Virus: Causan 1 de 7 cánceres; 80% HBV, VPH

DNA: 5 de 6 familias

RNA: 1 de 13: Retroviridae

Single Strand

Double Strand

RETROVIRIDAE

-Lentivirinae

-Spumavirinae

-Oncovirinae

….tipo C y sarcoma/leucemia aviar

GENETICA DE LOS RETROVIRUS

Requieren transcriptasa inversa (DNA polimerasa dependiente de RNA) e integrasa.

En los virus DNA las integraciones son esporádicas y peligrosas.

REPRODUCCION RETROVIRALCambio de fase de lectura ribosomal para traducir pol

La regulación en trans por las proteinas tat y rev (en HIV)

REV: REGULADOR DE VIRION

Los retrovirus son los únicos virus diploides:

40% de viriones sufren al menos 1 entrecruzamiento x ciclo

MECANISMOS DE ONCOGENESIS

2 tipos de mecanismos transformadores:

-aguda (RSV)

-lenta (leucemia tipo 1, leucosis aviar)

Todos los viriones infecciosos, aunque sean heterocigóticos, producen un solo provirus: pseudodiploidia.

-(Transformación aguda): Incorporan y luego transfieren material genético dentro de la célula: captura de protooncogenes.

-Mutagénesis por inserción: alteración en cis de expresión de genes cel.

-Productos víricos median la actividad transformadora en trans (p.ej. HTLV)

1911: Peyton Rous aísla RSV

Transcriptasa inversa, retrovirus: 1970

Captura de genes por retrovirus transductores

Los v-oncs retrovíricos

son indispensables para la replicación del virus.

Los retrovirus proporcionan acceso a los genes.

***La transducción retrovirica es un mecanismo por el cual se producen cambios oncogénicos en los protooncogenes.

Más de 70 protooncogenes

ONCOGENESProductos oncoproteicos

Carácteres dominates

GENES ONCOSUPRESORES

***Fenotipo recesivo

PROTOONCOGENES

Factores de crecimiento

Proteína quinasas

Reguladores de transcripción

Proteínas transmisoras de señales

Formas

RETROVIRUSRETROVIRUSGenes celulares

Piratería Molecular Accidental

fenotipo maligno

dominanteCELULACELULA

Tasas de mutación de los virus de RNA

Tasas de mutación puntual de los virus RNA son mayores un millón de veces aprox. que las del DNA celular.

Org eucariotes y virus DNA han adquirido mayor fidelidad de copiado para evitar errores catastróficos.

La inserción La inserción genómica de un genómica de un PROVIRUS:PROVIRUS:

• carcinogénica

• originar actividad aberrante de los genes celulares

Capacidad oncogénicaLatentes de losPROTOONCOGENES

Proceso mas común de transformación en la naturaleza

VIRUS TUMORALES CRONICOS O DE ACCION LENTA

Los retrovirus se han llamado:

Posible etiología infecciosaDemostrando seropositividad en un 100%

Transmisión:• uso de jeringuillas• lactancia• transmisión sexual del hombre a la mujer

Estructura genética compleja.No codifica oncogenes derivados del huesped.Codifica factores transactivos no presentes en los viriones.Trópico para los linfocitos TCD4+.Induce la formación de sincitios en cultivos de cel T.Se asocia a neuropatologías.

HTLV-I:

El virus utiliza un receptor no identificado y distinto al CD4 para penetrar en las células.

HTLV-I:

Presenta mecanismos de transmisión similares al HIV.

No se asocia a una marcada deficiencia inmunocelular.

HIV-I:

Transmisión a través de la placenta:

Menos del 1% de los recién nacidos

Transmisión postnatal

Transmisión sexual

Defensas inmunesESTADO LATENTE

Duplicación del Provirus

Favorece la amplificación acelerada de cel que contienen DNA provirico

Carga de viriones

Estado de Portador Asintomático.

La ATL afecta 1-4% de los individuos infectados.

Período de incubación de 20-30 años.

2 ORF gag pol env

Importante para la latencia.

Modelos de transformación por el HTLV-I

Acumulación citoplasmatica de mARNs.

Inhibe a sí mismo y a Tax.

Transactiva a promotores celulares. Estimulación de replicación autoclonal.

• IL-2• GM-CSF• Protooncogenes c-fos y c-sis• HLA I• vimentina• TNF

HCC más frecuentes del mundo. Distribución del HBV similar a HCC. Infección crónica asocia a 100x

mayor riesgo.

HBV, virus DNA ----Hepadnavirus Infección primaria – subclínica o HB aguda. 95% - Remite

Desaparece el virus del hígado y sangre Inmunidad duradera

5% - Infección hepática persistente. Toda la vida Asintomático Hepatitis – Cirrosis, insuficiencia hepática

Daño a hepatocitos: Respuesta inmune Liberación de citoquinas - moléculas inflamatorias, radicales de

oxígeno, tóxicos

Regeneración “células ovales”

Regeneración clásica

Células diana carcinogénesis.

Lesión hepatocelular

Regeneración hepática.

Resección hepática

Sustancias tóxicas

Gran proliferación = Más mutaciones

Teorías

Aporte de material genético.

Provocar indirectamente proliferación.

Tomar en cuenta otros agentes

ORF – X.

Muchas especies de vertebrados Se han descrito 77 Inducen tumores epiteliales y fibroepiteliales de células

escamosas.

Infección de células basales

Lesión persiste.

Se desplazan y diferencian en capa granular.

Control de expresión relacionado a diferenciación

Síntesis de cápside en células más diferenciadas.

GENOMA DE HPV

Región temprana (E)

• Codifica proteínas víricas

• Regulación de la trascripción

• Transformación celular

Región tardía (L)

• Codifica proteínas de la cápsida vírica

Se ha centrado la investigación en parvovirus bovino Porteriormente en HPV 16 y HPV – 18 (CACU)

Principales genes transformadores en E1. E6 y E7, expresión simultanea – Inmortalización en

queratinocitos

Primeras evidencias de VPH relacionado con cáncer --- epidermodisplasia verruciforme (EV)

HPV – 5, HPV – 8

Carcinoma: Radiación solar Deterioro de la inmunidad

Verrugas genitales – Promiscuidad HPV 6 y HPV 11

Relación papiloma virus y cáncer genital Zur Hausen. Cambios morfológicos. Coilocito.

Promiscuidad, inicio precoz y mala higiene.

No se ha encontrado asociación entre:

Tricomonas, clamidias, bacterias, sñifilis, gonorrea.

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56

Alto riesgo, expresan oncoproteínas E6 y E7.

Interacción E6 y p53 (E6AP) Promueve ubiquitinación Proteolisis.

Infección por HPV no es suficiente – Sinergia.

Condensado de tabaco en fluidos vaginales.

Neoplasia mas común asociada al SIDA Las lesiones contienen muchos tipos de células

Dependen de factores de crecimiento para su proliferación

Células fusiformes

Infiltración de células mononucleares

Espacios neovasculares alargados

La infección por VIH es un enorme factor de riesgo para el desarrollo de SK

Prevalencia en los enfermos de SIDA: 20.000 veces mayor que en la población general

• Citoquinas celulares

• Producto del gen Tat del VIH

:

herpes virus asociado a SK (KSHV) o herpes virus humano 8 (HHV8)

Se conocen 4 formas de esta enfermedad:

1.Crónico:

Denominado también SK clásico o europeo

Numerosas placas o nódulos cutáneos rojos purpúreos

2. Adenopatico

SK africano o endémico

Prevalente entre los niños pequeños bantu de Sudáfrica

3. SK asociado a transplantes

Aparece en los receptores de un transplante de órganos

SK asociado al SIDA

Las lesiones no muestran predilección por ninguna localización

MORFOLOGIA

macula, placa y nódulo

MACULA

Lesiones solitarias o múltiples de color rosa o rojo o violáceas

Examen microscópico: vasos sanguíneos dilatados, revestidos por células endoteliales y con un infiltrado celular interpuesto

PLACAS

Mas grandes y violáceas

Compuestos por conductos vasculares dilatados situados en la dermis

Tapizados por células fusiformes

NODULO

Laminas de células fusiformes, situado en la dermis y tejido subcutáneo

Afectación de ganglios linfáticos y las vísceras

ESTADIOS DEL SARCOMA DE KAPOSI

Estadio IForma cutánea limitada

Estadio IIForma cutánea diseminada

Estadio IIIAfectación visceral.

Estadio IVAfectación cutánea y visceral

Linfoma de Burkitt

Enfermedad linfoproliferativa postransplante

Linfoma primario del sistema nervioso central en los pacientes con SIDA

Subgrupo de linfomas de Hodgkin

Carcinoma nasofaringeo

Infecta a muchos linfocitos B haciendo que proliferen

LMP-1

1. Actúa como oncogen

2. Estimula la proliferación de los linfocitos B

3. Impide la apoptosis

EBNA-2

1. Transactiva varios genes del huésped

• Linfoma de Burkitt, paludismo u otras infecciones

Altera la competencia inmunitaria

Proliferación mantenida de Linfocitos B

Además, estos linfocitos B:

• No expresan antígenos de superficie

• Mayor riesgo de adquirir mutaciones nuevas

• MYC

Incrementa la perdida del control del crecimiento

Pacientes inmunodeprimidos ( VIH y los receptores de transplantes)

• Los linfoblastos B expresan antígenos de superficie

• Son reconocidos por los linfocitos T