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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
Anatomia funzionale dei sistemi colinergici
I neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano nel sistema nervoso periferico e centrale
Anatomia funzionale dei sistemi colinergici
I sistemi colinergici periferici.Nuclei colinergici nel SNC.
•Movimenti volontari e postura•Funzioni vegetative (sonno, omeostasi pressoria, etc)ed endocrine
•Processi cognitivi
Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina
L’acetilcolina è rilasciata a livello delle:• giunzioni neuromuscolari • fibre pregangliari di tutti i gangli del SNV (simpatico e parasimpatico)• fibre parasimpatiche postgangliari
Come mediatore alle suddette sinapsi,l’acetilcolina controlla gli impulsi che i centri inviano agli organi periferici
Interazioni recettoriali a livello delle terminazioni nervose delle fibre postgangliari del simpatico e del parasimpatico
da “Trattato di Farmacologia”Annunziato-DiRenzoIdelson Gnocchi Eds 2010
Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina
Colina acetiltransferasi:è sintetizzata nel corpo cellulare e viene poi trasportata lungo l’assonefino ai terminali.
colina
Sinaptotassine e Sinaptobrevine:proteine associate alla membrana plasmatica o alle vescicole, fondamentali per la regolazione del traffico vescicolare e per l’aggancio delle vescicole alla membrana
Trasportatore della acetilcolina:appartiene alla famiglia dei trasportatori delle amine; permette l’accumulo attivo di acetilcolinanelle vescicole colinergiche.
Trasportatore della colina
trasportatore ad alta affinità (presente esclusivamente nei neuroni colinergici)
trasportatore a bassa affinità
La tappa limitante della sintesi della acetilcolina è il trasporto della colina, la cui attività viene regolata in funzione della quantità di acetilcolina liberata
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA
Inibitori della colina acetiltransferasi
Cloroacetilcolina, bromochetone
inibiscono la formazione dell’acetilcolina
impedendo la acetilazione della colina
Il CoA contiene acido pantotenico
Diete carenti di acido pantotenico Atonie intestinali (stipsi dei vecchi)
La somministrazione di 50mg di acido pantotenico provoca rapidi miglioramenti!
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA
Inibitori del trasportatore della colina
Emicolinio: inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali neuronali in modo apprezzabile
Trietilcolina: oltre ad inibire la captazione di colina, è trasportata ed acetilata all’interno della terminazione
acetiltrietilcolina
(falso neurotrasmettitore)
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA
vesamicolo: blocca il trasporto dell’acetilcolina dal citosol alle vescicole sinaptiche
Inibitori dell’emissione di acetilcolina
Inibitori del trasportatore della acetilcolina
tetrodotossina, procaina, cocaina: impediscono l’arrivo degli impulsi alle terminazioni nervose
Inibitori della acetilcolinaesterasi
Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, etc
TOSSINELa tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum
Tale organismo può riprodursi nei cibi conservati causando il botulismo, una forma grave di avvelenamento alimentare
La tossina botulinica è un eterodimero
La subunità maggiore si lega al recettore di membrana e permette l’ingresso della tossina all’interno della terminazione nervosa colinergica e quindi l’azione della subunità minore.
subunità responsabile della specificità (nervi motori)
La subunità minore è una peptidasi capace di inattivare proteine specifiche coinvolte nella esocitosi (sinaptobrevina, sintassine, etc).
subunità responsabile dell’ inibizione del rilascio di acetilcolina
Avvelenamento indotto dalla tossina botulinica Secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, progressiva paralisi respiratoria
Progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio (paralisi flaccida)
Il trattamento con antitossina è efficace soltanto se viene effettuato prima che i sintomi compaiano, poiché una volta che la tossina è legata, la sua azione è irreversibile
Tossina tetanicaLa tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani
Si lega ed entra nei neuroni spinali
Blocco del rilascio di glicina
Paralisi spastica
Tossine contenute nel veleno di serpente
α-neurotossine: bloccano i recettori colinergici postsinaptici interagendo con il sito di legame dell’agonista sul recettore nicotinico
α-bungarotossina: è selettiva per il recettore muscolare e neuronale con subunità α7
β-bungarotossina: inibisce i recettori neuronali
fasciculine: inibiscono l’acetilcolinaesterasitossine muscariniche: sono agonisti muscarinici
RECETTORI DELL’ACETILCOLINA
Mediano la trasmissione sinapticaveloce a livello della giunzione neuromuscolare, dei gangli autonomi e di vari siti nel SNC
Mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delle sinapsi parasimaptiche postgangliari (cuore, muscolatura liscia, ghiandole) e contribuiscono all’eccitazione gangliare
Recettori MuscariniciRecettori Nicotinici
L’acetilcolina è una molecola flessibile che si trova in due stati conformazionali differenti a seconda del recettore cui è legata
RECETTORI NICOTINICI
I recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loro attivazione causa un rapido aumento della permeabilità cellulare al Na+ e al K+, seguita da depolarizzazione ed eccitazione.
La subunità α è presente sempre in due copie. I due siti di legame per l’acetilcolina sono formati dall’interfaccia di ciascuna subunità a con la subunitàadiacente.
Sono note 5 tipi di subunità (α,β,γ,δ,ε) con elevata omologia di sequenza ed organizzate in pentamero per formare un canale funzionante.
COOHNH2
M1 M2 M3 M4
COOHNH2
COOHNH2
COOHNH2
M1 M2 M3 M4M1 M2 M3 M4
Quando l’Ach si lega dall’esterno le α-eliche si raddrizzano permettendo
l’apertura del canale
Il rivestimento interno del poro è formato da segmenti M2 di ogni subunità contenenti aa negativi (selettività del canale per cationi)
Topologia subunità α
Recettore nicotinico dell’acetilcolina
La struttura pentamerica è costituita da quattro diverse subunità:α2βδε: nel muscolo innervato dell’adultoα2βδγ: nel muscolo embrionale o denervato
La struttura pentamerica ècostituità da due differenti subunità. Subunità α: sono noti otto sottotipi (α2-α9)Subunità β: sono noti quattro sottotipi (β2-β5)
Recettore nicotinico dell’acetilcolina
La distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione sinaptica.
anticorpi contro AChR
MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune )
alterazione della contrazione
RECETTORI MUSCARINICI
Appartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalle
proteine G. La clonazione genica ha consentito di rilevare l’esistenza di cinque tipi distinti
(M1, M2, M3, M4, M5) di recettori muscarinici che si differenziano per localizzazione
anatomica, meccanismi di trasduzione e specificità farmacologica.
Recettori M1, M3, M5
RECETTORI MUSCARINICI
Recettori M2, M4
Subunita β: attivazione dei canali al K+
Subunità α: inibizione adenilato ciclasi
Principali effetti dell’Acetilcolina
Effetti muscarinici
Gli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandole esocrine e della muscolatura liscia:
Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole lacrimali. Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene dipendano solo in parte dall’innervazione parasimpatica.
Stimolazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare, della vescica e degli ureteri.
Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere la pupilla contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina.
Rilassamento degli sfinteri nel tratto gastrointestinale, biliare e urinario.Rallentamento del cuore.
Effetti nicotinici
Stimolazione dei gangli simpatici e parasimpatici, cioè stimolazione di strutture postsinaptiche all’interno dei gangli con conseguente liberazione da parte delle fibre postgangliali del loro neurotrasmettitore alla loro terminazione periferica.
stimolazione della midollare del surrene con conseguente liberazione di adrenalina e noradrenalina
contrazione dei muscoli scheletrici
ACETILCOLINA COME FARMACO
Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento
Somministrazione per via endovenosa: rapida idrolisi da parte delle colinesterasi plasmatiche
L’acetilcolina non ha applicazione terapeutica!
Calo transitorio pressione sanguignaBradicardiaBlocco parziale o arresto cardiacoVampate, sudorazioneSalivazione, lacrimazioneNausea, tosse, dispena
Tutti effetti muscarinici
Effetti farmacologici:
Gli effetti nicotinici sul muscolo scheletrico sono visibili solo dopo somministrazione intrarteriosa.
Essendo un composto ammonico quaternario, l’acetilcolina se somministrata esogenamentenon supera la barriera ematoencefalica.
Farmacologia del recettore nicotinico dell’acetilcolina
AGONISTINicotina: gangli autonomi e SNC
stimolazioneLobelina: gangli autonomi
terminazioni nervose sensorialistimolazione
Sussametonio: giunzione neuromuscolareprolungata stimolazione e blocco da depolarizzazione (desensitizzazione)rilassante muscolare
Decametonio blocco da depolarizzazione
(nicotina, lobelina e decametonio non hanno usi terapeutici per effetti collaterali)
ANTAGONISTIEsametonio: gangli autonomi
blocco della trasmissioneTrimetafano: gangli autonomi
blocco della trasmissioneabbassamento pressione arteriosadurante interventi chirurgici
Tubocurarina: giunzione neuromuscolarebloccante non depolarizzanterilassante muscolare in anestesia
Farmacologia del recettore nicotinicoBloccanti neuromuscolari
• 2 categorie – non-depolarizzanti(competitivi) e depolarizzanti
• Differenti meccanismi per ottenere lo stesso effetto: rilassamento muscolischeletrici
Trasmissione colinergica nicotinica
Bloccanti di placca: miorilassanti(in associazione ad anestetici generali)
Curarici o competitivi: antagonistidella Ach sul recettore nicotinico.La loro azione può essere rimossa aumentando la [Ach] con gli inibitoridella AchE.
Depolarizzanti: attivazione del recettore nicotinico. Effetto prolungato resistenza ad azione idrolitica diAchE. Blocco di placca per depolarizzazionee successiva desensitizzazione delrecettore nicotinico.
D-tubocurarine pancuronium
Vecuronium
Decamethonium
SuccinylcholineDepolarizing
Blockers
CompetitiveBlockers
Farmaci non depolarizzanti
• D-tubocurarina: estratta dal curaro
• Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio, atracurio, etc. Tutti hanno un gruppo diammonio quaternario.
CH3
CH3N+
CH3
D-tubocurarina• Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da
antagonista competitivo di Ach
• Circo il 90% dei recettori deve essere occupato dallatubocurarina per osservare un effetto.
• Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale diplacca e quindi riduce la contrazione muscolare
20
0
-20
-40
-60
-80
-40
-60
-80
Stimulus artefact
Action potential
CONTROL
Endplate
potential
TUBOCURARINE
endplate
Motor axon
Effetto della tubocurarina
• Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e coinvolge alla fine i muscoli respiratori
• Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccantisintetici)
• Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici
Bloccanti neuromuscolaridepolarizzanti
• Decametonio e succinilcolina – meccanismod’azione più complesso dei bloccanti competitivi
• Legano ed attivano il recettore nicotinico: siosservano quindi fascicolazioni iniziali, seguiteda paralisi flaccida
• La paralisi è dovuta all’inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti a causa delladepolarizzazione sostenuta
• Questi farmaci non sono rapidamente degradati daAChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per permanenza del farmaco nello spazio sinaptico
• Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione dimembrana
• Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed èdovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico
• Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida
• Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare)
Succinilcolina o Suxametonio
• Dopo somministrazione di un bolo le concentrazioni plasmatiche si riducono secondo una cinetica di I ordine
• Emivita 4 minuti• Idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi a
colina e succinilmonocolina, eliminate per filtrazione glomerulare
PERCHE’ LA USIAMO?o Rapido onseto Breve durata del blocco muscolareQUANDO LA USIAMO?QUANDO LA USIAMO?
o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.)
Effetti collateraliEffetti collaterali
o Bradicardiao Fascicolazionio Aumento della pressione intragastrica, intraoculare
ed endocranicao Ipercaliemiao Ipertermia maligna o Reazioni allergiche
Usi dei bloccanti depolarizzanti
• Rilassamento muscolare durante anestesia(succinilcolina ha una breve durata d’azione e quindi èpiù utilizzata)
• Inefficaci nei pazienti con Miastenia Grave (malattiaautoimmune causata da riduzione del numero di recettorinicotinici)
• Questi pazienti sono iper-sensibili all’azione dei bloccanticompetitivi poichè una minima quantità di antagonistariesce a bloccare efficacemente i pochi recettori residui
Come si può superare il blocco diplacca di agenti depolarizzanti e non ?
• I bloccanti AChE permettono di superare il blocco degliagenti competitivi, ma possono addirittura peggiorare ilblocco operato dagli agenti depolarizzanti
• Il blocco da succinilcolina può essere antagonizzatodalla tubocurarina
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI
Acetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)
E’ presente come:
• Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri) Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche
• Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali ( lipidi o collagene)Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti
L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida dell’acetilcolina che si verifica nelle sinapsi colinergiche.
1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach turnover di 150 microsecondi!
Butirrilcolinesterasi (pseudocolinaesterasi)
E’ codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi.
E’ sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI
L’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengono
alla classe delle serina-idrolasi. Il sito attivo
dell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni:
Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi
I TAPPA
Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del
gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo
idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo
imidazolico dell’istidina.
II TAPPA
La colina si liberalasciando l’enzimaacetilato
III TAPPA:
l’enzima acetilato reagisce con l’H2O
formando Acido Acetico + Enzima
Rigenerato.
L’anello imidazolico dell’istidina agisce
come accettore di protoni facilitando il
trasferimento del gruppo acetilico dalla
serina all’H2O
Esteri carbamilici
Derivati del fosforo
pentavalente
I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in tre principali gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata d’azione
La maggior parte dei farmaci clinicamente
importanti è in grado di inibire sia
l’acetilcolinaesterasi che la butirrilcolinaesterasi.
ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione
Anticolinoesterasici a breve durata
d’azione
L’edrofonio (composto di ammonio
quaternario) si lega solo al sito anionico
dell’enzima. Il legame ionico che si forma è
reversibile e l’azione del farmaco è molto
breve. Si utilizza solo a scopo diagnostico.
Anticolinoesterasici a media durata
d’azione (Fisostigmina, Neostigmina..)
Il trasferimento del gruppo carbamilico al
gruppo –OH serinico del sito esterasico
avviene come per l’acetilcolina, ma il
processo idrolitico dell’enzimacarbamilato è molto lento.
Il lento recupero dell’enzima carbamilato
sta ad indicare che l’azione di questi farmaci è piuttosto duratura.
ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione
Anticolinoesterasici di tipo irreversibile (Isofluoropato, Parathion..)
L’inibitore rimane attaccato
covalentemente, tramite l’atomo di
fosforo, al gruppo –OH serinico
dell’enzima. L’enzima fosforilato inattivo
è solitamente molto stabile.
Il recupero dell’attività enzimatica
dipende dalla sintesi di nuove molecole di enzima
isofluoropato
FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILICARBAMATI
Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasici sono principalmente dovuti all’aumento della trasmissione colinergica a livello delle:
• Sinapsi colinergiche autonome
Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale;Aumentata attività peristaltica; Broncocostrizione;Bradicardia e ipotensione;Costrizione pupillare; riduzione della pressione intraoculare
• Giunzione neuromuscolare
Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione;Paralisi dovuta a un blocco da depolarizzazione
Le amine terziarie (fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalica provocando effetti anche sul sistema nervoso centrale
Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione
CARBAMATIUSI TERAPEUTICI
ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria
Aumento della pressione intraoculare che può causare danni del disco ottico presso la giunzione tra nervo ottico e retina con conseguente cecitàirreversibile
angolo chiusoprimario
angolo aperto
secondario
farmaci
farmaci
chirurgia
glaucoma
congenito
glaucoma
Stimolazione delmuscolo costrittore della pupilla: riduzionedella pressioneendoculare
Miastenia grave
Miastenia graveLa miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e da un’elevata affaticabilità muscolare. E’ causata da una risposta autoimmune diretta principalmente contro i recettori dell’Ach a livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sono anche presenti nel sangue, provocano una riduzione del numero di recettori.
Tests diagnostici· Edrofonio· d-Tubocurarina· Identificazione anticorpi antirecettore in biopsie muscolari o nel plasma
Trattamento· Anticolinesterasici· Corticosteroidi· Timectomia· Plasmaferesi
Una patologia correlata alla miastenia grave e che implica una trasmissione neuromuscolare compromessa è la sindrome di Lambert-Eaton. In questo caso, gli anticorpi sono diretti contro i canali del Ca2+ necessario per il rilascio presinaptico di Ach.
Malattia di Alzheimer
Nei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata la perdita di neuroni colinergici, soprattutto di quelli localizzati in aree sottocorticali, come il nucleo basale di Maynert. Attualmente si propone una terapia volta ad aumentare le concentrazioni di neurotrasmettitori colinergici nel SNC.
Farmaci anticolinesterasici approvati per l’utilizzo clinico:
Tacrina
Un trattamento di 2-12 mesi determina un miglioramento dello stato cognitivo e funzionale.Limite: elevata incidenza di epatotossicità
DonezepilRivastigminaGalantamina
VantaggiElevato rapporto fra inibizione delle colinesterasi a livello centrale e a livello periferico
Altri usi dei farmaci anticolinesterasici
Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici
Atropina e altri agenti muscarinici
Fenotiazine, antismatici, antidepressivi triciclici,
La fisostigmina contrasta la sindrome anticolinergica a carico del SNC causata da un sovradosaggio o da una
reazione inaspettata a questi farmaci
Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi
Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico
Ammina terziariaSupera la BEE
Deriv.amm.quatern.: non supera BEE
COMPOSTI ORGANOFOSFORICI
Sono composti apolari volatili, a elevata solubilità nei lipidi, e
vengono rapidamente assorbiti attraverso la pelle
intatta e la cuticola degli insetti
Usati come gas bellici e insetticidi
COMPOSTI ORGANOFOSFORICI
Intossicazione acutaMiosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vistaBroncocostrizione, aumento della secrezione bronchialeNausea, vomito, crampi addominali, diarreaEstrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione,
lacrimazione, bradicardia, ipotensioneAffaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse,
debolezza e paralisi
Il collasso respiratorio è la principale causa di morte
Neurotossicità cronica
Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi periferici (probabilmente inibendo una esterasi specifica della mielina)
Grave polineuropatia (disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento delle gambe, riduzione dei riflessi tendinei)
RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI
La rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza di pralidossima
Gruppo ossimicofortemente nucleofilo
O
La pralidossima agisce avvicinando al
gruppo esterasico fosforilato un gruppo
ossimico in modo tale che il legame
covalente possa essere trasferito ad esso
dal gruppo serinico dell’enzima
Azoto quaternario capace di legarsi al sito anionico
dell’enzima
RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI
Vi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento da organofosforici:
1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione
somministrare la pralidossima precocemente
non può antagonizzare gli effetti da organofosforici nel SNC
2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica
AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI
1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colina
2. Alcaloidi colinomimetici naturali
Agonisti muscarinici
1.
2.
METACOLINA
Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasi non specifiche
Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza del gruppo metilico in posizione β
BETANECOLO E CARBACOLO
Ibrido di metacolina e carbacolo
Stabile all’idrolisi e selettivo per i recettori muscarinici
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
Azioni farmacologiche
L’ipotensione può provocare tachicardia riflessa!
Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose adrenergiche
1
2
Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca
Vasodilatazione
Ipotensione
Meccanismo
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
Azioni farmacologiche
Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale
Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale
Aumento del tono e dell’attività peristaltica dello stomaco e dell’intestino; aumento dell’attività secretrice
Contrazione del muscolo detrursore della vescica minzione
Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
USI TERAPEUTICI
Metacolina cloruro
• diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asmatiche
L’imprevedibilità dell’intensità della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metacolina come vasodilatatore e come farmaco ad attività vagomimetica cardiaca
Carbacolo
Non viene utilizzato in terapia a causa del suo elevato effetto nicotinico a livello dei gangli autonomi
Betanecolo cloruro
E’ disponibile in compresse e preparazioni iniettabili (5-20mg) e viene utilizzato come stimolante della muscolatura liscia gastrointestinale e della vescica:
Disturbi gastroenterici (ileo paralitico, atonia gastrica)
Disturbi urinari (ritenzione urinaria postoperatoria o postpartum, vescica ipotonica cronica)
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
Effetti collaterali
Controindicazioni:Asma, ipertiroidismo, insufficienza coronaria, ulcera peptica
Se si verificano seri effetti tossici in seguito all’uso di tali farmaci, deve essere somministrato solfato di atropina per via sottocutanea o endovenosa (0.5-1mg)
ALCALOIDI COLINOMIMETICI
L’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie. La muscarina è un composto di ammonio quaternario e presenta un livello di assorbimento ridotto.
Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico
La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride da parte di agonisti muscarinici in individui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare
La contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi assumendo una forma più sferica e di accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino.
PILOCARPINA
E’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genusPilocarpus.Il principale impiego clinico della pilocarpina è nel trattamento del glaucoma con applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche.La pilocarpina è il più efficace agonista muscarinico utilizzato, in quanto, essendo un’ammina terziaria, può attraversare la membrana congiuntivale.
Applicata localmente la pilocarpina provoca costrizione pupillare, spasmo dell’accomodazione e aumento transitorio della pressione intraoculare seguito da una caduta di pressione più duratura
ATROPINA E SCOPOLAMINA
L’alcaloide Atropina (dl-iosciamina) si trova nell’Atropa belladonna e nella Datura stramonium
L’alcaloide Scopolamina (l-ioscina) si trova principalmente negli arbusti di Hyoscyamus niger
Entrambi gli alcaloidi sono esteri organici
tropina scopina
Acido tropico
MECCANISMO D’AZIONE
L’atropina e i composti correlati sono antagonisti competitivi dell’acetilcolina sui recettori muscarinici
Studio degli aminoacidi importanti per il legame dell’antagonista al recettore
Tutti i recettori muscarinici sono bloccati dall’atropina, a partire da quelli presenti nelle ghiandole esocrine, nei muscoli cardiaco e liscio,
fino ai neuroni intramurali
Effetti farmacologici dell’atropina
Sistema cardiovascolare
● Bradicardia transitoria
Dovuta a:
-Azione stimolante centrale sui centri vagali bulbari
-Stimolazione iniziale (e non blocco) dei recettori muscarinici cardiaci
● Progressivo aumento della tachicardia dovuto al blocco dei recettori M2 cardiaci
● Vasodilatazione cutanea
Ghiandole sudoripare e temperatura corporea
Inibizione dell’attività delle ghiandole sudoripare
la pelle diventa calda e secca
Effetti farmacologici dell’atropina
Occhio
● Midriasi
● Rilassamento del muscolo ciliare paralisi dell’accomodazione (cicloplegia)
La pressione intraoculare può aumentaree per quanto possa essere scarsamente importante
sull’individuo normale, può rappresentare un rischio in pazienti che soffrono di glaucoma
Effetti farmacologici dell’atropina
Apparato respiratorio
● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale
● Inibizione delle secrezioni a livello di naso, bocca, faringe e bronchi
Secchezza delle fauci e delle membrane mucose delle vie respiratorie
Tratto gastrointestinale
● Riduzione del tono e dell’ampiezza e frequenza delle contrazioni peristaltiche
Inibizione dell’attività motoria dello stomaco, del duodeno, del digiuno, dell’ileo e del colon
Effetti farmacologici dell’atropinaSNC
● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC
A dosi terapeutiche (0.5-1mg)
A dosi tossiche
Lieve eccitazione
Irritabilità, irrequietezza, disorientamento e allucinazioni o deliri
A dosi più elevate
La stimolazione è seguita da depressione con conseguente collasso circolatorio e insufficenza respiratoria
riduce la rigiditànel parkinsonismo
● Depressione di alcuni nuclei del sistema piramidale
● Prevenzione sindrome da movimento
Effetti farmacologici della scopolamina
Per la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, la
scopolamina a basse dosi terapeutiche ha attività prevalente a livello centrale.
Azioni periferiche
Sono simili a quelle dell’atropina
SNC
Depressione del SNC
A dosi terapeutiche, la scopolamina è efficace nell’antagonizzare la cinetosi
Grazie ad un’ azione centrale a livello della corteccia o a un’azione periferica
sull’apparato vestibolare
ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE DI ATROPINA E SCOPOLAMINA
Atropina solfato (0.2-2mg)
Scopolamina bromoidrato (0.3-0.6mg)
Metabolismo epatico
Rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale
Eliminazione senza modificazioni nelle urine
Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina
Premedicazione interventi chirurgici
Riduzione secrezione bronchiale
Protezione cuore inibizione vagale
Sedazione (Scopolamina)
In oftalmologia
Effetti midriatici
A livello neurologico
Prevenzione della cinetosi (ioscina orale o transdermica)
Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina
A livello dei bronchiTrattamento delle affezioni asmatiche bronchiali
Si verifica una concomitante riduzione del volume di secreto bronchiale
Ostruzione del flusso respiratorio e predisposizione ad infezioni
A livello gastrointestinale
Trattamento coliche spastiche dell’intestino (spasmolitici)
Trattamento ulcera peptica
A livello cardiovascolareTrattamento della bradicardia del nodo del seno che si può verificare dopo infarto del miocardio
L’atropina è inoltre utilizzata come antidoto in caso di
avvelenamento da esteri della colina o da anticolinoesterasici
Omatropina
tropinaE’ un derivato semisintetico dell’atropina
OH
Ha una breve durata d’azione
Acido mandelico
Usi terapeutici
● Trattamento degli spasmi gastrointestinali
● In oftalmologia
Avvelenamento da Atropina
Può essere dovuto a:
● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladonna
● Trattamento con antagonisti dei recettori istaminergici H1, fenotiazine, antidepressivi triciclici
Sintomi:
Secchezza delle fauci, sete, dilatazione pupille, paralisi accomodazione,
fotofobia, secchezza cute, ritenzione urinaria, tachicardia, respiro
frequente, irrequietezza, confusione, allucinazioni, delirio. Morte per
depressione encefalo.
Antidoto: fisostigmina
Resistenza all’atropina
L’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente le risposte conseguenti alla stimolazione dei nervi parasimpatici in vari distretti.
Ipotesi
● i nervi parasimpatici potrebbero rilasciare un altro trasmettitore diverso dall’Ach, o potrebbero rilasciare una sostanza mediatrice addizionale(bradichinina)
● La concentrazione dell’Ach rilasciata dall’impulso nervoso nella giunzione neuroeffettrice sia elevata e quindi capace di ovviare con un meccanismo di antagonismo competitivo l’azione dell’atropina.
Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziaria
Benzatropina mesilato
Triexifenidil cloridratoSono molecole in grado di penetrare nel SNC
Trattamento del parkinsonismo e degli effetti extrapiramidali causati da farmaci antipsicotici
Usi terapeutici:
Tropicamide
Usi terapeutici: in oftalmologia
Diciclomina cloridrato
Oxifenciclimina cloridrato
Usi terapeutici: antispastici
Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternario
Ipratropio
Metilscopolamina
Scopolamina butilbromuro
Metilbromuro di omatropina
Metantelina, propantelina
Bromuro di clidinio
Ioduro di isopropamide
►Scarsamente assorbiti dopo somministrazione orale
► Penetrano difficilmente la congiuntiva
► Non passano facilmente la barriera ematoencefalica
Ipratropio bromuro
Usi terapeutici:
Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva
Vantaggi:
Non influenza la funzionalità dell’epitelio ciliato bronchiale
Evita l’accumulo di secrezioni nelle vie aeree inferiori
Metilscopolamina, Metilbromuro di omatropina
Usi terapeutici:
Trattamento degli spasmi gastrointestinali
NH
NN
O
O
N
N
CH3
PIRENZEPINALa pirenzepina mostra un’attività selettiva nei confronti dei recettori muscarinici M1 rispetto ai recettori M2 ed M3.
Inibisce la secrezione gastrica a dosi che hanno solo un limitato effetto sulla frequenza cardiaca e sulla salivazione
M1
Poiché i recettori muscarinici delle cellule parietali dello stomaco non hanno elevata affinità per la pirenzepina, i recettori M1 responsabili dell’alterata secrezione acida dello stomaco potrebbero essere localizzati anche in gangli intramurali
Usi terapeutici: Trattamento dell’ulcera peptica
AF-DX 116 (Otenzepad)
NH
N
O
N
O
NNEt2
Analogo della pirenzepina ma
con proprietà farmacologiche differenti
Presenta una elevata affinità per i recettori muscarinici M2 cardiaci
proposto lo sviluppo di AF-DX 116 nel trattamento di aritmie bradicardiche(trials clinici interrotti)
Usi clinici antagonisti muscarinici
Cardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina)
Oftalmico: Dilatazione pupilla (tropicamide, ciclopentolato)
Neurologico: Chinetosi (scopolamina)Parkinsonismo e distrurbi motori da antipsicotici (benzatropina)
Respiratorio: Asma (ipratropio per via inalatoria)
Pre-anestesia: Riduzione secrezioni (atropina, scopolamina)
Gastrointestinale:Rilasciamento muscolatura gastrointestinale durante indagini diagnostiche (scopolamina)Spasmolitici nel colon irritabile o nella diverticolite (diciclomina)Ulcera peptica (pirenzepina)