Aspectos Básicos en la Estabilidad Fisico-Química

de los Medicamentos

Manuel Cameán Fernández

UGC Farmacia. HU Virgen Macarena (Sevilla)

18 de Octubre de 2017

Concepto Estabilidad

• Capacidad que tiene un medicamento para mantener en el tiempo las propiedades y características propias, dentro de márgenes de calidad establecidos.

• El período de tiempo debe de contemplar desde su fabricación, y abarcar el tiempo de almacenamiento y de uso (vida útil)

• Estamos hablando de conservar las propiedades físicas, químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas que definen a los medicamentos.

¿Qué nos interesa saber?

• Cuales son las circunstancias que pueden afectar su estabilidad

• Conocer los métodos de estabilización; para proteger y evitar las causas de su alteración

• Métodos y medios disponibles para determinar el grado de estabilidad

Tipos de Estabilidad (USP 35) Tipo de Estabilidad Condiciones mantenidas durante toda la Vida Útil del Producto

farmacéutico

Química Cada ingrediente activo conserva su integridad química y la potencia declarada en la etiqueta, dentro de los límites especificados

Física Se conservan las propiedades físicas originales, entre ellas, aspecto, palatabilidad, uniformidad, disolución y capacidad de suspensión

Microbiológica Se conserva la esterilidad o resistencia a la proliferación microbiana según los requisitos especificados. Los agentes antimicrobianos que están presentes conservan la eficacia dentro de los límites especificados

Terapéutica No se altera el efecto terapéutico

Toxicológica No se produce ningún aumento significativo de la toxicidad

The United states Pharmacopeia, 35 nd and The National Formulary 29th. Ed .Rockville, MD: United States Pharcopeia

Factores que afectan a la estabilidad de medicamentos

Factores relacionados con la composición y formulación

Factores ambientales durante los procesos de fabricación y almacenamiento

Tiempo transcurrido desde su elaboración hasta la administración

Dávila Pousa C. Estabilidad, caducidad y conservación de Fórmulas Magistrales EN: Piñeiro G.Aspectos Prácticos de la Farmacotecnia en un Servicio de Farmacia. Astellas Pharma (Eds) Madrid 2011, p 133-148

Factores relacionados con la composición y formulación

• Incompatibilidad potencial entre los principios activos y los excipientes

• Proceso de elaboración

• Forma de dosificación

• Propiedades del disolvente y pH

• Tamaño de partícula

• Tipo de envase

• Grado de contaminación

• Pureza

Factores relacionados con la composición y formulación

INCOMPATIBILIDADES

• Sustancia acida con sustancia alcalina

• Sustancia catiónica con sustancia aniónica

• Sustancias oxidantes con sustancias de carácter reductor

• Precipitación

• Formación de complejos

Factores relacionados con la composición y formulación

• Incompatibilidad potencial entre los principios activos y los excipientes

• Proceso de elaboración

• Forma de dosificación

• Propiedades del disolvente y pH

• Tamaño de partícula

• Tipo de envase

• Grado de contaminación

• Pureza

Impurezas en los Medicamentos

Fármaco Impureza

Isoniazida Hidrazina

Etambutol Aminobutanol

Ampicilina Dimetilanilina

Clotrimazol Imidazol

•Producto de degradación de la Isoniazida mediante hidrólisis

•Potencial Genotóxico

•Punto crítico de aceptación de nuestras formulaciones

Condiciones Ambientales

•Humedad

•Temperatura

•Oxígeno

• Luz

•Radiación

Procesos Degradativos

• Hidrólisis

• Epimerización

• Decarboxilación

• Deshidratación

• Oxidación

• Descomposición fotoquímica

• Fuerza iónica

• Influencia pH

• Incompatibilidad iónica

• Estabilidad estado sólido

• Temperatura

Hidrólisis Uniones químicas propensas a la hidrólisis:

- Esteres - Β-lactamas - Azometina

Hidrólisis

Procaína

Procainamida

• Principales catalizadores: • pH

• Sustancias específicas • Cu2+

• Glucosa

Oxidación

• Grupos químicos más lábiles: • Grupo fenol (catecolaminas)

• Dienos conjugados (vitamina A, grasas insaturadas)

• Derivados nitrito y nitroso

• Aldehídos (saborizantes)

• Principales catalizadores:

• pH > óptimo

• Metales pesados polivantes:

• Cu

• Fe

• Oxígeno

• Luz U.V.

Oxidación

Escribano MJ el al. Estudio de estabilidad de soluciones acuosas de captopril en concentración de 1 mg/ml Farm Hosp 2004;29(1):30-36

• Factores desestabilizadores

• pH

• Iones metálicos

• Temperatura

pH • La degradación de muchos fármacos en solución se acelera o desacelera

exponencialmente según aumente o disminuya el pH en un intervalo específico

< pH > 1 Estabilidad del fármaco en un factor de 10 ó más

• Soluciones Tampones

• Fijar el pH en la zona de menor degradación

• Aumentar la solubilidad (pH/pK)

pH Estabilidad de Principios Activos pH Intervalo pH Estabilidad

Midazolam 2.5-3.7

Propranolol 2.8-4.0

Hidralazina 3.0-5.0

Flecainida 3.8-4.8

Clonidina 3.5-5.5

Ranitidina 6.7-7,5

Furosemida 7-10

Fenobarbital 9,2-10,2

The United states Pharmacopeia, 34 nd and The National Formulary 29th. Ed .Rockville, MD: United States Pharcopeia

Temperatura

Duplica

• Hidrolisis

• Oxidación

>10ºC

>20ºC - 25% vida útil medicamento

Tiempo Transcurrido • Plazo de Validez: el período de tiempo durante el

cual los ejemplares de la especialidad farmacéutica mantienen la composición y actividad que se declara dentro de los límites de tolerancia establecidos de manera reglamentaria

• Caducidad: fecha que señala el final del plazo de validez de cada lote

Real Decreto 726/1982, de 17 de marzo, por el que se regula la caducidad y devoluciones de las especialidades farmacéuticas a los laboratorios farmacéuticos.

Método de Estabilización Agente o Proceso Control

Humedad Humedad ambiente, tipo de envase

Temperatura Descenso de temperatura

Oxígeno Antioxidantes, secuestrantes, nitrógeno

Luz Envases opacos, bolsas fotoprotectora

Hidrolisis Control de pH óptimo, disolventes polares, modificando la estructura

Oxidación Protección de la luz, eliminación de oxígeno, secuestrantes, control de temperatura, antioxidantes

Fotolisis Envases opacos, microencapsulación