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CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789

Resultados do BENCHMRK-2Resultados do BENCHMRK-2 um Estudo de Fase III com um Estudo de Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha ao Tratamento Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha ao Tratamento

Anti-retroviral (TAR) e Resistência à Três Classes Anti-retroviral (TAR) e Resistência à Três Classes Terapêuticas.Terapêuticas.

R. SteigbigelR. Steigbigel11, P. Kumar, P. Kumar22, J. Eron, J. Eron33, M. Schechter, M. Schechter44, M. Markowitz, M. Markowitz55, ,

M. LoutfyM. Loutfy66, J. Zhao, J. Zhao77, R. Isaacs, R. Isaacs77, B-Y. Nguyen, B-Y. Nguyen77, H Teppler, H Teppler77 para o Grupo de para o Grupo de

Estudo BENCHMRK-2 Estudo BENCHMRK-2

11SUNY de Stony Brook, EUA; SUNY de Stony Brook, EUA; 22Georgetown University Medical Center, Georgetown University Medical Center, Washington, DC, EUA; Washington, DC, EUA; 33University of North Carolina, EUA; University of North Carolina, EUA; 44Univ. Fed. do Rio Univ. Fed. do Rio de Janeiro, Brasil;de Janeiro, Brasil; 5 5Aaron Diamond Research Center, NY, EUA; Aaron Diamond Research Center, NY, EUA; 66University of University of Toronto, Canadá; Toronto, Canadá; 77Laboratórios de Pesquisa Merck, West Point, PA, EUA.Laboratórios de Pesquisa Merck, West Point, PA, EUA.

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Raltegravir (MK-0518, ISENTRESSRaltegravir (MK-0518, ISENTRESS**), Um Inibidor de ), Um Inibidor de Integrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)Integrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)

• Potente atividade Potente atividade in vitroin vitro::– ICIC9595= 31 nM = 31 nM 20 nM (50% soro humano) 20 nM (50% soro humano)– Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4– O HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARTsO HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARTs– Aditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtidaAditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtida

• Eficácia clínica quando usado em associação com tratamento otimizado de Eficácia clínica quando usado em associação com tratamento otimizado de base (OBT):base (OBT):– Pacientes sem ART: 83–88% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ ml na Pacientes sem ART: 83–88% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ ml na

48ª semana 48ª semana (Markowitz et al, (Markowitz et al, JAIDSJAIDS 2007;46:125-33) 2007;46:125-33) – Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classes Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classes

terapêuticas:terapêuticas:• 56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana em estudos de 56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana em estudos de

fase II de ajuste posológico fase II de ajuste posológico (Grinsztejn et al. (Grinsztejn et al. LANCET LANCET 2007; 369:1261–69)2007; 369:1261–69)• 63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III, 63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III,

BENCHMRK-1 e 2 combinados BENCHMRK-1 e 2 combinados (Kumar et al, (Kumar et al, EACSEACS, out. 2007), out. 2007)

C*ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.*ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.



Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2• Randômico, duplo-cego, controlado com placebo, e acompanhado

pelo Conselho de Monitoração de Dados e Segurança (DSMB)• Análise primária na 16ª semana; análise secundária na 48ª semana

Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBTP018 (n= 234)P019 (n= 232)

Placebo + OBTP018 (n= 118)P019 (n= 119)

Infectados pelo HIV-1Resistência à três classes

RNA do HIV-1>1000 cópias/mlSem limite para cels. CD4

Protocolo 018 (N= 352)(Europa, Ásia, Pacífico e Peru)

Protocolo 019 (N= 351)América do Norte e do Sul

2:1

• O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base no teste de resistência do período basal e histórico de tratamento. Permitido o uso deARVs selecionados e em pesquisa: darunavir e tipranavir.

Endpoints primários:16ª semana

Duração planejada:156 semanas




Análise EstatísticaAnálise Estatística• A durabilidade da atividade anti-retroviral e imunológica foram avaliadas

de acordo com os seguintes desfechos na 48ª semana: RNA do HIV < 50 cópias/ml, RNA do HIV <400 cópias/ml, alteração no RNA do HIV plasmático em relação ao período basal (log10 cópias/ml) e alteração na contagem de células CD4 (células/mm3) em relação ao período basal.

• Para análise temporal dos desfechos binários (proporções) a abordagem de “não completo = falha (NC= F)” foi utilizada para os dados faltantes.

• Para alteração no log10 do RNA do HIV e na contagem de células CD4 em relação ao período basal, a abordagem de Falha Observada (FO) utiliza no momento da falha virológica, os valores do período basal.

• Os dados do BENCHMRK-1 & 2 foram agrupados para análises adicionais:– eficácia por subgrupos – para dados ausentes, usou-se a abordagem

FO (falha virológica valores transpostos para frente).– eventos de câncer – análise ajustada pelo tempo, em todos os

pacientes conforme randomização original.




Distribuição dos PacientesDistribuição dos Pacientes

Raltegravir + OBT Placebo + OBT

N (%) N (%)

Distribuídos de maneira randômica 232 119

Tratados 230 (99) 119 (100)

Permaneceram na fase duplo-cega 177 (76) 55 (46)

Ingressaram em estudo aberto após FV+ 35 (15) 57 (48)

Descontinuaram o estudo 18 (8) 7 (6)

Descontinuaram o estudo em razãode eventos adversos

7 (3) 3 (3)

+ Definição de falha virológica:

1) <1 log10 ↓ RNA do HIV a partir do período basal e RNA do HIV >400 cópias/ml na 16ª semana, OU

2) recorrência virológica: >1 log10 ↑ RNA do HIV acima do nadir ou >400 cópias/ml a partir do nadir, após resposta

<400 cópias/ml (em 2 contagens consecutivas com, pelo menos, 1 semana de intervalo).




Características dos PacientesCaracterísticas dos PacientesRaltegravir + OBT

N= 230Placebo + OBT

N= 119

Média de idade, anos (DP) 45 (9) 47 (8)

% Homens 91 90

% Caucasianos 55 65

Contagem mediana de células CD4 (células/mm3)

102 132

Carga viral, cópias/ml (log10 do RNA do HIV) 48366 (4,7) 47850 (4,7)

% com AIDS 91 92

Mediana de anos em TAR (# médio ARV) 10 (12) 10 (12)

% Hepatite B+/% Hepatite C+/ambas 10 / 3 / 0 3 / 4 / 0

% GSS† 0 / 1 20 / 44 27 / 40

% PSS† 0 / 1 10 / 34 19 / 28

% enfuvirtida no OBT (sem uso prévio) 19 20

% darunavir no OBT (sem uso prévio) 45 50

† GSS/PSS= # total de TAR no OBT, para os quiais o teste Phenosense GT. aponta sensibilidade geno/fenotípica. A enfuvirtida e o darunavir quando utilizados em pacientes sem seu uso prévio eram contados como +1 e adicionados ao GSS/PSS.




230 228 227 230 229 229 224 228 228119 119 118 119 119 119 119 119 119

Raltegravir*Placebo*

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Weeks

0

20

40

60

80

100P

erce

nt o

f Pat

ient

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ithH

IV R

NA

<50

Cop

ies/

mL

Number of Contributing Patients

60%

34%

p<0.001p<0.001

62%

36%

Percentual de Pacientes que Alcançaram RNA do HIV <50 Cópias/ml (IC de 95%) - BENCHMRK-2, Não completaram= Falha

* +OBT; o valor de p foi derivado de um modelo de regressão logística ajustado para o nível do RNA do HIV (log10) do período basal, primeiro uso de enfuvirtida no OBT, primeiro uso de darunavir no OBT, IP ativo no OBT.

Na 48ª semana, foi alcançado RNA do HIV <400 cópias/ml em 71% no grupo de raltegravir vs. 38% no grupo placebo (p< 0,001)

Per

cen

tua

l de

Pac

ient

es c

omR

NA

do

HIV

< 5

0 C

ópia

s/m

l

Semanas

Número de Pacientes


230 228 227 230 229 229 224 228 228119 119 118 119 119 119 119 119 119


0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Weeks

0

20

40

60

80

100

Per

cent

of P

atie

nts

with

HIV

RN

A <

50 C

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s/m

L


60%

34%

p< 0,001p< 0,001

62%

36%



Alteração na Contagem de Células CD4 (Células/mm3) e Log10 do RNA do HIV a Partir do Período Basal (BENCHMRK-2, Abordagem de Falha Observada)

Para alteração nas contagens de células CD4 do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de efeitos mistos ajustados para: contagemde células CD4 do período basal, estrato, tratamento, consultas, interações entre consultas, e variáveis prévias. Para alteração do nível do RNA doHIV (log10) do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de regressão paramétrica ajustado para: nível do RNA do HIV (log10) do período basal, primeiro uso de enfuvirtida em OBT, primeiro uso de darunavir em OBT, IP ativo em OBT.

Weeks

230 219 217 207 211 217119 117 116 115 112 114


230 222 222 215 218 216119 117 118 115 115 114


* +OBT


Note: Baseline carried forward for virologic failures. p<0.001 at Week 16 and Week 48 for both parameters.

Ch

an

ge

from

Base

line

CD

4 C

ell C

ou

nt (c

ells

/mm

)3

Ch

an

ge

fro

m B

ase

line

HIV

RN

A (

log

10C

op

ies/mL) 0

25

50

75

100

125

150

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48-3

-2

-1

0

(CD4)

(RNA)

98

40

86

40

-0,9

-1,8

-1.1

-1,9

p< 0,001 p< 0,001

p< 0,001p< 0,001

Observação: Os dados do período basal foram transferidos para falhas virológicas.


Alte

raçã

o d

o R

NA

do

HIV

a P

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Célu

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(célula

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3) a P

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sal

Número de Pacientes ContribuintesSemanas


CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789Número (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha VirológicaNúmero (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha Virológica††

na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-2) na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-2)

Falha Virológica§ (n= 48)

Pacientes no Período Basal e AcompanhamentoҰ (n= 45)

Com mutação no aminoácido 148 ou 155 29 (64)

Com mutação no aminoácido 148 14 (31)

Com mutação Q148H 4 (9)

Com mutação Q148K 2 (4)

Com mutação Q148R 9 (20)

Com mutação no aminoácido 155 19 (42)

Sem mutação tanto no 148 quanto no 155 16 (36)

Com outras mutações conhecidas de resistência a RAL‡ 2 (4)

Com alterações de fenótipo desconhecido a partir do período basal††

1 (2)

Sem alterações AA significativas desde o período basal 13 (29)

† Falha virológica com testes de integrase. § Incluiu apenas pacientes com falha virológica (como definido na tabela 1) para os quais estavam disponíveis dados genotípicos de integrase.Ұ Três pacientes com apenas seqüência do período basal disponível.‡ Incluiu um paciente com Y143C, L74M, S230R e um paciente com Y143R. †† Incluiu um paciente com G163R.

Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ouN155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.




Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (AEs) Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (AEs)

no BENCHMRK-2no BENCHMRK-2 Raltegravir + OBT Placebo + OBT

(N= 230) (N= 119) Diferença do Placebo†

% % % (IC 95%) Valor p

Média de acompanhamento (semanas)

Qualquer AE

51,7

89,6

40,2

91,6 -2,03 (-8,1; 5,2)

0,704

AEs‡ relacionados à medicação

60,9 56,3 4,57 (-6,2; 15,5)

0,423

AEs graves

15,7 20,2 -4,52 (-13,7; 3,7)

0,298

AEs graves relacionados à medicação

1,7 5,0 -3,30 (-9,0; 0,4)

0,096

Óbitos

3,0 2,5 0,52 (-4,4; 4,1)

1,000

Descontinuaram por causa de AEs

3,0 2,5 0,52 (-4,4; 4,1)

nps§

† Os testes de significância foram realizados na porcentagem de pacientes com, pelo menos, um evento adverso na categoria. Os ICs de 95% foram calculados usando-se o método de Miettinen e Nurminen. Os valores de p foram

obtidos por meio do teste exato de Fisher.

‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados à medicação.

§ nps= não pré-especificado para análise estatística.



CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionados Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionados

à Medicação à Medicação‡ ‡ (≥2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-2(≥2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-2 Raltegravir + OBT Placebo + OBT

(N= 230) (N= 119)

Média de acompanhamento (semanas)% de pacientes com: Distensão abdominal

51,7

4,3

40,2

0,8

Dor abdominal

4,3 0,8

Constipação 2,2 0

Diarréia

13,9 10,1

Flatulência

4,8 1,7

Náusea

9,6 9,2

Vômitos

3,0 2,5

Fadiga

5,2 2,5

Reação no local da injeção

13,0 9,2

Pirexia

1,3 3,4

Anorexia 0,4 2,5

Diminuição do apetite 1,7 2,5

Tontura 2,6 1,7

Cefaléia 8,7 5,0

Erupção cutânea

1,7 2,5

Hematoma

0,9 2,5

‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados a qualquer medicação do esquema de tratamento.




Percentual de Pacientes com Anormalidades Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-2Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-2

Teste Laboratorial (unidade)Critérios de Toxicidade+ Raltegravir

(N= 230)Placebo (N= 119)

Neutrófilos (103/µl) Grau 3 0,50 -0,749 3,5 4,2

Grau 4 <0,50 1,3 1,7

Hemoglobina (gm/dl) Grau 3 6,5 – 7,4 0,4 0

Grau 4 <6,5 0 0

Contagem de plaquetas (103/µl)

Grau 3 25 – 49,999 0,4 0

Grau 4 <25 0 0

LDL-C em jejum (mg/dl) Grau 3 190 2,8 1,9

Colesterol em jejum (mg/dl) Grau 3 >300 4,3 5,0

Triglicérides em jejum (mg/dl) Grau 3 751 - 1200 6,1 4,2

Grau 4 >1200 3,5 3,4

Glicose em jejum (mg/dl) Grau 3 251 – 500 1,7 1,7

Grau 4 >500 0 0

Creatinina sérica (mg/dl) Grau 3 1,9 – 3,4 x ULN 2,2 2,5

Grau 4 3,5 x ULN 0,4 0

+ Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..



Percentual de Pacientes com Anormalidades Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-2Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-2 (cont.) (cont.)

Teste Laboratorial (unidade) Critérios de Toxicidade+ Raltegravir (N= 230)

Placebo (N= 119)

Bilirrubina total (mg/dl) Grau 3 2,6 – 5,0 x ULN 3,0 4,2

Grau 4 >5,0 x ULN 0 0

AST (IU/l) Grau 3 5,1 – 10,0 x ULN 3,5 3,4

Grau 4 >10,0 x ULN 0,4 1,7

ALT (IU/l) Grau 3 5,1 – 10,0 x ULN 1,7 0,8

Grau 4 >10,0 x ULN 0,4 1,7

Fosfatase alcalina (IU/l) Grau 3 5,1 – 10,0 x ULN 0,4 0,8

Grau 4 >10,0 x ULN 0 0

Amilase pancreática (IU/l)§ Grau 3 2,1 – 5,0 x ULN 4,3 2,5

Grau 4 >5,0 x ULN 0,4 0

Lipase (IU/l) Grau 3 3,1 – 5,0 x ULN 0,4 0,8

Grau 4 >5,0 x ULN 0 0

Creatina quinase (IU/l) Grau 3 10,0 – 19,9 x ULN 3,0 2,5

Grau 4 20,0 x ULN 3,0 1,7

+ Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.§ Definida como (número de pacientes que alcançaram os critérios específicos de amilase pancreática sérica)/(número de pacientes com resultado do teste de amilase sérica). Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..


CROI 2008 Abstract # J-117 Poster #789Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 – Percentual de – Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª SemanaPacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana

pelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4pelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4

Falhas virológicas transpostas.

Subgrupo

RNA do HIV basal - Cópias/ml

≤100.000

>100.000

Células CD4 Basal (céls/mm3)

≤50

>50 e ≤200

>200


% de pacientesN

Total

Subgroup

0 20 40 60 80 100

% of Patients

64

73

48

50

67

76

34

43

16

20

39

44

m518p18p19bar50HIVRNACD4crioposter

228

152

76

75

82

71

443

287

156

139

167

136

Raltegravir + OBT Placebo + OBTCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2††

Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS)na 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS)

Para pacientes com GSS= 1, 4 agentes ARV representaram, pelo menos, 80% dos agentes ativos na OBT: darunavir (52%, 52% nos grupos raltegravir e placebo, respectivamente), enfuvirtida (8%, 16%), tenofovir (12%, 6%) e tipranavir (11%, 11%).

Falhas virológicas transpostas


Subgrupo N Percentual de Pacientes

2 ou mais



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2††

Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo PSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e InferioresPSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e Inferiores

1

BENCHMRK-1 & 2 Combined Efficacy Percent of Patients With HIV RNA <50 copies/mL

at Week 48 by PSS Based on Upper and Lower cutoffs

Percent of PatientsNPSS

PSS = 0 (Based on lower cutoff )

PSS = 1 (Based on lower cutoff)


0 20 40 60 80 100

51

52

61

48

71

70

2

8

29

13

48

43

m518p18p19bar50PSScutoffs012wk48

65

33

137

71

221

313

44

12

69

54

108

153


PSS = 0 (Based on upper cutoff)

PSS = 1 (Based on upper cutoff)

PSS >= 2 (Based on lower cutoff)

PSS >= 2 (Based on upper cutoff)

Virological failures carried forward

A análise pelo escore PSS foi reanalisada usando-se o valor de corte superior para avaliar melhor o impacto da ação parcial da ARV.

Isolados com número de vezes da IC50 acima do valor de corte inferior, e abaixo do valor de corte superior, são descritos agora como “parcialmente sensíveis”. Desenvolveu-se o valor de corte superior, uma vez que o valor de corte inferior pode subestimar a atividade parcial da ação da TAR em um esquema de tratamento.

No início dos estudos BENCHMRK, relatou-se apenas a supressão mais baixa. A eficácia pelo PSS foi reanalisada usando-se os valores de corte mais altos, quando disponíveis, para representar melhor o impacto da ação parcial da TAR.

Conclusão: em todos os níveis de PSS, os resultados que os valores de corte altos ou mais baixos são semelhantes, o que confirma a contribuição de raltegravir ao esquema de tratamento.


Falhas virológicas transferidas.

PSS = 0 (Baseado no valor de corte inferior)

PSS = 0 (Baseado no valor de corte superior)


PSS = 1 (Baseado no valor de corte superior)


PSS >= 2 (Baseado no valor de corte superior)

PSS N Percentual de Pacientes



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml

na 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBTna 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBT


Enfuvirtida Darunavir

Primeiro uso de OBTNão usado(a) em OBT

† Falhas virológicas transferidas.

Subgrupo Percentual de Pacientes



Eventos de Câncer – Risco Relativo e Eventos de Câncer – Risco Relativo e IC 95% – BENCHMRK-1 & 2 AgrupadosIC 95% – BENCHMRK-1 & 2 Agrupados

Grupo de Raltegravir Grupo Controle Risco Relativo

N Pacientes /PA†

(Taxa‡ )

N Pacientes/PA†

Taxa‡ )

(IC 95%)

Total 462 16/460 (3,5) 237 4/178 (2,3)

1,5 (0,5, 6,3)

BENCHMRK-1 232 8/237 (3,4) 118 1/87 (1,2)

BENCHMRK-2 230 8/224 (3,6) 119 3/91 (3,3)

† Pacientes-ano sob risco. ‡ Por 100 pessoas-ano (PA).

Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dados Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dados duplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) que duplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) que levou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo de levou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo de comparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).comparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).




ConclusõesConclusões

Em pacientes infectados pelo HIV, com falha terapêutica e resistência do HIV a três classes de tratamento:

• 400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT demonstrou eficácia imunológica e anti-viral potente, superior e contínua até a 48ª semana em comparação com placebo + OBT.

• Em pacientes sob tratamento recebendo anti-retrovirais novos e ativos no OBT, até 89% atingiram RNA do HIV < 50 cópias /ml na 48ª semana.

• Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.

• 400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT geralmente foi bem tolerada em comparação com placebo em associação com OBT.

• Poucas eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento.• O risco de desenvolvimento de malignidade é comparável entre raltegravir e

grupos de comparação, seja quando apenas os dados de fase III são examinados, seja quando são incluídos todos os dados de fase II e fase III.


AgradecimentosAgradecimentos

A todos os pacientes que participaram do BENCHMRK-2.

Aos Pesquisadores do BENCHMRK-2: Brasil: Grinsztejn, B., Madruga, JV., Schechter, M. Canadá: Baril, J-G., Loutfy, MR., Montaner, JS., Tremblay, C., Tsoukas, CM., Vezina, S. Colômbia: Cortes, JA., Mendoza, H., Velez, J. Mexico: Quintero Perez, N., Ramos, J., Rodriguez, E. Porto Rico: Morales-Ramirez, JO., Sepulveda, GE. Estados Unidos: Aberg, J., Beatty, GW., Benson, P., Bolon, RK., Bredeek, UF., Bruno, C., Campbell, T., Campo, R., Coodley, GO., Corales, RB., DeJesus, E., Eron, JJ., Fessel, WJ., Fetchick, RJ., Gonzales, CJ., Hicks, C., Horberg, MA., Klein, DB., Kozal, MJ., Kumar, PN., LaMarca, A., Lennox, JL., Lichtenstein, KA., Liporace, R., Little, SJ., Luetkemeyer, A., Mariuz, P., Markowitz, M., McMahon, DK., Perez, G., Pierone, G., Reichman, RC., Rhame, F., Shalit, P., Short, W., Skolnik, PR., Steigbigel, RT., Tedaldi, EM., Ward, DJ., Wiznia, AA., Wright, DP.

Laboratórios de Pesquisa Merck: M. Nessly, J. Chen, A. Rodgers, J. Zhao, X. Xu, D. Hazuda, R. Isaacs, M. Miller, R. Danovich, R. Rhodes, B. Jackson, K. Strohmaier, P. Sklar, R. Leavitt, H. Teppler, B-Y. Nguyen.

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Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO. MC 176/08 02-2009-RTG-08-BR-176-SS

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