calcio farmacología clínica
TRANSCRIPT
FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
DEL CALCIOLAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZUNIVERSIDAD DE LA SABANADEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
PROCESOS FISIOLOGICOS VITALES
Contracción muscular
Señalización intracelular
Excitabilidad neuronal
Formación de hueso
VALORES NORMALES
• Calcio total: 8.8-10,4mg/dl
• Calcio ionizado:4,5-5,1mg/dl
• Requerimientos diarios: 400-1000mg
DISTRIBUCIÓNEsqueleto • 99%
Intracelular• Retículo endoplasmático• Mitocondria
Extracelular• Ca libre (45%) • Ca unido a proteínas plasmáticas (45%) • Complejos con aniones como citrato, sulfato y
fosfato (10%)
Ca Y ALBUMINA• 90% del Ca unido a proteínas se encuentra unido a albumina.
• 1g de albumina une 0.8mg/dL de Ca.
Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina
actual)
Ca y pH• Efecto modulador• Aumento en el pH
Protones se disocian
Ca se une a la albumina
Reduce la concentración de Ca libre
Reduce la capa catiónica asociada a la membrana celular
Serum Albumin in Action
Aumentar pH 0.1 unidades calcio unido a proteínas aumenta 0.12mg/dL
Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
BALANCE DE Ca
Absorción intestinal (duodeno y colon)
Metabolismo óseo
Excreción renal
Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
ABSORCIÓN INTESTINAL
• Menos del 50% del Ca ingerido se absorbe.
• La mayoría se absorbe por difusión paracelular en el intestino delgado.
• Una pequeña parte se absorbe de forma activa en el duodeno.
1
23
METABOLISMO ÓSEO
• Reservorio de Ca
• Cristales de hidroxiapatita (99%)
• Mínima proporción (0.5-1%) se intercambia con el liquido extracelular.
METABOLISMO ÓSEO• Flujo rápido: Ca intercambiable (550mg)• Flujo lento: Ca estable Remodelación ósea
RENAL • Reabsorción (98%) • Excreción (2%)
65% Túbulo
contorneado proximal
20% Rama
ascendente gruesa del asa
de Henle
15%Túbulo
contorneado distal y túbulo
colecto
Pooler J.P, Vander's Renal Physiology 8e. McGraw –Hill ;2013
TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL
• 65% de la reabsorción• Transporte pasivo• Reabsorción de agua y Na • No proporciona una regulación independiente.
RAMA ASCENDENTE GRUESA DEL ASA DE HENLE
• 20% de la reabsorción• Transporte pasivo por vía
paracelular• Paracelina 1 .
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL• 15% de la reabsorción• Transporte activo• Regulado por la PTH, vitamina D y calcitonina.
TRPV5
CONTROL HORMONAL
• Propósitos• Corto plazo: mantener nivel de Ca plasmático
dentro de un rango que no perturba la función excitatoria celular.• Largo plazo: asegurar suficiente calcio total
para mantener la integridad ósea.
PTH VITAMINA D
CALCITONINA
PTH• Células principales de la paratiroides.
• Receptores sensoriales de Ca (CaSR) en las células de la paratiroides censan un descenso en los niveles de Ca.
• Prepropeptido pro - PTH PTH
• PTH péptido 84aa que se libera de forma continua.
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
PTH
• A nivel hepático y renal la PTH se degrada a fragmentos amino-terminal (PTH 1-34) y carboxi-terminal. • Los fragmentos amino-terminales (10%) son
biológicamente activos con vida media corta (4-20 minutos).• Los fragmentos carboxi-terminales (80%) no
tienen actividad biológica y tienen una vida media más larga.
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH
1. Concentración sérica de Ca2. Vitamina D3. Fosfato • Hiperfosfatemia aumento PTH
Reduce la actividad de la Fosfolipasa A y la formación del ácido araquidónico removiendo el efecto inhibitorio sobre la liberación PTH.Insuficiencia Renal Crónica
• Hipofosfatemia reducir de RNAm PTH y la PTH libre.
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH
4. Magnesio• Hipomagnesemia frecuentemente asociada a
hipocalemia.
• Deterioro de la capacidad de liberación de PTH
• Evita la capacidad de respuesta del hueso a la resorción.
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
EFECTOS CELULARES DE LA PTH• Aumento del Ca plasmático
• PTHR1, PTHR2, PTHR3 acoplados a la proteína G
• Efectos:• Aumenta la reabsorción renal de Ca• Movilización de Ca desde la médula• Absorción intestinal de Ca (a través de la Vitamina D3.)• Aumenta la activación de 1α-hidroxilasa • Aumenta la excreción renal de fosfato.
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
EFECTOS CELULARES DE LA PTHRenal• Túbulos distales Estimula directamente reabsorción
Ca 2 +
• Estimula la inserción y la apertura de la apical de canal Ca 2 +
• Disminuye la reabsorción renal (e intestinal) de fosfato por la disminución de la expresión cotransportador Na + / PO 4
2 - del tipo II
• Estimula la actividad de 1α-hidroxilasa.P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
EFECTOS CELULARES DE LA PTHHueso• Flujo rápido y lento de Ca.
• Activación de la resorción ósea unión a receptores en los osteoblastos aumento de los niveles de Ca.
VITAMINA D
• Dieta y la acción de la luz solar a partir de precursores de colesterol.
• Calcitriol (vitamina D activada)• 2 precursores: colecalciferol (piel) y ergocalciferol
(plantas)• Resultado de 2 pasos de hidroxilación (hepática y
renal)
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
EFECTOS CELULARES DEL CALCITRIOL
• Aumentar los niveles de Ca
• Unión a un receptor de esteroides de vitamina D
• Los efectos :1. Aumentar absorción intestinal de Ca 2 + 2. Facilitar la reabsorción de calcio mediada por PTH
en los túbulos renales distales.3. Suprimir la síntesis y liberación de la PTH de la
glándula paratiroidea. 4. Regulación de la resorción y formación ósea.
P.E Molina , Endocrine Physiology, 4e,Mc Graw- Hill, New York 2013
CALCITONINA
• Se produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides.
• Derivado de la procalcitonina.
• Las elevaciones en plasma de Ca 2 +superiores a 9 mg / dl estimulan la liberación de calcitonina.
EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA
• Disminuye el Ca 2 + y fosfato en plasma
• Efectos• Disminución de la resorción ósea.• Inhibición de la motilidad, la diferenciación y la
formación de borde rugoso de los osteoclastos. • Inhibe la actividad secretora de osteoclastos, • Inhibe la actividad H + -ATPasa• Altera actividad Na + -K+ -ATPasa
EFECTOS CELULARES DE LA CALCITONINA
• Aumenta la excreción renal de Ca• Apertura de canales de Ca en la membrana luminal• Estimulación intercambiador Na + / Ca 2 + en la
membrana basolateral.
La calcitonina no parece ser crítico en la regulación de la homeostasis del calcio
CONTROL HORMONAL DEL CALCIO
HORMONA HUESO INTESTINO RIÑON EFECTO FINAL
PTH Activación de la resorción ósea
Aumenta la absorción de Ca y PO4
Aumenta la reabsorción de Ca
Aumento CaReducción PO4
VITAMINA D Activación de la resorción ósea
Aumenta la absorción de Ca y PO4
Aumenta la reabsorción de Ca
Aumenta CaAumenta PO4
CALCITONINA Disminución de la resorción ósea.
Aumenta la excreción renal de Ca
Reduce el Ca
ESTROGENOS
• El estrógeno disminuye el número y la actividad de los osteoclastos, así como la síntesis de citoquinas que afectan a la resorción ósea.
• Deficiencia de estrógenos lleva a perdida ósea y aumento en el Ca plasmático y urinario.
• Receptores de estrógenos en túbulos proximales y distales expresión de TRPV5.
HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO INSULÍNICO TIPO 1
• Efecto en el metabolismo óseo• GF proliferación y diferenciación de osteoblastos,
síntesis de proteínas y crecimiento óseo.
• IGF-1• producido por el hígado y por los osteoblastos.• Estimular la formación de hueso mediante el
aumento de la proliferación de precursores de osteoblastos .
HIPERCALCEMIA• Valores séricos superiores a 10.4mg/dL.
Aumento de la resorción ósea
Aumento en la absorción
Disminución en la excreción renal
CAUSAS DE HIPERCALEMIA
Endocrinipatias• Hiperparatiroi
dismo primario, secundario severo (ER) y terciario (post-trasplante.)
• Hipertiroidismo
• Acromegalia• Feocromicitom
a
Neoplasia maligna• Cáncer de
seno, pulmón, tiroides, riñón
• Mieloma, linfoma, leucemia
Enfermedad granulomatosa• Sarcoidosis• Histoplasm
osis, coccidiomicosis
• Lepra
FármacosTiazidasTeofilina
LitioVitamina A y
DAntiácidos
que contengan
calcio
Hipercalcemia hipocalciurica familiar
CLINICA•Asintomáticos, •leve fatiga, cambios vagos en la función cognitiva o estreñimiento.
<11 mg / dl
•Anorexia, náuseas, debilidad, y estado mental deprimido.
12 a 14 mg / dl
•Deshidratación profunda•Disfunción renal,•SNC: letargo progresivo, desorientación y coma-
>14 mg / dl
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO• Principal causa de hiperCa
• Incidencia de 21,6 por 100.000 personas-año.
• Resultado de la producción de PTH exceso causada por:• Adenoma paratiroideo benigno (75% a 80%) • Hiperplasia parotidea (15% a 20%)• Carcinoma de paratiroides (0,5%)
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
1. Los niveles de PTH son por lo general dentro de 1,5 a 2,0 veces por encima del límite superior.
2. Hipercalcemia leve, dentro de 1 mg / dl por encima del límite superior.
3. Ca urinario en orina normal4. Ausencia de litio
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
• Resultado de alteraciones fuera de la glándula paratiroides.
• Causas: • Deficiencia de vitamina D,• Mala absorción intestinal de calcio o vitamina
D • Deficiencia de calcio nutricional severa• insuficiencia renal crónica en especial.
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
• Enfermedad renal temprana• La reducción de vitamina D y Ca >
receptores de Vitamina D y Ca en la paratiroides
• Progresión de la enfermedad renal • Reduce la expresión de receptores de
vitamina D y Ca en la paratiroides• Resistencia a la retroalimentación negativa de
Vitamina D y el Ca• Hiperfosfatemia
HIPERCALCEMIA MALIGNA
• Calcio elevado (moderado o grave)
• PTH es baja o indetectable.
• Formas de presentación:• Hipercalcemia humoral maligna (HHM) • Carcinomas de células escamosas • Adenocarcinoma de mama o de ovario.• Carcinoma renal.
• Hipercalcemia osteolítica local.• Mieloma multiple• Ca de mama
HIPERCALCEMIA HUMORAL MALIGNA• Proteína relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP).
• Implicado en el manejo del calcio celular, contracción del músculo liso, y el crecimiento y el desarrollo.
• Cuando la PTHrP circula a concentraciones suprafisiológicas, induce efectos metabólicos similares a la PTH.
HIPERCALCEMIA OSTEOLÍTICA LOCAL.• Invasión directa de hueso por el tumor, asociado
con la destrucción lítica y la liberación de calcio.1. Proceso mecánico2. Producción local de las citoquinas que
conducen a la resorción ósea mediada por osteoclastos.
• En la hipercalcemia osteolítica local PTHrP y calcitriol están dentro de límites normales
HIPOCALCEMIA
• Valor sérico <8,8mg/dl
Por la alta prevalencia de hipoalbuminemia ante un resultado reportado como hipoCa se debe calcular el Ca total corregido
Calcio total corregido= Ca actual + 0.8 (4-albumina actual)
CAUSAS DE HIPOCALCEMIADEFICIENCIA O RESISTENCIA A PTH
El hipoparatiroidismo• Postquirúrgico• Síndromes autoinmunes • La deficiencia de magnesio
grave• El síndrome DiGeorge:
Congénita• Infiltrativa: hemocromatosis,
la talasemia• La enfermedad de Wilson
Resistencia a la PTH• Pseudohipoparatiroidismo
DEFICIENCIA O RESISTENCIA A LA VITAMINA D
La deficiencia nutricionalIngesta alimentaria insuficiente de vitamina DMalabsorción
Alteración del metabolismo de la vitamina D
Los medicamentos anticonvulsivos (aumento del metabolismo de la vitamina D)Insuficiencia renal
Resistencia a la vitamina DPseudo deficiencia de vitamina (VDDR I)Receptor de vitamina D anormal (VDDR II)Osteomalacia oncogénica
CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
OTRAS CONDICIONES • La sepsis, enfermedad crítica• La hipoalbuminemia (ficticia)• Mala absorción de calcio• La hiperfosfatemia• La pancreatitis aguda• La rabdomiolisis• Múltiples transfusiones de que
contiene citrato de hemoderivados
• Metástasis osteoblásticas (próstata o carcinoma de mama)
CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
CLINICA
Aguda• Parestesias en labios y
extremidades • Calambres musculares que
pueden progresar a tetania• Estridor laríngeo• Convulsiones
Crónica•Fatiga•Debilidad muscular•Perdida de memoria•Confusión•Irritabilidad neuromuscular•Tetania•Convulsiones•Fragilidad ungueal•Cataratas
EXAMEN FISICO
Signo de Chvostek Signo de Trousseau
EKG
Prolongación del segmento ST y el intervalo QT