Câncer de próstata castração resistenteQual a melhor sequência de tratamento?

Eliza D. Ricardo

São José do Rio Preto

10/03/2018

Sartor O et al. NEJM,

2018

Qual a melhor maneira de escolher o

sequenciamento do tratamento?

Padrão de disseminação em CPCR está associado ao prognóstico

Halabi S, et al. J Clin Oncol. 2016;34:1652.

Câncer de próstata castração resistente metastático – algoritmo de tratamento em 2018

CPCR metastático

- PD

- Testo < 0,50

ng/ml

Maioria dos pacientes

(se medicações

disponíveis)

Abiraterona

ou

enzalutamida

Progressão:

docetaxel

(switch para

Enza?)

Radium 223?

Progressão:

Cabazitaxel

Radium 223

Denosumabe ou ac. Zolendrônico, Vit D/Calcio, tratamento de

suporte

Pacientes com PD após

curto período de TDA

(especialmente se

sintomáticos)

Docetaxel

Progressão:

Cabazitaxel

Abiraterona

Enzalutamida

Radium 223

Pacientes com CPRC

metastático inicialmente

tratados com TDA +

docetaxel

Abiraterona

Ou

Enzalutamida

Mutações

germinativas/somáticas

(BRCA1, BRCA2, ATM,

PALB2, FANCA)

Iparp?

Carboplatina

?

Ainda existe papel para as antigas manipulações hormonais antes do uso das novas terapias?

TERRAIN e STRIVE trial

SLP no estudo TERRAIN

SLP no estudo STRIVE

Shore ND, Lancet Oncol 2016: 17: 153

Penson DF. JCO, 2016; 34(18): 2098.

Ainda existe papel para as antigas manipulações hormonais antes do uso das novas terapias?

R: Enzalutamida (ou abiraterona) é melhor que as antigas manipulações hormonais, logo, sempre que disponível deve ser usada.No entanto, não há benefício de SG nestes estudos.

Em algumas situações é fácil escolher o tratamento

• História de convulsões;

• Metástases viscerais;

• Paciente não fit;

• Contraindicações ao uso de esteróides (diabetes severo, etc).

• Enzalutamida

• Radium 223

• Taxanos

• Abiraterona

Interações medicamentosas

• Enzalutamida: poderoso indutor da CYP3A4 e indutor moderado da CYP2C9 e CYP2C19;

- Evitar CBZ;

- Interação com medicações comuns (zolpidem, fentanil, clopidogrel, lovastatina, amiodarona, etc);

• CYP2C8 induz o metabolismo da enzalutamida no seu metabólito ativo e na sua eliminação;

- Evitar inibidores da CYP2C8 (gemfibrozila) e indutores (rifampicina);

• Abiraterona: indutor da CYP2C8 e inibidor da CYP2D6.

Resposta a TDA < 1 ano pode predizer resposta pobre as terapias anti-receptorde andrógeno

• Docetaxel:

• 188 pacientes com CPCR metastático em 2 bases de dados prospectivas;

• Escore de Gleason alto e metástases visceraisforam mais comuns se o surgimento de CPCR foi precoce (≤ 1 ano);

• Boa resposta ao docetaxel independente do tempo para o desenvolvimento de CPCR.

Loriot Y et al. ASCO GU 2012 (abstract 213) ;

Huillard ASCO 2013 (abstract 5075)

• Terapia anti receptor de andrógeno:

• Análise retrospectiva em 108 pacientes com câncer de próstata metastático;

• Resposta pobre as terapias hormonais subsequentes (incluindoabi/enza) se o tempo para o desenvolvimento de CPCR foi < 16 meses.

Gleason inicial pode auxiliar na seleção do tratamento de pacientes com CPCR metastático virgem de QT

SG (mediana) Coorte

inteira

Gleason 7-

10

Docetaxel + P 19,2 meses 18,9 meses

Mitoxantrona + P 16,3 meses 14,5 meses

SG benefício vs

mitoxantrona

2,9 meses 4,4 meses

Análise pós-hoc do COU-AA-302

(n=1088) Análise pós-hoc do TAX327 (n=1006

CPCR metastático)

van Soest R et al Eur Urol 2013

Fizazi K, J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 4): abstract 20; P:

prednisona

Receptor de andrógeno – AR V7

Resistência primária a agentes do receptor de andrógeno

Dados dos trabalhos pivotais: COU-AA-301, AFFIRM, COU-AA-302, PREVAIL

Resistência primária: progressão radiográfica dentro de 3

meses

Chi K etal. Ann Onc 2015; 26:

2044

Resposta ao tratamento de acordo com o status

AR-V7

TR PSA:

ARV7 +: 0% (IC 95%:0-26%)

ARV7-: 52,6% (IC 95%:29-

76%)

TR PSA:

ARV7 +: 0% (IC 95%:0-46%)

ARV7-: 68% (IC 95%:46-

85%)

TR PSA:

ARV7 +: 41% (IC 95%:18-

67%)

ARV7-: 65% (IC 95%:41-

85%)

Antonarakis et al. N Engl J Med. 2014;371:1028

Antonarakis ES et al. JAMA Oncol 2015;1:582-91

Resistência cruzada entre abiraterona e

enzalutamida

Autor Ano de

Publicaçã

o

N pts Duração do

2º Trat.

↓PSA

≥50%

Mediana

PFS

ENZ – ABI

Lorion et al. 2013 38 3 meses 8% 2,7 meses

Noonan et al. 2013 30 13 semanas 3% 3,6 meses

ABI – ENZ

Schrader et

al.

2013 35 4,9 meses 29% -

Bradising et

al.

2014 61 3 meses 21% -

Bianchini et

al.

2014 39 2,9 meses 23% -

Schmid et al. 2014 35 2,8 meses 10% -

Brasso et al. 2014 137 3,2 meses 18% -

Docetaxel pós abiraterona

De Bono JS et al. Eur Urol.

2017; 71(4): 656..

Cabazitaxel pós abiraterona

Al Nakouzi N, Eur Urol 2015;68:228.

N = 79 pacientes

TR PSA > 30%: 62%

TR PSA > 50%: 35%

SLP: 4,4 meses

SG: 11 meses

In vitro: cabazitaxel

permanece ativo em

células sensíveis e

resistentes a

ezalutamida

TR do PSA em pacientes com CPCR tratados com

docetaxel de acordo com o tratamento primário

para doença M1

TR do PSA em pacientes com CPCR tratados com

abiraterona/enzalutamida quando tratados upfront

com TDA + docetaxel para doença M1

Resposta em pacientes primariamente refratários ao docetaxel

• Cabazitaxel/prednisona:

• Revisão retrospectiva de 188 pacientes com CPCRm;

• 33 (17,7%) refratários ao docetaxel.

• Terapias subsequentes:

- CBZ;

- ABI ou ENZ;

- Análise multivariada: benefício significativo em SG com CBZ vs ABI/ENZ.

• Abiraterona/prednisona:

• Revisão retrospectiva de 44 pacientes com CPCRm;

• Tratados com docetaxelseguido de ABI;

• 7/44 pacientes docetaxelrefratários;

• Sem resposta por PSA, sem resposta radiológica ou clínica a ABI.

Di Lorenzo G et al. Eur Urol

2014,65:502

Cabazitaxel é efetivo em pacientes com rápida progressão durante ou logo após o tratamento com docetaxel

Análise de subgrupo do estudo

TROPIC

De Bono et al. Lancet, 2010, 376:1147.

FIRSTANA

Estudo de

superioridade

que foi

negativo

Ourdard S. JCO, 2017; 35(28):3189.

Mutações comuns no Câncer de próstata metastático

Sartor O et al. NEJM,

2018

Resultados do estudo de fase II TORPARP

Mateo, N Engl J Med 2015;373:1697

Câncer de próstata castração resistente metastático – algoritmo de tratamento em 2018

CPCR metastático

- PD

- Testo < 0,50

ng/ml

Maioria dos pacientes

(se medicações

disponíveis)

Abiraterona

ou

enzalutamida

Progressão:

docetaxel

(switch para

Enza?)

Radium 223?

Progressão:

Cabazitaxel

Radium 223

Denosumabe ou ac. Zolendrônico, Vit D/Calcio, tratamento de

suporte

Pacientes com PD após

curto período de TDA

(especialmente se

sintomáticos)

Docetaxel

Progressão:

Cabazitaxel

Abiraterona

Enzalutamida

Radium 223

Pacientes com CPRC

metastático inicialmente

tratados com TDA +

docetaxel

Abiraterona

ou

Enzalutamida

MSI-H e mutações

germinativas/somáticas

(BRCA1, BRCA2, ATM,

PALB2, FANCA)

Iparp?

Carboplatina

?

Obrigada!!

eliza.d.ricardo@gmail.com