MEDICAIA ANTIPARKINSONIAN

Medicaia dopaminergic:

Precursori ai dopaminei (L-dopa); Agoniti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina, lisurid, pergolid, mirapexin); Subtane care favorizeaz eliberarea dopaminei n fanta sinaptic (amfetamina, amantadina); Substane care inhib metabolizarea dopaminei: IMAO-B (selegilina, rasagilina) ICOMT (entacapona, tolcapona)

Ilustraie preluat din: William Richard Gowers
- A Manual of Diseases of the
Nervous System (1886)

Medicaia anticolinergic:

Anticolinergice centrale (atropina, trihexifenidil, biperiden);

Poate aprea ca :

-sindrom n urma unor encefalite virotice

- distrugeri de neuroni dopaminergici n substana neagr, cu degenerescena fasciculului nigrostriat i reducerea nivelelor de dopamin, nsoit de hipoactivitate dopaminergic, n corpul striat i alte zone subcorticale motorii din sistemul extrapiramidal, ce controleaz funcia musculaturii striate.

Consecina este tulburarea dintre sistemele dopaminergic i colinergic, cu instalarea unei hiperactiviti colinergice.(micorarea controlului dopaminergic inhibitor cu creterea controlului colinergic excitator)

BOALA PARKINSON

3 tulburri motorii caracteristice: TREMOR al extremitilor; HIPERTONIE ( rigiditate); HIPOKINEZIE (consecina rigiditii). simptome asociate; SIALOREE (simptomatologie vegetativ de tip colinergic); tulburri psihice ( pot evolua spre psihoze sau demen);

Manifestri clinice

Baze fiziopatologice: hipofuncie dopaminergic n sistemul nigro-striatal, nsoit de o hiperfuncie colinergic (dezechilibru ntre neuromediatori = DEFICIT de DOPAMIN vs. EXCES relativ de acetilcolin); Etiologie: parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic, iatrogen); parkinsonism idiopatic (boala Parkinson paralizia agitant) HIPERACTIVITATEA COLINERGIC tremor, rigiditate, sialoree ; HIPOACTIVITATEA DOPAMINERGIC tremor, rigiditate;

Consideraii generale

BOALA PARKINSON

Cteva date de reinut... Model experimental de boal Parkinson...

Cazul Barry Kingston

Date relevante:

Barry Kingston 1976 -metod proprie de sintez a petidinei pentru uz propriu (MPPP utilizat ca drog recreaional); impuritate n produsul obinut MPTP (1-metil-4-phenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin);

MPTP sufer n organism succesiunea de reacii MPTP MPP+ apariia unui sindrom parkinsonian acut; 1978 decesul n urma unei supradoze de cocain; la necropsie se constat degenerescena neuronilor dopaminergici din substantia nigra;

Farmacologia transmisiei dopaminergice

Sinteza dopaminei

Dopamina provine din tirozin via DOPA (sub aciunea succesiv a tirozin-hidroxilazei i a DOPA-decarboxilazei); DOPA-decarboxilaza are o specificitate de substrat redus (aromatic L-aminoacid decarboxilaza)

Eliberarea i interaciunea cu receptorii

dup eliberare, dopamina acioneaz 2 tipuri de receptori: D1-like (D1 i D5) (cuplai cu Gs) sensibili la concentraii micromolare de dopamin; D2-like (D2 , D3 i D4) (cuplai cu Gi) - sensibili la concentraii nanomolare de dopamin;

Farmacologia transmisiei dopaminergice (II)

Inactivarea dopaminei

are loc pe 2 ci: prin metabolizare: sub aciunea MAO, izoenzima MAO-B (monoaminooxidaza B din mitocondrii) i a COMT (catecol-orto-metil-transferaza din citoplasm) ; prin recaptare de neuronii dopaminergici presinaptici.

*

Medicaia dopaminergic (I)

Precursori ai dopaminei

L-dopa

crete sinteza dopaminei la nivel SNC (este transportat de transportorul pentru aminoacizi i decarboxilat in situ; dopamina NU traverseaz bariera hemato-encefalic

Farmacocinetic

metabolizare hepatic (decarboxilare sub aciunea DOPA-decarboxilazei cofactor PLP) dopamin disponibilul de dopamin la nivel striatal (pentru efect antiparkinsonian sunt necesare doze mari de L-dopa!) efecte dopaminergice i simpatomimetice periferice

Farmacodinamie

efecte dopaminergice centrale: la nivel nigro-striatal EFECT ANTIPARKINSONIAN; la nivel mezolimbic mezocortical stare paranoid, psihoze; la nivel tubero-infundibular secreiei de PROLACTIN; sintezei de STH (la normali); sintezei de STH (la acromegali); la nivelul zonei chemodeclanatoare a vomei grea, vom; efecte dopaminergice periferice (cardiovasculare i digestive) se asociaz cu inhibitoare ale DOPA-decarboxilazei periferice (acioneaz numai n periferie, NU trec bariera hemato-encefalic) protejeaz de la degradare L-dopa n periferie; preparate: Madopar (L-dopa + benserazid; Sinemet (L-dopa + carbidopa);

Medicaia dopaminergic (II)

Precursori ai dopaminei

L-dopa

Reacii adverse

la nivel cardiovascular tahicardie, aritmii, HTA (la asociere cu simpatomimetice), hTA ortostatic; la nivel digestiv greuri, vrsturi, anorexie; la nivel endocrin prolactinemiei inhibarea lactaiei; tratarea infertilitii n caz de hiperprolactinemie; STH la acromegali; tulburri psihice: psihoz, confuzii, halucinaii, anxietate; unii indivizi dezvolt hipomanie care se manifest prin comporatment sexual impropriu: "Dirty Old Man", "Flashers efect on-off (prin denervare dopaminergic)

Medicaia dopaminergic (III)

Agoniti dopaminergici

BROMOCRIPTINA

antiparkinsonian; inhib sinteza de prolactin hiperprolactinemia fiziologic (sarcin, lactaie); hiperprolactinemia patologic (adenom hipofizar) inhib secreia de STH la acromegali

Indicaii terapeutice

Ali agoniti dopaminergici

antiparkinsonian; pentru suprimarea lactaiei postpartum; acromegalie (+ radioterapie); amenoree-galactoree; ginecomastie i impoten la brbai cu hiperprolactinemie; cpr. 2,5 mg;

CABERGOLINA (Dostinex)

indicaii similare cu bromocriptina;

PERGOLID (Permax)

antiparkinsonian;

ROPIRINOL(Requip)

antiparkinsonian;

PRAMIPEXOL (Mirapexin)

antiparkinsonian; monoterapie n stadiul iniial, asociat cu L-dopa n stadii avansate

Medicaia dopaminergic (IV)

Substane care stimuleaz eliberarea dopaminei

AMANTADINA (Viregyt)

favorizeaz sinteza presinaptic i eliberarea dopaminei; stimuleaz slab receptorii dopaminergici; aciune antiviral pe virusul gripal de tip A; caps. 100 mg

IMAO-B

SELEGILINA (Jumex, Selegos)

utilizare n terapie ca antiparkinsonian; mecanism de aciune: inhibarea MAO B acumulare de dopamin la nivel nigro-striatal corectarea deficitului de dopamin din boala Parkinson; posologie: n monoterapie 10 mg/zi (mai ales la debutul bolii); n asociere cu L-dopa (5 mg/zi) reacii adverse: greuri, hipotensiune, halucinaii. formare a 5 metabolii, printre care 2 provin din succesiunea de reacii: selegilin L-metilamfetamin L-amfetamin; activitate mai slab dect a D-amfetaminei, dar nc semnificativ; efecte de tip amfetaminic semnificative la doze peste 15 mg/zi;

ICOMT

TOLCAPON (A)

ENTACAPON(A)

- pot reduce doza de carbidopa/levodopa cu 20-30% prin inhibarea intreneuronal a metabolizrii DA

Se pot asocia cu alte antiparkinsoniene

Medicaia anticolinergic central

TRIHEXIFENIDIL (Romparkin)

Reacii adverse

utilizare n terapie ca antiparkinsonian; mecanism de aciune: anticolinergic central reduce efectele excesului relativ de acetilcolin existent n boala Parkinson restabilirea echilibrului acetilcolin/dopamin; posologie: iniial 1-2 mg de 3 ori/zi (mai ales la debutul bolii), apoi pn la 2 mg de 5 ori/zi; n sindromul extrapiramidal indus de neuroleptice (pn la 14 mg/zi) reacii adverse de tip anticolinergic: efect antisecretor intens; constipaie, retenie de urin! dozele mari asociate cu alcoolul: halucinaii cu caracter tactil, vizual, auditiv, delir,;

Alte anticolinergice centrale

BIPERIDEN (Akineton)

utilizare n terapie ca antiparkinsonian; reacii adverse: hiposalivaie, tulburri de acomodare i hipertonie ocular, tulburri de miciune, constipaie; Contraindicaii: galucom; adenom de prostat

ATROPINA

MEDICAIA ANTIEPILEPTIC (ANTICONVULSIVANT)

Epilepsia sindrom manifestat prin:

descrcri de impulsuri anormale, brute, sincrone ale unor grupuri de neuroni corticali sau subcorticali; tulburarea strii de contien;+/- crize convulsive

Forme:

marele ru epileptic (grand mal) - spasm tonic al musculaturii scheletice cdere convulsii clonice generalizate, pierderea cunotinei; micul ru epileptic (petit mal, absene) pierderea cunotinei +/- activitate motorie, modificri EEG; -epilepsie de focar- localizare in lobul temporal status epilepticus atacuri subintrante de mare ru, peste 30 min; urgen medical (mortalitate - 15%!)

Etiologie:

Epilepsie primar (idiopatic);Epilepsie secundar (postraumatic, tumori cerebrale)

Substrat biologic

dezechilibru ntre NT excitatori (Glu) i inhibitori (GABA)

SUBSTRATUL NEURONAL AL EPILEPSIEI

Creier

Sinaps

Canale ionice/Receptori

ioni

*

Slide 2: Brain regions and neuronal pathways

Certain parts of the brain govern specific functions. Point to sensory, motor, association and visual cortex to highlight specific functions. Point to the cerebellum for coordination and to the hippocampus for memory. Indicate that nerve cells or neurons travel from one area to another via pathways to send and integrate information. Show, for example, the reward pathway. Start at the ventral tegmental area (VTA) (in magenta), follow the neuron to the nucleus accumbens, and then on to prefrontal cortex. Explain that this pathway gets activated when a person receives positive reinforcement for certain behaviors ("reward"). Indicate that you will explain how this happens when a person takes an addictive drug.

MECANISMELE CELULARE ALE EPILEPSIEI

Brody et al., 1996)

TRATAMENTUL EPILEPSIEI

Scopuri:

Blocarea descrcrii neuronale repetitive Blocarea sincronizriiBlocarea propagrii impulsurilor nervoase

Pentru a minimaliza efectele adverse se recomand alegerea antiepilepticului cel mai indicat n funcie de leziune

MONOTERAPIA ESTE RECOMANDABIL !

Mecanismele implicate n aciunea antiepileptic (I)

Modificarea conductanei ionice la nivelul canalelor ionice

blocarea canalelor de Na+ (carbamazepina, fenitoina, acidul valproic); blocarea canalelor de Ca2+ de tip T (trimetadiona, etosuximida)

Potenarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice

deschiderea canalelor de Cl- prin activarea complexului receptorial GABAA (barbiturice fenobarbital, benzodiazepine - clonazepam); inhibarea GABA-transaminazei (vigabatrina, acidul valproic); creterea eliberrii GABA n fanta sinaptic (gabapentina); inhibarea recaptrii GABA (tiagabina)

Mecanismele implicate n aciunea antiepileptic (II)

Inhibarea transmisiei excitatoare glutamat-ergice

mpiedicarea eliberrii glutamatului (lamotrigina); blocarea situsului glicinei la nivelul receptorilor NMDA (felbamat); blocarea receptorilor AMPA(alfa amino metil propionic acid) , inhibarea carboanhidrazei (topiramat).

Alte mecanisme

inhibarea carboanhidrazei (sultiam, acetazolamida)

Mg++

Na+

AGONISTS

GLU

Ca2+

K+

GLY

*

Clasificarea medicaiei n funcie de spectrul aciunii antiepileptice

Medicamente active n marele ru epileptic i n epilepsia psihomotorie

barbiturice (fenobarbital); hidantoine(fenitoin); pirimidindione (primidon);dibenzazepine(carbamazepin); acid valproic

Medicamente active n micul ru epileptic

succinimide (etosuximida, morsuximida); oxazolidindione (trimetadiona); acetazolamida; acid valproic

Medicamente active n status epilepticus

benzodiazepine i.v. (diazepam, clonazepam);

Medicamente active n epilepsia parial, focal

sultiam; vigabatrina; lamotrigina.

*

Medicamente active n criza major

FENOBARBITAL

Indicaii:

eficace n crizele majore, epilepsiile focale i alte forme de epilepsieactiv n status epilepticus - se administreaz parenteral

Are efect enzimoinductor fiind contraindicat n porfirii hepatice.

Produce anemie megaloblastic (deficit de acid folic), osteomalacie, sedare.

PRIMIDONA - Este eficace n toate formele de epilepsie cu excepia crizelor minore; se metabolizeaz cu formare de fenobarbital.

FENITOINA (Difenilhidantoina)

Acioneaz mai selectiv ca barbituricele, nu are efect ssedativ.

Indicaii:

criza de mare ru epileptic crizele focale, ndeosebi cele Jacksonieneactiv n nevralgiile de trigemen

Mecanismul de aciune

efect membranstabilizator, blocheaz influxul de Na+, depolarizarea i rspndirea excitaiei.efect antiaritmic cardiac. Produce hiperplazie gingival, nistagmus, ataxie; la doze mari cinetic neliniar

CARBAMAZEPINA (Finlepsin, Stazepin, Tegretol)

Indicaii:

efect analgezic n nevralgiile trigeminale.n crizele majore i n epilepsia psihomotorie.

Inductor enzimatic!

SUBSTANE ACTIVE N CRIZE MINORE

Trimetadiona

Etosuximida - selectiv n crize minore

Acidul valproic, Valproat de sodiu

Eficient n crize minore, majore i psihomotorii.

Mecanism de aciune ;

facilitarea inhibiiei GABA-ergice,creterea cantitii de GABA n sinapsele inhibitoare facilitrii aciunii post-sinaptice a acestui mediator chimic

Are efecte adverse: hepatit toxic, efecte central nervoase.

ALTE MEDICAMENTE:

VIGABATRINA

Mecanismul de aciune

inhiba GABA-transaminaza crete disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice

Indicaii:

n convulsiile tonico-clonice i spasme infantile,west sindrom(ep.sugarului,cu EEG caracteristic)in epilepsie complexa partiala,

Nu are efect in micul rau epileptic.

GABAPENTINA

Mecanismul de aciune

crete eliberarea de GABA in fanta sinaptica,

Indicaii:

eficace in convulsiile tonico-clonice, agraveaza micul rau epileptic.

LAMOTRIGINA ( impiedicarea elib . Glutam.)

TOPIRAMAT ( can. Clorura)

ALTE MEDICAMENTE:

Levetiracetam-

Mecanismul de aciune

nu este elucidat, nu sunt implicate can. de Na, Gaba, glutamatul

Indicaii:

Se combin cu acidul valproic -, singur nefiind eficace,In monoterapie nu da rezultate nici n epilepsia parial , nici n cea generalizatFa de placebo s-a dovedit mai activ-

N

R2

R3

R1