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BENTO VIDAL DE MOURA NEGRINI

Doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae em crianças:

sorotipos, resistência à penicilina in vitro e influência dessa resistência sobre o

prognóstico de crianças tratadas com penicilina

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de doutor em ciências médicas Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente Opção: Investigação em Pediatria Orientador: Profa. Dra. Marisa Márcia Mussi Pinhata

Ribeirão Preto

2010

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FICHA CATALOGRÁFICA

Negrini, Bento Vidal de Moura Doenças invasivas causadas pelo Streptococcus

pneumoniae em crianças: comparação da evolução clínica das infecções causadas por isolados sensíveis com as causadas por isolados resistentes às penicilinas, 2010. 153 p.: il.; 30 cm.

Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de

Medicina de Ribeirão Preto/USP. Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente.

Orientador: Mussi-Pinhata, Marisa Márcia.

1-Streptococcus pneumoniae. 2-Resistência à penicilina. 3-Sorotipos. 4-Evolução clínica. 5-Infância. 6-Pneumonia.

7-Meningite. 8-Doença pneumocócica.

Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte.

DEDICATÓRIA Aos meus pais:

Por me ensinarem que o amor aos livros, a dedicação ao trabalho e a honestidade

são os requisitos para o desenvolvimento de um espírito livre.

Para Silvia e Isabela:

Razões de todo o esforço. Pelo tempo de ausência.

“O esforço é grande e o homem é pequeno...

A alma é divina e a obra é imperfeita...

Que da obra ousada é minha a parte feita:

O por fazer é só com Deus...”

(Fernando Pessoa)

Ao Professor Gutemberg de Melo Rocha:

De quem tive o privilégio de ser chamado de amigo:

“Mestre, meu mestre querido!

Coração do meu corpo intelectual e inteiro!

Vida da origem da minha inspiração!

Mestre, que é feito de ti nesta forma de vida?...

Meu mestre e meu guia!

A quem nenhuma coisa feriu, nem doeu, nem perturbou,

Seguro como um sol fazendo o seu dia involuntariamente,...”

(Álvaro de Campos)

AGRADECIMENTOS

À Professora Doutora Marisa Márcia Mussi-Pinhata, exemplo de

profissionalismo e competência, pela orientação firme e objetiva, fundamental para

um aluno disperso como eu;

Ao Professor Doutor Afonso Dinis Costa Passos, amigo sempre pronto a

ouvir, pelo apoio e ensinamentos;

Ao Senhor David Casale Aragon, pela análise estatística;

Ao amigo Helio Trebbi, por sugestões sobre o texto;

À Senhora Marta Medeiros do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto e

coorganizadora do Projeto Sireva em Ribeirão Preto;

À Doutora Maria Cristina de Cunto Brandileone, responsável pelo

Laboratório de Bacteriologia do Instituto Adolfo Lutz de São Paulo, coordenadora do

Projeto Sireva no Brasil;

À Professora Doutora Maria Célia Cervi, chefe do Setor de Infectologia do

HCFMRP-USP, pela generosidade;

À Professora Maria Lúcia Conde Elias, pelo apoio no Instituto Santa Lydia

de Ribeirão Preto;

Aos funcionários do Arquivo Médico do HCFMRP-USP;

À Senhora Maria das Graças, secretária do setor de pediatria do Instituto

Santa Lydia de Ribeirão Preto;

Às secretárias do Departamento de Puericultura e Pediatria da HCFMRP-

USP, em particular à Senhora Sandra.Eusébio de Oliveira;

Aos amigos Antonio Augusto e Mariana, pela solicitude; João Marques e

Evani pelo incentivo.

EPÍGRAFE

[...] aceito as regras do jogo, enfim, do jogo de fingir uma ordem na poeira, uma

regularidade no sistema, ou uma compenetração de sistemas diferentes, mas de

todo modo mensuráveis, ainda que incongruentes, a ponto de fazer encaixar em

toda a granularidade da desordem a faceta de uma ordem que imediatamente se

esmigalha.

Ítalo Calvino

.

Eu necessitava de teoria para estruturar meu pensamento, e argumentava com você

que um pensamento não estruturado sempre ameaça naufragar no empirismo e na

insignificância. Você respondia que a teoria sempre ameaça se tornar um

constrangimento que nos impede de perceber a complexidade movediça da

realidade.

André Gorz

RESUMO

O Streptococcus pneumoniae (Spn) constitui agente frequente e relevante das infecções respiratórias bacterianas, principalmente em crianças e idosos. Desde 1970, tem sido relatada frequência crescente de isolados resistentes à penicilina in vitro. No entanto, também tem sido notada discordância entre a resistência à penicilina in vitro e a evolução clínica, mesmo quando o tratamento é feito com penicilina. Este estudo visou: 1-descrever as características demográficas e clínicas de crianças acometidas por doença causada por Spn; 2- estimar as proporções dos sorotipos de Spn encontrados e a frequência da resistência à penicilina; 3-comparar a evolução clínica de crianças com doença invasiva por Spn (DIP) não susceptíveis à penicilina com aquela de crianças com DIP causada por isolados susceptíveis in vitro e tratadas com antibióticos penicilinicos. Trata-se de estudo de coorte retrospectivo, que incluiu crianças com DIP entre junho de 1998 e dezembro de 2005. Revisaram-se os registros médicos para obter informações concernentes a antecedentes pessoais e mórbidos, dados clínicos e laboratoriais e evolução clínica, além do sorotipo e da classificação quanto à sensibilidade à penicilina, segundo dois diferentes critérios. Inicialmente, foram estudadas 164 crianças com idade mediana de 15,5 meses e portadoras de pneumonia (123; 75%), meningite (33; 20%) ou outras formas clínicas (8; 5%). Sinais de gravidade à internação estiveram presentes em 24,3% das crianças. Crianças < 12 meses e as portadoras de meningite tiveram maior chance de ter sinais de gravidade do que as demais (OR=2,27 e OR=9,17, respectivamente). Também, a taxa de letalidade foi maior entre os casos de meningite (51,3% vs. 2,4%). Os sorotipos mais encontrados foram: 14 (38,3%); 1 (14,1%); 6A (8,6%); 19A (5,5%); 9V (4,7%) e 23F (4,7%), sendo esses responsáveis por 75% das infecções. Em 141 isolados testados, 61% eram sensíveis, 27% possuíam resistência intermediária e 12% resistência total à penicilina, segundo os critérios do CLSI-2007. De acordo com os critérios CLSI-2008, 21,4% dos 28 isolados do SNC foram classificados como resistentes e 78,6% como sensíveis. Para infecções fora do SNC, 96,5% dos 113 isolados foram classificados como sensíveis, 3,5% com resistência intermediária, desaparecendo a resistência total à penicilina. Constituíram-se dois grupos de crianças tratadas com penicilina: 1-com isolados sensíveis à penicilina (n = 66), 2-com isolados resistentes à penicilina (n = 42). A evolução clínica nas 72 horas iniciais e a duração da hospitalização não diferiram entre os grupos. Também a distribuição dos desfechos, 7 e 21 dias após a hospitalização, foi semelhante entre os grupos, mesmo após ajuste da análise por regressão logística para as variáveis forma clínica, sinais de gravidade na admissão e presença de anemia (OR para insucesso tardio = 0,61 [0,20; 1,87]). Em conclusão, as evoluções precoce e tardia desfavoráveis de crianças com DIP e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas independem da sensibilidade do isolado pneumocócico à penicilina no teste in vitro. Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae; Resistência à penicilina; Sorotipos; Evolução clínica; Infância; Pneumonia; Meningite; Doença pneumocócica.

ABSTRACT

Streptococcus pneumoniae (Spn) is the most usual and relevant agent of respiratory bacterial infections, especially in children and elders. Since 1970 an increasing number of in vitro penicillin resistant isolates have been reported. However, discrepancy has also been noted between the in vitro resistance to penicillin and the clinical evolution, even when treated with penicillin. The objectives of this study were: 1- To describe demographical and clinical characteristics of children affected by diseases caused by Spn; 2- To estimate the proportion of Spn serotypes observed and the frequency of penicillin resistance; 3- To compare the clinical evolution of children with non-susceptible penicillin Spn invasive disease (Spn ID) with that of children with Spn ID caused by in vitro susceptible isolates and treated with penicillin antibiotics. This study is a retrospective cohort carried out with Spn ID children from June 1998 to December 2005. Medical records were revised in order to gather personal morbid antecedents, clinical and laboratorial data, clinical evolution information, besides serotype and classification of sensibility to penicillin assessed by two different criteria. Initially, 164 children, with median age of 15.5 months, affected by pneumonia (123, 75%), meningitis (33; 20%) or other clinical types (8; 5%) were studied. At the moment of hospital admission, 24,3% of the children showed signs of severity. Children under 12 months and those with meningitis had higher chance of presenting severity signs than the others (OR=2,27 e OR=9,17, respectively). Letality rate was also higher in children with meningitis (51.33% vs. 2.40%). The most commonly observed serotypes were: 14 (38.3%); 1 (14.1%); 6A (8.6%); 19A (5.5%); 9V (4.7%) e 23F (4.7%), being the cause of 75% of the studied infections. Among the 141 serotypes tested, 61% were sensitive, 27% had intermediate resistance and 12% were totally resistant to penicillin, according to CLSI-2007. Based on the criteria of CLSI-2008, 21.4% of 28 isolates of CNS were classified as resistant and 78.6% as sensitive. Considering non-CNS infections, 96.5% of the 113 isolates were sensitive, 3.5% had intermediate resistance and no total resistance to penicillin were observed. Two groups of children treated with penicillin were formed: 1- penicillin sensitive isolates (n=66) 2-penicillin resistant isolates (n=42). The clinical evolution in the first 72 hours and the duration of hospitalization were not different between the two groups. The distribution of the evolution 7 and 21 days after the hospitalization were also similar between the groups, even after adjusting the analysis by logistic regression for the variables: clinical type, severity signs at admission and the presence of anemia (OR to late failure = 0,61 [0,20; 1,87]).In conclusion, the early or late unfavorable clinical evolution of children with Spn ID treated with penicillin antibiotics has no relationship with the sensibility of the pneumococcal isolate in the in vitro test to penicillin. Key-words: Penicillin resistance. Serotypes. Clinical evolution. Childhood. Pneumonia. Meningitis. Pneumococcal disease.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Distribuição mensal de frequências de casos de doença invasiva pneumocócica, segundo o ano de observação (1998-2005).....................................42 Figura 2. Distribuição mensal de frequências de formas clínicas de doença invasiva pneumocócica, segundo o mês de observação (1998-2005) ......................43 Figura 3. Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados em 26 crianças com meningite e 102 crianças com pneumonia...............................................46 Figura 4. Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados em 26 crianças com meningite e 102 crianças com pneumonia, segundo o grupo etário ...47 Figura 5. Distribuição percentual da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos, segundo os critérios CLSI-2004 e o ano de ocorrência..................49 Figura 6. Frequencia percentual da resistência à penicilina, segundo os critérios CLSI-2004 e o grupo etário .......................................................................................50 Figura 7. Frequencias de resistência à penicilina, segundo os pontos de corte adotados como critérios pelo CLSI, até 2007 (A) e os novos pontos de corte adotados a partir de fevereiro de 2008 (B)................................................................51 Figura 8. Porcentagem da sensibilidade à penicilina dos isolados bacterianos, segundo os dois critérios do CLSI (A, critérios anteriores a 2008; B, critérios posteriores a 2008), segundo o sítio da infecção (SNC ou fora do SNC) .......................52 Figura 9. Frequencias de categorias de desfechos clínicos precoce e tardio de crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistencia (CLSI-2004 e CLSI-2008) .............................................................................................................56 Figura10. Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina (a linha vermelha representa o grupo 1; a linha preta, o grupo 2).............64 Figura 11. Distribuição mensal de isolados do vírus respiratório sincicial e internação por pneumonia nos biênios1994/95 e 1998/99........................................75

LISTA DE TABELAS

Tabela 1A. Estudos sobre o uso de tratamento penicilínico em adultos com doença invasiva pneumocócica.................................................................................23 Tabela 1B. Estudos sobre o uso de tratamento penicilínico em crianças com doença invasiva pneumocócica.................................................................................24 Tabela 2. Distribuição de 164 crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a forma clínica e algumas variáveis relativas ao primeiro atendimento hospitalar...................................................................................................................38 Tabela 3. Distribuição dos sorotipos, segundo a forma clínica e o grupo etário .......45 Tabela 4. Características demográficas e clínicas das crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo o grupo de estudo (grupo 1 = isolado sensível; grupo 2 = isolado resistente, de acordo com critérios CLSI-2004)............................54 Tabela 5. Análise univariada dos fatores de risco para as evoluções precoce e tardia em crianças com doença invasiva pneumocócica tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano ......................................58 Tabela 6. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre a sensibilidade do isolado bacteriano in vitro à penicilina e os desfechos precoce e tardio .........................................................................................................................61 Tabela 7. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre as variáveis independentes gravidade na admissão, forma clínica meningite e anemia, e os desfechos precoce e tardio..................................................................62 Tabela 8. Análise multivariada para o desfecho precoce........................................116 Tabela 9. Análise multivariada para o desfecho tardio ...........................................117

SUMÁRIO

I. INTRODUÇÃO .......................................................................................................10 I.1. Epidemiologia...................................................................................................10 I.2. O agente...........................................................................................................11 I.3. Sorotipos e vacinas ..........................................................................................13 I.4. Resistência à penicilina ....................................................................................16

I.4.1. Repercussões para a saúde pública ..........................................................18 I.5. Tratamento antibacteriano................................................................................20

II. SUMÁRIO DAS JUSTIFICATIVAS DO ESTUDO.................................................26 III. OBJETIVOS.........................................................................................................27 IV. CASUÍSTICA E MÉTODO...................................................................................28

IV.1. Local do estudo..............................................................................................28 IV.2. População de estudo .....................................................................................28 IV.3. Método ...........................................................................................................28 IV.4. Análise dos dados..........................................................................................34 IV.5. Aspectos éticos..............................................................................................35

V. RESULTADOS .....................................................................................................36

V.1. Características dos participantes e apresentação da doença invasiva pneumocócica ........................................................................................................36 V.2. Sorotipos e resistência à penicilina.................................................................44 V.3. Evolução clínica de crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a resistência pneumocócica à penicilina ................................................................53

VI. DISCUSSÃO........................................................................................................65 VII. CONCLUSÕES...................................................................................................91 VIII. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................93 ANEXOS .................................................................................................................113

ANEXO 1. Protocolo de procedimentos laboratoriais de coleta do material, isolamento, transporte, cultura, identificação, susceptibilidade antimicrobiana....113 ANEXO 2. Cópia ofício de aprovação pelo Comite de Ética em Pesquisa...........115 ANEXO 3. Integra da Análise Multivariada dos Desfechos Precoce e Tardio: .....116 ANEXO 4. Manuscrito a ser submetido à publicação...........................................118

Introdução 10

I. INTRODUÇÃO

As infecções respiratórias agudas (IRAs) são causas importantes de

morbimortalidade, tanto em países desenvolvidos quanto em países em

desenvolvimento. Entre os agentes bacterianos mais prevalentes, o Streptococcus

pneumoniae ou pneumococo (Spn) destaca-se por ser considerado como o mais

importante agente causal bacteriano das IRAs (Chretien, Holland et al. 1984; Denny,

Collier et al. 1986; Berman 1991; Gruber 1995; Reis, Cordeiro et al. 2002; Michelow,

Olsen et al. 2004). Além das IRAs, o S. pneumoniae, o Haemophilus influenzae do

tipo b e a Neisseria meningitidis (sorogrupos A, B e C) são responsáveis por 95%

das meningites bacterianas depois do período neonatal (Pfaller, Jones et al. 1998;

Gillespie and Balakrishnan 2000; Heath 2000; Berezin, Falleiros-Carvalho et al.

2002). O pneumococo é também causador de peritonite, bacteremia e síndrome

séptica. As crianças e os idosos constituem os grupos mais acometidos, nos quais

as complicações e os óbitos também são mais frequentes do que em outras idades

(Sutliff and Finland 1932; Eskola, Takala et al. 1992; Fraser, Givon-Lavi et al. 2001).

I.1. Epidemiologia

Estima-se que as IRAs bacterianas sejam causadas principalmente pelo

pneumococo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 10,2 milhões de

crianças menores de 5 anos são acometidas por infecções a cada ano e 20% dos

óbitos nessa faixa etárias resultam de IRAs. As IRAs são responsáveis por 3,5

milhões a 5 milhões de óbitos por ano, dos quais cerca de 1,8 milhão são causados

pelo pneumococo; portanto, esse agente é responsável por cerca de 25% das

mortes preveníveis em crianças menores de 5 anos. Aproximadamente 98% dos

Introdução 11

óbitos causados por doença pneumocócica – 90% deles devidos à pneumonia –

ocorrem em países em desenvolvimento, representando de 25% a 30% dos óbitos

de crianças nessas regiões. As IRAs também são causa comum de procura por

assistência médica em unidades de saúde, sendo, portanto, importantes para a

gestão de serviços públicos de saúde tanto no âmbito da prevenção quanto da

atenção individual (OMS 2009).

As poucas informações existentes no Brasil demonstram que, como no

resto do mundo, a principal causa de pneumonia em crianças menores de 5 anos é

o pneumococo, seguido pelo Hib, o que indica serem as IRAs importante causa de

morbimortalidade (Camargos, Guimarães et al. 1989; Vico and Laurenti 2004).

No município de Ribeirão Preto, localizado a 320 km da capital, na região

nordeste do Estado de São Paulo, as pneumonias foram, entre 1991 e 1995, a

causa básica de 11% dos óbitos em menores de 1 ano, excluído o período neonatal.

Ainda nesse município, os dados obtidos dos atestados de óbitos de menores de 1

ano, em 1997, identificaram a pneumonia como causa associada em 58% dos óbitos

de maiores de 28 dias (Saúde 1997a; Saúde 1997b).

I.2. O agente

O pneumococo é um diplococo Gram-positivo que coloniza, de forma

assintomática, a superfície mucosa da nasofaringe humana. A colonização da

mucosa é o primeiro passo para o desenvolvimento de doença. Quando o

pneumococo atinge, por continuidade, locais normalmente estéreis, pelas vias

respiratórias ou pela corrente sanguínea, uma reação inflamatória é desencadeada,

e a doença se manifesta (Bogaert, De Groot et al. 2004; Kadioglu, Weiser et al.

2008).

Introdução 12

O citoplasma da célula bacteriana é envolto pela membrana plasmática,

constituída por uma dupla camada de lipídios. Diferentemente das bactérias Gram-

negativas, o envelope externo, ou membrana externa, é formado por múltiplas

camadas de peptidoglicano e por uma estrutura de proteção adicional, denominada

cápsula polissacarídica, constituída por um polímero de açúcares complexos, a qual

forma uma carapaça ao redor da célula bacteriana (Ovodov 2006; Seeberger and

Werz 2007). Nesse envelope, encontram-se as proteínas da membrana externa,

importantes nas funções fisiológicas do metabolismo bacteriano e nas trocas com o

meio externo. Por meio dos pili (ou fímbrias) é que ocorre a adesão nas células

epiteliais não ciliadas da nasofaringe do hospedeiro (Telford, Barocchi et al. 2006).

Há também os glicopolímeros associados ao ácido teicoico, relacionados com a

adesão e a invasão de células do hospedeiro (Hammerschmidt, Wolff et al. 2005;

Seeberger and Werz 2007).

A cápsula polissacarídica é um fator de virulência, pois confere à bactéria

a propriedade de resistir à fagocitose pelos leucócitos polimorfonucleares, o que

possibilita a invasão da corrente sanguínea. O polissacarídio capsular (PSC) é o

componente imunogênico utilizado em vacinas contra as doenças invasivas

pneumocócicas (DIPs) (Henrichsen 1999). Os PSCs também são marcadores que

permitem a classificação do pneumococo em sorotipos, determinados por meio da

reação denominada Quellung, tendo sido descritos até a presente data 91 sorotipos

(Austrian 1976; Brizou, Chamouilli et al. 2004; Konradsen 2005). Todos os sorotipos

são considerados patogênicos para os humanos, variando, de região para região do

globo, a distribuição da prevalência de cada um deles (Lee 1987; Jedrzejas 2001;

Nebenzahl 2004; Kadioglu, Weiser et al. 2008).

Introdução 13

I.3. Sorotipos e vacinas

O PSC é um constituinte de vacinas desenvolvidas e utilizadas contra as

doenças pneumocócicas. Há dois tipos de vacinas antipneumocócicas: as

constituídas por PSC puro e as que empregam PSC ligado covalentemente a

proteínas, nas chamadas vacinas conjugadas (Lee 1987; Center 2007; Jackson,

Neuzil et al. 2007; Oosterhuis-Kafeja, Beutels et al. 2007). As vacinas constituídas

por PSC estimulam o sistema imune sem a participação de linfócitos T, razão pela

qual a resposta é denominada T independente. Após a imunização do indivíduo, são

produzidos anticorpos que têm atividade bactericida na presença do sistema do

complemento (Gonzalez-Fernandez, Faro et al. 2008; Salehen and Stover 2008).

Esse tipo de resposta, por não envolver linfócitos T CD4, não induz memória imune,

e os anticorpos produzidos perduram em geral por no máximo cinco anos (Dudley

and Wiedmeier 1991; Lifshitz, Dagan et al. 2002). Crianças menores de 2 anos são

incapazes de desenvolver satisfatoriamente anticorpos através desse tipo de

resposta imune, a qual é possível somente em crianças de idade mais elevada.

Somente após os 4 anos de idade é que a resposta bactericida é semelhante à dos

adultos (Siber, Schur et al. 1980; Ahmad and Chapnick 1999; Lifshitz, Dagan et al.

2002; Kayhty, Ahman et al. 2005).

A vacina polissacarídica 23-valente possui 23 sorotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B,

7F, 8, 9N, 9V, 10V, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F.

Depois de duas a três semanas da vacinação, são detectados anticorpos em 80%

dos adultos jovens, e estima-se que a eficácia vacinal seja de 75% em idosos

vacinados (Simonsen, Brandao et al. 2005; Kemps 2008). São fatores determinantes

da eficácia vacinal a grande quantidade de sorotipos do pneumococo, a resposta

vacinal não uniforme aos 23 sorotipos da vacina, a variabilidade regional da

Introdução 14

prevalência dos sorotipos e a falha vacinal primária. A vacina é segura e de baixo

custo (Ada 2001; Jackson, Neuzil et al. 2003; Simonsen, Brandao et al. 2005).

A vacina antipneumocócica composta por um fragmento de PSC

conjugado a uma proteína permitiu que o PSC passasse a atuar como um antígeno

proteico estimulador de células T, induzindo memória vacinal (Dudley and Wiedmeier

1991; Dagan, Sikuler-Cohen et al. 2001). Atualmente licenciada, a vacina

heptavalente (v7V) é constituída por 7 sorotipos (4, 6B, 9V, 14, 18, 19F, 23F) com

toxoide diftérico modificado (Ahman, Kayhty et al. 1998; Kemps 2008). Outras

vacinas conjugadas constituídas por 9, 10, 11 e 13 sorotipos estão sendo ou foram

desenvolvidas, estando licenciada a que contém 10 sorotipos, denominada

decavalente e constituída pelos sorotipos da vacina heptavalente mais os sorotipos

1, 5 e 7F. A vacina de 13 sorotipos, em vias de ser licenciada, tem os mesmos da

vacina decavalente mais os sorotipos 3, 6A e 19A (Dagan, Givon-Lavi et al. 2003;

Scott, Komjathy et al. 2007).

A imunidade conferida pelas vacinas é específica em relação ao sorotipo

(Barrett 1985; Baker 1990; Ahman, Kayhty et al. 1998; Choo, Seymour et al. 2000;

Black, Shinefield et al. 2001; Carlsson, Claesson et al. 2002; Dagan, Givon-Lavi et al.

2003). Dessa maneira, considerando-se que a distribuição dos sorotipos varia

segundo a idade, o local e o tempo, a vacina conjugada ainda não oferece cobertura

ideal, pois é constituída por número limitado de sorotipos (Mbelle, Huebner et al.

1999; Watson 2000; Eskola, Kilpi et al. 2001; Fireman, Black et al. 2003;

Straetemans, Sanders et al. 2003; Kaplan, Mason et al. 2004; Latorre, Gene et al.

2004; Poehling, Lafleur et al. 2004; Straetemans, Sanders et al. 2004).

Dados oriundos do Sistema de Vigilância Epidemiológica

Sireva/Pneumococo apontam diferenças na distribuição de frequências dos sorotipos

Introdução 15

tanto nos países americanos em geral quanto no Brasil, no qual há variações entre

as regiões Sul-Sudeste e Nordeste (Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone,

Andrade et al. 2004). Com base nos estudos brasileiros, os 13 sorogrupos mais

frequentes em relação ao total de amostras isoladas foram os seguintes: 14 (24,9%),

6A/6B (15,3%), 1 (9,8%), 18C (7,4%), 5 (6,7%), 23F (5,2%), 19F (4,5%), 9V (4,4%),

19A (3,5%), 3 (2%), 9N (1,7%), 4 (1,5%), 7F (0,7%) (Brandileone, de Andrade et al.

2003; Gabastou, Agudelo et al. 2008). Ressalte-se que a maior parte (65%) dos

sorogrupos isolados submetidos à tipagem pelo Instituto Adolfo Lutz de São Paulo

(IAL-SP) é proveniente de infecções do sistema nervoso central (SNC), enquanto as

infecções respiratórias são mais prevalentes na população do que as infecções do

SNC.

Mais recentemente (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Brandileone,

Andrade et al. 2004; Gabastou, Agudelo et al. 2008), a compilação dos sorogrupos

isolados em crianças de até 5 anos mostrou a seguinte distribuição de frequências:

14 (19,1%), 6B (10,1%), 18C (8,7%), 5 (7%), 6A (6,1%), 23F/19F (5,3%), 1 (5%), 9V

(3,1%). Observando-se os dados relativos ao Estado de São Paulo e comparando-os

com o restante do país, nota-se que a distribuição dos sorogrupos apresenta

variação regional (Brandileone, Vieira et al. 1997; Nascimento-Carvalho, Lopes et al.

2001; Reis, Cordeiro et al. 2002; Lucarevschi, Baldacci et al. 2003; Mantese, Paula

et al. 2003; Nascimento-Carvalho, Freitas-Souza et al. 2003; Spiandorello, Morsch et

al. 2003; Gabastou, Agudelo et al. 2008), acontecendo o mesmo quando se

comparam os dados com aqueles dos demais países da América Latina

participantes do Projeto Sireva/pneumococo.(Castaneda, Leal et al. 1997; Echaniz-

Aviles, Velazquez-Meza et al. 1997; Hortal, Algorta et al. 1997; Rossi, Ruvinsky et al.

1997; Usen, Adegbola et al. 1998; Hortal, Ruvinsky et al. 2000; Ispahani, Slack et al.

Introdução 16

2004; Latorre, Gene et al. 2004; Fernandez, Díaz et al. 2005; Hausdorff, Feikin et al.

2005; Marchese, Gualco et al. 2005). Essa variabilidade da prevalência dos

sorotipos entre regiões, além da variação que ocorre numa mesma região, entre

faixas etárias e períodos de tempo, ressalta a importância da vigilância

epidemiológica ao pneumococo, para determinar a prevalência dos sorotipos em

cada área, a fim de embasar o desenvolvimento de vacinas mais adequadas,

levando-se em conta as peculiaridades locais (Rusen, Fraser-Roberts et al. 1997;

Fraser, Givon-Lavi et al. 2001; Marchisio, Gironi et al. 2001; Madhi, Cumin et al.

2002; Richter, Heilmann et al. 2002; Brandileone, de Andrade et al. 2003; Kyaw,

Christie et al. 2003).

I.4. Resistência à penicilina

O advento da antibioticoterapia trouxe enormes benefícios ao tratamento

das infecções respiratórias de etiologia bacteriana. No entanto, a despeito da terapia

antimicrobiana disponível, as taxas de morbimortalidade das infecções causadas por

esses agentes permanecem elevadas, principalmente em países em

desenvolvimento (Kaplan 1996.; Feikin, Schuchat et al. 2000; Jacobs 2003).

O pneumococo adquire resistência aos antibióticos devido a alterações

das proteínas fixadoras de penicilinas (do inglês Penicillin-Binding Proteins ou PBPs)

localizadas em sua parede celular. Seis PBPs estão descritas no pneumococo: 1a,

1b, 2x, 2a, 2b e 3. Isolados resistentes apresentam variação nos pares de genes que

codificam as PBPs 1a, 2b e 2x. (Stanhope, Walsh et al. 2007; Reinert 2009).

Laboratorialmente, a resistência antimicrobiana é determinada pela concentração

inibitória mínima (CIM, ou MIC, do inglês Minimal Inibitory Concentration) obtida no

teste in vitro. Nesse caso, determina-se a concentração mínima de antibiótico capaz

Introdução 17

de inibir in vitro o crescimento bacteriano em caldo de cultura, no chamado teste

direto. O método consiste em preparar diluições sucessivas do antibiótico a testar,

semeando-se, em cada diluição, o inóculo bacteriano previamente padronizado. A

menor concentração que primeiro inibir o crescimento bacteriano chama-se

concentração inibitória mínima. Os valores da MIC seguem padronização

internacional. Até 2007, tanto o Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI

2007), instituto norte-americano cujas recomendações são seguidas pelo Brasil,

quanto a European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

(Kahlmeter, Brown et al. 2003) adotavam critérios semelhantes de resistência à

penicilina pelo pneumococo: MIC <= 0,06 µg/ml, o isolado era classificado como

sensível à penicilina; MIC entre 0,12 e 1,0 µg/ml, como de resistência intermediária;

e MIC >= 2 µg/ml, como resistente à penicilina (CLSI 2007). No entanto, em janeiro

de 2008, o CLSI alterou esses parâmetros (CLSI 2008), passando a recomendar

que, além dos valores da MIC, também fossem considerados a via de administração

do antibiótico e o local da infecção do qual se obtivesse o isolado bacteriano. Para

as infecções no SNC, os isolados seriam considerados sensíveis no caso de valores

da MIC inferiores a 0,06 µg/ml, mas, para valores da MIC > 0,12 µg/ml, seriam

considerados resistentes, deixando de existir a classificação de resistência

intermediária. Para isolados obtidos de outros sítios de infecção, os valores também

foram modificados. No entanto, diferentemente do que ocorre no SNC, os valores da

MIC recomendados para a classificação de resistência passaram a ser mais altos:

sensíveis para valores menores que 2,0 µg/ml; resistência intermediária para valor

igual a 4,0 µg/ml; e resistência total para valores acima de 8,0 µg/ml.

Introdução 18

I.4.1. Repercussões para a saúde pública

Nas duas últimas décadas, a literatura médica tem descrito aumento do

isolamento de cepas de pneumococo resistentes à penicilina e, mais recentemente,

o isolamento de cepas multirresistentes aos antibióticos (Hansman and Andrews

1967; Kaplan 1996; Doern, Pfaller et al. 1998; Jacobs 2003; Feldman 2004). O uso

indiscriminado de antibióticos tem sido apontado como fator de risco para a

colonização da nasofaringe, antecipando a doença invasiva por cepas resistentes,

sobretudo às penicilinas (Dagan, Leibovitz et al. 1998; Masuda, Masuda et al.

2002)). Estudos norte-americanos apontam que 40% das cepas resistentes à

penicilina também o eram para as cefalosporinas. (Doern, Pfaller et al. 1998).

Nos últimos anos, também tem aumentado o número de isolados

resistentes aos antibióticos no Brasil (Brandileone, Di Fabio et al. 1998; Brandileone,

Casagrande et al. 2005), embora em escala mais modesta do que nos países

europeus e nos Estados Unidos da América. Tal fato torna ainda mais relevante a

questão das infecções pulmonares bacterianas no Brasil (di Fabio, Castaneda et al.

2001; Brandileone, Casagrande et al. 2005).

A presença de altas taxas de morbimortalidade e a emergência de cepas

resistentes aos agentes antibióticos e quimioterápicos tradicionais têm impulsionado

autoridades de saúde pública da Europa, dos Estados Unidos da América e dos

países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, no sentido de considerar as DIPs

como prioridade e de buscar estratégias de controle, sendo um dos pontos centrais a

utilização de vacinas (Brandileone, Vieira et al. 1997; Cadoz 1998; Ahmad and

Chapnick 1999; Black, Shinefield et al. 2001).

Em virtude da necessidade de conhecer melhor a epidemiologia das

infecções das vias aéreas inferiores, sobretudo as causadas pelo pneumococo, a

Introdução 19

Organização Pan-Americana de Saúde (Opas) vem desenvolvendo um estudo

multicêntrico nas Américas, denominado Projeto Sireva-Pneumococo, do qual o

Brasil é participante (di Fabio, Homma et al. 1997). Esse estudo multicêntrico iniciou-

se 1993 com a consolidação de uma rede de vigilância epidemiológica das DIPs.

Além do Brasil, essa iniciativa conta com a participação da Argentina, do México, do

Uruguai, do Chile e da Colômbia, incluindo 31 cidades e 69 hospitais distribuídos por

esses países. Em 2004 o estudo ampliou seus objetivos passando a abranger outras

bactérias (Hib e meningococo), nesta época o número de países participantes

aumentou de 6 para 20 países (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Segal and Pollard

2004).

No Brasil, o IAL, ligado à Secretaria Estadual de Saúde de São Paulo, é o

laboratório nacional de referência para sorotipagem e realização do teste de

sensibilidade à penicilina. Participam atualmente do projeto, entre outras, São Paulo

(SP), Belo Horizonte (MG), Salvador (BA), Belém (PA), Uberlândia (MG) e Ribeirão

Preto (SP). O município de Ribeirão Preto passou a integrar a rede em 1998, por

intermédio da Secretaria Municipal da Saúde, que teve o papel de organizadora do

projeto, desenvolvido a partir daí pelos dois principais hospitais credenciados pelo

Sistema Único de Saúde (SUS) e voltados ao atendimento de urgência em pediatria

no âmbito municipal.

Dados nacionais do Projeto Sireva/Pneumococo demonstram que, entre

1993 e maio de 1997, foram estudados 1.326 isolados de crianças brasileiras.

Destes, 725 eram provenientes de crianças de até 6 anos com pneumonia (34%),

meningite (64,2%) ou outro diagnóstico clínico (1,6%). As amostras foram isoladas

de hemoculturas (25%), cultura de líquido cefalorraquidiano (59%) e de efusão

pleural (15%) (Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone, de Andrade et al. 2003).

Introdução 20

Quanto à resistência aos antimicrobianos, 22% das amostras eram resistentes à

penicilina (1% de alta resistência e 21% de resistência intermediária); entre estas,

97% eram também resistentes à combinação sulfametozaxole-trimetropim, 4,1% à

eritromicina, 3,5% à cefotaxima e 6% eram multirresistentes aos antibacterianos.

Com a mudança dos pontos de cortes nos valores da MIC proposta pelo

CSLI em 2008, esse cenário foi modificado, uma vez que a opção pelo uso do novo

critério aumentou a frequência de classificação de isolados pneumocócicos do SNC

como resistentes e reduziu a frequência de isolados de outros sítios categorizados

como intermediários ou resistentes (Reingold, K. et al. 2008; Wolkers, Mantese et al.

2009), tornando pouco aplicável, então, o publicado antes com base no critério

anterior.

I.5. Tratamento antibacteriano

Diante dos dados microbiológicos de isolados de pneumococo que são

resistentes a antibacterianos in vitro, o manejo de pacientes acometidos por doneça

invasiva causada por essa bactéria tornou-se motivo de preocupação e controvérsia

(Sader, Pfaller et al. 1999; Schmitz, Verhoef et al. 1999; Heffelfinger, Dowell et al.

2000). De maneira geral, para o tratamento de escolha das infecções respiratórias

bacterianas, ainda opta-se pelos antibióticos do grupo betalactâmico, a despeito de

estudos mostrarem aumento da emergência de isolados resistentes (Leal and

Castaneda 1999; Heffelfinger, Dowell et al. 2000; Tan 2003; Kaplan 2004; Lexau,

Lynfield et al. 2005). Para as infecções do SNC, muitos protocolos têm sugerido a

utilização de cefalosporinas de terceira geração e/ou vancomicina como escolha

inicial, em vez de penicilina (Klass and Klein 1992; Kaplan 2002; Temime, Boelle et

al. 2005). Outros autores, no entanto, sobretudo em pacientes pediátricos fora do

Introdução 21

período neonatal, ainda recomendam a combinação de penicilina em dose maior

combinada ou não ao cloranfenicol (Pediatrics 1997; Dagan, Greenberg et al. 2009).

Como a identificação da bactéria em cultivo microbiológico é demorada, a

evolução clínica satisfatória de pacientes com doença invasiva pneumocócica (DIP)

em tratamento com antibióticos betalactâmicos tem sido utilizada como critério para

a não modificação do esquema de tratamento, mesmo identificando-se isolados

resistentes à penicilina nos cultivos de espécimes biológicos (Einarsson,

Kristjansson et al. 1998; Wu, Hsueh et al. 2000; Falco, Almirante et al. 2004; Lujan,

Gallego et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005;

Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles,

Olga Ochoa-Gondar et al. 2009). Esse fato tem sido observado nos serviços de

atendimento pediátrico em Ribeirão Preto, sugerindo que a frequência de resistência

in vitro encontrada seja maior do que quando é avaliada a resposta terapêutica in

vivo. Todavia, além de relatos de dados laboratoriais, os poucos estudos brasileiros

disponíveis sobre resistência pneumocócica à penicilina não levam em consideração

o tratamento empregado ou a evolução clínica com DIP.

Há dados na literatura que indicam não haver maior letalidade e/ou

aparecimento de complicações tanto em adultos (Wu, Hsueh et al. 2000; Falco,

Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005;

Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles,

Olga Ochoa-Gondar et al. 2009) quanto em crianças (Arditi, Mason et al. 1998; Tan,

Mason et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et

al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele

et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-

Gárcia, Giachetto et al. 2008) com DIP por isolados resistentes e não resistentes

Introdução 22

igualmente tratados com antibióticos penicilínicos (Fine, Auble et al. 1997; Wester,

Ariga et al. 2002; Feldman 2004).

Tan et al. (Tan, Mason et al. 1998), estudando 254 crianças com

pneumonia das quais se isolou o pneumococo, não encontraram diferenças quanto à

apresentação clínica e à resposta terapêutica, quando compararam portadores de

isolados resistentes à penicilina àqueles com isolados não resistentes. Outro estudo,

que avaliou 49 casos de doença por pneumococo fora do SNC em crianças, dos

quais 25 (51%) eram causados por isolados resistentes e 25% devidos a infecções

nosocomiais, também não encontrou diferença entre as taxas de letalidade dos

grupos (Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000). Semelhantemente a outros

autores, Kaplan et al. (Kaplan, Mason et al. 2001) e Paganini et al. (Paganini,

Guinazu et al. 2001) (Falco, Almirante et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005) não

detectaram pior evolução clínica em pacientes com DIP resistente à penicilina e à

cefalosporina e que tinham sido tratados com esses antibióticos.

Diferentemente Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000)

identificaram maior chance de insucesso terapêutico – definido por maior custo

financeiro e por maior tempo de internação e de recuperação – quando a bactéria

era resistente à penicilina. Entretanto, nesse estudo os isolados resistentes eram

mais comuns em pacientes com meningite e submetidos a vários esquemas

terapêuticos. Também nenhum paciente foi a óbito e não houve diferença na

frequência de aparecimento de complicações. Quando se excluíram os casos de

meningite, a associação desapareceu.

As Tabelas 1A e 1B sumarizam dados de alguns estudos que avaliaram

adultos e crianças.

Introdução 23

Tabela 1A. Estudos sobre uso de tratamento penicilínico em adultos com doença invasiva pneumocócica

Autor País Referência Sítio da doença Tipo de estudo Resultado Einarsson et al. 1998 Islândia Scand. J. Infect. Dis.

30 (3): 253-256.

Pneumonia Caso-controle Resistência associada a maior tempo de

internação e custo

Wu T. T. et al. 2000 Tailândia J. Formos Med. Assoc. 99 (1): 18-23

Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e

evolução clínica ou letalidade

Lujan, M. et al. 2004 Espanha Crit Care Med. 32 (3): 625-

31. 2004

Pneumonia Coorte prospective

Associação entre resistência e evolução

clínica ou letalidade

Não usou só betalactâmicos

Falcó, V. et al. 2004 Barcelona,

Espanha

J. Antimicrob. Chemother.

54 (2): 481-8.


evolução clínica e fatalidade

Song, J.H. et al. 2004 Ásia Clin. Infect .Dis. 38 (11):

1570-8

Pneumonia Coortel prospectivo Sem associação entre resistência e

letalidade

Bouza, E. et al. 2005 Madri,

Espanha

Clin. Microbiol. Infect. 11 (11): 919-24.

Pneumonia

nosocomial

Coorte retrospectivo Sem associação entre terapia e

evolução clínica e letalidade

Reechaipichitkul, W,

et al. 2006

Tailândia Southeast Asian J. Trop.

Med. Public Health 37 (2):

320-6.

Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e

insucesso terapêutico ou letalidade

Mufson, M. et al.

2007

West Virginia

USA

Am. J. Med. Sci. 333 (3):

161-7.


evolução clínica ou letalidade

Vila-Corcoles,A.et al.

,2009

Espanha BMC Infect. Dis. 9: 36. Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e

letalidade

Introdução 24

Tabela 1B. Estudos sobre uso de tratamento penicilínico em crianças com doença invasiva pneumocócica

Autor País Referência Sítio da doença Tipo de estudo Resultado Arditi, M. et. al. 1998 USA Pediatrics 102 (5): 1087-97. Meningite

Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e

letalidade. Não usou betalactâmicos

Tan T. et al. 1998 Chicago, USA Pediatrics 102 (6): 1369-75.


letalidade

Deeks, S.L. et al.

1999

Canadá, Pediatrics 103 (2): 409-13.


letalidade

Rowland, K.E. &

Turnidge 2000

Austrália Aust. N. Z. J. Med. 30 (4):

441-9.

Pneumonia, meningite

e bacteremia


insucesso terapêutico, sem óbito

Gómez-Barreto D. ET

al. 2000

México Arch. Med. Res. 31 (6): 592-8. Doença invasiva fora

do SNC

Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e

letalidade

Kaplan S.L. et al.

2001

Texas,

USA

Pediatr. Infect. Dis. J. 20 (4):

392-96;

Doença invasiva fora

do SNC

Coorte prospectiva Sem associação entre resistência e

letalidade

Paganini, H. et al.

2001

Argentina, Int. J. Infect. Dis. 5 (2): 86-8.

Pneumonia com

empiema


evolução clínica

Kellner J.D. 2002 Canadá Pediatr. Infect. Dis. J. 21 (10):

903-10.

Meningite

Caso-controle Sem associação entre resistência e

evolução clínica

Chen, S.H.,et al.

2006

China Ann. Trop. Paediatr. 26 (3):

181-5.

Meningite, Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e

lettalidade

Cardoso M.R.A. et al.

2008

Brasil, Argentina e Republica

Dominicana

Arch. Dis. Child. 93 (3): 221-5 Doença invasiva fora

do SNC

Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e

letalidade

Pírez-Garcia M.C. ET

al. 2008

Chile Na. Pediatr.(Barc.).69 (3):

205-9.


letalidade

Introdução 25

A maioria desses dados indica que a resistência bacteriana à penicilina in

vitro pode não ser indicador confiável da necessidade de empregar antibacterianos

diferentes dos betalactâmicos na prática clínica diária. No entanto, apenas um

estudo com crianças brasileiras foi realizado (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al.

2008). Nesse estudo, com 240 crianças provenientes do Brasil, da Argentina e da

República Dominicana e acometidas por pneumonia, com ou sem empiema,

demonstrou-se não haver associação entre resistência à penicilina in vitro e falência

do tratamento clínico com esses antibióticos. Utilizando-se como indicador a

evolução clínica, não foi registrado nenhum óbito. No entanto, esse estudo não

incluiu crianças com meningite, que são as de maior risco para a ocorrência de

consequências desfavoráveis. Os estudos que incluíram pacientes com meningite,

por sua vez, não aplicaram tratamento com antibióticos do grupo das penicilinas.

No presente estudo, supõe-se que, mesmo em presença de resistência

bacteriana pneumocócica in vitro, crianças com DIP e tratadas com antibióticos do

grupo das penicilinas evoluam semelhantemente àquelas com doença por

pneumococo sensível à penicilina.

Sumário das Justificativas do Estudo 26

II. SUMÁRIO DAS JUSTIFICATIVAS DO ESTUDO

O conhecimento da frequência de cada sorotipo de pneumococo

causador de doenças invasivas em determinada região é um instrumento

fundamental para analisar possíveis impactos de vacinas e também para embasar o

desenvolvimento de vacinas com os sorotipos mais prevalentes do local.

O conhecimento do real significado clínico da resistência aos

antibacterianos, assim como de outras possíveis variáveis que possam interferir nos

desfechos clínicos, pode clarear ideias preconcebidas com base nas quais se

costuma ampliar o espectro de antibióticos e quimioterápicos bacterianos para tratar

doenças pneumocócicas em crianças.

Os dados mencionados nos diversos estudos sobre a resistência bacteriana à

penicilina não são diretamente transponíveis para a prática clínica. No entanto, um só

estudo publicado se fez com crianças brasileiras (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al.

2008). Esse estudo, com 240 crianças do Brasil, da Argentina, da República Dominicana

e acometidas por pneumonia, com ou sem empiema, demonstrou não haver associação

entre resistência à penicilina in vitro e falência do tratamento clínico, caracterizado por

não melhora clínica nas primeiras 48 horas (febre, taquipneia, hipoxemia) ou pelo

aparecimento de complicações, por exemplo, pneumotórax, pneumatocele, derrame

pleural, sepse ou insuficiência respiratória, no curso do tratamento com esses antibióticos

(Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008).

No presente estudo, supõe-se que, mesmo na presença de resistência

bacteriana pneumocócica in vitro, crianças com DIP e tratadas com antibióticos do

grupo das penicilinas evoluam semelhantemente àquelas com DIP sensível à

penicilina.

Objetivos 27

III. OBJETIVOS

1. Descrever a forma clínica e as características de crianças com idade inferior a

5 anos e com doença invasiva pelo pneumococo, nas quais foi isolado esse

agente etiológico e que foram atendidas em dois hospitais do SUS, entre

junho de 1998 e dezembro de 2005, no município de Ribeirão Preto (SP).

2. Estimar a proporção dos sorotipos do pneumococo e da resistência à

penicilina nos isolados bacterianos de crianças com doença invasiva

pneumocócica e determinar a frequência da resistência à penicilina, segundo

o critério adotado pelo CLSI até 2007 e o critério adotado em janeiro de 2008.

3. Comparar a evolução clínica de crianças com doença invasiva por

pneumococo não susceptível à penicilina in vitro com a de crianças com

doença invasiva por pneumococo susceptível in vitro e que foram tratadas

com antibióticos do grupo das penicilinas.

Casuística e Método 28

IV. CASUÍSTICA E MÉTODO

IV.1. Local do estudo

Este estudo analisou dados obtidos de crianças assistidas em dois

hospitais situados no município de Ribeirão Preto: o Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (Unidade

de Emergência) e o Hospital Santa Lydia (setor de pediatria). Ambos os hospitais

participam do Projeto Sireva/Pneumococo, de iniciativa da Opas, que visa efetuar a

vigilância epidemiológica das DIPs. O investigador que propôs essa análise foi

responsável pela coordenação da implantação dessa iniciativa no município, com a

participação desses hospitais.

IV.2. População de estudo

Foram incluídas no Projeto Sireva/Pneumococo todas as crianças com

idade igual ou inferior a 5 anos com suspeita clínica de infecção bacteriana (doença

respiratória, sepse, meningite, bacteremia ou peritonite), das quais foram colhidos

espécimes clínicos estéreis, com o propósito de identificar o agente causal por

cultivo microbiológico entre junho de 1998 e dezembro de 2005. Para o presente

estudo, foram selecionadas 164 crianças em que houve identificação, por

crescimento em cultura de espécimes clínicos fisiologicamente estéreis, do

pneumococo como causador de infecção.

IV.3. Método

Uma vez identificada a criança elegível para avaliação pelo Projeto

Sireva/Pneumococo, a equipe responsável não influenciou a indicação de


internação, escolha da terapêutica, alta ou qualquer outro procedimento médico

realizado pelas equipes assistenciais rotineiras. Os pormenores da obtenção e do

processamento dos espécimes clínicos estão descritos no Anexo 1.

Após isolamento e identificação do pneumococo, os isolados foram

encaminhados ao Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto (IAL-RP), e daí ao Instituto

Adolfo Lutz de São Paulo (IAL-SP) para tipagem e teste de sensibilidade à

penicilina, realizados segundo detalhamento descrito no Anexo 1. Os resultados dos

testes foram enviados a Ribeirão Preto e transmitidos para os hospitais que

atenderam esses pacientes.

Para o cumprimento dos objetivos deste estudo, os prontuários de todos

os 164 participantes foram revisados para a confecção de um banco de dados com

todas as informações do Projeto Sireva/Pneumococo, além de outras variáveis de

interesse para análise.

Informações sobre antecedentes pessoais, uso prévio de antibióticos,

dados clínicos de entrada do paciente no hospital, dados laboratoriais e evolução

clínica foram registrados na forma das seguintes variáveis e respectivas definições:

1. Idade em meses.

2. Sexo: feminino ou masculino.

3. Antecedentes mórbidos: qualquer condição clínica do indivíduo que afetasse

sua saúde, tornando-o mais susceptível a adquirir a doença ou resistir a ela.

4. Mês e ano do atendimento.

5. Forma clínica: a) pneumonia, febre, tosse, taquipneia, dispneia, alteração da

ausculta pulmonar, com ou sem radiografia sugestiva de processo pulmonar;

b) meningite, febre, vômito, cefaleia, convulsão, alteração do nível de

consciência, rigidez de nuca, sinal de Kernig e Brudzinski, com exame do


LCR sugestivo de processo infeccioso, aumento de celularidade, aumento de

proteinorraquia, diminuição de glicorraquia, presença de bactérias ou

antígenos bacterianos; c) pneumonia com efusão pleural, os mesmos

critérios da pneumonia, acrescido de sinais semiológicos de derrame pleural,

abolição do murmúrio vesicular com macicez à percussão, com imagem

radiológica confirmatória; d) sepse, quadro de resposta inflamatória sistêmica

característica de choque, diagnosticado por redução da perfusão periférica,

taquicardia, rebaixamento do nível de consciência, diminuição da pressão

arterial, taquipneia sem foco primário definido; bacteremia, isolamento do

agente em hemocultura, sem manifestação de choque séptico nem foco

infeccioso aparente; peritonite, quadro de manifestações abdominais, tais

como dor abdominal, vômitos, febre, interrupção da eliminação de gases e de

fezes, dor à palpação, sem imagem radiológica sugestiva de pneumonia.

6. Espécime clínico do isolamento: sangue, LCR, líquido pleural, líquido ascítico.

7. Tempo do início das manifestações clínicas (sintomas e sinais) até o início do

tratamento: período (dias) entre as primeiras manifestações clínicas relatadas

na história clínica e o início da antibioticoterapia. O início das manifestações

clínicas deveria ser compatível com os sintomas e sinais relacionados à forma

clínica, excluindo-se aqueles relacionados com as comorbidades.

8. Gravidade do caso na entrada: definido pela presença de choque,

insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória,

plaquetopenia, leucopenia, presentes na admissão do paciente.

9. Valores hematimétricos: hemoglobina, número absoluto de glóbulos brancos,

neutrófilos bastonetes em porcentagem, neutrófilos segmentados em


porcentagem, linfócitos em porcentagem, número de plaquetas, valores de

exame na entrada do paciente, durante as primeiras 24 horas (Clinics 2009).

10. Sorotipagem do S. pneumoniae: conforme a classificação de Quellung e de

acordo com o Anexo 1.

11. Sensibilidade à penicilina do isolado pneumocócico: sensível, resistente

parcial e resistente total, conforme o Anexo A.

12. Antibiótico utilizado no tratamento: esquema(s) terapêutico(s) instituído(s)

durante o atendimento ao paciente, segundo a seguinte caracterização:

a) grupo das penicilinas nas dosagens habituais ou superiores, com

exceção da oxacilina;

b) grupo das cefalosporinas;

c) oxacilina e cloranfenicol;

d) cloranfenicol e penicilinas, exceto a oxacilina;

e) outros.

13. Duração de uso de cada um dos antibióticos em dias.

14. Duração da febre: temperatura axilar superior a 38○C durante a internação,

medida em dias.

15. Duração total da internação: foi considerado o período (em dias) utilizado para

o tratamento da doença e/ou complicações, mas não o tempo de internação

provocado por comorbidades.

Para o cumprimento do terceiro objetivo deste estudo, foram selecionadas

as crianças com qualquer forma clínica de DIP causada por isolado com

sensibilidade in vitro à penicilina que tivessem feito uso de antibióticos durante pelo

menos 48 horas e cujo início do tratamento antibacteriano não superasse 6 horas


após o diagnóstico clínico. Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, os

seguintes grupos de estudo foram constituídos:

Grupo 1. Crianças com doença invasiva causada por pneumococo

sensível à penicilina in vitro e tratadas com antibióticos do grupo das

penicilinas.

Grupo 2. Crianças com doença invasiva causada por pneumococo

resistente à penicilina in vitro e tratadas com antibióticos do grupo das

penicilinas.

No esquema terapêutico composto por associação de antibióticos, o

antibiótico predominante foi aquele usado por mais tempo, desde que a associação

perdurasse por no máximo 96 horas a contar do início do tratamento.

Para a classificação da sensibilidade à penicilina, foi utilizado o critério

clássic(Brizou, Chamouilli et al. 2004), de acordo com o qual são sensíveis todos os

isolados com MIC < 0.06 µg/ml, e resistentes com MIC > 0,12 µg/ml [incluindo-se

aqui as resistências intermediária (0,12-1,0 µg/ml) e total (> = 2 µg/ml)].

Foram considerados como desfechos principais as seguintes variáveis: a)

desfecho precoce; b) desfecho tardio.

Desfecho precoce: A evolução clínica nas primeiras 72 horas foi

categorizada em: a) melhora; b) não melhora, definida por condição clínica

inalterada ou piora. A evolução clínica foi avaliada pelos parâmetros objetivos

descritos a seguir.


a) Febre: considerou-se melhora, quando a temperatura axilar

permanecia menor que 38°C durante pelo menos 48 horas, piora,

quando havia aumento da frequência dos picos febris e/ou elevação da

temperatura, e inalterada, quando a febre permanecia com a mesma

intensidade e frequência.

b) Desconforto respiratório: definido por um ou mais dos seguintes

parâmetros: taquipneia, retração intercostal, utilização de musculatura

acessória, ruídos respiratórios ou batimento de aletas nasais. A

taquipneia foi definida por frequência respiratória > 60 mpm em

lactentes até 2 meses; > 50 mpm para as idades ≥ 2meses e < 11

meses e > 40 mpm acima de 12 meses. A melhora foi caracterizada

por diminuição da taquipneia ou desaparecimento da retração

intercostal e do uso de musculatura acessória, ausência de ruídos e de

batimento de aletas nasais; e a piora, pelo aumento da frequência

respiratória ou aparecimento de manifestações clínicas antes

inexistentes; e estado inalterado, pela ausência de mudanças desses

parâmetros nas primeiras 72 horas.

c) Melhora do apetite e do estado geral: a melhora foi caracterizada

pelo desaparecimento da anorexia e pela retomada da atividade da

criança, registrada pelo médico no prontuário; a piora, pelo

aparecimento dessas manifestações clínicas, quando ausentes na

admissão; e estado inalterado, pela presença ou ausência desses

sinais e sintomas, presentes na admissão e que permaneciam nas

primeiras 72 horas.


d) Deterioração clínica transferência para unidade de terapia intensiva;

utilização de oxigênio inalatório; crise convulsiva (desde que ausente

no início do quadro); e emprego de medicações beta-2 agonistas ou

aminas simpatomiméticas. Piora, quando esses eventos apareciam na

evolução do paciente; melhora, quando presentes e desapareciam; e

estado inalterado, quando presentes e não desapareciam.

Desfecho tardio: Considerando-se o intervalo entre 7 dias e 21 dias após

o início do tratamento, categorizou-se o desfecho tardio em: a) sucesso; b)

insucesso. Foi classificada como sucesso a resolução das manifestações clínicas ao

término do esquema terapêutico, desde que no período de 7 a 21 dias. O insucesso

incluiu os casos de óbito na vigência do tratamento ou de complicações relacionadas

diretamente com doença pelo pneumococo, tais como: na forma clínica meningite,

sequelas neurológicas ou convulsões; na forma clínica pneumonia, paquipleura ou

lesões pulmonares permanentes. O insucesso abrangeu ainda casos em que, ao

término dos 21 dias de internação, o paciente não estivesse com o quadro infeccioso

resolvido, desde que a permanência da internação e/ou da antibioticoterapia não

fosse decorrente de complicações não relacionadas diretamente ao processo

infeccioso inicial, por exemplo, paciente com infecção nosocomial.

IV.4. Análise dos dados

As características e frequências de desfechos dos grupos de estudos,

expressas em proporções, foram comparadas por meio do teste do qui-quadrado

com correção de Yates, ou pelo teste exato de Fisher, quando indicado. O nível de

significância foi usado com α = 5%.


A duração da internação em cada um dos grupos foi comparada por meio

do modelo de riscos proporcionais de Cox, seguido do teste de log-Rank, aplicado

por meio do PROC.PHREG do software SAS 9.0.

Foram comparadas as frequências do sucesso ou insucesso terapêutico

segundo a sensibilidade à penicilina (sensível e resistente), tanto para o desfecho

precoce quanto para o desfecho tardio, mediante análise de regressão logística não

condicional, calculando-se as odds ratio (OR) brutas e ajustadas. Para tanto, além

da influência da sensibilidade do isolado bacteriano, foram analisadas os eventuais

efeitos das covaríaveis sobre os desfechos em estudo: antecedentes mórbidos,

gravidade na internação, quadro clínico, presença de anemia, contagem de

leucócitos, presença de desvio à esquerda, idade da criança e tempo do início das

manifestações clínicas até o início do tratamento. Toda a análise estatística foi feita

com os recursos do programa EPI INFO e SAS 9.0

IV.5. Aspectos éticos

O presente projeto foi apresentado à Comissão de Ética em Pesquisa do

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade

de São Paulo (HCFMRP-USP), tendo sido avaliado e aprovado com dispensa do

Termo de Livre Consentimento (Documento nº 4009/2006-Anexo 2).

Resultados 36

V. RESULTADOS

V.1. Características dos participantes e apresentação da doença invasiva

pneumocócica

Durante o período do estudo, 164 crianças atenderam aos critérios de

inclusão. A idade delas variou de 1 mês a 60 meses (média de 22,5 meses e

mediana de 15,5 meses). Quanto ao sexo, foram 74 meninas (45%) e 90 meninos

(55%). A maior parte das crianças (120 = 73%) foi atendida no HCFMRP-USP; as

demais (44; 27%), no Hospital Santa Lydia.

Em relação ao quadro clínico, prevaleceu a pneumonia (123 = 75%),

seguida de meningite (33 = 20%) e de outras formas de DIP (8 = 5%), como

bacteremia, síndrome séptica e peritonite. Em aproximadamente 50% dos casos de

pneumonia, foi diagnosticado derrame pleural na admissão no hospital. Crianças

menores de 12 meses tiveram maior chance de apresentar meningite do que ser

diagnosticadas com outros tipos de DIP, OR 5,7 [IC95%; 2,34-13,87 (p < 0,001)].

O intervalo de tempo entre o início das manifestações clínicas e o início

da terapia antibacteriana variou de 1 dia a 20 dias (média de 4,7 dias e mediana de

4,0 dias). Entre as crianças acometidas por meningite, 23 dos 33 casos (69,7%)

apresentaram-se no hospital com menos de três dias de história, contra 55 dos 127

casos de DIP fora do SNC (43,3%) (p = 0,0121). Em 4 casos, não se conhece esse

dado.

Quarenta crianças apresentavam algum sinal de gravidade no momento

da internação. A presença de algum sinal de gravidade na internação foi mais

frequente entre os casos de meningite (20/33 = 60,6%) do que entre aqueles com

pneumonia (20/13 = 5,3%), OR 10,08 [IC95%; 4,02-25,62; (p < 0,001)]. No entanto,

Resultados 37

a presença de algum sinal de gravidade não foi mais frequente em crianças menores

de 12 meses (17/48 = 35,4%) do que em crianças acima dessa idade (23/116 =

19,8%), OR=2,22 [IC95%; 0,98, 5,0 (p = 0,055)].

Quanto à evolução, foi possível classificar o desfecho precoce em 161

crianças. No primeiro momento de avaliação, com 72 horas, 62 (38,51%) delas

tiveram sua evolução considerada inalterada, 35 (21,73%) evoluíram com piora, e

em 64 (39,75%) ocorreu melhora.

Faleceram 20 crianças (12,2%) – 13 meninas e 7 meninos –, e 12 (7,3%)

apresentaram alguma sequela de DIP, totalizando 32 (19,5%) desfechos

desfavoráveis. Das demais, 129 (78,6%) apresentaram cura, e em 3 (1,8%) não se

conheceu a evolução tardia. Ainda quanto aos 20 óbitos, observou-se que 17 (85%)

resultaram de meningite, cuja taxa de letalidade foi de 51,5% (17/33). Dos óbitos por

meningite, 13/17 (76,50%) ocorreram em crianças menores de 12 meses e 4/17

(23,50%) em crianças acima dessa idade, resultando em taxas de letalidade de

13/23 [(56,52%); IC95%, 34,49-76,80] e 4/10 [(40,0%); IC95%, 12,15-73,76] para as

crianças menores e maiores de 12 meses, respectivamente. Outros 3 óbitos

aconteceram entre os casos de pneumonia (2,4%), assim distribuídos: 2 de

pneumonia e 1 de pneumonia com derrame pleural.

A Tabela 2 sumariza características dos participantes, segundo a forma

clínica de apresentação da DIP.

Resultados 38

Tabela 2. Distribuição de 164 crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a forma clínica e algumas variáveis relativas ao primeiro atendimento hospitalar.

Características Meningite (n = 33)

Pneumonia (n = 61)

Pneumonia c/ empiema (n = 62)

Outras (n = 8)

Local de atendimento (%) HCFMRP-USP Santa Lydia

26 (79,0) 7 (21,0)

42 (69,0) 19 (31,0)

46 (74,0) 16 (26,0)

6 (75,0) 2 (25,0)

Idade* (meses) 8,0

[1-60]

15,0

[1-60]

23,0

[ 3-60]

22,5

[2-60] Sexo (%)

Masculino Feminino

19 (57) 14 (43)

32 (52) 29 (48)

36 (58) 26 (42)

5 (62) 3 (38)

Intervalo entre manifestações clínicas e tratamento* (dias)

2

[1-7]

4

[ 1-15]

5

[ 2-20]

1

[1-3] Presença de sinais de gravidade (%)

Sim Não

20 (62,5) 12 (37,5)

7 (11,7)

54 (88,3)

13 (21,0) 49 (79,0)

0

8 (100,0)

Hemoglobina* (mg/dl) 8,9

[5,3-11,7]

9,2

[3,6-18]

8,6

[5,8-12,8]

10,85

[8,9-14,5] (cont)

Resultados 39

Características Meningite ( n= 33)

Pneumonia (n = 61)

Pneumonia c/ empiema (n =

62)

Outras (n = 8)

Glóbulos brancos* (x103)/mm3

8,5

[1,9-36,4]

16,5

[ 2,3-59,7]

16,5

[2,8-60,5]

20,5

[8,5-37,7] Desvio à esquerda# (%)

Sim Não

5 (16)

27 (84)

21 (36) 37 (64)

16 (26) 46 (74)

5 (62) 3 (38)

Antibioticoterapia inicial (%) Nenhuma

Penicilina, dose usual Penicilina, dose aumentada Oxacilina+cloranfenicol Outras

5 (15) 8 (24)

15 (46) 0

5 (15)

3 (5)

34 (56) 14 (23)

4 (7) 6 (9)

1 (1,6) 12 (19) 35 (55) 10 (16) 4 (8,4)

1 (12,5) 5 (62,5)

0 0

2 (25) Duração total da febre* (dias)

2 [ 0-13]

2 [0-22]

8 [0-20]

1 [1-4]

Duração da hospitalização* (dias)

12,0

[0-60]

9,5

[0-38]

13,0

[2-50]

0,5

[0- 17] Desfecho precoce (%)

Melhora Piora Inalterado

6 (19)

21 (66) 5 (16)

32 (53)

5 (8) 23 (38)

20 (32) 9 (14)

33 (53)

6 (86) 0 (0)

1 (14) Desfecho tardio (%)

Sucesso Insucesso

13 (40) 19 (60)

54 (90)

6 (10)

55 (89) 7 (11)

7 (100)

0 (%), *Mediana, (variação), # relação neutrófilos bastonetes/neutrófilos segmentados >1/11

Resultados

40

Pode-se observar que, no início do tratamento, os valores da

hemoglobina pouco variaram entre as diversas formas clínicas. No entanto, muitas

crianças tinham níveis de hemoglobina abaixo do normal para a idade (136/164 =

83%), somente 25 (15%) tinham níveis normais, e em 3 eram desconhecidos.

Quanto à média do número de leucócitos, esta foi maior nos casos de pneumonia e

empiema do que entre os casos de meningite (p = 0,012), não tendo havido

diferenças detectáveis com relação ao desvio à esquerda (p = 0,1).

No referente ao tratamento, na maioria dos casos (123 = 75%)

empregaram-se antibióticos do grupo das penicilinas, com exceção da oxacilina: em

59 (36%), penicilina em doses usuais; em 64 (39%), penicilina em doses superiores

às usuais. Em 26 casos (15,80%), foram empregadas outras combinações de

antibióticos: em 14 (8,50%), oxacilina e cloranfenicol; em 3 (1,80%), cefalosporina;

em 2 (1,20%), predominantemente cloranfenicol. Das 10 crianças (6%) não tratadas

com antibióticos, 7 faleceram antes do tratamento e 3 sobreviveram com bacteremia

sem foco clínico de infecção definida e não foram tratadas. O esquema terapêutico

oxacilina com cloranfenicol foi usado apenas contra pneumonia, sobretudo em

presença de empiema pleural.

De maneira geral, foi de 12,7 dias a duração média de hospitalização das

crianças estudadas e de 5,3 dias a duração média da febre. Quanto à duração da

internação, ressalte-se que a internação de 2 crianças superou 120 dias, em

decorrência de sequela em uma delas e de complicações da doença de base em

outra. No entanto, para efeito do cálculo da média do tempo de internação, essas

crianças foram excluídas.

A Figura 1 exibe a distribuição de casos de DIP, segundo o mês, em cada

um dos anos de observação. Nota-se que há uma tendência ao incremento de

Resultados

41

frequência nos meses frios e secos de inverno (maio, junho e julho) e nos meses

chuvosos de setembro e outubro, tendência que é observada em todos os anos do

estudo.

A Figura 2 mostra a distribuição das formas clínicas, segundo o mês.

Aparentemente, as formas clínicas seguem padrão mensal similar ao da distribuição

dos casos.

Resultados

42

0

5

10

15

20

25

30

Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez

Mês

Núm

ero

de c

asos

19981999200020012002200320042005total

Figura 1 - Distribuição mensal de frequências de casos de doença invasiva pneumocócica, segundo o ano de observação (1998-2005)

Resultados

43

Figura 2 - Distribuição mensal de frequências de formas clínicas de doença invasiva pneumocócica, segundo o mês de observação (1998-2005)

Resultados

44

V.2. Sorotipos e resistência à penicilina

Dos 164 isolados pneumocócicos, 133 (81,1%) foram tipados pelo método

de Quellung, e os demais não, em decorrência de morte do isolado ou por este não

ser tipável por essa técnica.

Os sorotipos 14 (36,8%), 1(13,5%), 6A (8,2%), 19A (5,3%), 9V (4,5%),

23F (4,5%) e 5, 6B e 18C, cada um destes três últimos com 3,8%, totalizando

11,4%, foram responsáveis pela maioria (84,2%) das DIPs detectadas nesse grupo

de crianças.

A Tabela 3 mostra a distribuição de frequências de sorotipos detectados,

segundo o grupo etário e a forma clínica.

A Figura 3 apresenta a distribuição percentual dos sorotipos

pneumocócicos isolados em 27 crianças com meningite e em 103 crianças com

pneumonia. Pode-se observar que, enquanto os sorotipos 14 (44,1%), 1 (16,7%) e

6A (5,9%) foram os mais prevalentes em isolados de crianças com pneumonia,

maior variabilidade foi encontrada nas crianças com meningite, sendo os sorotipos

6A (19,2%), 19A (15,4%), 18C (11,5%), 14 (11,5%) e 9V (7,7%) os mais

frequentemente detectados.

A Figura 4 exibe a distribuição percentual de detecção de isolados em 79

crianças menores de 24 meses e em 54 crianças com idade igual ou superior a 24

meses nas quais foi diagnosticada DIP. Nota-se que o sorotipo 1 foi muito mais

frequentemente detectado nos isolados de crianças com idade igual ou superior a 24

meses, ao passo que os sorotipos 6A, 6B o 19A e 18C o foram nos isolados de

crianças menores de 24 meses. Em relação aos demais sorotipos, as frequências

foram semelhantes.

Resultados

45

Tabela 3. Distribuição dos sorotipos, segundo forma clínica e o grupo etário

Menor de 24 meses Igual ou superior a 24 meses

SorotipoMeningite Pneumonia

Pneumonia com

empiema Outras Subtotal Meningite Pneumonia

Pneumonia com

empiema Outras Subtotal

TOTAL % IC95%

14 3 15 12 0 30 0 6 12 1 19 49 36,8 28,6-45,6 1 1 0 2 0 3 0 8 7 0 15 18 13,5 8,2-20,5

6A 4 4 0 0 8 1 2 0 0 3 11 8,2 4,2-13,9 19A 4 0 2 0 6 0 0 1 0 1 7 5,3 2,1-10,5 9V 2 2 1 0 5 0 0 1 0 1 6 4,5 1,7-9,6 23F 1 2 1 0 4 0 2 0 0 2 6 4,5 1,7-9,6

5 0 0 2 0 2 0 0 3 0 3 5 3,8 1,2-8,6 6B 1 3 0 1 5 0 0 0 0 0 5 3,8 1,2-8,6 18C 2 1 0 0 3 1 0 1 0 2 5 3,8 1,2-8,6

3 1 1 1 0 3 0 0 0 0 0 3 2,3 0,5-6,5 7F 1 0 1 0 2 1 0 0 0 1 3 2,3 0,5-6,5 4 0 0 0 0 0 0 1 1 0 2 2 1,5 0,2-5,3

18A 1 0 0 0 1 0 0 1 0 1 2 1,5 0,2-5,3 19F 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 2 1,5 0,2-5,3

6 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0,7 0,02-4,11 7 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 8 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 34 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0,7 0,02-4,11 9N 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 10A 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 18B 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11 22F 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0,7 0,02-4,11 24F 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0,7 0,02-4,11

TOTAL 22 32 24 1 79 5 20 27 2 54 133 100

Resultados

46

Figura 3 - Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados de 26 crianças com meningite e de 102 crianças com pneumonia

Resultados

47

Figura 4 - Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados de 26 crianças com meningite e de 102 crianças com pneumonia, segundo o grupo etário

Resultados

48

Para a definição da sensibilidade à penicilina in vitro, foram testados 144

isolados de crianças com DIP, dos quais 89 (61,8%) foram classificados como sensíveis,

38 (26,3%) como de resistência intermediária e 17 (11,8%) como de resistência total à

penicilina, de acordo com os critérios adotados pelo CSLI antes de 2008. Para os casos

de infecção no SNC os valores da MIC variaram de 0,06 µg/ml a 2µg/ml com mediana de

0,06 µg/ml, para as DIPs fora do SNV os valores variaram de 0,06 µg/ml a 4 µg/ml, com

mediana de 0,06 µg/ml. Na Figura 5, observa-se a distribuição percentual da

sensibilidade e da resistência bacteriana, de acordo com o ano de observação. A Figura 6

mostra a mesma distribuição percentual, agora por grupo etário.

A Figura 7 apresenta a distribuição percentual da resistência, com base

nos dois pontos de corte propostos pelo CLSI, de acordo com a classificação usada

até 2008 e a partir de então. Observa-se a redução da porcentagem de isolados

bacterianos resistentes, segundo o novo critério, quando comparada com a do

critério anterior.

A Figura 8 mostra a mudança em porcentagem de isolados bacterianos,

segundo os critérios de resistência à penicilina e o local da infecção. Observa-se o

aumento percentual de resistência nas infecções do SNC (resistência total) e

diminuição da resistência fora do SNC.

Quando aplicados os critérios adotados pelo CLSI a partir de janeiro de

2008, observa-se aumento da porcentagem de isolados com resistência total, para

os casos de infecção no SNC, de 5,29 vezes – de 3,4% para 21,4% −,

desaparecendo a resistência intermediária. Para as infecções fora do SNC, os

isolados sensíveis aumentaram de 68,1% − de 57,4% para 96,5% –, e os de

resistência intermediária diminuíram de 87,8% − de 28,7% para 3,5% –, deixando de

existir isolados com resistência total.

Resultados

49

Figura 5 - Distribuição percentual da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos, segundo os critérios CLSI-2004 e o ano de ocorrência

Resultados

50

Figura 6 - Frequencias da resistência à penicilina, segundo os critérios CLSI-2004 e o grupo etário

Resultados

51

Critérios adotados até dezembro de 2007 Critérios adotados a partir de 2008

Figura 7 - Frequencias de resistência à penicilina, segundo os pontos de corte adotados como critérios pelo CLSI-2004 (A) e os novos pontos de corte adotados a partir de 2008 (B)

Resultados

52

Figura 8 - Porcentagem da sensibilidade à penicilina dos isolados bacterianos, conforme os critérios do CLSI (A, critério CLSI-2004; B critério posterior a 2008), segundo o sítio da doença (SNC ou fora do SNC)

Resultados

53

V.3. Evolução clínica de crianças com doença invasiva pneumocócica,

segundo a resistência pneumocócica à penicilina

A Tabela 4 apresenta a caracterização dos 108 participantes que

atenderam aos critérios de inclusão e foram selecionados para o cumprimento do

terceiro objetivo deste estudo.

A idade dos participantes variou de 1 mês a 60 meses (mediana = 15 meses).

Maior frequência de crianças com meningite do que com outras formas clínicas foi

observada no grupo 1. Os grupos foram semelhantes quanto às demais características.

A sorotipagem do pneumococo foi conhecida para 99 isolados (92%). Os

sorotipos 14 (39%), 1(17%), 6A (7%), 18C (5%), 9V (4%) e 3, 6B, 23F (9% em

conjunto) foram responsáveis pela maioria (89%) das DIPs detectadas nessa

amostra. Na distribuição percentual dos sorotipos pneumocócicos isolados de19

casos de meningite e de 89 casos de outras formas clínicas, pode-se observar, que

enquanto os sorotipos 14 (44%), 1(19%) e 6A (6%) foram responsáveis pela maioria

(69%) dos casos de doença fora do SNC, encontrou-se maior variabilidade nas

crianças com meningite: os sorotipos 14 e 18C representaram 18% cada um, e os

sorotipos 6A e 19A, 12% cada um.

A resistência à penicilina segundo o critério CLSI2004 foi presente em 42

crianças que constituíram o grupo 2, destas 3 apresentaram meningite e 39

apresentaram outras DIPs.

A MIC máxima entre as DIPs fora do SNC foi de 4 µg/ml, o que segundo o critério

CSLI 2008 constitui resistência intermediária, logo nenhum dos 39 resistentes constituintes

do grupo 2 se enquadraram como resistente total segundo o critério CLSI2008.

Para as meningites a MIC máxima foi 2 µg/ml e qualquer valor acima de

0,12 µg/ml passou a caracterizar resistência total. Dois casos de meningite no grupo

Resultados

54

2 apresentaram MIC de 2µg/ml e um de 0,12µg/ml. Destes casos dois obtiveram

cura (os com MIC=2µg/ml) e um foi a óbito.

Tabela 4. Características demográficas e clínicas das crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo o grupo de estudo (grupo 1 = isolado sensível; grupo 2 = isolado resistente, de acordo com critérios do CLSI-2004)

Grupo 1 (n=66)

Grupo 2 (n=42)

Total (N=108)

p (χ2)

Idade (%) ≤ 24 meses 41 (62) 30 (71) 71 (66) > 24 meses 25 (38) 12 (29) 37 (34) 0,43

Sexo (%) Masculino 39 (59) 22 (52) 61 (56) Feminino 27 (41) 20 (48) 47 ( 44) 0,63

Hospital de atendimento (%) HCFMRP-USP 53 (80) 33 (79) 86 (79) Santa Lydia 13 (19) 9 (21) 22 (20) 0,97

Antecedentes mórbidos (%) Sim 13 (20) 11 (26) 24 (22) Não 53 (80) 31 (74) 84 (78) 0,58

Sinais de gravidade (%) Sim 11 (16) 8 (19) 17 (18) Não 55 (83) 34 (81) 89 (82) 0,95

Intervalo entre manifestações clínicas e tratamento (%)

≤ 3 dias 30 (47) 16 (38) 46 (43) > 3 dias 34 (53) 26 (62) 60 (47) 0,48

Forma clínica Meningite 16 (24) 3 (7) 19 (18) Outras 50 (76) 39 (93) 89 (82) 0,04

Anemia (%) Sim 55 (95) 40 (95) 95 (88) Não 11 (5) 2 (5) 13 (12) 0,12

Alteração do número de leucócitos (%)

Sim 36 (55) 26 (62) 62 (57) Não 30 (45) 16 (38) 46 (43) 0,57

Desvio à esquerda (%) Sim 19 (29) 11 (23) 30 (28) Não 47 (71) 30 (67) 77 (72) 0,99

Dose da antibioticoterapia penicilínica (%)

Usual 29 (44) 23 (55) 52 (48) Aumentada 37 (66) 19 (45) 56 (52) 0,37

Resultados

55

As frequencias de não melhora precoce foram semelhantes nos grupos 1

e 2, ou seja, 42/66 (66,6%) contra 19/42 (45,2%), respectivamente (p = 0,92), assim

como para a ocorrência de insucesso quanto à evolução tardia, 12/66 (18,0%) contra

5/42 (12,0%) (p = 0,54).

Para a evolução precoce, 47/108 (44%) das crianças apresentaram

melhora de seus parâmetros clínicos com relação à admissão no hospital. As demais

61 crianças (56%) não melhoraram nas primeiras 72 horas: 38 destas (62%)

mantiveram sua evolução inalterada, e 23 (38%) exibiram algum sinal de piora.

Daquelas com quadro inalterado, 22/38 (58%) mantiveram febre, 9 (24%) febre e

taquipneia, 3 taquipneia, e 4 sinais de gravidade, tais como choque circulatório e

necessidade de ventilação mecânica. Das 23 crianças com piora clínica, 10/23

(44%) passaram a ter necessidade de suporte em unidade de terapia intensiva, 5/23

(22%) desenvolveram taquipneia, 5/23 (22%) apresentaram crises convulsivas e

3/23 (13%) pioraram da febre e da taquipneia.

Entre as 17 crianças que tiveram evolução tardia desfavorável, ocorreram

9 óbitos; as demais 8 crianças apresentaram alguma complicação (lesão do SNC,

crise convulsiva, paquipleurite). A proporção de 47,4% (9/19) das crianças com

meningite teve evolução tardia desfavorável, o que ocorreu em apenas 9,2% (8/87)

das crianças com pneumonia.

Foi detectada associação entre as características das evoluções precoce

e tardia. Crianças com evolução precoce não favorável apresentaram mais

frequentemente evolução tardia desfavorável do que aquelas com evolução precoce

favorável, 15/61 (24,6%) contra 2/47 (4,25%), respectivamente (p = 0,009).

A Figura 9 apresenta a comparação de frequências de predição das

evoluções precoce e tardia, segundo os dois critérios de classificação de sensibilidade à

penicilina, mostrando que, mesmo após a aplicação dos novos critérios, a proporção de

sucesso ou insucesso nos dois momentos permanece semelhante.

Resultados

56

Figura 9 - Frequencias de categorias de desfechos clínicos precoce e tardio de crianças com doença pneumocócica invasiva, segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistência (CLSI-2004 e CLSI-2008)

p=0,72 p=0,92 P=0,54 P=0,34

Resultados

57

A Tabela 5 mostra a análise univariada de dados relativos à influência da

variável sensibilidade à penicilina e de outras variáveis sobre as evoluções precoce

e tardia. A presença de gravidade na admissão e a forma clínica meningite foram

fatores associados ao desfecho tardio desfavorável, enquanto a chance de não

melhora foi mais frequente em crianças com sinais de maior gravidade na admissão.

A presença de anemia associou-se ao desfecho tardio, e menor chance de

insucesso foi identificada na presença de anemia. Para os demais fatores

pesquisados, não foi detectada influência nos desfechos precoce ou tardio.

Resultados

58

Tabela 5. Análise univariada dos fatores de risco para as evoluções precoce e tardia em crianças com doença invasiva pneumocócica tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano

Evolução precoce Evolução tardia

Não

melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Sensibilidade à penicilina*

Não 19 (31,15) 23 (48,94) 0,47 (0,22; 1,04) 5 (29,41) 37 (40,66) 0,61 (0,20; 1,87) Sim 42 (68,85) 24 (51,06) 1 12 (70,59) 54 (59,34) 1

Antecedente(s) mórbido(s) Sim 49 (80,3) 35 (74,7) 1 12 (70,6) 72 (79,1) 1 Não 12 (19,7) 12 (25,5) 1,40 (0,56; 3,48) 5 (29,4) 19 (20,9) 0,63 (0,20; 2,02)

Sinais de gravidade na admissão Sim 17 (27,87) 2 (4,26) 8,69 (1,90; 39,86) 9 (52,94) 10 (10,99) 9,11 (2,87; 28,99) Não 44 (72,13) 45 (95,74) 1 8 (47,06) 81 (89,01) 1

Forma clínica Meningite 14 (22,95) 5 (10,64) 2,50 (0,83; 7,54) 9 (52,9) 10 (11) 9,11 (2,87; 28,99) Não meningite 47 (77,05) 42 (89,36) 1 8 (47,1) 81 (89) 1

Anemia Sim 52 (85,25) 43 (91,49) 1 12 (70,6) 83 (91,2) 0,23 (0,06; 0,94) Não 9 (14,75) 4 (8,51) 1,86 (0,54;6,46) 5 (29,4) 8 (8,8) 1

Contagem de leucócitos Normal 26 (42,6) 20 (42,5) 1,00 (0,47; 2,16) 8 (47,1) 38 (41,8) 1,24 (0,44; 3,51) Anormal 35 (57,4) 27 (57,5) 1 9 (52,9) 53 (58,2) 1

(cont)

Resultados

59

Evolução precoce Evolução tardia

Não

melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Desvio à esquerda

Sim 43 (70,49) 34 (73,91) 0,84 (0,33;2,16) 14 (82,3) 63 (70) 2,00 (0,53; 7,53) Não 18 (29,51) 12 (26,09) 1 3 (17,6) 27 (30) 1

Idade (meses) <=24 39 (63,93) 32 (68,09) 0,83 (0,34;2,01) 13 (76,5) 58 (63,7) 1,85 (0,56; 6,13) >24 22 (36,07) 15 (31,91) 1 4 (23,5) 33 (36,26) 1

Intervalo até o inicio do tratamento (dias) <=3 24 (39,34) 24 (51,06) 0,62 (0,27;1,44) 8 (47,1) 40 (43,9) 1,13 (0,40; 3,20) >3 37(60,66) 23 (48,94) 1 9 (52,9) 51 (56,1) 1

*Critério adotados pelo CLSI 2004.

Resultados

60

Utilizou-se um modelo de regressão logística múltipla para ajuste das razões

de chances (odds ratio) obtidas com a variável sensibilidade do isolado à penicilina in

vitro sobre as evoluções precoce e tardia, controlando-se cada uma das variáveis. Os

resultados, após o ajuste com as covariáveis identificadas com associação positiva na

análise univariada (gravidade na admissão, forma clínica e anemia), estão

apresentados na Tabela 6. Pode-se observar que a ausência de associação entre

sensibilidade à penicilina e as evoluções precoce e tardia permanece após o ajuste.

Adicionalmente, essa ausência de associação se manteve, quando se controlaram as

demais variáveis indicadas na Tabela 5, isoladas ou combinadamente. Os resultados

detalhados do modelo final para as evoluções precoce e tardia podem ser consultados

no Anexo 3 (Tabela 8 e Tabela 9).

Por outro lado, tomando-se as variáveis identificadas na análise

univariada com forte associação positiva com os desfechos estudados como

variáveis independentes, essas permanecem positiva e fortemente associadas com

os desfechos, após ajuste das razões de chances com as demais covariáveis

(Tabela 7).

Dessa maneira, a chance de ocorrer evolução precoce desfavorável

quando, no momento da apresentação no hospital de atendimento, houver sinais de

gravidade foi 8,69 vezes maior do que na ausência dessas características. Para o

desfecho tardio, a maior gravidade e o diagnóstico de meningite permanecem como

fatores preditivos fortemente positivos, com aproximadamente 10 vezes maior

chance de insucesso terapêutico.

A presença de anemia associou-se com a evolução tardia de maneira

inversa, isto é, a presença de anemia correlacionou-se com o sucesso, mantendo-se

essa associação quando se controlaram as demais variáveis (Tabela7).

Resultados

61

Tabela 6. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre a sensibilidade do isolado bacteriano in vitro à penicilina e os desfechos precoce e tardio

Desfecho Odds ratio [CI 95%]

Não melhora precoce 0,47 [0,22;1,04]*

Gravidade na admissão 0,44 [0,19;0,99] §

Forma clínica 0,53 [0.24;1,18] §

Anemia 0,50 [0.22;1,10] §

Insucesso tardio 0,61 [0,20;1,87]*

Gravidade na admissão 0,48 [0,14;1,74] ¥

Forma clínica 1,03 [0,29;3,63] ¥

Anemia 0,75 [0,23; 2,42] ¥

*OR não ajustada; § OR para não melhora precoce ajustada para a variável indicada; ¥ OR para insucesso tardio ajustada para a variável indicada

Resultados

62

Tabela 7. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre as variáveis independentes gravidade na admissão, forma clínica meningite e anemia, e os desfechos precoce e tardio

Variáveis independentes Desfechos e covariáveis Gravidade na

admissão [IC95%] Forma clínica

meningite [IC95%] Anemia [IC95%]

Não melhora precoce 58,69 [1,90; 39,86]* 2,50 [0,83; 7,54] * 1,86 [0,54; 6,46]* Idade 9,34 (2,01; 43,32) § 2,79 (0,90; 8,64) § -

Morbidade prévia 9,05 (1,96; 41,88) § 2,57 (0,85; 7,78) § -

Gravidade na admissão - 1,28 (0,37; 4,47)§ -

Forma clínica 7,88 (1,60; 38,86) § - -

Anemia 8,94 (1,94; 41,17) § 2,34 (0,76; 7,16)§ -

Intervalo entre manifestações clínicas e início do tratamento

9,66 (2,07; 45,13) §

3,12 (0,99; 9,84) § -

Insucesso tardio 9,11 (2,87; 28,99)* 9,11 (2,87; 28,99) * 4,32 (1,21; 15,40) * Idade 8,70 (2,71; 27,94) ¥ 9,00 (2,67; 30,36) ¥ 4,11 (1,14; 14,78) ¥

Morbidade prévia 8,70 (2,71; 27,94) ¥ 9,04 (2,83; 28,84) ¥ 4,35 (1,21; 15,60) ¥

Gravidade na admissão - 4,55 (1,21; 17,19) ¥ 5,72 (1,34; 24,40) ¥

Forma clínica 5,04 (1,39; 18,23) ¥ - 3,03 (0,73; 12,57) ¥

Anemia 11,88 (3,33; 42,28) ¥ 7,92 (2,42; 25,91) ¥ -

Intervalo entre manifestações clínicas e início do tratamento

9,16 (2,86; 29,34) ¥ 10,75 (3,07; 37,65) ¥ 4,69 (1,22; 18,10) ¥

*OR não ajustada; § OR para não melhora precoce ajustada para a variável indicada; ¥ OR para insucesso tardio ajustada para a variável indicada

Resultados

63

Somente 5 crianças não foram admitidas no hospital. Entre as 103

demais, a duração da internação hospitalar variou de 1 a 50 dias (mediana=12 dias).

O período mediano de hospitalização de 42 crianças com DIP cujo isolado

foi resistente à penicilina foi de 11,5 dias (variação interquartil de 7 dias), semelhante

àquele de 67 crianças cujo isolado bacteriano foi sensível (mediana de 12 dias,

variação interquartil de 7 dias). A Figura 10 mostra a comparação das frequências

cumulativas da duração de internação, segundo o grupo de estudo e mostra que não

houve diferença detectável entre eles (p = 0,72).

Resultados

64

Survival Distribution Function

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Ti

0 10 20 30 40 50

STRATA: S04_cat=0 S04_cat=1

Figura10 - Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina (a linha vermelha representa o grupo 1; a linha, o grupo 2)

Discussão

65

VI. DISCUSSÃO

As doenças pelo pneumococo permanecem como importante problema

de saúde tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento. Elas são

responsáveis por cerca de 9% da mortalidade em crianças menores de anos,

principalmente em países em desenvolvimento, estimando-se que representem

cerca de 1,8 milhão a 2,0 milhões de óbitos por ano (Unicef/ONU 2006; (OMS 2009;

WHO 2009)A doença pneumocócica se apresenta como infecções do trato

respiratório superior (ITRSs), infecções pulmonares e doenças invasivas

pneumocócicas (DIPs), por exemplo, meningite. O pneumococo causa mais

frequentemente infecções no TRS, seguida de pneumonia e, menos

frequentemente, bacteremia e meningite. Estima-se que o pneumococo seja o

principal agente causador de otites média agudas (50% dos casos) e responsável

por cerca de 35% a 42% das sinusites agudas (Nohynek, Madhi et al. 2009). É o

principal agente etiológico de pneumonia em todas as idades (Luna, Famiglietti et al.

2000; Farha and Thomson 2005), mas a bacteremia só ocorre em menos de 20%

das pneumonias (Michelow, Lozano et al. 2002). Apesar de serem menos

frequentes, as DIPs – ou seja, aquelas em que a circulação da bactéria na corrente

sanguinea precede a síndrome clínica –, tais como meningite, bacteremia e sepse,

são mais graves e apresentam maior letalidade do que outras doenças causadas por

esse agente (Nohynek, Madhi et al. 2009). Nos locais onde a vacinação contra o

Haemophilus influenzae do tipo b é empregada rotineiramente, o meningococo e o

pneumococo são os dois agentes mais frequentemente responsáveis pelas

meningites bacterianas (Schuchat, Robinson et al. 1997).

Discussão

66

Na fisiopatogenia das ITRSs e na maioria das pneumonias, a chegada do

pneumococo ao local de infecção se dá por continuidade da mucosa das vias

respiratórias ou por disseminação aérea, não havendo invasão da corrente

sanguinea pela bactéria, isto é, não ocorre bacteremia. Diferentemente, para as

infecções do SNC, sempre há bacteremia antes do acometimento meníngeo

(Mitchell 2003).

O principal padrão para o diagnóstico das infecções pelo pneumococo é o

crescimento de colônias puras de bactérias em meio de cultura, semeado com

espécimes clínicos fisiologicamente estéreis, tais como sangue, LCR, líquido pleural

ou ascítico. Mesmo havendo bacteremia durante os episódios de doença invasiva, a

positividade de isolamento em meio de cultura é pouco frequente, sendo a

positividade ainda menor entre pacientes da faixa etária pediátrica (Austrian 1964;

Werno and Murdoch 2008). Relatos apontam que apenas de 3% a 8% das

hemoculturas de adultos com pneumonia foram positivas (Luna, Famiglietti et al.

2000), ao passo que em crianças a positividade era ainda menor, de 0,4% a 4%.

(Drummond, Clark et al. 2000; Juven, Mertsola et al. 2000). Para os casos de

meningite, em mais de 50% das vezes isola-se o agente. Em estudos realizados na

Gâmbia (Usen, Adegbola et al. 1998), foram detectados 6,5% de positividade em

culturas obtidas de crianças com pneumonia, aumentando para 42% quando esta

infecção vinha acompanhada por empiema pleural.

Para dificultar ainda mais a identificação do pneumococo como agente

causador de doença, muitos pacientes com ITRSs, e mesmo com pneumonia, são

diagnosticados e tratados em ambulatórios de serviços de saúde, não necessitando

de hospitalização. Nesses locais, são atendidos os casos menos graves, e o médico

raramente indica a coleta de um exame, como o microbiológico, que tem baixo valor

Discussão

67

preditivo negativo. Além disso, resultados de cultura microbiológica de espécimes

clínicos não normalmente estéreis têm relativo baixo valor preditivo positivo.

Independentemente desses aspectos, estudos de vigilância dos isolados

de pneumococo isolados de sítios estéreis têm sido usados largamente no mundo

todo para avaliar as frequências de sorotipos do pneumococo, as frequências de

isolados resistentes aos antibióticos, assim como para avaliar a evolução clínica dos

casos de DIPs. No entanto, por tudo o que se discutiu até aqui, esses estudos só

possibilitam avaliar a menor parcela de toda a carga das doenças causadas pelo

pneumococo.

Por outro lado, achados de exames microbiológicos de sítios não estéreis,

como mucosa de nasofaringe, feridas cirúrgicas, escarros, nos quais se isola o

pneumococo, não têm sido muito valorizados, pois de 15% a 30% da população

alberga assintomática e transitoriamente esse agente: são os assim chamados

portadores assintomáticos. Embora seja evidente que é da condição de portador que

se estabelece toda a cadeia de eventos fisiopatogênicos das ITRS e das DIPs, ainda

não há dados que embasem a utilização dos achados em sítios não estéreis como

diagnóstico etiológico em indivíduos doentes (Brugger, Hathaway et al. 2009).

O presente estudo selecionou os pacientes com DIPs identificadas pelo

crescimento em meio de cultura de pneumococo isolado de espécimes clínicos

fisiologicamente estéreis de crianças referenciadas para atendimento nos dois

principais hospitais credenciados pelo SUS. Estima-se que de 60% a 75% da

população tenha acesso e use os serviços públicos de saúde, ou seja, sua maior

fração, mas uma parcela considerável permanece no sistema de saúde

complementar (privado). Apesar de não permitir conhecer a real dimensão do

problema no município de Ribeirão Preto, pode-se afirmar que o presente estudo

Discussão

68

permitiu conhecer melhor as características clínicas e demográficas das DIPs

identificadas em crianças assistidas nos dois hospitais de referência para pediatria

no SUS desta cidade. Mesmo que as crianças aqui estudadas representem a menor

parte dos indivíduos acometidos pelas doenças causadas por esse agente, o fato de

se ter trabalhado com o diagnóstico baseado na identificação do agente, à

semelhança do que se fez na maioria dos trabalhos publicados, fortalece a descrição

que se pretendia estudar nos dois primeiros objetivos.

Para verificar que proporção representa o número de casos com relação

ao total de casos assistidos durante o período, buscaram-se registros disponíveis no

município de Ribeirão Preto e no HCFMRP-USP. Neste estudo, foram avaliadas164

crianças com DIP, a maioria das quais (123 = 75%) acometida por pneumonia; entre

estas, 62 (50,4%) apresentavam empiema pleural. Meningite foi diagnosticada em

33 casos (20%), e outras formas de DIP ocorreram em outras 8 crianças (5%).

Segundo os dados de morbidade hospitalar do SUS no município de Ribeirão Preto,

durante o período foram hospitalizados 134 casos de meningites bacterianas não

meningocócicas e 4.901 de pneumonias de todas as etiologias em menores de 5

anos (Datasus 2009). O Serviço de Documentação Médica do HCRP-FMRP-USP,

local em que se atendeu a maioria (120/164 = 73,2%) das crianças avaliadas,

registrou 527 atendimentos de menores de 5 anos com condições causadas por

doença pneumocócica suspeita ou confirmada, sendo a seguinte a distribuição,

segundo a Classificação Internacional de Doenças (CID): meningite por

Streptococcus pneumoniae (18 registros); meningites bacterianas não especificadas

(40 registros); pneumonia por Streptococcus pneumoniae (45 registros); e

pneumonia bacteriana não especificada (424 registros). Com base nesses números,

percebe-se que, na maior parte das pneumonias bacterianas, não se conheceu o

Discussão

69

agente e que, em relação às meningites, não se identificou o agente em

aproximadamente no dobro de casos.

Ainda segundo dados do Centro de Vigilância Epidemiológica da

Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, durante o período estudado, o

coeficiente de incidência (CI) das meningites pelo pneumococo oscilou de 14,6 a

31,9 por 100.000 habitantes, variando de 31,9% a 14,6% dos casos de meningite

notificados em menores de 12 meses. Para crianças de 12 meses a 48 meses, o CI

ficou entre 1,5 e 2,6 por 100.000 habitantes, correspondendo à variação de 8,1% a

12,9% dos casos notificados para essa faixa etária (CVE 2009). Em Ribeirão Preto,

dados da Divisão de Vigilância Epidemiológica da Secretaria Municipal da Saúde

apontam que o número de casos de meningite pneumocócica foi de 80 (residentes

em Ribeirão Preto), entre 1998 e 2005, com CI de 1,3 caso por 100.000 habitantes e

coeficiente de letalidade de 41,5%. Dos 80 casos, 39 eram crianças menores de 9

anos, das quais 17 (21%) tinham menos de 1 ano.

O conjunto dos dados antes apresentados permite afirmar que os casos

selecionados para este estudo compreendem uma fração bem menor daqueles

assistidos no SUS do município, de 1998 a 2005.

Ribeirão Preto é um município situado no nordeste do Estado de São

Paulo e referência de atendimento de saúde regional. Atende uma população que

vai além da Divisão Regional de Saúde XIII, incluindo pacientes de outras regiões de

São Paulo, sul de Minas Gerais, região do Triângulo Mineiro e de outros Estados da

União. A população do município de Ribeirão Preto, durante o período deste estudo,

era cerca de 600.000 habitantes, e a da DRS XIII, de 1.200.000 habitantes. Estima-

se que a região atendida possua 3 milhões de habitantes. Embora seja relevante,

este trabalho não teve como objetivo estimar o CI das DIPs em Ribeirão Preto, em

Discussão

70

razão do que se discutiu até aqui e porque não há dados coletados que permitam

fazer tais estimativas.

Está amplamente documentado que crianças menores de 2 anos,

sobretudo aquelas menores de 1 ano, são as mais frequentemente acometidas por

meningite bacteriana (Robinson, Baughman et al. 2001; Thorburn, Taylor et al. 2005;

Levy, Bingen et al. 2008; Levy, Varon et al. 2008; Jansen, Rodenburg et al. 2009). A

casuística do presente estudo reforça essa afirmação, ao identificar frequências

decrescentes de meningite pneumocócica com o aumento da idade. Dos 33 casos

aqui identificados, 20 (61%) ocorreram em crianças menores de 1 ano, 8 (24%) em

lactentes de 12 meses a 24 meses e 5 (15%) em pré-escolares de 24 meses a 60

meses. Além disso, constatou-se que a chance de crianças menores de 12 meses

serem diagnosticadas com meningite foi 5,7 vezes [IC95% 2,34-13,87] maior do que

serem diagnosticadas com outros tipos de DIP. Considerando-se que as crianças

acometidas por meningite, além de serem mais jovens, apresentaram sinais de

gravidade com maior frequência, pode-se supor que esses pacientes tenham

buscado assistência médica mais precocemente, daí o menor período de tempo

entre o início das manifestações clínicas e o tratamento médico nos casos de

meningite, quando comparados àqueles de outras formas clínicas.

Quanto ao sexo, embora não houvesse diferença significativa, houve

predomínio do masculino (56,1 contra 43.9%). Acredita-se que meninos sejam mais

frequentemente acometidos por doença pneumocócica do que meninas (Broome,

Facklam et al. 1980; Eskola, Takala et al. 1992)

Verificou-se que a maioria das crianças estudadas apresentou dosagem

de hemoglobina inferior à normal para a idade, sendo classificadas como portadoras

de anemia. De todas as causas de anemia, a deficiência de ferro é, de longe, a mais

Discussão

71

prevalente no mundo todo. Segundo a Organização Mundial da Saúde, 39% das

crianças menores de 5 anos apresentem anemia, a metade delas por deficiência de

ferro. No entanto, essa prevalência pode ser de duas a cinco vezes maior nos

países em desenvolvimento (OMS 1975; OMS 2001).

Em países industrializados, estimam-se prevalências de deficiência de ferro

em lactentes de 24,6% na Itália, 39,8% na Espanha e 38% na França (Hercberg,

Preziosi et al. 2001). No Brasil, há dados que indicam prevalência de 40,9%, em

Pernambuco, até 70%, no Pará (Jordão, Bernardi et al. 2009). Torres et al. (Torres, Sato

et al. 1994), estudando 2.992 crianças com idade de 6 meses a 23 meses, no Estado

de São Paulo, encontraram 59,1% de anemia. Na região nordeste do Estado, onde se

localiza o município de Ribeirão Preto, relatos dessa prevalência têm variado de 63,3%

a 68,7% em crianças de 12 meses a 72 meses usuárias do SUS (Nogueira-de-Almeida,

Ricco et al. 2001). Portanto, a alta frequência de anemia encontrada no presente estudo

decorre provavelmente da alta prevalência da deficiência de ferro na região de Ribeirão

Preto. Adicionalmente, a infecção aguda pode produzir diminuição da síntese medular

de glóbulos vermelhos, em decorrência da liberação de interleucinas e de outros

mediadores inflamatórios (Weinberg 1971; Hershko 1992; Hershko 1993), o que pode

ter contribuído para a alta frequência de anemia aqui encontrada.

A taxa de letalidade de meningite encontrada neste estudo em crianças

menores de 1 ano (56,5%) é maior que as registradas durante o mesmo período no

Estado de São Paulo para a mesma faixa etária. Segundo dados do Centro de

Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo, essa taxa variou de 19% a

34,8%. Ainda de acordo com esses mesmos dados, para crianças com idade de 1

ano a 4 anos, a letalidade variou de 8,1% a 14,1%, ao passo que a encontrada neste

estudo foi mais alta (40,0%).

Discussão

72

Apesar de a taxa de letalidade de meningite detectada neste estudo ser

inferior àquelas identificadas no município de São Paulo, durante as décadas de

1960 e 1970 (60%) (de Moraes and Guedes Jda 1990), e se aproximar das taxas de

letalidade na década de 1990 (44% para crianças menores de 5 anos e 60% para

crianças menores de 1 ano), e também àquelas relatadas em outros países em

desenvolvimento, como o Mali e a África do Sul, nos quais variaram de 20% a 67%

(Hussey, Schaaf et al. 1997; Peltola 2001), é ainda muito maior que aquelas

reportadas em países desenvolvidos. Dados recentes desses países indicam taxas

de letalidade de meningite pelo menos duas vezes menores que aquelas aqui

detectadas, ou seja, 11,4% em crianças francesas (Levy, Bingen et al. 2008), 13,5%

em crianças no Reino Unido (Thorburn, Taylor et al. 2005), 10,0% em crianças

holandesas (Jansen, Rodenburg et al. 2009) e 16,7% em crianças norte-americanas

(Robinson, Baughman et al. 2001).

O município de Ribeirão Preto conta com ampla rede de atendimento à

saúde, a qual é constituída por 33 Unidades Básicas de Saúde, com pediatras

presentes, e 5 Unidades Distritais de Saúde com atendimento pediátrico ininterrupto

nas 24 horas. Os hospitais participantes deste estudo são referências para casos

graves e estão equipados com unidades de terapia intensiva e todo o aparato de

hospitais terciários. É óbvio que toda essa estrutura não é condizente com as

elevadas taxas de letalidade encontradas. Questões relacionadas ao tempo do

diagnóstico, qualidade do transporte pré-hospitalar, velocidade da intervenção e

qualidade do atendimento hospitalar poderiam ser estudadas futuramente, a fim de

compreender esse fenômeno.

Diferentemente da doença pneumocócica do SNC, a letalidade por outras

síndromes clínicas, incluindo-se a doença respiratória, causadas pelo pneumococo é

Discussão

73

relativamente baixa, como mostram dados tanto de países desenvolvidos quanto os

achados do presente estudo. Assim é que Robinson et al. (Robinson, Baughman et

al. 2001) relatam taxa de letalidade de meningite de 16,7% contra 9,8% para outras

síndromes pneumocócicas em crianças norte-americanas. Na casuística do presente

estudo, enquanto 51,5% das crianças acometidas por meningite foram a óbito, a

letalidade observada em crianças com outras síndromes foi de 2,4%.

Quanto à doença respiratória, é amplamente conhecido que a taxa de

mortalidade é mais acentuada em países em desenvolvimento e em populações

carentes. Williams 2002 et al. (Williams, Gouws et al. 2002) estimaram que, dos

quase 2 milhões de óbitos por doenças respiratórias, 70% ocorreram na África

subsaariana e no Sudeste Asiático. Nas Américas, calculam-se 100.000 óbitos por

infecções respiratórias agudas (ARIs), das quais 40% se concentram no Brasil, 19%

no México, 14% no Peru, 7% na Bolívia e 5% no Haiti (Cashat-Cruz, Morales-Aguirre

et al. 2005). Andrade et al. 2004, estudando 724 casos de pneumonia em crianças

em Goiânia, Goiás (Andrade, Silva et al. 2004), encontraram o CI de 566 casos por

100.000 habitantes, tendo a incidência aumentado nas áreas mais pobres para 919,

enquanto nas mais abastadas era de 242,5. Quanto à letalidade por doença

respiratória, os dados brasileiros disponíveis são escassos. Camargos et al. 1989,

estudando os óbitos por pneumonia em Belo Horizonte (MG), em 1979, encontraram

taxa de letalidade de 61,6% e 13,4% para crianças com menos de 1 ano e entre 1

ano e 5 anos, respectivamente, as quais caíram para 42,4% e 9,9% em

1985(Camargos, Guimarães et al. 1989). Esses dados constavam nos serviços de

notificação de óbitos e nenhuma consideração quanto à etiologia foi reportada.

Vico e Laurenti (Vico and Laurenti 2004), num levantamento sobre

mortalidade de crianças em creches no município de São Paulo, realizado de 1995 a

Discussão

74

1999, encontraram CI de 36,4 por 100.000 habitantes, sendo que 32,7% ocorreram

em crianças menores de 1 ano e 78,4% em crianças menores de 3 anos. As causas

infecciosas foram as mais frequentes, correspondendo as pneumonias a 29,6% dos

casos e as meningites não meningocócicas a 5%.

Em relação à sazonalidade da ocorrência de DIPs nas crianças deste

estudo, parece ter havido aumento nos meses de inverno, de maio a julho, e

posteriormente em setembro e outubro. Esse padrão foi observado em todos os

anos de estudo e de forma semelhante para todas as formas clínicas. Sabe-se que

as DIPs, assim como outras doenças do TRS, acometem os habitantes do

hemisfério Norte durante os meses de inverno, entre outubro e maio, e aqueles do

hemisfério Sul, entre maio e setembro/outubro (de Moraes and Guedes Jda 1990;

Eskola, Takala et al. 1992). Acredita-se que as infecções virais das vias aéreas

superiores predisponham à doença por pneumococo, além do confinamento que o

inverno impõe aos escolares, frequentadores de creches e de indivíduos nos

ambientes de trabalho (Mufson, Oley et al. 1982; Kaltoft, Zeuthen et al. 2000;

O'Brien, Uyeki et al. 2004; Brundage 2006)

Mesmo no Brasil, onde as estações do ano não são muito marcadas, há

relato de sazonalidade. Moraes e Guedes (de Moraes and Guedes Jda 1990)

demonstraram aumento de casos de meningite pelo pneumococo entre os meses de

maio e agosto. Cintra et al. (Cintra, Feitosa et al. 2005) demonstraram que a

circulação do vírus respiratório sincicial (VRS) ocorreu entre fevereiro e julho, com

pico entre abril e junho, durante 1994, 1995, 1998 e 1999, enquanto as

hospitalizações por pneumonia ocorreram um pouco mais tardiamente, entre março

e julho nesses mesmos períodos, como mostra a Figura11.

Discussão

75

0

100

200

300

400

500

600

700

800

J F M A M J J A S O N D

meses

frequ

enci

a pn

eum

onia

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%

% V

RS

% VRS 1994 % VRS 1995 % VRS 1998 % VRS 1999 Pn 1994Pn 1995 Pn 1998 Pn 1999

Figura 11 - Distribuição mensal de isolados do vírus respiratório sincicial e da internação por pneumonia, nos biênios1994/95 e 1998/99 (Cintra, Feitosa et al. 2005), reproduzido com permissão

Discussão

76

A proporção de sensibilidade in vitro à penicilina detectada neste estudo

em isolados bacterianos de crianças com DIP (61,8% sensíveis; 26,4% de

resistência intermediária e de 11,8% resistência total) é semelhante às encontradas

em estudos realizados em outras localidades do país, durante o mesmo período

(Brandileone, Casagrande et al. 2005). Nas crianças com meningite, predominaram

isolados sensíveis à penicilina, enquanto naquelas com outras formas clínicas a

frequência de isolados resistentes foi maior, embora tal diferença não seja

estatisticamente significativa. A resistência à penicilina também se distribui

igualmente em isolados de crianças com idade abaixo de 2 anos e acima de 2 anos.

Desde o primeiro relato de isolamento de pneumococo resistente à

penicilina, nos anos 70 do século passado, enorme quantidade de artigos foi

publicada com referência ao aumento da prevalência de isolados resistentes no

mundo todo. Países mediterrâneos, em particular a Itália e a Espanha (Bronzwaer,

Cars et al. 2002), o os Estados Unidos da América (Robinson, Baughman et al.

2001) apresentavam prevalências maiores de resistência que países do norte da

Europa (Bronzwaer, Cars et al. 2002; Goossens, Ferech et al. 2005) e países em

desenvolvimento (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Mendes, Marin et al. 2003). No

Brasil, também se observou o paulatino aumento de cepas resistentes a partir da

década de 1970 (Brandileone, Casagrande et al. 2005). Muitos passaram a advogar

o não uso de penicilinas para o tratamento dessas infecções. Todavia, outros

trabalhos demonstravam que mesmo os casos de infecção por isolados resistentes

respondiam ao tratamento com antibióticos desse grupo (Arditi, Mason et al. 1998;

Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto,

Calderon-Jaimes et al. 2000; Wu, Hsueh et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001;

Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele et al. 2002; Tan 2003; Falco,

Discussão

77

Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Bouza,

Pintado et al. 2005; Chen, Yen et al. 2006; Reechaipichitkul, Assawasanti et al.

2006; Mufson, Chan et al. 2007; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-

Gárcia, Giachetto et al. 2008; Vila-Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009).

Esse paradoxo in vitro/in vivo motivou o CLSI a propor em janeiro de 2008

novos pontos de corte para a definição de resistência. A aplicação dos novos

critérios dos pontos de corte para a resistência à penicilina adotados pelo CSLI com

relação às amostras isoladas nos Estados Unidos da América, durante o biênio

2006-2007, foi recentemente analisada(Reingold, K. et al. 2008). Nesse relato,

observou-se que, para isolados bacterianos de infecção localizada fora do SNC, a

proporção de sensibilidade à penicilina aumentava de 74,7% para 93,2%, tendo

havido redução de resistência intermediária de 15,0% para 5,6% e de resistência

total de 10,3% para 1,2%, Para os casos de meningite, o uso da nova classificação

implicou aumento de isolados resistentes à penicilina de 10,7% para 27,5%.

Modificação semelhante foi identificada nos dados do presente estudo, quando se

analisou a distribuição da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos de

crianças com diferentes formas clínicas de DIP. A resistência intermediária passou a

não ser detectada nas meningites, e houve aumento percentual aa resistência total

de 14,3% para 21,4% nesses isolados. Os 6 casos de isolados classificados como

de resistência total eram de meningite, não havendo nenhum caso dessa

resistência para isolados de infecções fora do SNC. Essa mudança era esperada, já

que os critérios de interpretação da MIC passaram a levar também em consideração

o sítio anatômico da infecção, uma vez que, para o SNC, a classificação de isolado

resistente foi definida para todos os isolados com MIC > 0,12 µg/ml. Para os casos

de infecção fora do SNC, os critérios passaram a considerar sensíveis os isolados

Discussão

78

com MIC ≤ 2 µg/ml, de resistência intermediária, com MIC = 4 µg/ml, e de resistência

total, com MIC ≥ 8 µg/ml. Assim, ocorreu aumento de isolados sensíveis de 64,7%

para 96,4% e redução de frequência relativa de isolados com resistência

intermediária de 24,1% para 3,6%, deixando de existir a resistência total à penicilina

(CLSI 2008).

Ao se comparar a frequência relativa dos sorotipos de pneumococo

observados nos isolados identificados nas crianças aqui estudadas, observou-se

que a distribuição desses sorotipos diferia um pouco da frequência de distribuição

percentual relatada pela Opas para o Brasil (Brandileone, Vieira et al. 1997; di Fabio,

Castaneda et al. 2001), na qual 88% dos isolados distribuem-se nos seguintes

sorotipos: 14 ( 41%), 6B (14%), 6 A (6%), 23F (7%), 19F (5%), 18C (4%), 3 (4%), 9V

(3%), 19 A (3%) e 7F (3%). Comparativamente, nas crianças do presente estudo, o

sorotipo 1 foi mais frequentemente (17%) e o sorotipo 19F (2%) menos

frequentemente detectado. A variação na distribuição de sorotipos é muito

conhecida. Tais diferenças se dão em virtude da localidade geográfica, período do

estudo, idade dos participantes e forma clínica da doença (Brandileone, Vieira et al.

1997; Inostroza, Trucco et al. 1998; Brandileone, de Andrade et al. 2003; Jefferson,

Ferroni et al. 2006; OPS 2008). Mais recentemente, outro fator que tem sido

identificado como promotor de mudança na distribuição de sorotipos é a vacinação

(Lexau, Lynfield et al. 2005; Poehling, Talbot et al. 2006; Singleton, Hennessy et al.

2007; Lexau 2008; Wenger, Zulz et al. 2009). No entanto, outra característica pode

ter facilitado a ocorrência das diferenças entre os dados do presente estudo, quanto

à freqüência dos isolados identificados, e os dados nacionais. Diferentemente deste

estudo, no qual a maior frequência (77%) de isolados foi obtida de crianças com

Discussão

79

pneumonia, os dados brasileiros originários do IAL-SP foram majoritariamente (65%)

obtidos de isolados provenientes de meningite.

A importância de conhecer a distribuição dos sorotipos se dá em razão da

possibilidade de prevenção das infecções por pneumococo por meio do uso de

vacinas constituídas pelos PSCs conjugados com proteínas, em crianças menores

de 2 anos. Até recentemente, a vacina conjugada 7-valente era a única existente.

Nos Estados Unidos da América e no Canadá, que foram os primeiros países a fazer

uso rotineiro da vacina, e na Europa Ocidental, essa vacina foi preconizada e

amplamente utilizada. Também no Brasil, a vacina conjugada 7-valente está

aprovada para uso em crianças menores de 2 anos e disponibilizada pelo SUS, de

acordo com as Normas dos Centros de Referência de Imunobiológicos Especiais

(Cries).

Dados de redução da incidência de DIPs e de ocorrência de

hospitalização devida a essas condições têm sido usados como indicadores da

proteção vacinal.

Estudos baseados no isolamento do pneumococo em espécimes clínicos

estéreis mostraram redução da incidência das DIPs de 24,3 por 100.000 habitantes,

em 1998/1999, para 17,3 por 100.000 habitantes, em 2001 (Robinson, Baughman et

al. 2001). Essa redução foi mais pronunciada em crianças menores de 2 anos, mas

também foi observada em crianças de mais idade, adultos e idosos, tendo a menor

incidência de infecção ocorrido não somente para os sorotipos vacinais e entre os

vacinados como também para as faixas etárias não vacinadas e para os sorotipos

não constantes da vacina. Esse achado tem sido atribuído ao possível efeito protetor

de rebanho (Whitney, Farley et al. 2003; Poehling, Talbot et al. 2006; Lexau 2008).

Redução semelhante da incidência de DIPs foi observada em menores de 18 anos,

Discussão

80

mas 79% dos sorotipos não eram constituintes da vacina heptavalente (Hsu, Pelton

et al. 2005). Além disso, dois recentes estudos (Kyaw, Lynfield et al. 2006; Dagan

and Klugman 2008) indicam diminuição de isolados resistentes à penicilina entre

aqueles de sorotipos presentes na vacina heptavalente, em todas as faixas etárias.

Contrariamente aos estudos epidemiológicos estadunidenses, estudos europeus não

encontraram evidências de redução do coeficiente de incidência de doença ou da

frequência de internação após o uso da vacina heptavalente (Levy, Varon et al.

2008; Jansen, Rodenburg et al. 2009). Além das diferenças regionais e das

características da prática médica entre os continentes, destaca-se o fato de a vacina

heptavalente corresponder a 82,2% dos isolados sorotipados nos Estados Unidos da

América (Hausdorff, Bryant et al. 2000; Robinson, Baughman et al. 2001) e apenas

a 69% na Holanda (Jansen, Rodenburg et al. 2009), 33,3% na Itália (Montagnani,

Fanetti et al. 2008) e 65% na França (Levy, Bingen et al. 2008; Levy, Bingen et al.

2008).

Contrariamente aos estudos estadounidenses, os estudos clínicos

conduzidos nos Estados Unidos da América, para verificar o quão efetiva poderiam

ser as vacinas conjugadas para proteção contra a doença, não apresentaram dados

tão otimistas. Exceção é o estudo clínico controlado California Kaiser Permanent

(NCKP), que avaliou a proteção conferida pela vacina heptavalente (Black,

Shinefield et al. 2000). Nesse estudo, que incluiu 37.868 crianças norte-americanas,

constatou-se eficácia protetora vacinal de 97,4% (CI 95% 82,7-99,9) para as DIPs;

dos 40 isolados encontrados, 39 o foram no grupo de controle e, em sua maioria, de

sorotipos presentes na vacina heptavalente. Posteriormente, analisando-se dados

da mesma casuística (Black, Shinefield et al. 2002), foi detectada redução da

incidência de pneumonia e de otite média, tendo sido encontrada eficácia de 24,3%

Discussão

81

(CI95% 4,1-40,2) para pneumonia em crianças menores de 1 ano, 22,7% (CI95%

8,7-34,5) para pneumonia em crianças menores de 2 anos, 7% (CI95% 4,1-9,7) para

otite média em crianças menores de 2 anos e 20% (CI95% 1,5-35,2) para proteger a

colocação de tubo de aeração nesta última faixa etária. Todavia, uma análise crítica

desse trabalho considera que a eficácia protetora da vacina não foi adequadamente

demonstrada, pois os autores não expressaram os resultados em densidade de

incidência da doença, como fizeram autores que não identificaram efeito protetor

vacinal (Alvaréz 2002).

Quanto à hospitalização consequente à doença pneumocócica, tem sido

demonstrada diminuição relevante da frequência de internação hospitalar por

pneumonia em crianças menores de 2 anos nos países que fazem vacinação

rotineira nesse grupo de crianças. O decréscimo médio relatado para todas as

pneumonias foi de 39% (CI 95%:22-52) e de 65% (CI95%:47-77) para pneumonias

comprovadamente causadas pelo pneumococo (Grijalva, Nuorti et al. 2007). Os

estudos de Black et al. 2000 e Grijalva et al. 2007 (Black, Shinefield et al. 2000;

Grijalva, Nuorti et al. 2007), assim como a redução de isolados resistentes à

penicilina (também constituintes da vacina heptavalente) (Dagan, Givon-Lavi et al.

2003; Kyaw, Lynfield et al. 2006), sugerem que essa vacina tem boa eficácia para os

sorotipos que a constituem.

Semelhantemente, tem sido detectada redução da frequência dos

coeficientes de hospitalização devida à meningite em menores de 2 anos, ou seja,

de 7,7 por 100.000 habitantes para 2,6 por 100.000 habitantes, o que resulta em

redução de 66% (CI 95%:56,3-73,5). Apesar de a vacinação ser feita somente em

crianças menores de 2 anos, essa redução também tem sido identificada em outros

grupos etários, tais como crianças maiores (51,5%;CI95%:28,9%-66) (Michelow,

Discussão

82

Olsen et al. 2004) e idosos (33%;CI95%:20,9-43,3) (Lexau, Lynfield et al. 2005).

Esse efeito protetor também tem sido atribuído à imunidade de rebanho (Musher,

Rueda-Jaimes et al. 2006; Tsai, Griffin et al. 2008), apesar de ainda não existir

comprovação desse efeito amplamente protetor (Tsigrelis, Tleyjeh et al. 2008)).

Deve-se levar em consideração que esses estudos foram realizados em períodos de

tempo diferentes e que outras variáveis poderiam ter sido responsáveis por tais

reduções de internação, sobretudo nos grupos não vacinados.

Após a introdução da vacinação antipneumocócica rotineira, tem sido

observado o incremento relativo de doença causada por sorotipos não vacinais nas

populações vacinadas. Na França, num período de sete anos de observação,

identificou-se aumento da detecção de isolados pneumocócicos de sorotipos não

presentes na vacina hepatavalente, tais como o 19A e o 7F, e diminuição dos

sorotipos vacinais. Em 2001, os sorotipos vacinas respondiam por 63,9% das

meningites contra 22,8% em 2007, quando 51,8% dos casos de meningite

ocorreram em crianças vacinadas (Levy, Varon et al. 2008). Recentemente, foi

apontada a reemergência do sorotipo 19A após o uso da vacina hepatavalente, além

do surgimento de maior diversidade na distribuição de sorotipos entre crianças no

Alasca (Wenger, Zulz et al. 2009).

Na América Latina, a correspondência entre sorotipos causadores de

doença e aqueles presentes na vacina heptavalente é menor do que em outros

países (Castaneda, Agudelo et al. 2009). Segundo dados do IAL-SP (Brandileone,

Vieira et al. 1997), entre 1993 e 1996, essa vacina permitiria a cobertura de 49,8%

dos isolados de menores de 5 anos, variando em outros estudos de 58,2%

(CI95%:55,7-60,7) (Brandileone, de Andrade et al. 2003) a 73,3% (OPS 2008). No

presente estudo, a correspondência foi de 56,4% e, nos isolados de casos de

Discussão

83

pneumonias, a potencial cobertura aumentou para 60,2%, contra 37,7% dos isolados

de crianças com meningite, sendo maior entre crianças menores de 2 anos (56,9%)

do que entre aquelas de 2 a 5 anos (46,4%). Portanto, com base nesses dados, se a

vacina heptavalente fosse utilizada, seu impacto hipotético sobre a redução das

DIPs poderia ser ainda menor que o observado na Europa, já que os sorotipos nela

existentes correspondem a uma fração menor dos encontrados no Brasil, assim

como daqueles deste estudo.

Novas vacinas estão em processo de liberação. Recentemente, o governo

brasileiro firmou acordo com o laboratório GSK para transferência de tecnologia para

que a vacina decavalente (v10-V) seja produzida no Brasil e utilizada rotineiramente

pelo Programa Nacional de Imunização (PNI). A vacina decavalente é composta

pelos 7 sorotipos da vacina heptavalente, acrescidos dos sorotipos 1, 5 e 7F, o que

elevaria sua correspondência com os sorotipos isolados no Brasil para cerca de 74%

a 79% (OPS 2008). Outra vacina em vias de chegar ao mercado é a constituída por

13 sorotipos, os 10 existentes na vacina decavelente acrescidos dos sorotipos 19A,

6A e 3. A correspondência desta última varia de 85% a 92% em relação aos isolados

do presente estudo. O potencial surgimento de sorotipos de pneumococo não

presentes nas combinações das vacinas em uso ou em vias de serem utilizadas

reforça a necessidade de constante vigilância epidemiológica das DIPs, além da

resistência aos antibióticos.

A principal motivação para realizar este estudo foi trazer subsídios para a

assistência médica e o manejo clínico de crianças com DIP, quanto ao uso de

antibióticos do grupo das penicilinas e sua relação com o prognóstico segundo a

detecção de resistência in vitro do isolado pneumocócico. Apesar de já haver

estudos anteriores realizados em crianças (Arditi, Mason et al. 1998; Tan, Mason et

Discussão

84

al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000;

Rowland and Turnidge 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al.

2001; Kellner, Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-

Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia, Giachetto et al. 2008), a maioria só avaliou

crianças com pneumonia (Tan, Mason et al. 1998; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes

et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Cardoso,

Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia, Giachetto et al. 2008), ou, quando

avaliou infecções do SNC, não utilizou somente antibióticos do grupo das penicilinas

no tratamento (Arditi, Mason et al. 1998; Kellner, Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et

al. 2006), tendo ocorrido alguns resultados conflitantes (Rowland and Turnidge

2000). O presente estudo constitui a primeira análise que incluiu também crianças

brasileiras com meningite pneumocócica tratadas com penicilinas para verificação da

influência da sensibilidade in vitro do isolado, tendo sido considerados como

desfechos outros aspectos relevantes para a evolução clínica da criança, além do

óbito.

Quando se avaliou o desfecho precoce, alta proporção (56,5%) das

crianças aqui estudadas ainda não havia apresentado melhora dos sinais e sintomas

após 72 horas do início do tratamento antibacteriano. Apesar de as crianças com

desfecho precoce desfavorável terem maior chance de desfecho tardio desfavorável,

relativa menor proporção de crianças (15,7%) apresentou complicações, não

resolveu o quadro infeccioso ou foi a óbito. No entanto, ambas as evoluções,

precoce e tardia, ocorreram de maneira independente da sensibilidade bacteriana à

penicilina, assim como relatado por outros autores.

Arditi et al. (Arditi, Mason et al. 1998) estudaram 180 casos de meningite

pneumocócica em crianças e não encontraram associação entre resistência à

Discussão

85

penicilina e à ceftriaxona e desfecho desfavorável, tendo havido, porém, associação

entre o uso de antibióticos mais caros e o aumento do custo e da duração da

internação dos pacientes nos quais se isolaram amostras resistentes. Deeks (Deeks,

Palacio et al. 1999) e Chen (Chen, Yen et al. 2006) encontraram resultados

semelhantes, mas o primeiro estudo utilizou antibióticos outros que não as

penicilinas e, no segundo estudo, não há relato do tratamento utilizado. Kellner et al.

(Kellner, Scheifele et al. 2002), estudando 75 crianças canadenses – 93% das quais

com infecção por agentes resistentes receberam cefalosporina, e 67% das

portadoras de isolados sensíveis utilizaram penicilina –, também não identificaram

associação entre insucesso terapêutico e presença de resistência do isolado à

penicilina. Estudos em adultos também demonstraram não existir associação entre

desfecho desfavorável e resistência (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Wu, Hsueh

et al. 2000; Falco, Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Song, Jung et al.

2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-

Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009).

Os estudos que avaliaram pacientes com DIPs fora do SNC,

principalmente aqueles acometidos por pneumonia pneumocócica, também não

encontraram associação entre susceptibilidade à penicilina e tipo de evolução. Na

verdade, ainda não foi documentado nenhum caso de falência do tratamento de

crianças com pneumonia causada por isolados resistentes à penicilina e que tenham

sido tratadas com penicilina ou ampicilina (Feldman 2004). Tan (Tan, Mason et al.

1998), estudando 254 crianças com pneumonia pneumocócica, não encontraram

diferenças na apresentação clínica e na resposta terapêutica quanto à resistência

penicilinica do isolado. Semelhantemente, em 49 casos de infecção pneumocócica

não meníngea, a letalidade não variou de acordo com a sensibilidade à penicilina

Discussão

86

(Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000). Kaplan (Kaplan, Mason et al. 2001)

estudou isolados resistentes à cefalosporina, contrariando as recomendações para

utilização de vancomicina em isolados com MIC > 2µg/ml para cefalosporina, e

encontrou ausência de associação entre insucesso e resistência àqueles

antibióticos, mesmo com MIC elevada. Paganini (Paganini, Guinazu et al. 2001)

encontrou resultados semelhantes em isolados resistentes à penicilina e à

cefalosporina e que foram tratados com esses antibióticos. Resultados semelhantes

também foram observados em pacientes adultos (Wu, Hsueh et al. 2000; Falco,

Almirante et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al.

2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009).

Entretanto, Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000) encontraram maior

chance de insucesso (medido pelo tempo de internação, tempo maior para

recuperação e maior custo financeiro) em crianças com pneumonia, meningite e

bacteremia, com isolados resistentes. Entretanto, os isolados resistentes foram mais

comuns em crianças com meningite em uso de vários esquemas terapêuticos. No

citado estudo, nenhum paciente foi a óbito, e não houve diferença no aparecimento

de complicações. Mesmo quando se excluíram os casos de meningite, essa

associação desapareceu. Lujan (Lujan, Gallego et al. 2004) encontrou essa

associação em estudos de adultos com pneumonia utilizando a variável “terapias

discordantes”, não especificamente a penicilina. Foi detectado insucesso em 10

pacientes, dos quais 5 morreram. Ressalta-se ainda que, nesse estudo, dos 100

pacientes, 70 apresentavam de 1 a 3 comorbidades.

Diferentemente da sensibilidade do isolado à penicilina, a gravidade do

quadro na admissão ao hospital das crianças aqui estudadas associou-se à não

melhora com 72 horas, e a gravidade do quadro e o diagnóstico de meningite

Discussão

87

associaram-se independentemente ao insucesso terapêutico, na avaliação tardia.

Além de ser conhecido que a meningite pneumocócica seja fator preditivo de pior

prognóstico (Berezin, Falleiros-Carvalho et al. 2002), os achados do presente estudo

suportam os de outros estudos que relacionaram o insucesso terapêutico a fatores

de gravidade inicial, tais como a presença de efusão pleural e de letargia na

admissão (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008), ou a hospitalização em

unidade de terapia intensiva (Kellner, Scheifele et al. 2002).

A presença de anemia associou-se com a proteção quanto ao insucesso

na evolução tardia, isto é, crianças com anemia evoluíram melhor. Esse achado

provavelmente é um artefato decorrente do tamanho amostral. De qualquer maneira,

e considerando-se que a maioria dos casos de anemia é por privação de ferro, a

relação entre ferro e infecção é há muito tempo conhecida e ainda hoje discutida

(Weinberg 1971; Hershko 1993). É conhecido que a deficiência de ferro, por si só,

interfere na resposta imune do indivíduo, reduzindo a atividade celular das

peroxidases (efeito na redução do burning oxidativo nos vacúolos), causa atrofia

tímica, alteração das células natural killer e redução de secreção de interleucina-2, o

que, por sua vez, diminui a resposta humoral (Oppenheimer 2001). Frequentemente,

a deficiência de ferro pode estar associada com outros fatores predisponentes à

infecção, como outras deficiências nutricionais e problemas relacionados à pobreza

(Roth, Caulfield et al. 2008). Contrariamente, a ausência de ferro pode ser um fator

protetor, pois in vivo causa diminuição do crescimento bacteriano e de outros micro-

organismos (vírus e protozoários). Estudos têm relacionado a suplementação de

ferro com maior morbidade pelo protozoário causador da malária e outros patógenos

intracelulares (Weinberg and Moon 2009), e a quelação de ferro inibe a proliferação

do HIV (Boelaert, Gordeuk et al. 1997; Eley, Sive et al. 2002). O pneumococo requer

Discussão

88

ferro para seu crescimento: estudos experimentais com ratos infectados com cepas

deficitárias na captação de ferro mostraram redução da virulência da infecção

(Brown, Ogunniyi et al. 2001). Por outro lado, a lactoferrina humana exerce fator

protetor ao sequestrar ferro dos micro-organismos em indivíduos com deficiência

desse microelemento, os quais poderiam ter esse efeito protetor potencializado, mas

que poderia ser reduzido com a suplementação de ferro (Hakansson, Roche et al.

2001). De qualquer forma, recomenda-se, diante de uma infecção aguda,

interromper a administração de ferro. Estudos específicos sobre esse assunto ainda

são necessários.

Contrariamente a outros estudos em que a duração da internação foi

analisada como desfecho (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Deeks, Palacio et al.

1999; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008), não se constatou, no presente

estudo, associação entre a sensibilidade à penicilina dos isolados pneumocócicos

das crianças estudadas e o tempo de permanência no hospital.

Finalizando, a escolha da definição de DIP pelo isolamento do agente em

espécimes clínicos fisiologicamente estéreis foi baseada no fato de esse método ser

o principal padrão de diagnóstico, mesmo sabendo-se de antemão que, na maior

parte das vezes, o resgate do agente é pouco frequente, até entre as DIPs,

solucionando-se, assim, o problema da definição de caso e evitando-se infecções

causadas por outros agentes. Ademais, só o isolamento do pneumococo poderia

permitir a sorotipagem e o teste de sensibilidade.

As características clínicas e demográficas aqui encontradas não

divergiram das relatadas na literatura médica. No entanto, a taxa de letalidade para

infecções do SNC observadas encontra-se elevada. Estudos complementares são

necessários para avaliar as causas dessas taxas elevadas.

Discussão

89

A frequência de sorotipos divergiu do restante do país. Essa variação

regional de frequência de sorotipos poderia determinar um potencial baixo beneficio

para o uso em massa da vacina heptavalente no município de Ribeirão Preto,

visando reduzir o número de internações e óbitos por DIPs.

A presença de resistência à penicilina estava sobre-estimada quando

avaliada pelos critérios do CLSI-2004, o que já vinha sendo observado na prática

pela evolução favorável de casos cujo agente isolado era resistente e o paciente

recebia tratamento com antibióticos do grupo das penicilinas. Aplicado o novo

critério, os achados são mais compatíveis com o que se observa na prática clínica.

Os achados deste estudo contribuem para sustentar a existência do

paradoxo in vitro/in vivo, que motivou a substituição dos critérios de interpretação do

CLSI em 2008, o qual passou a recomendar que, além dos valores da MIC, o local

da infecção do qual se obtivesse o isolado bacteriano e a via de administração do

antibiótico fossem considerados para a interpretação dos resultados. Neste estudo,

no entanto, a não associação entre resistência à penicilina e os desfechos

desfavorável tardio e precoce permaneceu, quando se utilizou esse novo parâmetro

para classificar os grupos sensível e resistente. Entretanto, o poder de discriminação

desta última análise é pequeno, uma vez que o número de isolados resistentes foi

reduzido para apenas 8.

A vigilância epidemiológica contínua e de boa qualidade das DIPs, não

somente em casos de meningites, permanece como medida atual, sendo ferramenta

capaz de trazer subsídios para a avaliação da eficácia vacinal na população e para o

monitoramento da prevalência da resistência aos antibióticos. Os dados oriundos do

sistema de vigilância epidemiológica deveriam, por sua vez, ser complementados

Discussão

90

com mais informações clínicas e com os dados dos laboratórios de referência em

saúde pública de forma rotineira.

O modelo deste estudo, de coorte retrospectivo, traz intrinsecamente

limitações, razão pela qual são necessários outros estudos, com maiores

casuísticas, para interpretar a relevância clínica dos achados de resistência in vitro

do pneumococo. No entanto, este trabalho e os demais citados sustentam a

necessidade de mudança dos pontos de corte utilizados na interpretação da MIC,

segundo o CLSI-2008.

Conclusões

91

VII. CONCLUSÕES

a. Quanto ao primeiro objetivo

1. Na maioria das crianças menores de 5 anos acometidas por doença

pneumocócica, prevaleceu a forma clínica pneumonia, seguida de meningite, sendo

a ocorrência de meningite em crianças menores de 12 meses 5,7 vezes maior que a

de crianças com idade igual ou superior a 12 meses. A presença de achados de

gravidade nessas crianças foi também 2,3 vezes maior que a de crianças maiores.

2. Crianças com meningite apresentaram-se ao hospital mais

precocemente do que aquelas com pneumonia. As crianças com meningite tiveram

chance 9,2 vezes maior de apresentar manifestações clínicas de gravidade na

admissão, quando comparadas com aquelas com outras formas clínicas.

3. De maneira geral, pelo menos um desfecho desfavorável foi

identificado em um terço das crianças acometidas por doença pneumocócica, e

metade das crianças com meningite foi a óbito.

b. Quanto ao segundo objetivo

1. Os sorotipos 14 (38,3%), 1 (14,1%), 6A (8,6%), 19A (5,5%), 9V (4,7%)

e 23F foram responsáveis pela maioria das DIPs. Os sorotipos 14 e 1 foram

frequentes na forma clinica pneumonia, enquanto os sorotipos 6 A e 19A o foram na

meningite.

Conclusões

92

2. Segundo os critérios CSLI-2004, 61% dos isolados pneumocócicos

eram sensíveis à penicilina, 27% apresentavam resistência intermediária e 12%

tinham resistência total à penicilina. Quando aplicados os critérios CLSI-2008,

49,7% dos isolados identificados no SNC foram classificados como resistentes, e os

demais como sensíveis. Para infecções fora do SNC, a maioria (93,2%) dos isolados

alterou sua classificação para sensível à penicilina, e os demais passaram a ser

categorizados como de resistência intermediária (5,6%) ou total (1,2%).

c. Quanto ao terceiro objetivo

1. As evoluções precoce e tardia desfavoráveis de crianças com doença

pneumocócica invasiva e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas

independem da sensibilidade do isolado pneumocócico à penicilina in vitro.

2. A presença da forma clínica meningite e de manifestações clínicas de

gravidade são fatores determinantes da pior evolução clínica.

3. Os achados sustentam a necessidade de mudança dos critérios de

classificação da resistência pneumocócica à penicilina in vitro, reforçando a

necessidade de estudos que avaliem se a nova proposta de classificação vem ao

encontro das incertezas clínicas.

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Williams, B. G., E. Gouws, et al. (2002). "Estimates of world-wide distribution of child deaths from acute respiratory infections." Lancet Infect Dis 2(1): 25-32.

Wolkers, P. C., O. C. Mantese, et al. (2009). "New susceptibility breakpoints in antimicrobial resistance rates of invasive pneumococcal strains." J Pediatr (Rio J) 85(5): 421-425.

Wu, T. T., P. R. Hsueh, et al. (2000). "Pneumonia caused by penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae: clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes." J Formos Med Assoc 99(1): 18-23.

Anexos

113

ANEXOS

ANEXO 1

Protocolo de procedimentos laboratoriais de coleta do material,

isolamento, transporte, cultura, identificação, susceptibilidade antimicrobiana

Padronização pelo IAL/SP e IAL/RP

1. Material

Os espécimes clínicos estéreis: sangue, efusão pleural e

líquido céfalo raquidiano (LCR), provenientes de crianças com até 5 anos de idade

de ambos os sexos, com ou sem tratamento prévio, com 1 ou mais situação clínica

de infecção respiratória aguda (IRAS), segundo critérios clínicos definidos, foram

encaminhados ao Laboratório I do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto, com

exceção dos espécimes procedentes do Hospital das Clínicas, que encaminhou as

bactérias já isoladas.

2. Metodologia Laboratorial

Os procedimentos para coleta dos materiais clínicos

foram seguidos conforme as normas internacionais de biossegurança.

- Sangue: Foi coletado até 5 ml de sangue em 50 ml do meio de cultura

BHI (Brain Heart Infusion), acrescido de Polianetol Sulfonato de Sódio (SPS).

A hemocultura foi semeada com 18, 48 horas e no 5 º dia

em BHI com 10% de sangue desfibrinado achocolatado de coelho ou cavalo.

- L C R : colhido junto com a hemocultura.

Cultura: foi coletada em frasco estéril contendo meio de

cultura Müller Hinton, agar chocolate com 10% de sangue de coelho ou cavalo, e em

meio líquido de Müller Hinton sacarosado. Foram semeadas nestes meios 5 a 10

Anexos

114

gotas de LCR, de preferência diretamente da agulha que se encontrava introduzida

no espaço subaracnóideo. Foi enviada imediatamente ao laboratório,

- Efusão Pleural:

Cultura: foi coletado até 2 ml de efusão pleural em frasco

estéril contendo 20 ml de meio BHI, com 5% de sangue de coelho ou ágar BHI com

10% de sangue desfibrinado achocolatado de coelho e/ou cavalo.

A seguir, procedeu-se como no LCR e/ou hemocultura.

A identificação das bactérias foi realizada de acordo com

Manual de Identificação do Instituto Adolfo Lutz (IAL).

Foram encaminhados para o IAL, laboratório Central - SP,

as amostras de Streptococcus pneumoniae para serem sorotipadas pela reação de

Quellung (Austrin, 1976), utilizando soro produzido pelo Statens Serum Institut,

Copenhagen, Dinamarca.

Teste de Sensibilidade: Todas as amostras isoladas foram

submetidas ao teste da concentração inibitória mínima (MIC), através do método de

micro diluição, de acordo com procedimentos do National Committer for Clinical

Laboratory Standards Institute.

Anexos

115

ANEXO 2. Cópia ofício de aprovação pelo Comite de Ética em Pesquisa

Anexos

116

ANEXO 3. Integra da Análise Multivariada dos Desfechos Precoce e Tardio: Tabela 8. Análise Multivariada para o Desfecho Precoce

Sensibilidade à penicilina Sinais de Gravidade à admissão Forma clínica Resistente Sensível presente Ausente Meningite Outros

OR1 (idade) 0,48 (0,22; 1,05) ref 9,34 (2,01; 43,32) Ref 2,79 (0,90; 8,64) ref

OR2 (delta) 0,44 (0,20; 0,98) ref 9,66 (2,07; 45,13) Ref 3,12 (0,99; 9,84) ref

OR3 (gravidade) 0,44 (0,19; 0,99) ref * * 1,28 (0,37; 4,47) ref

OR4 (QC) 0,53 (0,24; 1,18) ref 7,88 (1,60; 38,86) Ref * *

OR5 (ant pess) 0,48 (0,22; 1,05) ref 9,05 (1,96; 41,88) Ref 2,57 (0,85; 7,78) ref

OR6 (anemia) 0,50 (0,22; 1,10) ref 8,94 (1,94; 41,17) Ref 2,34 (0,76; 7,16) ref

OR7 (leucocitos) 0,47 (0,21; 1,04) ref 9,06 (1,95; 42,03) Ref 2,51 (0,83; 7,58) ref

OR8 (desvio) 0,50 (0,22; 1,09) ref 9,04 (1,95; 41,92) Ref 2,55 (0,84; 7,76) ref

OR9 (idade+QC) 0,55 (0,24; 1,23) ref 8,12 (1,64; 40,17) Ref * *

OR10 (idade+gravidade) 0,42 (0,18; 0,99) ref * * 1,44 (0,40; 5,17) ref

OR11 (QC+gravidade) 0,41 (0,17; 0,97) ref * * * *

OR12 (id+QC+gravidade) 0,43 (0,18; 1,02) ref * * * *

Anexos

117

Tabela 9. Análise Multivariada para o Desfecho Tardio

Sensibilidade à penicilina Presença de sinais de gravidade Forma clínica Anemia

Resistente Sensível presente ausente meningite outras presente ausente

OR1 (idade) 0,57 (0,18; 1,78) ref 8,70 (2,71; 27,94) ref 9,00 (2,67; 30,36) ref ref 4,11 (1,14; 14,78)

OR2 (delta) 0,61 (0,20; 1,90) ref 9,16 (2,86; 29,34) ref 10,75 (3,07; 37,65) ref ref 4,69 (1,22; 18,10)

OR3 (gravidade) 0,48 (0,14; 1,74) ref * * 4,55 (1,21; 17,19) ref ref 5,72 (1,34; 24,40)

OR4 (QC) 1,03 (0,29; 3,63) ref 5,04 (1,39; 18,23) ref * * ref 3,03 (0,73; 12,57)

OR5 (ant pess) 0,59 (0,19; 1,82) ref 9,04 (2,83; 28,84) ref 9,04 (2,83; 28,84) ref ref 4,35 (1,21; 15,60)

OR6 (anemia) 0,75 (0,23; 2,42) ref 11,88 (3,33; 42,28) ref 7,92 (2,42; 25,91) ref * *

OR7 (leucocitos) 0,62 (0,20; 1,90) ref 9,34 (2,86; 30,47) ref 9,53 (2,95; 30,80) ref ref 4,34 (1,30; 18,06)

OR8 (desvio) 0,61 (0,20; 1,90) ref 8,57 (2,67; 27,50) ref 8,57 (2,67; 27,50) ref ref 4,48 (1,23; 16,30)

OR9 (idade+QC) 1,03 (0,29; 3,62) ref 5,05 (1,39; 18,28) ref * * ref 3,03 (0,73; 12,64)

OR10 (idade+gravidade) 0,49 (0,14; 1,72) ref * * 5,07 (1,33; 19,30) ref ref 5,56 (1,29; 23,97)

OR11 (QC+gravidade) 0,86 (0,23; 3,25) ref * * * * ref 5,02 (1,05; 23,96)

OR12 (id+QC+gravidade) 0,86 (0,23; 3,28) ref * * * * ref 5,08 (1,06; 24,30)

Anexos

118

ANEXO 4. Manuscrito a ser submetido à publicação

Título - Evolução clínica de crianças portadoras de doença pneumocócica invasiva segundo

a resistência pneumocócica à penicilina.

Título abreviado – Infecção pneumocócica e resistência à penicilina.

Autores

Bento V. M. Negrini ([email protected])

Mestre em Pediatria

Marisa M. Mussi-Pinhata ([email protected])

Livre Docente em Pediatria

Conflitos de interesse

Nenhum dos autores possui conflitos de interesse a declarar

Autor correspondente Bento V. M. Negrini

Rua Zilda de Souza Rizzi, 951, Quadra 01, Casa11

Ribeirão Preto-Brasil CEP 14093-010

551636022925, fax551636333935

e-mail:[email protected]

Contagem total das palavras do resumo: 237 Contagem de palavras do texto Número de tabelas: 2 Número de figuras: 2

Anexos

119

RESUMO

Objetivo: Devido às controvérsias se a resistência à penicilina influencia a evolução da

doença causada por pneumococo, visamos avaliar se a presença de resistência “in vitro” à

penicilina piora a evolução clínica crianças <60 meses de idade acometidas por infecção

pneumocócica invasiva e tratadas com penicilinas.

Métodos: Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, de 164 crianças portadoras de

infecção pneumocócica confirmada (respiratória, sépsis, meningite, bacteremia ou peritonite)

foram selecionadas 108 tratadas com penicilinas, divididas em dois grupos segundo a

sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano. Verificou-se o sucesso ou insucesso

terapêutico a partir da evolução precoce (EP) (72hs), tardia (ET) (7-21 dias) e da duração da

hospitalização, comparando-se os dois grupos. A influencia de co-variáveis foi controlada

por meio da regressão logística não condicional.

Resultados: A frequência de não melhora precoce foi semelhante entre crianças com

isolado sensível (42/66; 63,6%) e aquelas com isolado resistente à penicilina (19/42; 45,2%),

assim como para a ocorrência de falha terapêutica tardia (12/66; 18,0% vs. 5/42; 12,0%;

respectivamente). Diferentemente, dois outros fatores foram determinantes de desfechos

desfavoráveis: a gravidade inicial (EP: OR 8,69 IC95%(1,90; 39,86); ET: OR,11 IC95%

(2,87; 28,99 ) e a ocorrência de meningite à admissão [ET: OR 9,11; 2,9-28,9]. 9

Conclusões: Em crianças com doença pneumocócicas tratadas com penicilinas, a

sensibilidade do pneumococo “in vitro” não determina a evolução. No entanto, a gravidade à

apresentação do quadro e o diagnóstico de meningite são indicativos de evolução

desfavorável.

Anexos

120

INTRODUÇÃO

A despeito de avanços no tratamento antibiótico, no suporte clínico e na

possibilidade de prevenção por meio de vacinas, as infecções causadas por Streptococcus

pneumoniae ou pneumococo são responsáveis por cerca de 1,8 milhões de óbitos por ano

em todo o mundo, acometendo principalmente crianças com idade inferior a 5 anos e idosos

(di Fabio, Homma et al. 1997; WHO 2009)

Constituindo-se como um fator complicador do manejo clínico e tratamento de

pacientes portadores de infecção pneumocócica, desde os anos 70, tem sido descrito

aumento progressivo na prevalência de cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina em

todo o mundo(Hansman and Andrews 1967; Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone, Di

Fabio et al. 1998; Masuda, Masuda et al. 2002; Jacobs 2003; Feldman 2004; Brandileone,

Casagrande et al. 2005). Em decorrência disto, protocolos para tratamento de infecções

pelo pneumococo têm preconizado o uso de antibióticos de segunda linha ou com espectro

de ação ampliado, assim como muitos médicos passaram a evitar, empiricamente, o uso

das penicilinas .(1997; Kaplan 2001; Tan 2003). Malgrado esta observação in vitro, tem

havido relatos de evolução favorável em pacientes tratados com penicilina,

independentemente da resistência determinada pela concentração inibitória mínima (MIC)

aos antibióticos deste grupo (Arditi, Mason et al. 1998; Tan, Mason et al. 1998; Deeks,

Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000; Rowland and Turnidge

2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele et al.

2002; Chen, Yen et al. 2006). No entanto, somente um desses estudos incluiu crianças

brasileiras (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008). Este paradoxo in vitro/ in vivo

motivou os organismos internacionais responsáveis pelas padronizações de valores

laboratoriais de referência para o uso clínico, tais como o Clinical Laboratory Standard

Institute (CLSI) a modificar, em 2008, os critérios de classificação de cepas pneumocócicas

resistência à penicilina nos testes “in vitro”(CLSI 2008; Reingold, K. et al. 2008).

Apesar de já haver estudos anteriores realizados em crianças (Arditi, Mason et al. 1998;

Tan, Mason et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000;

Anexos

121

Rowland and Turnidge 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner,

Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia,

Giachetto et al. 2008), a maioria avaliou somente crianças portadoras de pneumonia (Tan, Mason et

al. 1998; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu

et al. 2001; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez-Gárcia, Giachetto et al. 2008), sendo

que houve alguns resultados conflitantes (Rowland and Turnidge 2000).e devido à escassez de

dados em crianças brasileiras, nosso objetivo foi avaliar a influência da presença de

resistência à penicilina na evolução clínica da doença, em crianças com idade inferior a 60

meses, que, comprovadamente, foram acometidas por infecção invasiva causada pelo

pneumococo e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas (AGP), excetuando-se

oxacilina. Nessa análise, consideraram-se outros fatores que também pudessem influenciar

na falha do tratamento. Secundariamente, comparamos as classificações de resistência

adotadas pelo CLSI até 2007 (CLSI 2007) e 2008 (CLSI 2008) à penicilina quanto à predição

de insucesso terapêutico com o uso de AGP.

Anexos

122

MÉTODOS

O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do

HCFMRP-USP, sendo dispensado o termo de livre consentimento (documento n.

4009/2006).

População e desenho de estudo

Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, crianças assistidas entre os

anos de 1998 e 2005, nos dois principais hospitais de referência para crianças do sistema

público de saúde de Ribeirão Preto: o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto (HCFMRP-USP) e o Hospital Santa Lydia e que fossem participantes do

projeto de vigilância epidemiológica Sistema Regional de Vacinas (“Sireva/Pneumococo”) da

Organização Panamericana de Saúde constituíram o grupo inicial para essa análise. Dos

participantes desse projeto, confirmou-se infecção pneumocócica invasiva (respiratória,

sépsis, meningite, bacteremia ou peritonite) em 164 crianças. Em todas essas crianças

houve isolamento desse agente em espécimes clínicos fisiologicamente estéreis (sangue,

liquor, efusão pleural e líquido ascítico). Das 164 crianças portadoras de doença

pneumocócica invasiva, o tratamento realizado não utilizou antimicrobianos do grupo das

penicilinas [42(25,6%)] e/ou não foi possível classificar o isolado bacteriano quanto à

sensibilidade “in vitro” [20 (12,2%)], sendo que os dados clínicos estavam incompletos em

uma criança adicional. O total de 108 crianças foi selecionado para esse estudo. Todas

essas crianças receberam AGP, exceto oxacilina, como tratamento e tiveram o seu isolado

bacteriano testado laboratorialmente para determinação da sensibilidade à penicilina.

Inicialmente, foram constituídos dois grupos de estudo para as análises

principais, segundo os seguintes critérios:

Grupo 1- Sessenta e seis crianças com infecção invasiva causada por S.

pneumoniae sensível à penicilina segundo o teste in vitro (critérios CSLI 2004) e tratadas

com AGP;

Anexos

123

Grupo 2- Quarenta e duas crianças com infecção invasiva causada por S.

pneumoniae resistente à penicilina, seja resistência intermediária ou total, segundo o teste in

vitro (critérios CSLI 2004) e tratadas com AGP. Nesse grupo foram incluídas 28 crianças

cujo isolado bacteriano foi considerado com resistência intermediária e 14 nas quais se

identificou resistência total à penicilina.

Secundariamente, os grupos foram reformulados segundo os critérios de

classificação de resistência à penicilina atualizados (CSLI 2008). Nesse rearranjo, entre os

108 participantes, um não foi possível classificar, 99 (91,2%) foram classificados como

portadores de doença invasiva causada por cepas sensíveis à penicilina e somente os 8

restantes (7,4%) como resistentes (intermediária ou total).

Técnicas laboratoriais e critérios para determinação da sensibilidade à penicilina

Uma vez isoladas nos laboratórios de microbiologia do HCRP-USP ou no

Laboratório de referência em saúde pública do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto, as

cepas pneumocócicas foram encaminhadas ao laboratório de referência nacional para o

pneumococo, Instituto Adolfo Lutz de São Paulo, para sorotipagem e determinação de MIC.

Os isolados pneumocócicos sensíveis a oxacilina, a partir da determinação por técnica de

difusão em disco, foram considerados sensíveis à penicilina, não sendo determinado o MIC.

Para as bactérias resistentes a oxacilina, o MIC foi determinado pelo método de

microdiluição em caldo. A sorotipagem foi realizada de acordo com o método de Neufeld–

Quellung utilizando-se o soro do Instituto Estatal da Dinamarca Statens Seruminstitut,

Copenhagen, Denmark. O laboratório de bacteriologia é participante de programa externo

de controle de qualidade para a rede Sireva estabelecido pelo Centro Nacional para

Streptococcus (NCS) em Edmonton, Alberta, Canadá.

Os critérios utilizados até 2007 (CLSI 2007) para classificação da sensibilidade

pneumocócica à penicilina “in vitro” e utilizados nesse estudo são os seguintes: a) sensível:

valores de MIC <=0.06 µg/ml, b) resistência intermediária: MIC entre 0,12 a 1,0 µg/ml, c)

resistente: MIC >=2 µg/ml.

Anexos

124

Os critérios CSLI 2008 (CLSI 2008) passaram a considerar o sítio anatômico da

infecção e a via de administração do antibiótico. Assim, para infecções situadas no Sistema

Nervoso Central, os isolados seriam considerados sensíveis na presença de valores de MIC

inferiores a 0,06 µg/ml e resistentes para valores de MIC > 0,12 µg/ml, deixando de existir a

classificação de resistência intermediária. Para isolados obtidos em outros sítios de

infecção, os critérios passaram a ser sensíveis para MIC menores que 2,0 µg/ml; resistência

intermediária igual a 4,0 µg/ml e resistência total acima de 8,0µg/ml (Reingold, K. et al.

2008)

Avaliação, obtenção de dados dos participantes e definições de variáveis.

Os pacientes aportaram por demanda espontânea ou foram referenciados das

unidades de atendimento primário aos hospitais de referência. Estes hospitais integram a

rede Sireva no município. Quando os mesmos apresentavam suspeita clínica de infecção

invasiva pelo pneumococo, eram incluídos na casuística do Projeto Sireva e espécimes

clínicos eram, então, colhidos para realização de cultura para isolamento do agente. Na

avaliação inicial do paciente foi obtida história clínica, antecedentes pessoais e familiares e

realizado exame clínico pela equipe de assistência. Os pacientes foram submetidos à

radiografia de tórax e colhido sangue para testes laboratoriais de hemograma e

hemocultura, além de outros quando considerados necessários pela equipe. As decisões

concernentes à indicação da internação, o tratamento antibiótico e de suporte, internação

em unidade de terapia intensiva e alta hospitalar, foram tomadas pelas equipes dos

hospitais, não havendo interferência por parte do pesquisador. Os dados foram registrados

no prontuário médico destes pacientes e encontram-se arquivados nos respectivos

hospitais.

O tratamento antibiótico utilizado pelas equipes médicas constituiu-se por

antibióticos do grupo das penicilinas nas doses usuais: penicilinas G cristalina 50 a 200 mil

U/Kg/dia; penicilina G benzatina e penicilina G procaína 50 mil U/Kg/dia; Ampicilina 200

Anexos

125

mg/Kg/dia; amoxicilina 50 mg/Kg/dia ou nas doses maiores: penicilina G cristalina 300 mil

U/Kg/dia; ampicilina 400 mg/Kg/dia.

Os pacientes tiveram seus prontuários médicos revisados pelo pesquisador

sendo coletadas as seguintes informações: local do atendimento, idade, sexo, forma clínica,

presença de sinais de gravidade (definido pela presença de pelo menos um dos seguintes

diagnósticos choque, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória,

plaquetopenia, leucopenia, alteração do nível de consciência), antecedentes mórbidos,

tempo decorrido entre o início dos sintomas e o início de tratamento, presença de anemia,

de alteração no número de leucócitos e de desvio à esquerda(Clinics 2009).

Os principais desfechos de interesse do estudo para caracterizar a resposta ao

tratamento sobre o ponto de vista de sucesso ou insucesso terapêutico foram a evolução

clínica precoce, a evolução clínica tardia e a duração da permanência sob internação

hospitalar.

A evolução clínica precoce, nas primeiras 72 horas, foi categorizada em: a.

melhora, b.não melhora, definida por condição clínica inalterada ou piora. Essas foram

avaliadas por características de parâmetros objetivos tais como febre, desconforto

respiratório, estado geral, apetite e necessidade de suporte terapêutico adicional, além dos

antibióticos e cuidados gerais, avaliados com 72 horas. Foi considerada melhora da febre

quando a temperatura axilar tivesse permanecido em níveis inferiores a 38°C por pelo

menos 48 horas. Considerou-se piora da mesma quando houve aumento da freqüência dos

picos febris e/ou elevação da temperatura, e inalterado quando a permanência da mesma

intensidade e freqüência da febre fosse observada. O desconforto respiratório foi definido

por um ou mais dos seguintes parâmetros: taquipnéia, retração intercostal, utilização de

musculatura assessória, ruídos respiratórios ou batimento de aletas nasais. A taquipnéia foi

definida por freqüência respiratória >60 movimentos por minuto (mpm) em lactentes até 2

meses; >50mpm para as idades ≥2meses e ≤ que 11 meses; e >40 mpm acima de 12

meses. A melhora foi caracterizada por diminuição da frequência respiratória ou

desaparecimento da retração intercostal, utilização da musculatura acessória, ausência de

Anexos

126

ruídos adventícios, ausência de batimento de aletas nasais. Considerou-se piora desse

parâmetro, o aumento da freqüência respiratória ou aparecimento de sinais antes

inexistentes, sendo inalterado, a ausência de mudanças destes parâmetros durante o

período. Quanto ao apetite e ao estado geral; a melhora caracterizada pelo

desaparecimento da anorexia e retorno da atividade da criança, desde que registrada pelo

médico, sendo a piora o aparecimento de anorexia e letargia, quando ausentes na admissão

e inalterado quando presentes na admissão e mantidos com 72 horas. A piora da

necessidade de suporte terapêutico adicional foi considerada quando passasse a haver pelo

menos um dos seguintes eventos: transferência para unidade de terapia intensiva, utilização

de oxigênio pela via inalatória ou de ventilação mecânica, crise(s) convulsiva(s) (desde que

ausente(s) no início do quadro); utilização de medicações beta-2 agonistas ou aminas

simpatomiméticas. Quando para a estabilização do paciente já houvesse necessidade

dessas intervenções, foi considerada melhora o desaparecimento durante a evolução e

inalterado quando presentes e não desaparecessem.

Para categorização da evolução clínica tardia em sucesso ou insucesso

terapêutico, considerou-se o intervalo entre sete e vinte e um dias após o início do

tratamento. Foi classificado como sucesso quando ocorreu resolução dos sintomas ao

término do esquema terapêutico empregado, desde que dentro do período compreendido

entre 7 e 21 dias. Insucesso terapêutico incluiu os casos de óbito na vigência do tratamento,

ou complicações relacionadas diretamente à infecção pelo Streptococcus pneumoniae, tais

como seqüelas neurológicas ou convulsões da forma clínica meningite, paquipleura ou

outras lesões pulmonares permanentes na forma clínica pneumonia. Ainda, se ao término

dos 21 dias de internação o paciente não estivesse com o quadro infeccioso resolvido,

desde que a permanência da internação e/ou antibioticoterapia não fosse decorrente de

complicações não relacionadas diretamente ao processo infeccioso inicial, por exemplo, a

infecção hospitalar, foi considerada a falha terapêutica.

Anexos

127

Análise de dados

As características e freqüências de desfechos dos grupos de estudos, expressas

em proporções, foram comparadas por meio do teste qui-quadrado com correção de Yates

ou pelo teste exato de Fisher, quando indicado. O nível de significância foi usado com

α=5%.

A duração da internação em cada um dos grupos foi comparada por meio do

modelo de riscos proporcionais de Cox, seguido do teste de log-Rank aplicado por meio do

PROC.PHREG do software SAS 9.0. Foram analisadas as influências das co-varíaveis

antecedentes mórbidos, sinais de gravidade na internação, quadro clínico, anemia,

contagem de leucócitos, desvio a esquerda no leucograma, idade e o intervalo entre o início

dos sintomas até o início do tratamento mediante análise de regressão logística não

condicional, calculando-se os Odds ratio (OR) brutos e ajustados. Toda a análise estatística

foi feita utilizando-se os recursos do programa EPI INFO e SAS 9.0

Anexos

128

RESULTADOS

As características clínicas e demográficas das 108 crianças estudadas estão

sumarizadas na Tabela 1. A idade dos participantes variou de 1 a 60 meses (mediana=15

meses). Maior frequência de crianças portadoras de meningite do que de outras formas

clínicas foi observada no grupo 1. Os grupos foram semelhantes quanto às demais

características.

A sorotipagem do pneumococo foi conhecida para 99 isolados (92%). Os

sorotipos 14 (39%); 1(17%); 6A (7%); 18C (5%); 9V (4%) e 3, 6b, 23f (9%) foram

responsáveis pela maioria (89%) das infecções invasivas detectadas nessa amostra. Na

distribuição percentual dos sorotipos pneumocócicos isolados em 19 casos de meningite e

89 casos de outras formas clínicas, pode-se observar que enquanto os sorotipos 14 (44%);

1(19%) e 6A (6%) foram responsáveis pela maioria (69%) dos casos de doença fora do

Sistema Nervoso Central, maior variabilidade foi encontrada nas crianças com meningite,

tendo cada um dos sorotipos 14 e 18C representando 18% e 12% para cada um de 6 A e 19

A.

Evolução da doença pneumocócica segundo a resistência penicilínica

A frequência de não melhora precoce foi semelhante nos grupos 1 e 2, ou seja,

42/66; 66,6% vs. 19/42; 45,2%; respectivamente (p=0,92), assim como para a ocorrência de

insucesso na evolução tardia (12/66; 18,0% vs. 5/42; 12,0%; p=0,54). Foi detectada

associação entre as características da evolução precoce e tardia. Crianças com evolução

precoce não favorável apresentaram mais frequentemente evolução tardia desfavorável do

que aquelas com evolução precoce favorável (15/61; 24,6% vs. 2/47; 4,25%,

respectivamente; p=0,009).

Para a evolução precoce, 47/108(44%) crianças apresentaram melhora de seus

parâmetros clínicos com relação à admissão no hospital. As demais 61 crianças (56%) não

apresentaram melhora nas primeiras 72 horas, sendo que 38 (62%) delas mantiveram sua

evolução inalterada e 23 (38%) apresentaram algum sinal de piora. Das que permaneceram

Anexos

129

com quadro inalterado 22/38 (58%) mantiveram febre; 9(24%) mantiveram febre e

taquipnéia; 3 taquipnéia e 4 permaneceram com sinais de gravidade (tais como choque

circulatório e necessidade de ventilação mecânica). Dentre as 23 crianças que

apresentaram piora clínica: 10/23 (44%) passaram a ter necessidade de suporte em unidade

de terapia intensiva; 5/23(22%) desenvolveram taquipnéia; 5/23 (22%) apresentaram crises

convulsivas e 3/23 ( 13%) tiveram piora da febre e da taquipnéia.

Entre as 17 crianças que tiveram evolução tardia desfavorável, ocorreram 9

óbitos. As demais 8 crianças apresentaram alguma complicação (lesão do SNC, crise

convulsiva, paquipleurite). A proporção de 47,4% (9/19) das crianças com meningite

apresentou evolução tardia desfavorável, enquanto que em somente 9,2% (8/87) crianças

portadoras de pneumonia assim ocorreu.

A tabela 2 apresenta a análise univariada de dados relativos à influência da

variável sensibilidade à penicilina e de outras variáveis sobre a evolução precoce e tardia. A

presença de gravidade à admissão e meningite foram fatores determinantes de desfecho

tardio desfavorável, enquanto para o desfecho precoce a presença de sinais de gravidade

na avaliação inicial foi fator determinante. A presença de anemia associou-se à evolução

tardia favorável, isto é, quando presente, a anemia protegeu. Para os demais fatores

pesquisados não houve influência nos desfechos precoce e tardio.

Para a verificação da influencia de co-variáveis sobre os resultados encontrados

na análise univariada do fator em estudo sensibilidade à penicilina e também dos fatores

identificados com associação positiva com os desfechos analisados tais como a maior

gravidade do quadro clínico e o diagnóstico de meningite, realizou-se analise multivariada,

controlando-se para cada uma das variáveis apresentadas na Tabela 2. Mesmo

controlando-se para as demais co-variáveis (dados não apresentados), a resistência do

isolado não influenciou significativamente os desfechos precoce e tardio.

Por outro lado, a forte associação positiva entre a gravidade inicial e a ocorrência

de meningite e a evolução tardia, permaneceu da mesma magnitude após a análise ser

controlada para as demais variáveis. Dessa maneira, a chance de ocorrer evolução precoce

Anexos

130

desfavorável quando a apresentação clínica foi grave foi 8,69 vezes, maior do que na

ausência dessas características. Para o desfecho tardio, a maior gravidade e o diagnóstico

de meningite permanecem como preditores fortemente positivos, com aproximadamente 9

vezes maior chance de insucesso terapêutico. A presença de anemia associou-se

negativamente, isto é a chance em se ter insucesso é 4,32 vezes maior se a anemia não

estiver presente.

Somente 5 crianças não foram admitidas no hospital. Entre as 103 demais, a

duração da internação hospitalar variou de 1 a 50 dias (mediana=12 dias). A Figura 1

compara a freqüência cumulativa de duração de internação segundo o grupo de estudo e

mostra que não houve diferença detectável entre eles (p=0,72).

A Figura 2 apresenta a comparação de freqüências porcentuais de predição da

evolução precoce e tardia segundo os dois critérios de classificação de sensibilidade à

penicilina.

Anexos

131

DISCUSSÃO

Este trabalho foi resultado dos primeiros anos do projeto Sireva em Ribeirão

Preto e, no nosso conhecimento, constitui-se da primeira análise que também incluiu

crianças portadoras de meningite pneumocócica tratadas com penicilina para verificação da

influencia da sensibilidade “in vitro” do isolado sobre a evolução clínica no Brasil.

A proporção de sensibilidade à penicilina por nós detectada em isolados

bacterianos obtidos de crianças portadoras de doença invasiva (61% sensíveis; 26%

resistência intermediária e 13% resistência total) é semelhante ao encontrado em estudos

realizados em outras localidades do país, no mesmo período (Brandileone, Vieira et al.

1997; di Fabio, Homma et al. 1997). Nas crianças com meningite predominaram isolados

sensíveis à penicilina. Porém, quando se utilizam os critérios do CSLI 2008, quatro dos

cinco casos com resistência eram meningites, o que era de se esperar já que a mudança

nos critérios de interpretação do MIC passou a, também, levar em consideração o sítio

anatômico da infecção, sendo que para o SNC a interpretação como resistentes ficou

definida como todos os isolados com MIC>0,12µg/ml.

Se compararmos a freqüência relativa dos sorotipos de pneumococos

observados nos isolados identificados nas crianças por nós estudadas, observaremos que

essa difere um pouco da freqüência de distribuição porcentual relatada pela OPAS para o

Brasil (OPS 2008), na qual 88% dos isolados distribuem-se nos seguintes sorotipos: 14 (

41%); 6B (14%); 6 A (6%); 23F (7%); 19F (5%); 18C (4%); 3 (4%); 9V (3%); 19 A (3%); 7F

(3%). Comparativamente, o sorotipo 1 foi mais freqüentemente (17%) e o sorotipo 19F (2%)

menos frequentemente detectado nos casos por nós estudados. Este achado pode ser

justificado pela já conhecida variação regional dos sorotipos. Entretanto, deve-se considerar

que esta distribuição na população é dinâmica. Não só a localização geográfica, mas

também o momento cronológico e a idade podem influenciar na mesma. Além disso,

levando-se em consideração que o IAL-SP, laboratório de referencia para o projeto Sireva

no Brasil, trabalha com 65% de isolados provenientes de meningite e que entre a casuística

por nós estudada há maioria (77%) de crianças com pneumonia, não seria leviano supor

Anexos

132

esse fato esteja influenciando na diferença observada quanto à frequência de sorotipos

esperada para o Brasil e aquela por nós detectada.

Alta proporção (56,5%) de crianças por nós estudadas ainda não havia

apresentado melhora dos sinais e sintomas após 72 horas de iniciado tratamento

antibacteriano. Apesar das crianças com desfecho precoce desfavorável terem maior

chance de desfecho tardio desfavorável, relativa menor proporção de crianças (15,7%)

apresentaram complicações, não resolveram o quadro infeccioso ou foram a óbito. No

entanto, ambas as evoluções, precoce e tardia, ocorreram de maneira independente da

sensibilidade bacteriana à penicilina, assim como relatado por outros autores.

Arditi et al (Arditi, Mason et al. 1998) estudaram 180 casos de meningite

pneumocócica em crianças e não encontraram associação entre resistência à penicilina e à

ceftriaxona e desfecho desfavorável, tendo havido, porém, associação entre o uso de

antibióticos mais caros e o aumento no custo e duração da internação, dos pacientes nos

quais se isolaram amostras resistentes. Deeks (Deeks, Palacio et al. 1999) e Chen (Chen,

Yen et al. 2006) encontraram resultados semelhantes, porém enquanto no primeiro estudo

foram utilizados outros antibióticos além das penicilinas, no segundo, não há relato do

tratamento utilizado. Kellner (Kellner, Scheifele et al. 2002), estudando 75 crianças

canadenses, 93% das quais portadoras de infecção por agentes resistentes utilizaram

cefalosporina enquanto 67% das portadoras de isolados sensíveis utilizaram penicilina

também não identificaram associação entre insucesso terapêutico e presença de

resistência. Estudos com adultos também demonstram não existir associação entre

desfecho desfavorável e apresença de resistência (Einarsson, Kristjansson et al. 1998;

Lujan, Gallego et al. 2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Vila-Corcoles, Olga

Ochoa-Gondar et al. 2009).

Os estudos que avaliaram pacientes com infecções invasivas fora do SNC,

principalmente aqueles acometidos por pneumonia pneumocócica, também não

encontraram associação entre susceptibilidade à penicilina e tipo de evolução. Na verdade,

ainda não foi documentado nenhum caso de falência no tratamento de pneumonia causada

Anexos

133

por isolados resistentes à penicilina e que tenham sido tratados com penicilina ou ampicilina

(Feldman 2004). Tan (Tan, Mason et al. 1998), estudando 254 crianças com pneumonia

pneumocócica não encontraram diferenças na apresentação clínica e resposta terapêutica

quanto a resistência penicilinica do isolado. Semelhantemente, em 49 casos de infecção

pneumocócica não meníngea, a letalidade não variou de acordo com a sensbilidade à

penicilina (Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000) Kaplan (Kaplan, Mason et al. 2001)

estudou isolados resistentes à cefalosporina, contrariando as recomendações para

utilização de vancomicina em isolados com MIC>2µg/ml para cefalosporina, encontrou

ausência de associação entre insucesso e resistência àqueles antibióticos, mesmo com MIC

elevado. Paganini (Paganini, Guinazu et al. 2001) encontrou resultados semelhantes entre

isolados resistentes à penicilina e à cefalosporina e que foram tratados com estes

antibióticos. Resultados semelhantes também foram observados em pacientes adultos

(Falco, Almirante et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Reechaipichitkul, Assawasanti et al.

2006). Entretanto Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000) encontraram maior

chance de insucesso (medido pelo tempo de internação, tempo maior para recuperação e

maior custo financeiro) em crianças com isolados resistentes. Porém os isolados resistentes

foram mais comuns em crianças com meningite em uso de vários esquemas terapêuticos.

No citado estudo nenhum paciente foi a óbito e não houve diferença no aparecimento de

complicações, ainda, quando se excluíram os casos de meningite, essa associação

desapareceu. Lujan (Lujan, Gallego et al. 2004) encontrou essa associação estudando

adultos com pneumonia, utilizando a variável “terapias discordantes”, não especificamente

penicilina. Foi detectado insucesso em dez pacientes, dos quais 5 morreram. Ressalta-se

ainda que neste estudo dos 100 pacientes 70 apresentavam de 1 a 3 co-morbidades.

Diferentemente da sensibilidade à penicilina do isolado, em nosso estudo a

gravidade do quadro à apresentação associou-se a não melhora com 72 horas e essa e o

diagnóstico de meningite associaram-se independentemente ao insucesso tardio. Além de

ser conhecido que a meningite pneumocócica seja fator preditivo de pior prognóstico (Arditi,

Mason et al. 1998; Berezin, Falleiros-Carvalho et al. 2002), nossos achados suportam

Anexos

134

aqueles de outros estudos que relacionaram o insucesso terapêutico com fatores de

gravidade inicial, tais como a presença de efusão pleural e letargia à admissão (Cardoso,

Nascimento-Carvalho et al. 2008) ou a hospitalização em unidade de terapia intensiva,

(Kellner, Scheifele et al. 2002) Contrariamente a outros estudos nos quais a duração de

internação foi analisada como desfecho (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Deeks, Palacio

et al. 1999; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008) não detectamos associação entre a

sensibilidade à penicilina dos isolados pneumocócicos das crianças por nós estudadas e o

tempo de permanência no hospital.

A possível associação protetora da anemia encontrada deve-se mais

provavelmente ao tamanho amostral, tendo pouco valor biológico.

Os achados do presente estudo contribuem para sustentar a existência do

paradoxo in vitro e in vivo, que motivou a substituição dos critérios de interpretação do CLSI

em 2008, o qual passou a recomendar que além dos valores de MIC, o local da infecção no

qual foi obtido o isolado bacteriano e a via de administração do antibiótico fossem

considerados para a interpretação dos resultados. Em nosso estudo, no entanto, a não

associação entre resistência à penicilina e o desfecho desfavorável tardio e precoce

permaneceu quando se utilizou este novo parâmetro para classificar o grupo sensível e

resistente. Entretanto, o poder de discriminação desta última análise é pequeno, uma vez

que o número de isolados resistentes foi reduzido para apenas oito.

O modelo do presente estudo de coorte retrospectivo trás intrinsecamente

limitações, sendo que outros estudos com maiores casuísticas se fazem necessários pra

interpretar a relevância clínica dos achados de resistência in vitro do pneumococo. Porém,

este e os demais trabalhos citados sustentam a mudança nos pontos de corte utilizados na

interpretação do MIC segundo o CLSI 2008.

.

Anexos

135

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Anexos

147

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Anexos

148

Tabela1. Distribuição por características demográficas e clínicas dos casos tratados com antibióticos do grupo das penicilinas segundo a

resistência à penicilina (Grupo 1=sensível e Grupo 2=resistente) segundo critérios do CLSI de 2004.

Grupo 1 (n=66)

Grupo 2 (n=42)

Total (N=108)

P (χ2)

Idade (%)

≤ 24 meses 41 (62) 30(71) 71(66)

> 24 meses 25 (38) 12(29) 37(34) 0,43

Sexo (%)

Masculino 39(59) 22(52) 61(56)

Feminino 27(41) 20(48) 47( 44) 0,63

Hospital de atendimento (%)

HCFMRPUSP 53 (79) 33 (81) 86 (80)

Santa Lydia 13 (21) 9 (11) 22 (20) 0,97

Antecedentes Mórbidos (%)

Sim 13(20) 11(26) 24(22)

Não 53(80) 31(74) 84(78) 0,58

Sinais de Gravidade (%)

Sim 11(16) 8(19) 17(18)

Não 55(83) 36(81) 89(82) 0,95

Intervalo entre sintomas e tratamento (%)

≤ 3 dias 30 (47) 16 (38) 46(43)

>3 dias 34 (53) 26 (62) 60(47) 0,48

Forma clínica

Anexos

149

Meningite 16 (24) 3 (7) 19 (18)

Outras 50 (76) 39 (93) 89 (82) 0,04

Anemia (%)

Sim 55 (95) 40 (95) 95 (88)

Não 11 (5) 2 (5) 13 (12) 0,12

Alteração no número de leucócitos (%)

Sim 36 (55) 26 (62) 62 (57)

Não 30 (45) 16 (38) 46 (43) 0,57

Desvio à esquerda (%)

Sim 19 (29) 11 (23) 30 (28)

Não 47 (71) 30 (67) 77 (72) 0,99

Dose da antibioticoterapia penicilinica (%)

Usual 29 (44) 23 (55) 52 (48)

Aumentada 37 (66) 19 (45) 56 (52) 0,37

Anexos

150

Tabela 2. Análise univariada dos fatores de risco para evolução precoce e tardia em crianças portadoras de infecção pneumocócica invasiva

tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano.

Evolução Precoce Evolução tardia

Não

melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Sensibilidade à penicilina*

Não 19 (31.15) 23 (48.94) 0,47 (0,22; 1,04) 5 (29.41) 37 (40.66) 0,61 (0,20; 1,87) Sim 42 (68.85) 24 (51.06) 1 12 (70.59) 54 (59.34) 1

Antecedente(s) mórbido Sim 49 (80,3) 35 (74,7) 1 12 (70,6) 72 (79,1) 1 Não 12 (19,7) 12 (25,5) 1,40 (0,56; 3,48) 5 (29,4) 19 (20,9) 0,63 (0,20; 2,02)

Sinais de gravidade à admissão Sim 17 (27.87) 2 (4.26) 8,69 (1,90; 39,86) 9 (52.94) 10 (10.99) 9,11 (2,87; 28,99) Não 44 (72.13) 45 (95.74) 1 8 (47.06) 81 (89.01) 1

Forma clínica Meningite 14 (22.95) 5 (10.64) 2,50 (0,83; 7,54) 9 (52,9) 10 (11) 9,11 (2,87; 28,99) Não meningite 47 (77.05) 42 (89.36) 1 8 (47,1) 81 (89) 1

Anemia Sim 52 (85.25) 43 (91.49) 1 12 (70,6) 83 (91,2) 0,23 (0,06; 0,94) Não 9 (14.75) 4 (8.51) 1,86 (0,54;6,46) 5 (29,4) 8 (8,8) 1

Contagem de Leucócitos Normal 26 (42,6) 20 (42,5) 1,00 (0,47; 2,16) 8 (47,1) 38 (41,8) 1,24 (0,44; 3,51) Anormal 35 (57,4) 27 (57,5) 1 9 (52,9) 53 (58,2) 1

(cont)

Anexos

151

Evolução Precoce Evolução tardia

Não

melhora Melhora OR Insucesso Sucesso OR Desvio à Esquerda

Sim 43 (70.49) 34 (73.91) 0,84 (0,33;2,16) 14 (82,3) 63 (70) 2,00 (0,53; 7,53) Não 18 (29.51) 12 (26.09) 1 3 (17,6) 27 (30) 1

Idade (meses) <=24 39 (63.93) 32 (68.09) 0,83 (0,34;2,01) 13 (76,5) 58 (63,7) 1,85 (0,56; 6,13) >24 22(36.07) 15(31.91) 1 4 (23,5) 33 (36,26) 1

Intervalo até inicio do tratamento (dias) <=3 24(39.34) 24(51.06) 0,62 (0,27;1,44) 8 (47,1) 40 (43,9) 1,13 (0,40; 3,20) >3 37(60.66) 23(48.94) 1 9 (52,9) 51 (56,1) 1

Anexos

152

Survival Distribution Function

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Ti

0 10 20 30 40 50

STRATA: S04_cat=0 S04_cat=1

Figura1. Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina ( linha vermelha

representa o grupo 1 e linha preta representa o grupo 2)

Anexos

153

Figura 2- Frequencias percentuais de categorias de desfechos clínicos precoces e tardios de crianças portadoras de infecção

pneumocócica invasiva segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistencia

(CLSI 2004 e CLSI 20

p=0,72 p=0,92 P=0,54 P=0,34

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