cancer y virus
TRANSCRIPT
Dr. Manuel Quiroz Flores
CÁNCER Y VIRUSCIRUGÍA ONCOLÓGICA
HOSPITAL CLÍNICO SAN BORJA- ARRIARÁN
UNIVERSIDAD DE CHILE
CÁNCER
En los paises prosperos, aproximadamente una de cada 5 personas morirá de cáncer.
20 % de los casos de cáncer en el mundo son atribuibles a agentes infecciosos
Los primeros microorganismos relacionados con el cáncer fueron los parásitos: Schistosoma haematobium está asociado al cáncer vesical.
Los siguientes microorganismos implicados fueron los virus. El primero reconocido como carcinogenico fue el virus Epstein-Barr.
De las bacterias, la primera en ser reconocida como carcinogenica fue Helicobacter pylori, relacionada con el cáncer gástrico.
Otras bacterias como el grupo Streptococcus bovis, Salmonella Typhimurium , Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae y Borrelia burgdorferi
HISTORIA
zur Hausen H. The search for infectious causes of human cancers: where and why (Nobel lectura). Angew Chem Int Ed Engl.
2009; 48:5798-808.
Los vi rus fueron vinculados a l cáncer por pr imera vez en 1911.
El c ient i f ico estadounidense Francis Peyton Rous (1879-1970)
Descubrio que podia producir sarcomas en pol los sanos inyectándoles f i l t rados de tumores de otros pol los enfermos.
Los vi rus se han empleado como poderosas herramientas de estudio.
Los estudios con virus oncogenicos con genoma ARN permit ieron determinar la part ic ipacion de los oncogenes celu lares en las neoplas ias,
Los vi rus oncogenicos con genoma ADN permit ieron establecer la part ic ipacion de los genes supresores de tumores celu lares.
Entre el los e l gen p53 mutado en el 50 % de los canceres humanos. (gen más estudiado en la historia de la biologia moderna)
VIRUS Y CÁNCER
Un virus es un agente infeccioso microscopico acelular que solo puede multiplicarse dentro de las celulas de otros organismos.
Los virus infectan todos los tipos de organismos, desde animales y plantas, hasta bacterias y arqueas.
ADNARN
VIRUS
VIRUS ADN Papil lomaviridae Existen cerca de 150 tipos. ETS
VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 alto riesgo.
VPH 26, 53 Y 66 Riesgo probable.
VPH 6 y el VPH 11 bajo riesgo. La Agencia Internacional para la Investigacion del Cáncer
Afecta epitelios estratif icados. Lesion clásica es la “verruga”.
Infeccion asintomática controlada por Sist. Inmune. Tratamiento remover celulas afectadas. Cáncer ocurre en menor porcentaje de infectados.
VIRUS PAPILOMA HUMANO
Virus desnudos DNA doble hebra, Familia Papillomaviridae
Genoma 8 Kb: Proteínas de cápside L1 y L2 Genes replicación (“early”):
E1 a E7 Oncogenes: E6 y E7
Mecanismos de transmision:Contacto sexualA traves de relaciones sexuales.Genital – genital, manual – genital, oral–genital.La infeccion genital por VPH en virgenes es rara, pero
puede ser el resultado de contacto sexual no penetrativo.
El uso del preservativo puede ayudar a reducir el riesgo pero no protege por completo.
CÁNCER CÉRVICO UTERINO
1. Kjaer SK, Chackerian B, y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, y cols. Am J Epidemiol. 2003;157. 3. Fairley CK, Gay NJ, y cols. Epidemiol Infect. 1995;115. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, y cols. J Natl Cancer Inst. 2003;95. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, y cols. Sex Transm Dis. 2004. 6. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74. 7. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176.
Genotipos especificos especialmente el 16 y 18 han demostrado estar presente en la mayoria de los casos (70,7%)1
El 99.7% de los canceres de cuello tienen marcadores positivos para VPH.2
VIRUS Y ETIOLOGÍA
(1)Muñoz N Int J Cancer 2004 (2) Walboomers et al J. Pathol. 1999;189.12-19
Por cada millon de mujeres con alguna infeccion VPH :
100,000 desarrollan una anormalidad citologica cervical.
8,000 desarrollan CIN III (carcinoma in situ). 1,600 desarrollan cáncer cervical invasivo.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VPH DE ALTO
RIESGO
El cáncer es un resultado poco común de una infección
común.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VPH DE ALTO RIESGO Y SU RIESGO
DE PROGRESIÓN A CÁNCER CERVICOUTERINO
HISTORIA NATURAL
La estrategia de prevención secundaria TAMIZAJE
Los programas de pesquisa más exitosos actualmente en uso en el mundo evitan hasta un 70% de las muertes por este cáncer.
UN PASO MÁS:Prevencion primaria
PARADIGMA:PESQUIZA PREVENCIÓN??
Dr. George PapanicolaouCirca 1972
Vacunas profilácticas y terapeuticas
Basadas en particulas purificadas like-virales (VLPs)
Actualmente dos tipos Gardasil (Merck) y Cervarix (GSK)Gardasil : tetravalente HPV 6, 11, 16 y 18Cervarix : bivalente HPV 16 y 18
Eficacia en infecciones incidentales y transcientes 92%
Eficacia en infecciones persistentes 100%Eficacia en lesiones preinvasoras 100%
PARADIGMA:PESQUIZA PREVENCIÓN??
HPV SEGÚN RANGO ETARIO
0
5
10
15
20
25
< 25 25-34 35-44 45 +
Tipos No - Oncogénicos
Tipos Oncogénicos
EVOLUCIÓN DE LA MORTALIDAD POR CIERTOS TUMORES MALIGNOS EN MUJERES.
CHILE 1997 - 2011 (DEIS; MORTALIDAD POR CAUSA Y POR SEXO)
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 20110.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
16.0
18.0
Tumor maligno de la mama Tumor maligno del cuello del útero
Tumor maligno del del cuerpo del útero Tumor maligno de parte no especificada del útero
Tumor maligno del ovario
6.7
PROGRAMA NACIONAL DE INMUNIZACIONES 2015
http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf
Cáncer anal: Es infrecuente, a nivel mundial 1/100.000.
Incidencia ha aumentado se estima 27.000 casos nuevos al año.
MUJERES > HOMBRES sin embargo ha aumentado en poblacion homosexual e inmunosuprimidos.
Es predominantemente Ca. Celulas escamosas.
VPH Y OTROS CÁNCER
Martel C et al. Lancet Oncol 2012;13:607-15.
Cáncer vulvar:
Se estima un 4% de todos los Ca. Ginecologicos. Cerca del 60% de casos ocurre en paises desarrollados.
Presenta dos patrones histologicos:Basaloide o condllomatoso: mujeres jovenes asociado
a VPH (75 – 100%)
Queratinizante: representa la mayoria de las lesiones (>60%), frecuente en la tercera edad y menor asociacion a VPH.
VPH Y OTROS CÁNCER
de Martel C et al. Lancet Oncol 2012;13:607-15. IARC Monograph Vol 100B.
Cáncer de vagina: Representa el 2% de los Ca. Ginecologicos.
Ocurre principalmente en paises subdesarrollados (68%) y en mujeres de la tercera edad.
El 90% son Ca. De celulas escamosas atribuibles a VPH. Es seguido por el adenocarcinoma y el melanoma.
Debe diferenciarse del Ca. CU que invade vagina.
Cáncer de pene: Infrecuente, se presenta entre los 50 y 70 años.
Corresponde al 10% de los Ca. En hombres en África. Más común en paises subdesarrollados.
Es principalmente de celulas escamosas en el 95%
Las formas mas frecuentes son Queratinizante 49% y luego verrucoso 8%
VPH Y OTROS CÁNCER
CABEZA Y CUELLO: Principales FR. Tabaco y el Alcohol.
Se ha incrementado la incidencia de cáncer en orofaringe asociado a otros factores de riesgo.
La infeccion por HPV de alto riesgo ha presentado mayor prevalencia en Ca. De cabeza y cuello especificamente orofaringe.
La evidencia sugiere que el HPV 16 se asocia al Ca. De amigdala y a otras localizaciones como base de lengua.
Existe fuerte evidencia para apoyar esta asociacion, sin embargo, no se ha logrado establecer una asociacion tan clara con el Ca. De laringe.
VPH Y OTROS CÁNCER
IARC Monograph Vol 100B.
EBV virus ADN, famil ia herpes virus, presente cerca del 90% de la poblacioin adulta.
ADN bicatenario de una longitud aproximada de 172 kb que codif ica aproximadamente unas 100 proteinas.
Conocido por causar la Mononucleosis infecciosa.
Vias de contagio: respiratorio y fomites.
Infeccion: orofaringe; celulas epitel iales y Linfocitos B del tej ido l infoide adyacente.
Se une al receptor de los l infocitos B CD21.
En las celulas epitel iales realiza un ciclo vital productivo en el que el virus se replica produciendo vir iones e induciendo la l is is de la celula huesped.
VIRUS EPSTEIN- BARR
Mecanismo de latencia:
Transforma los linfocitos B infectados estableciendo las llamadas lineas celulares linfoblastoides.
Expresan: Seis antigenos nucleares denominados EBNA-1, -2, -3A,
-3B. -3C, -LP.
Tres antigenos de membrana llamados LMP-1, -2A y -2B Dos ARNs de pequeño tamaño que se localizan en el
núcleo en un elevado número EBER 1 y EBER 2 (EBERs).
VIRUS EPSTEIN- BARR
Latencia tipo I: se observa en el linfoma Burkitt (LB) y en los linfocitos B infectados que circulan en la sangre periferica. EBERs y a la proteina EBNA-1 Este patron tan restringido de expresion genica permitiria a
las celulas infectadas escapar a la vigilancia inmune por CTL.
VIRUS EPSTEIN- BARR
Latencia tipo II: se asocia fundamentalmente a neoplasias. Expresa proteinas EBNA-1 y LMP-1, LMP-2A y 2B y los EBERs. Es la que caracteriza a la enfermedad de Hodgkin (EH) y al carcinoma nasofaringeo (CNF).
Latencia tipo III: es la que caracteriza a las lineas linfoblastoides y en la gran mayoria de los trastornos linfoproliferativos B asociados a inmunodeficiencia.
La inmunosupresion actuaria permitiendo que los linfocitos B infectados expresen todas las proteinas asociadas a la infeccion latente sin que sean reconocidos y eliminados por los CTL.
VHH 8 virus ADN de 165-kb
Transmision: a traves de contacto sexual y de la saliva*. Homosexual.
Puede ocurrir a traves de un
trasplante de organos o de una transfusion de sangre.
America y Europa 5 al 20%. África Sub-Sahara >60%. En los EEUU los hombres
homosexuales tambien tienen una tasa de infeccion elevada 40%.
VIRUS HERPES HUMANO 8
Sarcoma de Kaposi:
Tumor vascular de la piel Hombres > Mujeres 15/1
Clinica: lesiones múltiples solevantadas purpuras o rojizas aparecen inicialmente en porciones distales de extremidades desde los pies inicialmente y luego las manos. Pudiendo avanzar hasta las mucosas.
Lesiones pueden confluir y asociarse a un extenso linfedema.
En 1950 se detecto en una gran poblacion de África.
VIRUS HERPES HUMANO 8
En 1872 Moritz Kaposi Dermatologo Húngaro describe en cinco hombres lesiones sarcomatosas agresivas e idiopáticas pigmentadas en la piel.
Debido a la distribucion geográfica de la enfermedad se planteo la duda sobre causa infecciosa.
En 1994 Chang y cols. Identificaron fragmentos de ADN de un Herpesvirus previamente conocido (Herpes virus 8) se denomino Virus Herpes Humano del Sarcoma de Kaposi.
El ADN viral se detecta en el 95% de los pacientes con lesiones de Sarcoma de Kaposi independiente del subtipo clinico.
Importancia de la inmunosupresion y de coinfeccion VIH.
VIRUS HERPES HUMANO 8
Rol en oncogenesisEl virus es capaz de producir proteinas similares a
oncoproteinas humanas entre ellas:
Cyclina que inhibe la proteina del retinoblastoma (controla el paso de G1-a-S)
Bcl-2–like protein previene la apoptosis.
Otras proteinas reguladoras incluyen la G-protein–coupled receptor, inhibidor de apoptosis.
VIRUS HERPES HUMANO 8
Kaposi's Sarcoma. Karen Antman, M.D., and Yuan Chang, M.D.N Engl J Med 2000; 342:1027-1038April 6, 2000DOI: 10.1056/NEJM200004063421407
Se clasifica en la familia de los Retroviridae y en la subfamilia de Oncoviridae por su patogenicidad.
En 1980, Poiesz y colaboradores aislaron particulas de retrovirus de celulas frescas de un paciente con linfoma T cutáneo.
En 1981, Hinuma y colaboradores tambien aislaron part iculas de retrovirus en l ineas celulares de pacientes japoneses adultos con leucemia de celulas T.
Posteriores se demostro la asociacion con la leucemia/linfoma de celulas T del adulto.
VIRUS LINFOTRÓFICO T HUMANO 1 (HTLV-1)
Gallo R C. Human retroviruses after 20 years: a perspective from the past and prospects for their future control. Immunol Rev 2002; 185: 236-65.
La infeccion por virus HTLV-I se caracteriza por estar distribuida en regiones geográficas definidas.
Es endemico en Japon, Caribe, África, America del Sur e Islas Seychelles.
Más prevalente en mujeres y en la edad media de la vida.
Hay cerca de 20 millones de infectados en el mundo y desarrollan alguna enfermedad relacionada entre 3 y 5% de los infectados.
VIRUS LINFOTRÓFICO T HUMANO 1 (HTLV-1)
SEROPREVALENCIA EN DONANTES DE SANGRE
Transmision: Sexual. Vertical y lactancia materna (38% mayor vs no lactante) Transfusion de sangre con elementos celulares.
Clinica: Leucemia /l infoma de celulas T del adulto: Leucemia subaguda de curso agresivo.
celulas pleomorficas de estirpe T madura, con hipercalcemia, organomegalia y lesiones cutáneas.
Linfoma de curso agresivo pero sin evidencia de cuadro leuc emico.
Cronica, caracterizada por lesiones cutáneas y l infocitosis T.
Smoldering o latente, asintomática o con algunas manifestaciones cutáneas y/o pulmonares.
VIRUS LINFOTRÓFICO T HUMANO 1 (HTLV-1)
Ca. Celulas de Merkel
Descrito por primera vez por Toker en 1972.• Carcinoma Trabecular de la piel.• Tumor de Toker.• Carcinoma Primario de Celulas Pequeñas de la Piel.
Incidencia anual en los Estados Unidos, se triplico de 0,15 a 0,44 por 100.000 (1986 a 2001).
• La incidencia del CCM aumenta de forma progresiva con la edad.
• Más frecuente en blancos y en hombres.
POLIOMAVIRUS DE CELULAS DE MERKEL
La lesion primaria de MCC carece de caracteristicas especificas.
• Rara vez se sospecha en el momento de la biopsia.• CCM presenta rápido crecimiento.• Asintomático.
• Pápula color rojizo-azul.
Lo más común es que se presenta como nodulo dermico indoloro, palpable y solitario, de color l igeramente eritematoso a violeta profundo.
Rara vez ulcerados. CCM puede infi ltrar localmente a traves de los ganglios l inf áticos
dermicos, lo que da lugar a múltiples lesiones satelite.
Debido a su apariencia clinica inespecifica, rara vez se presume la presencia de CCM antes de una biopsia.
POLIOMAVIRUS DE CELULAS DE MERKEL
Merkel Cell Carcinoma from 2008 to 2012: Rearching a new level of understanding. Prieto et
als. Cancer Treatment Reviews. 2013
Polioma virus de Celulas de Merkel:Descubierto en 2008 en muestras de pacientes con
Ca. De celulas de Merkel.
La mayoria de los pacientes se infectan durante la infancia sin manifestar sintomas.
Sin embargo en algunos pacientes puede generar un cáncer que afecta severamente la piel.
Como se contrae la infeccion esta en estudio sin embargo se encuentra presente en saliva y piel de algunos sujetos sanos.
POLIOMAVIRUS DE CELULAS DE MERKEL
Rol de la infeccion viral:
Presente en el 77 y 80% de los pacientes Los poliomavirus son pequeños virus ADN de doble
cadena que causan infecciones persistentes y poseen capacidad oncogenica.
POLIOMAVIRUS DE CELULAS DE MERKEL
CÁNCER Y AGENTES INFECCIOSOS
El cáncer debido a patologia infecciosa es mayoritariamente notorio en paises subdesarrollados.
La existencia de formas de prevencion y tratamiento debe ser la clave para salvar vidas.
La implementacion de vacunas para la Hepatitis y virus papiloma humano deben ser la principal medida.
CONCLUSIONES
CÁNCER Y AGENTES INFECCIOSOS
Deben aplicarse politicas públicas que fomenten la prevencion de estas infecciones tales como la vacunacion, la puncion segura y el examen de la sangre durante las donaciones.
Promover las prácticas sexuales seguras.
CONCLUSIONES
CÁNCER Y AGENTES INFECCIOSOS
El sabio no se sienta para lamentarse, sino que se pone alegremente a su tarea de reparar el daño hecho. William Shakespeare
Sacar provecho de un buen consejo exige más sabiduria que darlo.
John Collins
LAS PUERTAS DE LA SABIDURÍA NUNCA ESTÁN CERRADAS Benjamin Franklin
El modo de dar una vez en el clavo es dar cien veces en la herradura.
Miguel de Unamuno
En mi casa mando yo, pero mi mujer toma las decisiones.
Woody Allen