésének magasságáig. Ha a pelvicus nyirokcsomók metastasisaira van gyanu, ugy ki kell terjeszteni a lymphadenectomiát a v. renalisig.

III a -b stádium primer sugárkezelés Quintess Tudásközpont 2013.

MÉHNYAKRÁK Túlélés: (Stádiumok szerinti várható ötéves túlélés) I stádium 80-95% II stádium 63-66% III stádium 33-38% IV stádium 9-17%


A méhtestrák kezelése

Tantermi előadás 2013. Quintess Tudásközpont 2013.

A méhtest rákmegelőző állapotai I. Hyperplasiák • Hyperplasia symplex atypia nélkül • Komplex hyperplasia atypia nélkül • Hyperplasia symplex atypiával • Komplex atypusos hyperplasia → I-es típusú méhtestrák genetikai eltérések: • mikrosatellita instabilitas (MSI) • PTEN gén gátolt átírás → mTOR fokozódása • 10-30%-ában K-ras mutáció igazolható


A méhtest rákmegelőző állapotai II.

Endometrialis intraepithelialis neoplasia méhnyálkahártya atrofia talaján → II-es típusú endometrialis carcinoma → serosus vagy világos sejtes daganat Genetikai eltérések: TP53, ERBB2, CDKN2A, E-cadherin


Felismerés

• Anamnesticus adatok

• Szinkódolt ultrahang vizsgálat

• Fractionált curretage


Méhtestrák (a) CT retroperitonealis

<1cm nyirokcsomó (b) axialis PET/CT

nyirokcsomó FDG felvétel, áttét

. Iyer RB, Balachandran A, Devine CE. Cancer Imaging. 2007


Kiterjedt méhtestrák


Stadium beosztás /FIGO/

• 1971 klinikai • 1988 sebészi-pathológiai • 2009 revisio


Az endometriumcarcinoma sebészeti-patológiai stádiumbeosztása (FIGO 2009)

I stádium*- – a rák a méhtestre korlátozódik • IA* nincs vagy a myometrium felénél

kevesebb tumorinvázió • IB* tumorinvázió a myometrium feléig

vagy azon túl II stádium* – a daganat a cervix strómába

tör, de nem terjed a méhen túl**



III stádium* –lokális és/vagy regionális daganat terjedés IIIA* a tumor a méhtest serosára és/vagy az adnexumokra

terjed*** IIIB* hüvelyi és/vagy parametrialis terjedés*** IIIC* kismedencei és/vagy paraaorticus nyirokcsomó-

metasztázisok*** IIIC1* pozitív kismedencei nyirokcsomók IIIC2* pozitív para-aorticus nyirokcsomók, pozitív kismedencei

nyirokcsomókkal vagy kismedencei nyirocsomók érintettsége nélkül

IV stádium – húgyhólyagra vagy rectumra terjedés, illetve távoli áttétek

IVA* a tumor a hólyagra és/vagy a bélmucosára terjed IVB* távoli metasztázis, beleértve az inguinalis

és/vagy a hasüregi nyirokcsomó-metasztázisokat is



* G1,G2,G3 eseteiben is ** endocervicális mirigybe terjedést ezentúl I

stádiumnak kell tekinteni és nem II stádiumnak

*** a pozitív peritoneális cytológiát külön kell jelezni, a stádiumon nem változtat


Stadium megoszlás

Stadium USA túlélés Magyarország I. 75% 76% 89,5% II. 13% 50% 6,2% III. 9% 30% 2,9% IV. 3% 1,2%


Prognosticai factorok

• Grade • Myometrialis invasio • Cervixre terjedés • Peritonealis mosófolyadék pozitivitás • Nyirokcsomó érintettség • Nyirokér invasio • Receptor status


Kezelés

• Sebészi kezelés

• Sugárkezelés

• Gyógyszeres kezelés


Sebészi kezelés Obesitas Thrombosis profilaxis Alsó median laparotomia Ablasticitas Peritonealis mosófolyadék 1541 betegnél 225 +PPC 14,7% (10-19%) Retroperitoneum


Gyógyszeres kezelés

• Cytostasticus kezelés

• Hormonalis kezelés • receptor meghatározás ! • Progestogen kezelés

• Megace • Depo-Provera


Gestatios trophoblast tumorok


Gestatios trophoblast tumorok A gestatiós throphoblast neoplasia (GTN), azon daganatos

megbetegedések csoportja, melyek valamilyen kapcsolatban vannak a terhességgel, legyen az normál, vagy kóros egyaránt. Az eredetüket tekintve a trophoblastból alakulnak ki, s az összes nőgyógyászati daganatoknak mintegy 1 %-át alkotják. Klinikai viselkedésük alapján négy csoportba sorolhatók:

• Mola hydatidosa • Invasiv mola hydatidosa • Choriocarcinoma • Placentaris throphoblast tumor


CHORIOCARCINOMA A chemotherapiás érát megelőző időkben, az 50-es évek táján

a többi nőgyógyászati daganathoz viszonyítva ritkán előforduló choriocarcinoma igen súlyos lefolyású és magas mortalitású betegségnek számított. A therapiás palettát kizárólag az operatív lehetőségek alkották, amelyek a choriocarcinomás betegeknek mindössze 15-20%-ában hoztak gyógyulást. Manapság a daganatellenes gyógyszerek széles körben való elterjedésének köszönhetően ezen betegpopulatio mintegy 90%-a meggyógyítható


Klinikai megjelenés

• A betegség képét általában a molaterhesség kiürítését, vagy normál terhességet követő, s szűnni nem akaró vérzés uralja. Jellegzetes a hasi fájdalom, a megnagyobbodott méh, valamint a tapintható ovarialis theca-lutein cysták. Ez utóbbiakban az excessiv hCG hatás következtében a thecasejt hyperplasia igen ritkán androgenek termeléséhez, s virilisatiós tünetek megjelenéséhez vezet.


I. Stádium A daganat az uterust involválja. I/A A daganat csak az uterust érinti, rizikófaktor

nincs. I/B A daganat csak az uterust érinti, + 1

rizikófaktor. I/C A daganat csak az uterust érinti, + 2

rizikófaktor.


II. Stádium A daganat a hüvelyre és/vagy a kismedencére

lokalizálódik. II/A A daganat az uteruson kívül is megtalálható, de

csak a genitáléket érinti, rizikófaktor nincs. II/B A daganat az uteruson kívül is megtalálható, de

csak a genitáléket érinti, + 1 rizikófaktor. II/C A daganat az uteruson kívül is megtalálható, de

csak a genitáléket érinti, + 2 rizikófaktor.


III. Stádium Az összes pulmonáris metastasissal rendelkező

beteg, uterinális, vaginális, pelvicális érintettséggel, vagy anélkül.

III/A A daganat a tüdőt is érinti, ismert genitális manifestatióval, vagy nélküle, rizikófaktor nincs.

III/B A daganat a tüdőt is érinti, ismert genitális manifestatióval, vagy nélküle, + 1 rizikófaktor.

III/C A daganat a tüdőt is érinti, ismert genitális manifestatióval, vagy nélküle, + 2 rizikófaktor.


IV. Stádium Az agyat, veséket, májat, vagy az emésztő

rendszert érintő távoli metastasisokkal rendelkező beteg.

IV/A Az összes egyéb metastaticus tumor, rizikófaktor nincs.

IV/B Az összes egyéb metastaticus tumor, + 1 rizikófaktor.

IV/C Az összes egyéb metastaticus tumor, + 2 rizikófaktor.


Rizikófaktorok 1 - serum hCG > 100.000 mIU/mL. 2 - a betegség az utolsó terhesség

befejeződése után 6 hónappal még fennáll


Diagnosztika • A physicalis vizsgálat (palpatio, bimanuális vizsgálat) után

elsődleges teendő a serum hCG concentratio meghatározása, amelyet a méhűr curette-tel vagy vacuum-aspiratióval végzett kiürítése, valamint a kaparék hystopathologiai feldolgozása követ.

• A kezelést megelőzően alapos kivizsgálást kell végezni az esetlegesen meglévő áttétek felderítése céljából. A rutin vérsejtszám-vizsgálat, serum máj- és veseenzimek koncentrációjának meghatározása után végzett mellkas RTG, teljes hasi, illetve kismedencei ultrahang- és koponya CTés/vagy MR vizsgálat kötelező része a protocollnak, míg válogatott esetekben arteriographia, urographia, izotóp szcintigráfia végezhető


Áttétek • A choriocarcinomára jellemző a korai, többnyire

haematogén, ritkábban lymphogén úton történő metastatisálás. A leggyakrabban érintett szervek a gyakoriság sorrendjében a következők:

• tüdő (80%) • hüvely (30%) • kismedence (20%) • agy (10%) • máj (10%)


Prognosztikai faktorok Prognosztikai faktor

0 1 2 4

Kor ≤ 40 ≥ 40 Előző terhesség Mola

hydatisoda Abortus Kiviselt

terhesség Kezelés elötti hCG

≤ 1000 1000-10000

10000-100000

≥100000

Terhesség óta eltelt hónap

≤ 4 4- ≤ 7 7-12


Prognosztikai faktorok Prognosztikai faktor

0 1 2 4

Max. tumor mérete

≤ 3 cm 3-5 cm ≥ 5 cm

Áttét helye

tüdő

Lép, vese GI tractus Máj, agy

Áttét száma 1-4 5-8 ≥ 8

Előzetes eredménytelen kemotherapia

1 gyógyszer

≥ 1 gyógyszer


Kockázati kategóriák • Alacsony összpontszám 7 vagy kevesebb

• Magas összpontszám 8 vagy több


"Low risk„ Kezdő therapia Methotrexat + folsav, rezisztens esetekben váltás Actinomycin-D-re Rezisztens esetekben: Kombinált chemotherapia


"High risk"

n Kezdő therapia EMA-CO kombinált therapia (etoposid, methotrexat, actinomycin-D, cyclophosmaphamid,

vincristin (Oncovin) Rezisztens esetek PVB therapia (cisplatin, vinblastin, bleomycin)


Köszönöm megtisztelő figyelmüket!


daganatok kezelésének modern...

Documents