croi 2008 abstract # j-114 poster #788 copyright © 2008 merck & co., inc., whitehouse station,...

CROI 2008 Abstract # J-114 Poster #788

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Resultados de 48 Semanas do BENCHMRK-1, um Estudo Resultados de 48 Semanas do BENCHMRK-1, um Estudo de Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha de Fase III com Raltegravir (RAL) em Pacientes com Falha ao Tratamento Anti-retroviral (TAR) e Resistência à Três ao Tratamento Anti-retroviral (TAR) e Resistência à Três

Classes Terapêuticas.Classes Terapêuticas.

D.A. CooperD.A. Cooper11, J. Gatell, J. Gatell22, J. Rockstroh, J. Rockstroh33, C. Katlama, C. Katlama44, P. Yeni, P. Yeni55, A. , A. LazzarinLazzarin66, X. Xu, X. Xu77, R. Isaacs, R. Isaacs77, H. Teppler, H. Teppler77, B-Y. Nguyen, B-Y. Nguyen77 para o para o

Grupo de Estudo BENCHMRK-1Grupo de Estudo BENCHMRK-1

11Universidade de New South Wales, Sydney, Austrália; Universidade de New South Wales, Sydney, Austrália; 22Universidade de Barcelona, Espanha; Universidade de Barcelona, Espanha; 33Universidade de Bonn, Universidade de Bonn, Alemanha; Alemanha; 44Hospital Pitié Salpêtrière, Paris, França; Hospital Pitié Salpêtrière, Paris, França; 55Hospital Hospital Bichat-Claude Bernard, Paris, França; Bichat-Claude Bernard, Paris, França; 66Instituto Científico San Instituto Científico San Raffaele, Milão, Itália; Raffaele, Milão, Itália; 77Laboratórios de Pesquisa Merck, PA, Laboratórios de Pesquisa Merck, PA,

EUA.EUA.

Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..



Raltegravir (MK-0518, ISENTRESSRaltegravir (MK-0518, ISENTRESS**), Um Inibidor de ), Um Inibidor de Integrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)Integrase do HIV-1 de Transferência de Cadeia (InSTI)

• Potente atividade Potente atividade in vitroin vitro::– ICIC9595= 31 nM = 31 nM 20 nM (50% soro humano) 20 nM (50% soro humano)– Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4Ativo contra HIV-1 multi-resistente, e com tropismo CCR5 e CXCR4– O HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARVsO HIV resistente ao raltegravir permanece sensível a outros ARVs– Aditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtidaAditivo/sinérgico com ITRNs, ITRNNs, IP e enfuvirtida

• Eficácia clínica quando usado em associação a um tratamento otimizado de Eficácia clínica quando usado em associação a um tratamento otimizado de base (OBT):base (OBT):– Pacientes sem tratamento prévio: 83–88% atingiram RNA do HIV Pacientes sem tratamento prévio: 83–88% atingiram RNA do HIV

< 50 cópias/ ml na 48ª semana < 50 cópias/ ml na 48ª semana (Markowitz et al, (Markowitz et al, JAIDSJAIDS 2007;46:125-33) 2007;46:125-33) – Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classes Em pacientes com falha terapêutica e vírus resistente às três classes

terapêuticas:terapêuticas:• 56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos de 56 – 67% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos de

fase II de ajuste de dose fase II de ajuste de dose (Grinsztejn et al. (Grinsztejn et al. LANCET LANCET 2007; 369:1261–69)2007; 369:1261–69)• 63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III, 63% atingiram RNA do HIV < 50 cópias/ml na 24ª semana nos estudos fase III,

BENCHMRK-1 e 2 combinados BENCHMRK-1 e 2 combinados (Kumar et al, (Kumar et al, EACSEACS, out. 2007), out. 2007)

C*ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.*ISENTRESS é marca depositada no INPI em 18 de setembro de 2006 por Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.



Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2Desenho dos Estudos BENCHMRK-1 & 2• Randômico, duplo-cego, controlado com placebo, e acompanhado

pelo Conselho de Monitoração de Dados e Segurança (DSMB)• Análise primária na 16ª semana; análise secundária na 48ª semana

Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBTP018 (n= 234)P019 (n= 232)

Placebo + OBTP018 (n= 118)P019 (n= 119)

Infectados pelo HIV-1Resistência à três classes

RNA do HIV-1>1000 cópias/mlSem limite para cels. CD4

Protocolo 018 (N= 352)(Europa, Ásia, Pacífico e Peru)

Protocolo 019 (N= 351)América do Norte e do Sul

2:1

• O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base no teste de resistência do período basal e histórico de tratamento. Permitido o uso de algunsARVs em pesquisa: darunavir e tipranavir.

Desfechos primários:16ª semana

Duração planejada:156 semanas




Análise EstatísticaAnálise Estatística• A durabilidade da atividade anti-retroviral e imunológica foram avaliadas de

acordo com os seguintes desfechos na 48ª semana: RNA do HIV < 50 cópias/ml, RNA do HIV <400 cópias/ml, alteração no RNA do HIV plasmático em relação ao período basal (log10 cópias/ml) e alteração na contagem de células CD4 (células/mm3) em relação ao período basal.

• Para análise temporal dos desfechos binários (proporções) a abordagem de “não completo = falha (NC= F)” foi utilizada para os dados faltantes.

• Para alteração no log10 do RNA do HIV e na contagem de células CD4 em relação ao período basal, a abordagem de Falha Observada (FO) utiliza no momento da falha virológica, os valores do período basal.

• Os dados do BENCHMRK-1 & 2 foram agrupados para análises adicionais:– eficácia por subgrupos – para dados ausentes, usou-se a abordagem FO

(falha virológica valores transpostos para frente).– eventos de câncer – análise ajustada pelo tempo, em todos os pacientes

conforme randomização original.




Distribuição dos PacientesDistribuição dos Pacientes

Raltegravir + OBT Placebo + OBT

N (%) N (%)

Distribuídos de maneira randômica 234 118

Tratados 232 (99) 118 (100)

Permaneceram na fase duplo-cega 193 (83) 50 (42)

Ingressaram em estudo aberto após FV+ 33 (14) 60 (51)

Descontinuaram o estudo 6 (3) 8 (7)

Descontinuaram o estudo em razão de reações adversas

4 (2) 4 (3)

+ Definição de falha virológica:

1) <1 log10 ↓ RNA do HIV a partir do período basal e RNA do HIV >400 cópias/ml na 16ª semana, OU

2) falha virológica: >1 log10 ↑ RNA do HIV acima do nadir ou >400 cópias/ml a partir do nadir, após resposta <400

cópias/ml (em 2 contagens consecutivas com, pelo menos, 1 semana de intervalo).




Características dos PacientesCaracterísticas dos PacientesRaltegravir + OBT

N= 232Placebo + OBT

N= 118

Média de idade, anos (DP) 46 (9) 44 (8)

% Homens 84 87

% Caucasianos 75 81

Contagem mediana de células CD4 (células/mm3)

140 105

Carga viral , cópias/ml (log10 RNA do HIV) 40519 (4,6) 31828 (4,5)

% com AIDS 94 89

Mediana de anos em TAR (# médio ARV) 11 (12) 10 (12)

% Hepatite B+/% Hepatite C+/ambas 6/13/2 3/19/2

% GSS† 0/1 30/33 29/41

% PSS† 0/1 19/29 18/33

% enfuvirtida no OBT (sem uso prévio) 21 20

% darunavir no OBT (sem uso prévio) 27 25

† GSS/PSS= # total de TAR no OBT, para os quiais o teste Phenosense GT. aponta sensibilidade geno/fenotípica. A enfuvirtida e o darunavir quando utilizados em pacientes sem seu uso prévio eram contados como +1 e adicionados ao GSS/PSS.




Percentual de Pacientes que Alcançaram RNA do HIV <50 cópias/ml (IC de 95%)

(BENCHMRK-1, Não completaram= Falha)

* +OBT; o valor de p foi derivado de um modelo de regressão logística ajustado para o nível do RNA do HIV (log10) do período basal, primeiro uso de enfuvirtida no OBT, primeiro uso de darunavir no OBT, IP ativo no OBT.

Na 48ª semana, foi alcançado RNA do HIV <400 cópias/ml em 74% no grupo de raltegravir vs. 36% no grupo placebo (p< 0,001)

232 231 231 230 229 232 229 230 231118 118 118 118 117 118 118 118 118

Raltegravir*Placebo*

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Weeks

0

20

40

60

80

100

Per

cent

of P

atie

nts

with

HIV

RN

A <

50 C

opie

s/m

L

Number of Contributing Patients

65%

31%

p< 0,001p< 0,001

62%

33%


Per

cen

tua

l de

Pac

ient

es c

omR

NA

do

HIV

< 5

0 C

ópia

s/m

l

Semanas

Número de Pacientes



Alteração na Contagem de Células CD4 (Células/mm3) e Log10 do RNA do HIV a Partir do Período Basal(BENCHMRK-1, Abordagem de Falha Observada)

Para alteração nas contagens de células CD4 do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de efeitos mistos ajustados para: contagemde células CD4 do período basal, estrato, tratamento, consultas, interações entre consultas, e variáveis prévias. Para alteração do nível do RNA doHIV (log10) do período basal, o valor de p foi derivado de um modelo de regressão paramétrica ajustado para: nível do RNA do HIV (log10) do período basal, primeiro uso de enfuvirtida em OBT, primeiro uso de darunavir em OBT, IP ativo em OBT.

Observação: os dados do período basal foram transferidos para falhas virológicas.


Number of Contributing PatientsWeeks

0

25

50

75

100

125

150

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48-3

-2

-1

0

Ch

an

ge

fro

m B

ase

line

HIV

RN

A (

log 10

Cop

ies/m

L)

Ch

an

ge

from

Base

line

CD

4 C

ell C

ou

nt (c

ells

/mm

)3

* +OBT

(CD4)


(RNA)

232 227 218 218 218 222118 112 114 114 114 114

232 224 226 224 226 227118 113 114 113 114 114

Note: Baseline carried forward for virologic failures. p<0.001 at Week 16 and Week 48 for both parameters.

120

49

83

31

-0,7

-1,7

-0,8

-1,9

p< 0,001

p< 0,001

p< 0,001p< 0,001

Alte

raçã

o d

o R

NA

do

HIV

a P

art

ir d

o

Perío

do

Ba

sal (

log

10 Cóp

ias/

ml)

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de

Célu

las C

D4

(célula

s/mm

3) a P

artir d

o P

eríod

o Ba

sal

Número de Pacientes ParticipantesSemanas




Número (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha VirológicaNúmero (%) de Pacientes Tratados com Raltegravir com Falha Virológica††

na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-1) na 48ª Semana com Mutações nos Aminoácidos 148 e/ou 155 da Integrase (BENCHMRK-1)

Falha Virológica§ (n= 50)

Pacientes no Período Basal e AcompanhamentoҰ (n= 49)

Com mutação nos aminoácidos 148 ou 155 28 (57)

Com mutação no aminoácido 148

13 (27)

Com mutação Q148H 9 (18)

Com mutação Q148K 3 (6)

Com mutação Q148R 6 (12)

Com mutação no aminoácido 155

19 (39)

Sem mutação tanto no 148 quanto no 155 21 (43)

Com outras mutações conhecidas de resistência a RAL‡

5 (10)

Com alterações de fenótipo desconhecido a partir do período basal††

7 (14)

Sem alterações AA significativas a partir do período basal‡‡

9 (18)

† Falha virológica com testes de integrase. § Incluiu apenas pacientes com falha virológica (conforme definido na Tabela 1) para os quais estavam disponíveis os dados genotípicos da integrase. Ұ Um paciente com apenas seqüência do período basal disponível.‡ Incluiu 4 pacientes com Y143C/R/H + uma mutação secundária, 1 paciente com E92E/Q, I203M e 1 paciente com L74M, E92Q†† Incluiu 3 pacientes com somente uma alteração no aminoácido I203M, 3 pacientes com alteração polimórfica apenas a partir do período basal no S230N e 1 paciente com várias alterações (S24N, M50I, L68E, G70D, L234I).‡‡ Incluiu 3 pacientes com alteração polimórfica, a partir do período basal (S230N), que não confere resistência.

Geralmente, a falha virológica é associada com mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.




Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (EAs) Resumo dos Eventos Adversos Clínicos (EAs)

no BENCHMRK-1no BENCHMRK-1

§ nps=não pré-especificado para análise estatística.

‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados à medicação.

† Os testes de significância foram realizados na porcentagem de pacientes com, pelo menos, um evento adverso na categoria. Os ICs de 95% foram calculados usando-se o método de Miettinen e Nurminen. Os valores de p foram obtidos por meio do teste exato de Fisher.

nps§

-1,67 (-6,8, 1,6) 3,41,7 Descontinuaram por causa de EAs

0,409

-1,25 (-6,0, 1,7) 2,51,3 Óbitos

0,275

2,17 (-1,8, 5,4) 0,83,0EAs graves relacionados ao medicamento

0,774

2,03 (-7,1, 10,2)

17,819,8 EAs graves

0,366

-5,53 (-16,4, 5,6)

54,248,7‡ EAs relacionados ao medicamento

0,105

6,20 (-0,7, 14,4)

38,6

84,7

54,5

90,9

Acompanhamento médio (sem.)

% de pacientes com: Qualquer EA

Valor p% (IC= 95%)% %

Diferença do Placebo†(N= 118) (N= 232)

Placebo + OBTRaltegravir + OBT




Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionados Percentual de Pacientes com Eventos Adversos Clínicos Relacionados

à Medicaçãoà Medicação‡‡ (≥ 2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-1 (≥ 2%, qualquer intensidade) no BENCHMRK-1 Raltegravir + OBT Placebo + OBT

(N= 232) (N= 118)

Média de acompanhamento (semanas) % de pacientes com: Distensão abdominal

54,5

0,4

38,6

3,4

Dor abdominal

1,3 3,4

Diarréia

6,9 14,4

Náusea

3,9 6,8

Vômitos

2,6 7,6

Fadiga

2,2 0

Nódulo no local da injeção

0,4 2,5

Dor no local da injeção

2,6 1,7

Reação no local da injeção

7,3 11,9

Artralgia

2,2 0

Cefaléia 3,0 6,8

Insônia

1,7 3,4

Lipodistrofia adquirida

1,7 3,4

Prurido 2,2 0

Nódulo subcutâneo

1,7 2,5

‡ Determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados a qualquer medicamento do esquema de tratamento.




Percentual de Pacientes com Anormalidades Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1

001,9 – 3,4 x ULNGrau 3Creatinina sérica (mg/dl)

00 3,5 x ULN Grau 4

00>500Grau 4

1,71,7251 - 500Grau 3Glicemia em jejum (mg/dl)

0,83,0>1200Grau 4

1,74,3751 - 1200Grau 3Triglicérides em jejum (mg/dl)

4,211,6>300Grau 3Colesterol em jejum (mg/dl)

6,47.8190Grau 3LDL-C em jejum (mg/dl)

0,81,7<25Grau 4

0,80,925 – 49,999Grau 3Contagem de plaquetas (103/µl)

00,4<6,5Grau 4

0,81,36,5 -7,4Grau 3Hemoglobina (gm/dl)

00,9<0,50Grau 4

2,52,60,50 -0,749Grau 3Neutrófilos (103/µl)

Placebo (N= 118)

Raltegravir (N= 232)

Critérios de Toxicidade+Teste Laboratorial (Unidade)

+ Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..



Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 Percentual de Pacientes com Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 ou 4 no BENCHMRK-1 (cont.)no BENCHMRK-1 (cont.)

Teste Laboratorial (Unidade) Critérios de Toxicidade+ Raltegravir (N= 232)

Placebo (N= 118)

Bilirrubina total (mg/dl) Grau 3 2,6 – 5,0 x ULN 2,6 0,8

Grau 4 5,0 x ULN 1,7 0

AST (IU/l) Grau 3 5,1 – 10,0 x ULN 2,6 2,5

Grau 4 >10,0 x ULN 0,4 0,8

ALT (IU/l) Grau 3 5,1 – 10,0 x ULN 5,2 2,5

Grau 4 >10,0 x ULN 1,3 1,7

Fosfatase alcalina (IU/l) Grau 3 5,1 – 10,0 x ULN 0,4 1,7

Grau 4 >10,0 x ULN 1,3 0,8

Amilase pancreática (IU/l)§ Grau 3 2,1 – 5,0 x ULN 3,9 2,5

Grau 4 >5,0 x ULN 0 0

Lipase (IU/l) Grau 3 3,1 – 5,0 x ULN 1,7 0,8

Grau 4 >5,0 x ULN 0 0

Creatina quinase (IU/l) Grau 3 10,0 – 19,9 x ULN 3,4 2,5

Grau 4 20,0 x ULN 1,3 0

*Graus 3 e 4 pelos critérios DAIDS de toxicidade.§Definida como (número de pacientes que alcançaram os critérios específicos de amilase pancreática sérica)/(número de pacientes com resultado do teste de amilase sérica). Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 – Percentual de – Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª SemanaPacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana

pelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4pelos Valores Basais do RNA do HIV e Contagem de Células CD4

Falhas virológicas transpostas.

Subgrupo

RNA do HIV basal - Cópias/ml

≤100.000

>100.000

Células CD4 Basal (céls/mm3)

≤50

>50 e ≤200

>200


% de pacientesN

Total

Subgroup

0 20 40 60 80 100

% of Patients

64

73

48

50

67

76

34

43

16

20

39

44

m518p18p19bar50HIVRNACD4crioposter

228

152

76

75

82

71

443

287

156

139

167

136

Raltegravir + OBT Placebo + OBTCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados..



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2††

Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS)na 48ª Semana pelo Escore de Sensibilidade Genotípica (GSS)

Para pacientes com GSS= 1, 4 agentes ARV representaram, pelo menos, 80% dos agentes ativos na OBT: darunavir (52%, 52% nos grupos raltegravir e placebo, respectivamente), enfuvirtida (8%, 16%), tenofovir (12%, 6%) e tipranavir (11%, 11%).

Falhas virológicas transpostas


Subgrupo N Percentual de Pacientes

2 ou mais



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2††

Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo Percentual de Pacientes com RNA do HIV RNA<50 Cópias/ml na 48ª Semana pelo PSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e InferioresPSS – Baseado nos Valores de Corte Superiores e Inferiores

1

BENCHMRK-1 & 2 Combined Efficacy Percent of Patients With HIV RNA <50 copies/mL

at Week 48 by PSS Based on Upper and Lower cutoffs

Percent of PatientsNPSS

PSS = 0 (Based on lower cutoff )

PSS = 1 (Based on lower cutoff)


0 20 40 60 80 100

51

52

61

48

71

70

2

8

29

13

48

43

m518p18p19bar50PSScutoffs012wk48

65

33

137

71

221

313

44

12

69

54

108

153


PSS = 0 (Based on upper cutoff)

PSS = 1 (Based on upper cutoff)

PSS >= 2 (Based on lower cutoff)

PSS >= 2 (Based on upper cutoff)

Virological failures carried forward

A análise pelo escore PSS foi reanalisada usando-se o valor de corte superior para avaliar melhor o impacto da ação parcial da ARV.

Isolados com número de vezes da IC50 acima do valor de corte inferior, e abaixo do valor de corte superior, são descritos agora como “parcialmente sensíveis”. Desenvolveu-se o valor de corte superior, uma vez que o valor de corte inferior pode subestimar a atividade parcial da ação da TAR em um esquema de tratamento.

No início dos estudos BENCHMRK, relatou-se apenas a supressão mais baixa. A eficácia pelo PSS foi reanalisada usando-se os valores de corte mais altos, quando disponíveis, para representar melhor o impacto da ação parcial da TAR.

Conclusão: em todos os níveis de PSS, os resultados que os valores de corte altos ou mais baixos são semelhantes, o que confirma a contribuição de raltegravir ao esquema de tratamento.


Falhas virológicas transferidas.

PSS = 0 (Baseado no valor de corte inferior)

PSS = 0 (Baseado no valor de corte superior)


PSS = 1 (Baseado no valor de corte superior)


PSS >= 2 (Baseado no valor de corte superior)

PSS N Percentual de Pacientes



Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 Eficácia Combinada do BENCHMRK-1 & 2 Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml Percentual de Pacientes com RNA do HIV <50 Cópias/ml

na 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBTna 48ª Semana por TARVs Selecionados em OBT


Enfuvirtida Darunavir

Primeiro uso de OBTNão usado(a) em OBT

† Falhas virológicas transferidas.

Subgrupo Percentual de Pacientes



Eventos de Câncer – Risco Relativo e Eventos de Câncer – Risco Relativo e IC 95% – BENCHMRK-1 & 2 AgrupadosIC 95% – BENCHMRK-1 & 2 Agrupados

Grupo de Raltegravir Grupo Controle Risco Relativo

N Pacientes /PA†

(Taxa‡ )

N Pacientes/PA†

Taxa‡ )

(IC 95%)

Total 462 16/460 (3,5) 237 4/178 (2,3)

1,5 (0,5, 6,3)

BENCHMRK-1 232 8/237 (3,4) 118 1/87 (1,2)

BENCHMRK-2 230 8/224 (3,6) 119 3/91 (3,3)

† Pacientes-ano sob risco. ‡ Por 100 pessoas-ano (PA).

Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dados Para avaliação completa de risco, foi feita uma análise similar, que incluiu todos os dados duplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) que duplo-cego dos estudos de fase II e fase III (protocolos 004, 005, e BENCHMRK-1 e 2) que levou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo de levou a taxa de malignidade de 2,2 /100 PA para raltegravir e 1,8 /100 PA para o grupo de comparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).comparação, o que resultou em risco relativo (IC de 95%) de 1,2 (0,4, 4,1).




ConclusõesConclusões

Em pacientes infectados pelo HIV, com falha terapêutica e resistência do HIV a três classes de tratamento:

• 400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT demonstrou eficácia imunológica e anti-viral potente, superior e contínua até a 48ª semana em comparação com placebo + OBT.

• Em pacientes sob tratamento recebendo anti-retrovirais novos e ativos no OBT, até 89% atingiram RNA do HIV < 50 cópias /ml na 48ª semana.

• Geralmente, a falha virológica é associada a mutações de um de dois resíduos primários, Q148 ou N155, em associação com, pelo menos, uma outra mutação.

• 400 mg de raltegravir 2 vezes ao dia + OBT geralmente foi bem tolerada em comparação com placebo em associação com OBT.

• Poucas eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento.• O risco de desenvolvimento de malignidade é comparável entre raltegravir e

grupos de comparação, seja quando apenas os dados de fase III são examinados, seja quando são incluídos todos os dados de fase II e fase III.


AgradecimentosAgradecimentosA todos os pacientes que participaram do BENCHMRK-1.

Aos Pesquisadores do BENCHMRK-1: Austrália: Allworth A, Anderson J, Bloch M, Cooper DA, Hoy J, Workman C; Bélgica: Clumeck N, Colebunders R, Moutschen M; Dinamarca: Gerstoft J, Larsen C, Mathiesen L, Pedersen C; França: Delfraissy JF, Dellamonica P, Katlama C, Molina JM, Raffi F, Reynes J, Vittecoq D, Yeni P; Alemanha: Arasteh K, Fatkenheuer G, Jaeger H, Rockstroh J, Stoehr A; Itália: Aiuti F, Carosi G, Cauda R, Chiodo F, Di Perri G, Filice G, Galli M, Lazzarin A,Vullo V; Peru: Castaneda M, Florez A, Mendo F, Paredes A, Salazar R, Ticona E; Portugal: Antunes R, Diniz A, Mansinho K, Saraiva da Cunha J, Sarmento R, Teofilo E, Vera J; Espanha: Arrizabalaga J, Clotet Sala B, Domingo Pedrol P, Gatell Artigas J, Moreno Guillen S, Soriano Vazquez V; Suíça: Hirschel B, Opravil M; Taiwan: Lin H-H, Sheng W-H, Wang J-H; Tailândia: Sungkanuparph S, Suwanagool S.

Laboratórios de Pesquisa Merck: M. Nessly, J. Chen, A. Rodgers, J. Zhao, X. Xu, D. Hazuda, R. Isaacs, M. Miller, R. Danovich, D. Ryan, A. Williams-Diaz, K. Strohmaier, P. Sklar, R. Leavitt, H. Teppler, B-Y. Nguyen.

08 Abstract # J-114 Poster #788

Copyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservadosCopyright © 2008 Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. . 2-09 RTG-2008-W-1249800-SS

Nota: antes de prescrever ISENTRESS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO.MC 175/08 02-2009-RTG-08-BR-175-SS

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