bijlage i lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten...

1

Bijlage I

Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten van de geneesmiddelen, toedieningswegen en houders van de vergunning voor het in de handel

brengen in de lidstaten

2

Lidstaat

(EEA)

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg

Oostenrijk Forest Pharma B.V. Newtonlaan 115 3584 BH Utrecht The Netherlands

Colistin Forest - Trockenstechampullen mit Lösungsmittel

1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, verneveloplossing

intramusculair gebruik, intraveneus gebruik, inhalatie

Oostenrijk Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

Oostenrijk Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistin Xellia 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie

intraveneus gebruik

Oostenrijk Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

1000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

inhalatie

Oostenrijk PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

ColiFin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


inhalatie

3

Lidstaat

(EEA)



Oostenrijk PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

ColiFin 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


inhalatie

België Forest Laboratories UK Ltd. Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL United Kingdom

Colistineb 1000000 IE 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie

intraveneus gebruik, inhalatie

België Forest Laboratories UK Ltd. Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL United Kingdom

Colistineb 2000000 IE 2000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie


Bulgarije Alvogen IPCo.S.ar. I. 5 Rue Heienhaff Senningerberg L-1736 Luxembourg

Colistin Alvogen 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie

intraveneus gebruik

4

Lidstaat

(EEA)



Bulgarije Alvogen IPCo.S.ar. I. 5 Rue Heienhaff Senningerberg L-1736 Luxembourg

Colistin Alvogen 2000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie

intraveneus gebruik

Kroatië Altamedics d.o.o. Karlovačka cesta 24a, Zagreb 10020 Croatia

Colixin 1 milijun IU prašak za otopinu za injekciju

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie

intraveneus gebruik

Tsjechië Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin injekce 1000000 IU

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie of verneveloplossing


Denemarken Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. verneveloplossing inhalatie

5

Lidstaat

(EEA)



Denemarken Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

Denemarken Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimethatnatrium "Xellia" 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie

intraveneus gebruik

Frankrijk Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard R. Rolland 75014 Paris France

COLIMYCINE 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur

1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor verneveloplossing

inhalatie

Frankrijk Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard R. Rolland 75014 Paris France

COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

intraveneus gebruik

6

Lidstaat

(EEA)



Frankrijk Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

TADIM 1 million d'unités internationales (UI) poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur


inhalatie

Duitsland Forest Laboratories Nederland B.V. Newtonlaan 115 3584 BH Utrecht The Netherlands

Colistin CF 1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor verneveloplossing

inhalatie

Duitsland InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Straße 1 64646 Heppenheim Germany

Colistimethat-Natrium Infectopharm I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung


intraveneus gebruik

Duitsland InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Straße 1 64646 Heppenheim Germany

Colistimethat-Natrium Infectopharm I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung


intraveneus gebruik

7

Lidstaat

(EEA)



Duitsland Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester PO19 8EZ United Kingdom

Promixin 1 MI.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


inhalatie

Duitsland Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester PO19 8EZ United Kingdom

Promixin 1 MI.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einer Infusionslösung

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

Griekenland NORMA HELLAS AE 54 Menandrou str 10431 Athens Greece

COLISTIN/NORMA 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie

intramusculair gebruik


COLISTIN/NORMA 1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor verneveloplossing

inhalatie


COLISTIN/NORMA 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

8

Lidstaat

(EEA)




COLISTIN/NORMA 2000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

Griekenland ALLERTEC HELLAS AE 74 Karamanli str. 55134, Kalamaria, Thessaloniki Greece

TADIM 1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor verneveloplossing

inhalatie

Hongarije Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

COLOMYCIN 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie, poeder voor verneveloplossing


Hongarije Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

COLOMYCIN 2000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie, poeder voor verneveloplossing


9

Lidstaat

(EEA)



IJsland Alvogen IPCo S.à.r.l., 5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg Luxembourg

Colistimethate Alvogen 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie of infusie

intraveneus gebruik

IJsland Alvogen IPCo S.à.r.l., 5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg Luxembourg

Colistimethate Alvogen 2000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie of infusie

intraveneus gebruik

Ierland Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 1 million International Units. Powder for solution for injection, infusion or inhalation

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie, infusie of inhalatie


Ierland Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 2 million International Units. Powder for solution for injection, infusion or inhalation



10

Lidstaat

(EEA)



Ierland Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin, 1 million International Units (IU), Powder for Nebuliser Solution


inhalatie

Italië UCB Pharma S.p.A.Via Gadames 5720151 - Milano (MI) Italy

COLIMICINA 1000000 I.U. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

intramusculair gebruik

Italië PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

COLFINAIR 1000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

inhalatie

Italië PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

COLFINAIR 2000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

inhalatie

11

Lidstaat

(EEA)



Italië Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

PROMIXIN 1000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

inhalatie

Luxemburg Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Tadim 1000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

inhalatie

Malta Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 1million International Units powder for solution for injection, infusion or inhalation

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie/ inhalatie


Noorwegen Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimethate Xellia 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

12

Lidstaat

(EEA)



Noorwegen Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

nasaal gebruik

Noorwegen Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

Polen Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A. 2, A. Fleminga Str. 03-176 Warsaw Poland

Colistin TZF 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie, infusie of inhalatie


Polen Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom


inhalatie

13

Lidstaat

(EEA)



Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus 19 2700-487 Amadora Portugal

Colistina Generis 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie of voor verneveloplossing


Portugal Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais 2750-341 Portugal

Colixin 2000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie of voor verneveloplossing


Portugal Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais 2750-341 Portugal

Colixin 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie of voor verneveloplossing


Portugal Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom


inhalatie

Roemenië S.C. ANTIBIOTICE S.A., Str. Valea Lupului nr.1 707410 Iaşi România

COLISTINĂ ANTIBIOTICE 1000000 UI


intraveneus gebruik

14

Lidstaat

(EEA)



Roemenië Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimetat sodic Xellia 1 milion unităţi internaţionale (U.I.)


intraveneus gebruik

Slowakije sanofi-aventis Slovakia s.r.o. Einsteinova 24 851 01 Bratislava Slovak Republic

Colimycine 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie

intraveneus gebruik, intramusculair gebruik

Slowakije Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

KOLOMYCÍN INJEKCIA 1 milión IU



Slowakije Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

KOLOMYCÍN INJEKCIA 2 milión IU



15

Lidstaat

(EEA)



Spanje GES GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A. Cólquide, 6 - Portal 2, 1º-Oficina F 28230 Las Rozas (Madrid) Spain

Colistimetato de sodio GES 1 MUI polvo para solución inyectable/para inhalación por nebulizador

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie, poeder voor verneveloplossing


Spanje Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1 millón de Unidades Internacionales (UI) polvo para solución para inhalación por nebulizador


inhalatie

Spanje Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais 2750-341 Portugal

Colixin 1 MUI polvo para solución inyectable o para solución para inhalación por nebulizador

1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie, poeder voor verneveloplossing


Zweden Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester West Sussex PO19 8EZ United Kingdom

Tadim 1000000 I.U. poeder voor verneveloplossing

inhalatie

16

Lidstaat

(EEA)



Zweden Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester West Sussex PO19 8EZ United Kingdom

Tadim 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor infusie

intraveneus gebruik

Zweden Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistin Xellia 1000000 I.U. poeder voor oplossing voor injectie/infusie

intraveneus gebruik

Nederland Forest Pharma B.V. Newtonlaan 115 3584 BH Utrecht The Netherlands

Colistin, poeder voor verneveloplossing met oplosmiddel 1.000.000 IE


inhalatie

Verenigd Koninkrijk

Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 2 million international units powder for soln for inj, infusion or inhalation


intraveneus gebruik

17

Lidstaat

(EEA)



Verenigd Koninkrijk

Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 1 million international units powder for soln for inj, infusion or inhalation



Verenigd Koninkrijk

Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimethate sodium 1 million international units powder for solution for injection or infusion


intraveneus gebruik

Verenigd Koninkrijk

Beacon Pharmaceuticals Limited, Tunbridge Wells, Kent TN1 1YG United Kingdom

Colistimethate sodium 1 million I.U. powder for solution for injection



Verenigd Koninkrijk

Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1 million international units (IU) powder for nebuliser solution


inhalatie

18

Lidstaat

(EEA)



Verenigd Koninkrijk

Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1 million international units (IU) powder for solution for infusion


intramusculair gebruik, intraveneus gebruik

Verenigd Koninkrijk

PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

Colifin 1 MIU powder for nebuliser solutions


inhalatie

Verenigd Koninkrijk

PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

Colifin 2 MIU powder for nebuliser solutions


inhalatie

19

Bijlage II

Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de handhaving van de vergunningen voor het in de handel brengen of de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel

brengen, naargelang van toepassing

20

Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van producten op polymyxinebasis (zie bijlage A en bijlage I)

De opkomst van multi-geneesmiddelresistente gramnegatieve bacteriën die nosocomiale infecties veroorzaken, is over de hele wereld een groeiend probleem. Beperkte therapeutische opties hebben geleid tot toegenomen klinisch gebruik van colistine, een polymyxine-antibioticum dat meer dan vijftig jaar geleden werd ontwikkeld en dat zijn werking tegen een aantal multi-geneesmiddelresistente pathogenen heeft behouden. Dit is mogelijk vanwege het beperkte parenterale gebruik als gevolg van het bestaan van veiligere, minder neurotoxische en nefrotoxische therapeutische opties. Dientengevolge is de bestaande preklinische en klinische farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) informatie beperkt, is de productinformatie in de loop der jaren niet significant geactualiseerd en zijn de doseringsregimes die tegenwoordig worden gebruikt niet gebaseerd op robuuste PK/PD-gegevens. Recente klinische ervaring en de medische literatuur wijzen dan ook op de dringende noodzaak de productinformatie te actualiseren, met name de indicaties, de doseringsaanbevelingen en de PK/PD-informatie, zoals benadrukt door recente rapporten van suboptimale werkzaamheid en de opkomst van colistineresistentie, met name bij gebruik als monotherapie. Bovendien kunnen verschillende bewoordingen in de wereld met betrekking tot de sterkte en dosering van colistineproducten resulteren in medicatiefouten en patiënten in gevaar brengen.

Polymyxines behoren momenteel tot de cruciale antibiotica, en met het oog op het belang van het garanderen van de beschikbaarheid van werkzame en veilige antibiotica om efficiënt te kunnen reageren op de dreiging van de verspreiding van antibioticaresistentie, heeft de Europese Commissie op 16 september 2013 een procedure in gang gezet krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, waarbij het CHMP is verzocht zijn mening te geven over de baten-risicoverhouding van producten op polymyxinebasis en over de noodzaak van reguleringsmaatregelen.

Het CHMP besloot dat de medische behoefte het grootst was voor hooggedoseerde producten voor parenteraal en inhalatiegebruik en dat de reikwijdte van de beoordeling tot deze geneesmiddelen diende te worden beperkt. De reikwijdte van de procedure omvat nationaal geregistreerde geneesmiddelen en een centraal geregistreerd geneesmiddel, Colobreathe (droog poeder voor inhalatie), geregistreerd in februari 2012. In zijn beoordeling heeft het CHMP alle beschikbare gegevens bestudeerd, waaronder die welke door houders van handelsvergunningen tijdens de procedure werden ingediend, en de werkgroepen Farmacokinetiek en Infectieziekten geraadpleegd.

Polymyxines zijn een groep van nature voorkomende antibiotica geproduceerd door de bacterie Paenibacillus polymyxa. Alleen polymyxine E (colistine genoemd) is goedgekeurd voor klinisch gebruik in de EU. Twee vormen van colistine worden klinisch gebruikt: colistinesulfaat en de microbiologisch inactieve voorloper, colistimethaatnatrium (CMN). Colistine heeft een relatief hoog toxiciteitsniveau dat gepaard gaat met parenterale toediening, en CMN werd daarom ontwikkeld voor parenteraal en inhalatiegebruik. CMN voor parenteraal gebruik is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door gramnegatieve pathogenen, terwijl CMN voor inhalatiegebruik geïndiceerd is voor de behandeling van chronische longinfecties als gevolg van P. aeruginosa bij patiënten met cystische fibrose.

Na bestudering van alle beschikbare gegevens was het CHMP van mening dat CMN en colistine een cruciale therapeutische optie vertegenwoordigen in het arsenaal dat voorschrijvers ter beschikking hebben in het kader van de behandeling van infecties veroorzaakt door multi-geneesmiddelresistente gramnegatieve pathogenen. Een groot aantal PK/PD-onderzoeken werd bestudeerd samen met gegevens uit de klinische praktijkervaring, en het CHMP beschouwde de beschikbare gegevens als

21

voldoende ter ondersteuning van wijzigingen van de indicatie voor zowel de producten voor parenteraal als die voor inhalatiegebruik, in lijn met de klinische ervaring en de huidige therapeutische richtlijnen. Er werd overeengekomen dat colistine kan worden gebruikt zonder leeftijdsbeperkingen, maar alleen voor de behandeling van ernstige infecties. Een belangrijke zorg is het handhaven van de werkzaamheid van colistine tegen multi-geneesmiddelresistente pathogenen en het voorkomen van de selectie van resistentie die voorkomt uit monotherapie, en het CHMP is derhalve aanbevelingen overeengekomen voor de gelijktijdige toediening van parenterale colistine en andere antibiotica. De rubriek over dosering en toedieningswijze werd ook in zijn geheel herzien, voor alle patiëntensubpopulaties, om de optimale behandelingsregimes te definiëren voor het behalen van plasmaconcentraties boven de kritische minimale remmende concentraties. Met name is het CHMP van mening dat een oplaaddosis dient te worden toegediend om vanaf de allereerste toediening plasmaconcentraties boven de minimale remmende concentratie te garanderen. De gegevens waren echter in bepaalde patiëntenpopulaties uiterst beperkt en dientengevolge konden geen sterke aanbevelingen worden gedaan voor patiënten met nierinsufficiëntie, nierfunctievervangende therapie of leverinsufficiëntie. De gegevens voor pediatrische patiënten waren ook bijzonder beperkt.

Het CHMP heeft de optimale uitdrukkingswijze voor de sterkte en dosering van polymyxinebevattende producten bestudeerd en is van mening dat, gezien het gevestigde gebruik van internationale units (IU) in de Europese klinische praktijk en in de Europese en Britse farmacopeeën, de Europese productinformatie voor CMS in IU uitgedrukt moet blijven. Het CHMP heeft echter een omzettingstabel voor de dosisinhoud geïntroduceerd met CMN uitgedrukt in IU, CMN uitgedrukt in mg en CBA uitgedrukt in mg, om bewustzijn te creëren over de verschillende uitdrukkingswijzen van de sterkte en dosering en om voorschrijvers te helpen die aanvullende informatie uit de literatuur halen.

Het CHMP heeft tevens de gegevens bestudeerd over bijwerkingen die zijn geobserveerd bij het gebruik van colistine, en is het erover eens dat het gebruik van colistine voor parenteraal gebruik gepaard gaat met nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit maar is van mening dat deze risico's moeten worden afgewogen tegen het risico van de onderliggende ziekte en de hoge mortaliteit als gevolg van de behandelde aandoeningen en dat ze voldoende kunnen worden afgezwakt door verklaringen in de samenvatting van de productkenmerken. Ten slotte werden uitgebreide wijzigingen aangebracht om de huidige farmacokinetische en farmacodynamische gegevens weer te geven, waaronder een update van de EUCAST-breekpunten en de lijst met gevoelige soorten. Overeenkomstige veranderingen werden opgenomen in de bijsluiters.

Concluderend is het CHMP van mening dat de baten-risicoverhouding van de producten op polymyxinebasis die binnen de reikwijdte van deze procedure vallen positief blijft, op voorwaarde dat wijzigingen, indien van toepassing, worden aangebracht in de productinformatie zoals uiteengezet in bijlage III van het advies. Met betrekking tot het centraal geregistreerde product Colobreathe beschouwde het CHMP de productinformatie als actueel, zonder dat deze hoeft te worden herzien.

Derhalve adviseerde het CHMP de wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen voor de geneesmiddelen die in bijlage I worden genoemd, waarvoor de desbetreffende rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter worden uiteengezet in bijlage III van het advies. Voor Colobreathe, dat in bijlage A wordt genoemd, adviseerde het CHMP de handhaving van de handelsvergunning, zonder wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning voor het in de handel brengen.

22

Redenen voor de handhaving en de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning voor het in de handel brengen, naargelang van toepassing

Overwegende dat

• de bestaande preklinische en klinische gegevens en de productinformatie waaronder de indicaties, doseringsaanbevelingen en farmacokinetische en farmacodynamische informatie voor producten op polymyxinebasis in de EU niet actueel zijn of gebaseerd zijn op robuuste gegevens, zoals benadrukt door recente rapporten van suboptimale werkzaamheid en de opkomst van colistineresistentie;

• het CHMP een baten-risicobeoordeling heeft uitgevoerd van producten op polymyxinebasis krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, waarbij alle beschikbare gegevens zijn bestudeerd, waaronder reacties ingediend door de houders van handelsvergunningen tijdens de procedure en aanbevelingen van de werkgroepen Farmacokinetiek en Infectieziekten;

• het CHMP heeft geconcludeerd dat colistimethaatnatrium en colistine een cruciale therapeutische optie vertegenwoordigen in het kader van de behandeling van infecties veroorzaakt door multi-geneesmiddelresistente gramnegatieve pathogenen;

• het CHMP heeft geconcludeerd dat de dosering en sterkte van producten op polymyxinebasis uitgedrukt dienen te blijven in internationale units;

• het CHMP de beschikbare gegevens beschouwt als voldoende ondersteuning voor revisies van de indicatie voor geneesmiddelen voor parenteraal gebruik en inhalatiegebruik, in lijn met klinische ervaring en huidige therapeutische richtlijnen;

• het CHMP van mening is dat de risico's van nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit die met colistine voor parenteraal gebruik zijn geobserveerd, dienen te worden afgewogen tegen het risico van de onderliggende ziekte en de hoge mortaliteit als gevolg van de behandelde aandoeningen en dat deze voldoende kunnen worden afgezwakt door waarschuwingen en aanbevelingen in de samenvatting van de productkenmerken;

• het CHMP uitgebreide wijzigingen heeft doorgevoerd in de samenvatting van de productkenmerken om de huidige farmacokinetische en farmacodynamische gegevens weer te geven, waaronder een actualisatie van de EUCAST-breekpunten en de lijst van gevoelige soorten,

heeft het Comité geconcludeerd dat de baten-risicoverhouding van de in deze procedure opgenomen producten op polymyxinebasis onder normale gebruiksomstandigheden nog steeds positief is, rekening houdend met de overeengekomen veranderingen van de productinformatie, voor zover van toepassing.

23

Bijlage III

Wijzigingen in de relevante rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters

24

Door het CHMP goedgekeurde wijzigingen in de productinformatie van producten voor injectie of infusie die colistimethaatnatrium (CMS) bevatten Samenvatting van de productkenmerken Rubriek 4.1 Therapeutische indicaties Nota: De bewoording in deze rubriek dient vervangen te worden door de volgende bewoording: [Productnaam] is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en kinderen, inclusief pasgeborenen, voor de behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door bepaalde aerobe, gram-negatieve pathogenen bij patiënten met beperkte behandelingsopties (zie rubriek 4.2, 4.4, 4.8 en 5.1). Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibacteriële middelen. Rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening Nota: De bewoording in deze rubriek dient vervangen te worden door de volgende bewoording: Bij het bepalen van de toe te dienen dosis en de behandelingsduur moet rekening worden gehouden met de ernst van de infectie en de klinische respons. De therapeutische richtlijnen moeten worden gevolgd. De dosis wordt uitgedrukt in internationale eenheden (IE) colistimethaatnatrium (CMS). Aan het einde van deze rubriek is een omzettingstabel ingevoegd voor omzetting van ‘CMS in IE’ naar ‘mg CMS’ en naar ‘mg colistine base activity (CBA)’. Dosering Het volgende doseringsadvies wordt gegeven op basis van beperkte gegevens betreffende de populatiefarmacokinetiek bij ernstig zieke patiënten (zie rubriek 4.4): Volwassenen en adolescenten Onderhoudsdosis 9 MIE/dag in 2-3 verdeelde doses Bij ernstig zieke patiënten dient een oplaaddosis van 9 MIE te worden toegediend. Het meest geschikte tijdsinterval tot de eerste onderhoudsdosis is niet vastgesteld. Modellen geven aan dat in sommige gevallen oplaad- en onderhoudsdoses tot 12 MIE noodzakelijk kunnen zijn bij patiënten met een goede nierfunctie. De klinische ervaring met zulke doseringen is echter uiterst beperkt en de veiligheid ervan is niet vastgesteld. De oplaaddosis geldt voor patiënten met een normale en een verminderde nierfunctie, waaronder patiënten die nierfunctievervangende therapie krijgen. Verminderde nierfunctie Bij een verminderde nierfunctie zijn dosisaanpassingen vereist, maar er zijn slechts zeer beperkte gegevens beschikbaar betreffende de farmacokinetiek voor patiënten met een verminderde nierfunctie. De volgende dosisaanpassingen worden als richtlijn voorgesteld. Voor patiënten met een creatinineklaring <50 ml/min is een verlaging van de dosis aanbevolen:

25

Tweemaaldaagse dosering is aanbevolen.

Creatinineklaring (ml/min)

Dagdosis

<50-30

5,5-7,5 MIE

<30-10

4,5-5,5 MIE

<10

3,5 MIE

MIE = miljoen IE Hemodialyse en continue hemo(dia)filtratie Colistine blijkt dialyseerbaar te zijn door middel van conventionele hemodialyse en continue venoveneuze hemo(dia)filtratie (CVVHF, CVVHDF). Er zijn uiterst beperkte gegevens afkomstig van onderzoek naar de populatiefarmacokinetiek bij zeer kleine aantallen patiënten die nierfunctievervangende therapie kregen. Er kan geen duidelijk doseringsadvies worden gegeven. De volgende behandelingsschema’s kunnen overwogen worden. Hemodialyse Dagen zonder hemodialyse: 2,25 MIE/dag (2,2-2,3 MIE/dag). Dagen met hemodialyse: 3 MIE/dag op dagen met hemodialyse, toe te dienen na de hemodialysesessie. Tweemaaldaagse dosering is aanbevolen. CVVHF/CVVHDF Zoals voor patiënten met een normale nierfunctie. Driemaaldaagse dosering is aanbevolen. Verminderde leverfunctie Er zijn geen gegevens over patiënten met een verminderde leverfunctie. Voorzichtigheid is geboden wanneer colistimethaatnatrium bij deze patiënten wordt toegediend. Ouderen Bij oudere patiënten met een normale nierfunctie wordt het niet nodig geacht de dosis aan te passen. Pediatrische patiënten De gegevens die het doseringsschema bij pediatrische patiënten ondersteunen, zijn zeer beperkt. Bij het bepalen van de dosis moet rekening worden gehouden met de mate waarin de nieren ontwikkeld zijn. De dosis moet bepaald worden op basis van het vetvrije lichaamsgewicht. Kinderen ≤40 kg 75.000-150.000 IE/kg/dag verdeeld over 3 doses. Voor kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg moet overwogen worden het doseringsadvies voor volwassenen te volgen. Er zijn meldingen van het gebruik van doses >150.000 IE/kg/dag bij kinderen met cystic fibrose. Er zijn geen gegevens betreffende het gebruik of de omvang van een oplaaddosis bij ernstig zieke kinderen. Er is geen doseringsadvies vastgesteld voor kinderen met een verminderde nierfunctie.

26

Nota: Het volgende doseringsadvies voor intrathecale en intraventriculaire toediening dient in de SPC te worden ingevoegd aangezien de huidige farmaceutische formulering van alle producten die in deze procedure zijn opgenomen geschikt is voor deze toedieningswegen (op basis van de pH, afwezigheid van conserveringsmiddelen en antioxidanten en het volume voor injectie). Intrathecale en intraventriculaire toediening Op basis van beperkte gegevens wordt de volgende dosis aanbevolen bij volwassenen: Intraventriculaire weg 125.000 IE/dag Intrathecaal toegediende doses mogen niet hoger zijn dan de doses die worden aanbevolen voor intraventriculair gebruik. Er kan geen specifiek doseringsadvies worden gegeven voor intrathecale en intraventriculaire toedieningswegen bij kinderen. Wijze van toediening [Productnaam] wordt intraveneus toegediend als een langzame infusie gedurende 30–60 minuten. Colistimethaatnatrium ondergaat hydrolyse tot de werkzame stof colistine in een waterige oplossing. Voor bereiding van de dosis, vooral wanneer een combinatie van meerdere injectieflacons noodzakelijk is, moet de reconstitutie van de vereiste dosis plaatsvinden met behulp van strikt aseptische technieken (zie rubriek 6.6). Tabel voor omzetting van de dosis:

In de EU mag de dosis colistimethaatnatrium (CMS) uitsluitend voorgeschreven en toegediend worden in Internationale Eenheden (IE). Op het etiket van het product staat het aantal IE per injectieflacon vermeld. Door de verschillende wijzen waarop de dosissterkte werd uitgedrukt, is er in het verleden verwarring ontstaan en zijn er medicatiefouten gemaakt. In de Verenigde Staten en in andere delen van de wereld wordt de dosis uitgedrukt in ‘milligram colistine base activity’ (mg CBA). De volgende omzettingstabel is ter informatie ontwikkeld en de waarden mogen uitsluitend als nominaal en bij benadering worden beschouwd.

Omzettingstabel voor colistimethaatnatrium (CMS)

Sterkte ≈ massa CMS

(mg)* IE ≈ mg CBA 12.500 0,4 1 150.000 5 12

1.000.000 34 80 4.500.000 150 360 9.000.000 300 720

* Nominale sterkte van de werkzame stof = 12.500 IE/mg Rubriek 4.3 Contra-indicaties Nota: Contra-indicaties met betrekking tot myasthenia gravis moeten, indien aanwezig, verwijderd en vervangen worden door een waarschuwing in rubriek 4.4, zoals hieronder wordt weergegeven. Rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

27

Nota: De bewoording in deze rubriek dient herzien te worden voor alle SPC’s van producten voor intraveneuze toediening van colistimethaatnatrium/colistine en de volgende waarschuwingen moeten worden ingevoegd: Men dient te overwegen om, waar mogelijk, intraveneus colistimethaatnatrium gelijktijdig toe te dienen met een ander antibacterieel middel, waarbij rekening moet worden gehouden met de resterende gevoeligheid voor het pathogeen/de pathogenen die behandeld worden. Aangezien er meldingen zijn van ontwikkeling van resistentie voor intraveneus colistine, vooral bij gebruik als monotherapie, moet ook gelijktijdige toediening van andere antibacteriële middelen overwogen worden om het ontstaan van resistentie te voorkomen. Er zijn beperkte klinische gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van intraveneus colistimethaatnatrium. De aanbevolen doseringen voor alle subpopulaties zijn eveneens gebaseerd op beperkte gegevens (klinische gegevens en farmacokinetische/farmacodynamische gegevens). Er zijn in het bijzonder beperkte gegevens over de veiligheid bij het gebruik van hoge doseringen (>6 MIE/dag) en het gebruik van een oplaaddosis, en bij speciale populaties (patiënten met een verminderde nierfunctie en pediatrische patiënten). Colistimethaatnatrium mag enkel gebruikt worden wanneer andere, vaker voorgeschreven antibiotica, niet doeltreffend of geschikt zijn. Bij alle patiënten moet de nierfunctie worden gecontroleerd bij het begin van de behandeling en op regelmatige tijdstippen tijdens de behandeling. De dosis colistimethaatnatrium moet worden aangepast op basis van de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Patiënten met hypovolemie of patiënten die andere mogelijk nefrotoxische geneesmiddelen toegediend krijgen, hebben een verhoogd risico op nefrotoxiciteit veroorzaakt door colistine (zie rubriek 4.5 en 4.8). In sommige onderzoeken zijn meldingen geweest van nefrotoxiciteit gerelateerd met een cumulatieve dosis en de behandelingsduur. Het voordeel van een verlengde behandelingsduur moet worden afgewogen tegen het mogelijk verhoogde risico op renale toxiciteit. Voorzichtigheid is geboden wanneer colistimethaatnatrium wordt toegediend aan zuigelingen <1 jaar, aangezien de nierfunctie nog niet volledig ontwikkeld is in deze leeftijdsgroep. Bovendien is het effect van een onvolledig ontwikkelde nierfunctie en metabole functie op de omzetting van colistimethaatnatrium naar colistine niet bekend. In geval van een allergische reactie moet de behandeling met colistimethaatnatrium worden stopgezet en moeten gepaste maatregelen worden getroffen. Er zijn meldingen geweest waarbij hoge serumconcentraties van colistimethaatnatrium, die kunnen optreden bij een overdosering of wanneer de dosis niet verlaagd wordt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, tot neurotoxische effecten hebben geleid, zoals paresthesie van het gezicht, spierzwakte, vertigo, onduidelijke spraak, vasomotorische instabiliteit, visusstoornissen, verwardheid, psychose en apneu. Patiënten moeten gecontroleerd worden op periorale paresthesie en paresthesie van de ledematen, wat verschijnselen zijn van overdosering (zie rubriek 4.9). Van colistimethaatnatrium is bekend dat het de presynaptische afgifte van acetylcholine bij de neuromusculaire overgang vermindert en daarom moet het met uiterste voorzichtigheid en enkel indien strikt noodzakelijk gebruikt worden bij patiënten met myasthenia gravis. Na intramusculaire toediening van colistimethaatnatrium is ademstilstand gemeld. Een verminderde nierfunctie verhoogt de kans op apneu en neuromusculaire blokkade na toediening van colistimethaatnatrium. Colistimethaatnatrium dient met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met porfyrie.

28

Antibiotica-geassocieerde colitis en colitis pseudomembranacea zijn gemeld bij praktisch alle antibacteriële middelen en kunnen ook bij colistimethaatnatrium optreden. Deze aandoeningen kunnen in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Het is belangrijk om deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die tijdens of na het gebruik van colistimethaatnatrium diarree ontwikkelen (zie rubriek 4.8). Stopzetting van de behandeling en toediening van een specifieke behandeling voor Clostridium difficile moeten overwogen worden. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden toegediend. Nota: Als intrathecale toediening in de SPC van uw product is opgenomen, moet ook het volgende worden ingevoegd: Intraveneus colistimethaatnatrium passeert de bloed-hersenbarrière niet in klinisch relevante mate. Het gebruik van intrathecale of intraventriculaire toediening van colistimethaatnatrium bij de behandeling van meningitis werd niet systematisch onderzocht in klinische studies en wordt uitsluitend ondersteund door casuïstiek. Gegevens die de dosering ondersteunen zijn zeer beperkt. De vaakst waargenomen bijwerking van colistimethaatnatrium was aseptische meningitis (zie rubriek 4.8). Rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Nota: De bewoording in deze rubriek dient herzien te worden voor alle SPC’s van producten voor intraveneuze toediening van colistimethaatnatrium/colistine en de volgende vermeldingen moeten worden ingevoegd: Gelijktijdig gebruik van intraveneus colistimethaatnatrium met andere geneesmiddelen die mogelijk nefrotoxisch of neurotoxisch zijn, dient met uiterste voorzichtigheid te gebeuren. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met andere formuleringen van colistimethaatnatrium aangezien er weinig ervaring is en er een kans bestaat op cumulatieve toxiciteit. Er is geen in-vivo-onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het mechanisme voor de omzetting van colistimethaatnatrium naar de werkzame stof, colistine, is niet achterhaald. Het mechanisme voor de klaring van colistine, waaronder de renale klaring, is eveneens onbekend. In in-vitro-onderzoek met humane hepatocyten had colistimethaatnatrium of colistine geen enkel inducerend effect op de activiteit van de onderzochte P 450 (CYP-)enzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 3A4/5). Men moet rekening houden met de kans op geneesmiddelinteracties wanneer [Productnaam] gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geneesmiddel-metaboliserende enzymen remmen of induceren of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn voor mechanismen van renaal transport. Omwille van de effecten van colistine op de afgifte van acetylcholine dienen niet-depolariserende spierrelaxantia met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die colistimethaatnatrium toegediend krijgen, aangezien de effecten ervan verlengd kunnen worden (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met myasthenia gravis moet gelijktijdige toediening van colistimethaatnatrium en macroliden zoals azitromycine en claritromycine, of fluorchinolonen zoals norfloxacine en ciprofloxacine, met voorzichtigheid worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Nota: De bewoording in deze rubriek dient herzien te worden voor alle SPC’s van producten voor intraveneuze toediening van colistimethaatnatrium/colistine en de volgende vermeldingen moeten worden ingevoegd: Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, andere antibacteriële middelen, polymyxinen.

29

ATC-code: J01XB01 Werkingsmechanisme Colistine is een cyclisch polypeptide antibacterieel middel dat tot de groep van polymyxinen behoort. De werking van polymyxinen bestaat erin dat ze het celmembraan beschadigen. De daaruit voortvloeiende fysiologische effecten zijn dodelijk voor de bacterie. Polymyxinen zijn selectief voor aerobe, gram-negatieve bacteriën met een hydrofoob buitenmembraan. Resistentie Resistente bacteriën worden gekenmerkt door modificatie van de fosfaatgroepen van lipopolysacharide, die worden vervangen door ethanolamine of aminoarabinose. Van nature resistente, gram-negatieve bacteriën, zoals Proteus mirabilis en Burkholderia cepacia, vertonen een volledige vervanging van hun lipide fosfaat door ethanolamine of aminoarabinose. Er is kruisresistentie tussen colistine (polymyxine E) en polymyxine B te verwachten. Daar het werkingsmechanisme van de polymyxinen verschilt van dat van andere antibacteriële middelen, wordt niet verwacht dat de resistentie voor colistine en polymyxine door het bovenvermelde mechanisme alleen zal leiden tot resistentie voor andere geneesmiddelenklassen. Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Van polymyxinen is gemeld dat ze een concentratie-afhankelijk bactericide effect hebben op gevoelige bacteriën. Men is van mening dat er een correlatie bestaat tussen de fAUC/MIC en de klinische werkzaamheid.

EUCAST-breekpunten

Gevoelig (S) Resistent (R) a

Acinetobacter S≤2 R>2 mg/L

Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/L

Pseudomonas spp S≤4 R>4 mg/L

a De breekpunten gelden voor een dosering van 2-3 MIE x 3. Een oplaaddosis (9 MIE) kan noodzakelijk zijn. Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in tijd variëren voor specifieke species en lokale informatie over de resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig moet deskundig advies ingewonnen worden, wanneer de lokale prevalentie van resistentie van dien aard is dat het nut van het middel, bij ten minste sommige types infecties, twijfelachtig is. Vaak gevoelige species Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Species waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (voorheen Alcaligenes xylosoxidans)

30

Inherent resistente organismen Burkholderia cepacia en verwante species Proteus spp Providencia spp Serratia spp Rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Nota: De bewoording in deze rubriek dient herzien te worden voor alle SmPC’s van producten voor intraveneuze toediening van colistimethaatnatrium/colistine en de volgende vermeldingen moeten worden ingevoegd: De informatie over de farmacokinetiek van colistimethaatnatrium (CMS) en colistine is beperkt. Er zijn aanwijzingen dat de farmacokinetiek bij ernstig zieke patiënten verschilt van die bij patiënten met minder ernstige fysiologische stoornissen en van die bij gezonde vrijwilligers. De volgende gegevens zijn gebaseerd op onderzoek met HPLC ter bepaling van de plasmaconcentratie van colistimethaatnatrium/colistine. Na infusie van colistimethaatnatrium wordt de inactieve pro-drug omgezet naar actief colistine. Er is aangetoond dat de piekplasmaconcentraties van colistine met een vertraging van maximaal 7 uur optraden na toediening van colistimethaatnatrium bij ernstig zieke patiënten. Distributie Bij gezonde proefpersonen is het verdelingsvolume van colistine laag en komt het ongeveer overeen met extracellulair vocht (ECF). Bij ernstig zieke patiënten kent het verdelingsvolume een relevante stijging. De eiwitbinding is matig en neemt af bij hogere concentraties. Bij afwezigheid van meningeale ontsteking is de penetratie in het liquor cerebrospinalis minimaal, maar bij aanwezigheid van meningeale ontsteking neemt dit toe. Zowel colistimethaatnatrium als colistine vertonen een lineaire farmacokinetiek in het klinisch relevante dosisbereik. Eliminatie Naar schatting wordt bij gezonde proefpersonen ongeveer 30% van colistimethaatnatrium omgezet naar colistine. De klaring is afhankelijk van de creatinineklaring en naarmate de nierfunctie vermindert, wordt een grotere hoeveelheid colistimethaatnatrium omgezet naar colistine. Bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml/min) kan de mate van omzetting zelfs 60 tot 70% bedragen. Colistimethaatnatrium wordt voornamelijk door de nieren geëlimineerd via glomerulusfiltratie. Bij gezonde proefpersonen wordt 60% tot 70% van colistimethaatnatrium binnen de 24 uur onveranderd uitgescheiden in de urine. De eliminatie van actief colistine is niet volledig bekend. Colistine ondergaat een uitgebreide tubulaire reabsorptie via de nieren en kan ofwel via niet-renale weg geklaard ofwel via renale weg gemetaboliseerd worden met de kans op accumulatie in de nieren. Bij een verminderde nierfunctie is de klaring van colistine verlaagd, mogelijk vanwege een toegenomen omzetting van colistimethaatnatrium. De halfwaardetijd van colistine is ongeveer 3 uur bij gezonde proefpersonen en ongeveer 4 uur bij patiënten met cystic fibrose, met een totale klaring van ongeveer 3 l/u. Bij ernstig zieke patiënten is een verlengde halfwaardetijd van ongeveer 9-18 uur gemeld. Bijsluiter 1. Wat is [Productnaam] en waarvoor wordt dit middel <gebruikt><ingenomen>? Nota: De bestaande bijsluiter moet worden aangepast (waar nodig tekst invoegen, vervangen of verwijderen) zodat de volgende bewoording wordt weergegeven:

31

[Productnaam] wordt toegediend via injectie voor de behandeling van sommige typen ernstige infecties die veroorzaakt worden door bepaalde bacteriën. [Productnaam] wordt gebruikt wanneer andere antibiotica niet geschikt zijn. 2. Wanneer mag u dit middel niet <gebruiken><innemen> of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Nota: De bestaande bijsluiter moet worden aangepast (waar nodig tekst invoegen, vervangen of verwijderen) zodat de volgende bewoording wordt weergegeven. Contra-indicaties voor myasthenia gravis dienen, indien aanwezig, verwijderd en vervangen te worden door een waarschuwing, zoals hieronder wordt weergegeven. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? - U bent allergisch (overgevoelig) voor colistimethaatnatrium, colistine of andere polymyxinen. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt - Als u nierproblemen heeft of heeft gehad - Als u myasthenia gravis heeft - Als u porfyrie heeft. Bij te vroeg geboren en pasgeboren kinderen is bijzondere voorzichtigheid geboden bij gebruik van [Productnaam] aangezien de nieren nog niet volledig ontwikkeld zijn. <Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog ander geneesmiddelen in?> - geneesmiddelen die de werking van uw nieren kunnen beïnvloeden. Gelijktijdige inname van zulke geneesmiddelen met [Productnaam] kan het risico op nierschade vergroten - geneesmiddelen die uw zenuwstelsel kunnen beïnvloeden. Gelijktijdige inname van zulke geneesmiddelen met [Productnaam] kan het risico op bijwerkingen van het zenuwstelsel vergroten - geneesmiddelen die spierrelaxantia worden genoemd en die vaak gebruikt worden tijdens algehele narcose. [Productnaam] kan de effecten van deze geneesmiddelen vergroten. Als u algehele narcose krijgt, vertel uw anesthesist dan dat u [Productnaam] gebruikt. Als u aan myasthenia gravis lijdt en u ook andere antibiotica, macroliden genaamd (zoals azitromycine, claritromycine of erytromycine) of antibiotica die fluorchinolonen worden genoemd (zoals ofloxacine, norfloxacine en ciprofloxacine) inneemt, verhoogt [Productnaam] het risico op spierzwakte en ademhalingsmoeilijkheden. Wanneer u [Productnaam] via een infuus gelijktijdig toegediend krijgt met [Productnaam] via inhalatie, kan dit uw risico op bijwerkingen vergroten. 3. Hoe <gebruikt u dit middel><neemt u dit middel in>? Nota: De bestaande bijsluiter moet worden aangepast (waar nodig tekst invoegen, vervangen of verwijderen) zodat de volgende bewoording wordt weergegeven. Het is eventueel aanvaardbaar om de dosering in tabelvorm weer te geven. [Productnaam] wordt bij u door uw arts toegediend als een infusie in een ader gedurende 30–60 minuten. De gebruikelijke dagdosis bij volwassenen is 9 miljoen eenheden, verdeeld over twee of drie toedieningen. Als u erg ziek bent, krijgt u bij het begin van de behandeling eenmalig een hogere dosis van 9 miljoen eenheden. In bepaalde gevallen kan uw arts beslissen om een hogere dagdosis te geven van maximaal 12 miljoen eenheden.

32

De gebruikelijke dagdosis bij kinderen met een lichaamsgewicht tot 40 kg is 75.000 tot 150.000 eenheden per kilogram lichaamsgewicht, verdeeld over drie toedieningen. In sommige gevallen zijn bij taaislijmziekte (cystische fibrose) hogere doseringen toegediend. Kinderen en volwassenen met nierproblemen, waaronder personen die dialyse ondergaan, krijgen meestal lagere doses. Terwijl u [Productnaam] toegediend krijgt, zal uw arts regelmatig uw nierfunctie controleren.

33

Door het CHMP goedgekeurde wijzigingen in de productinformatie van producten voor oplossing voor inhalatie of verneveling die colistimethaatnatrium (CMS) bevatten Samenvatting van de productkenmerken Nota: De bewoording in deze rubriek dient vervangen te worden door de volgende bewoording: Rubriek 4.1 Therapeutische indicaties [Productnaam] is geïndiceerd voor de behandeling van chronische longinfectie veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa bij volwassenen en kinderen met cystische fibrose (zie rubriek 5.1).

Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibacteriële middelen. Rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening Nota: De bewoording in deze rubriek dient vervangen te worden door de volgende bewoording: Het is aanbevolen om colistimethaatnatrium (CMS) toe te dienen onder toezicht van een arts die voldoende ervaren is in het gebruik ervan. Dosering Afhankelijk van de ernst van de aandoening en de klinische respons kan de dosering worden aangepast. Aanbevolen dosisbereik: Toediening via inhalatie Volwassenen, adolescenten en kinderen ≥2 jaar 1-2 MIE, twee tot drie keer per dag (max. 6 MIE/dag) Kinderen <2 jaar 0,5-1 MIE, twee keer per dag (max. 2 MIE/dag) De relevante klinische richtlijnen met betrekking tot behandelingsschema, waaronder behandelingsduur, periodiciteit en gelijktijdige toediening van andere antibacteriële middelen, dienen nageleefd te worden. Ouderen Aanpassing van de dosis wordt niet nodig geacht. Verminderde nierfunctie Aanpassing van de dosis wordt niet nodig geacht, hoewel voorzichtigheid wordt geadviseerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4 en 5.2). Verminderde leverfunctie Aanpassing van de dosis wordt niet nodig geacht. Wijze van toediening Voor inhalatie. [Informatie over geschikte vernevelaar(s) en debietkenmerken kan worden ingevoegd]

34

Colistimethaatnatrium ondergaat hydrolyse tot de werkzame stof colistine in een waterige oplossing. Voor speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en verwerken van gereconstitueerde oplossingen, zie rubriek 6.6. Indien ook andere behandelingen worden toegepast, dient dit te gebeuren in de volgorde die door de arts wordt aanbevolen. Tabel voor omzetting van de dosis:

In de EU mag de dosis colistimethaatnatrium (CMS) uitsluitend voorgeschreven en toegediend worden in Internationale Eenheden (IE). Op het etiket van het product staat het aantal IE per injectieflacon vermeld. Door de verschillende wijzen waarop de dosissterkte werd uitgedrukt, is er in het verleden verwarring ontstaan en zijn er medicatiefouten gemaakt. In de Verenigde Staten en in andere delen van de wereld wordt de dosis uitgedrukt in ‘milligram colistine base activity’ (mg CBA). De volgende omzettingstabel is ter informatie ontwikkeld en de waarden mogen uitsluitend als nominaal en bij benadering worden beschouwd.

Omzettingstabel voor colistimethaatnatrium (CMS)

Sterkte ≈ massa CMS

(mg)* IE ≈ mg CBA 12.500 0,4 1 150.000 5 12

1.000.000 34 80 4.500.000 150 360 9.000.000 300 720

* Nominale sterkte van de werkzame stof = 12.500 IE/mg Bijsluiter 1. Wat is [Productnaam] en waarvoor wordt dit middel <gebruikt><ingenomen>? Nota: De bestaande bijsluiter moet worden aangepast (waar nodig tekst invoegen, vervangen of verwijderen) zodat de volgende bewoording wordt weergegeven: [Productnaam] wordt als inhalatie toegediend voor de behandeling van chronische longinfecties bij patiënten met taaislijmziekte (cystische fibrose). [Productnaam] wordt gebruikt wanneer deze infecties veroorzaakt worden door specifieke bacteriën, Pseudomonas aeruginosa genaamd. 2. Wanneer mag u dit middel niet <gebruiken> <innemen> of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Nota: De bestaande bijsluiter moet worden aangepast (waar nodig tekst invoegen, vervangen of verwijderen) zodat de volgende bewoording wordt weergegeven. Contra-indicaties voor myasthenia gravis dienen, indien aanwezig, verwijderd en vervangen te worden door een waarschuwing, zoals hieronder wordt weergegeven. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

- U bent allergisch (overgevoelig) voor colistimethaatnatrium, colistine of andere polymyxinen. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt - Als u nierproblemen heeft of heeft gehad - Als u myasthenia gravis heeft

35

- Als u porfyrie heeft - Als u astma heeft. Bij te vroeg geboren en pasgeboren kinderen is bijzondere voorzichtigheid geboden bij gebruik van [Productnaam] aangezien de nieren nog niet volledig ontwikkeld zijn. <Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog ander geneesmiddelen in?> - geneesmiddelen die de werking van uw nieren kunnen beïnvloeden. Gelijktijdige inname van zulke geneesmiddelen met [Productnaam] kan het risico op nierschade vergroten - geneesmiddelen die uw zenuwstelsel kunnen beïnvloeden. Gelijktijdige inname van zulke geneesmiddelen met [Productnaam] kan het risico op bijwerkingen van het zenuwstelsel vergroten - geneesmiddelen die spierrelaxantia worden genoemd en die vaak gebruikt worden bij algehele narcose. [Productnaam] kan de effecten van deze geneesmiddelen vergroten. Als u algehele narcose moet krijgen, vertel uw anesthesist dan dat u [Productnaam] gebruikt. Als u aan myasthenia gravis lijdt en u ook andere antibiotica, macroliden genaamd (zoals azitromycine, claritromycine of erytromycine) of antibiotica die fluorchinolonen worden genoemd (zoals ofloxacine, norfloxacine en ciprofloxacine) inneemt, verhoogt [Productnaam] het risico op spierzwakte en ademhalingsmoeilijkheden. Wanneer u [Productnaam] via een infuus gelijktijdig toegediend krijgt met [Productnaam] via inhalatie, kan dit uw risico op bijwerkingen vergroten. 3. Hoe <gebruikt u dit middel><neemt u dit middel in>? Nota: De bestaande bijsluiter moet worden aangepast (waar nodig tekst invoegen, vervangen of verwijderen) zodat de volgende bewoording wordt weergegeven. Het is eventueel aanvaardbaar om de dosering in tabelvorm weer te geven. De gebruikelijke dosis voor volwassenen, jongeren en kinderen in de leeftijd van 2 jaar of ouder is 1-2 miljoen eenheden, twee of drie keer per dag (maximaal 6 miljoen eenheden per dag). De gebruikelijke dosis voor kinderen jonger dan 2 jaar is 0,5-1 miljoen eenheden, twee keer per dag (maximaal 2 miljoen eenheden per dag). Uw arts kan beslissen om de dosis aan te passen afhankelijk van uw omstandigheden. Als u ook andere inhalatiemedicatie gebruikt, zal uw arts u vertellen in welke volgorde u uw medicatie moet gebruiken.

bijlage i lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten...

Documents