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AbstractoDe Fondo
La mortalidad por sepsis y shock séptico sigue siendo alta. Resultados de los ensayos sobre las
inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) como tratamiento adyuvante para la sepsis han sido
conflictivos. Esta es una actualización de una revisión Cochrane que fue publicado originalmente en 1999
y actualizado en 2002 y 2010.Objetivos
Para estimar los efectos de la IgIV como tratamiento adyuvante en pacientes con sepsis bacteriana o
shock séptico sobre la mortalidad, las tasas de fracaso bacteriológico y la duración de la estancia en el
hospital.Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) ( The
Cochrane Library 2012, Número 6), MEDLINE (1966 a diciembre de 2012) y EMBASE (1988 a diciembre
de 2012). Se estableció contacto con investigadores en el tema para obtener datos no publicados. La
búsqueda original se realizó en 1999 y actualizado en 2002 y 2008.Criterio de selección
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que compararon IgIV (monoclonal o policlonal) con placebo
o ninguna intervención en pacientes de cualquier edad con sepsis bacteriana o shock séptico.Recogida y análisis de datos
Dos autores evaluaron de forma independiente los estudios para su inclusión y realización de la
evaluación metodológica de la calidad y la extracción de datos. Hemos llevado a cabo un subgrupo
previamente especificado analiza por tipo de preparación de inmunoglobulina.Resultados principales
Se incluyeron 43 estudios que cumplieron los criterios de inclusión en esta revisión actualizada de 88
estudios potencialmente elegibles.Los estudios incluyeron un gran ensayo IgIV policlonal en los recién
nacidos que se concluyeron en 2011 y clasificados como permanente en la versión 2010 de esta
revisión. El análisis agrupado de policlonal y monoclonal IVIG no se hizo debido a la heterogeneidad
clínica. El análisis de subgrupos de 10 ensayos IgIV policlonal (n = 1430) y siete ensayos de IgM-
enriquecido IgIV policlonal (n = 528) mostraron reducciones significativas en la mortalidad en adultos con
sepsis en comparación con placebo o ninguna intervención (riesgo relativo (RR) 0,81; 95 % intervalo de
confianza (IC) 0,70-0,93 y RR 0,66; IC 95%: 0,51 a 0,85, respectivamente). El análisis de subgrupos de
policlonal IVIG en los recién nacidos, que ahora incluye la recientemente concluida gran ensayo IgIV
policlonal, mostró una reducción significativa en la mortalidad por IGIV estándar (RR 1,00; IC del 95%:
0,92 a 1,08; cinco ensayos, n = 3667) y enriquecida con IgM policlonal IVIG (RR 0,57; IC del 95%: 0,31 a
1,04; tres ensayos, n = 164). Análisis de sensibilidad de los ensayos con bajo riesgo de sesgo mostró
ninguna reducción en la mortalidad con IgIV policlonal en adultos (RR 0,97; IC del 95%: 0,81 a 1,15; cinco
ensayos, n = 945) y neonatos (RR 1,01; IC del 95%: 0,93 a 1,09; tres ensayos, n = 3561). La mortalidad
no se redujo entre los pacientes (ocho ensayos, n = 4671) que recibieron anticuerpos anti-endotoxina (RR
0,99; IC del 95%: 0,91 to1.06), mientras anti-citoquinas (nueve ensayos, n = 7893) demostraron una
reducción marginal en la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,97).Conclusiones de los autores
IgIV policlonal redujo la mortalidad entre los adultos con sepsis pero este beneficio no se observó en los
ensayos con bajo riesgo de sesgo. Entre los neonatos con sepsis, hay pruebas suficientes de que
policlonal estándar IVIG, como terapia adyuvante, no reduce la mortalidad basada en la inclusión del gran
ensayo IgIV policlonal en neonatos. Para Ig-M IVIG enriquecido, los ensayos en los recién nacidos y
adultos eran pequeños y la totalidad de la evidencia es todavía insuficiente para apoyar una conclusión
sólida de beneficio. La terapia adyuvante con IgIV monoclonales sigue siendo experimental.
Resumen en términos sencillosInmunoglobulinas intravenosas para el tratamiento de pacientes con sepsis grave y shock séptico
La sepsis es la respuesta inflamatoria del cuerpo a la infección severa, que puede ser causado por una
variedad de microorganismos, incluyendo bacterias, virus y hongos. Los signos de sepsis incluyen fiebre,
hipotermia, taquicardia y respiración; y un hallazgo de laboratorio de aumento o disminución de recuento
de glóbulos blancos. Muerto como consecuencia de la sepsis y el shock séptico siguen siendo altos a
pesar de la administración de antibióticos, especialmente si las funciones de órganos vitales de un
personas, como los pulmones, el corazón y los riñones se ven afectados. Varios estudios han examinado
otros agentes que los antibióticos para ayudar al cuerpo a combatir los efectos de la
sepsis. Preparaciones de inmunoglobulina intravenosa contienen anticuerpos que ayudan al cuerpo a
neutralizar las toxinas bacterianas. Hay dos tipos de preparaciones. Estos son inmunoglobulinas
policlonales que contienen varios anticuerpos dirigidos a endotoxinas y mediadores de la inflamación, y
las inmunoglobulinas monoclonales que se dirigen a un mediador inflamatorio específico o
antígeno. Inmunoglobulinas intravenosas son productos de la sangre, específicamente una mezcla de
sueros derivados de la sangre del donante humano.
Para esta revisión Cochrane actualizada, se realizaron búsquedas en las bases de datos de literatura
médica de enero de 2012. Se incluyeron 43 ensayos controlados aleatorios (ECA); 25 eran ECA de
inmunoglobulinas intravenosas policlonales (IVIG) con 17 en los adultos (1.958 participantes) y ocho en
los recién nacidos (3831 participantes) que incluyen un gran ensayo IgIV policlonal en lactantes con
sepsis que fue publicado en 2011. Los 18 ensayos restantes (en total de 13.413 participantes) eran de
anticuerpos monoclonales.Ambos estándar y la inmunoglobulina M (IgM) enriquecido en inmunoglobulinas
policlonales disminuyeron el número de muertes en adultos, pero no en los lactantes. Sin embargo, no
hay reducciones en las muertes de adultos se observaron con IgIV policlonal utilizando sólo los ensayos
de alta calidad. Entre los recién nacidos con sepsis, hay evidencia definitiva de que policlonal estándar
IVIG no reduce el número de muertes. En los ensayos de inmunoglobulinas monoclonales, anticuerpos
anti-endotoxina mostraron ningún beneficio, mientras que los anti-citoquinas mostraron una pequeña
reducción en las muertes entre los adultos con sepsis.
Los ensayos de inmunoglobulinas policlonales en adultos fueron pequeños en comparación con los
ensayos de agentes monoclonales.La reducción en las muertes observado con preparaciones
enriquecidas con IgM policlonales como tratamiento adicional para la sepsis debe ser confirmado en
estudios a gran escala que utilizan métodos de alta calidad.
La base para el riesgo asumido es el riesgo mediana del grupo de control en todos los
estudios. El riesgo correspondiente (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido
en el grupo de comparación y el efecto relativo de la intervención (y su IC del 95%).
Grados GRADE Working Group de pruebas de alta calidad: es más investigación muy poco probable
que cambien nuestra confianza en la estimación del efecto. calidad Moderado: La investigación
adicional es probable que tenga un impacto importante sobre nuestra confianza en la estimación del
efecto y que puedan cambiar la estimación. Baja calidad: . La investigación adicional es muy probable
que tenga un impacto importante sobre nuestra confianza en la estimación del efecto y es probable que
cambien la estimación muy baja calidad: Estamos muy seguros sobre la estimación.
De Fondo
Descripción de la condición
La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica del cuerpo a la infección grave causada por diversos
microorganismos incluyendo bacterias, virus y hongos. Se detecta a través de una constelación de signos
tales como fiebre, hipotermia, taquicardia y respiración rápida; y un hallazgo de laboratorio de un aumento
o disminución de recuento de glóbulos blancos. Sepsis abrumadora puede conducir a la disfunción
multiorgánica y shock. A pesar del desarrollo de antibióticos nuevos y eficaces, la mortalidad hospitalaria
por sepsis oscila entre el 18% en un país desarrollado ( Sundararajan 2006 ) al 87% en un país en
desarrollo ( Tanriover 2006 ), con un aumento gradual de la mortalidad como la sepsis evoluciona a
choque séptico ( Rangel-Frausto 1995 ). Dos hospitales de tercer nivel en el área metropolitana de
Manila, Filipinas informaron las tasas de mortalidad de 34% y 50% entre los pacientes con sepsis
( Alejandria 2000 ;Villa 1995 ), lo que aumentó a 59% entre los pacientes con sepsis grave ( Taguiang-
Abu 2008 ). Un estudio prospectivo de cohorte multinacional reciente sobre el manejo de la sepsis grave
en 150 unidades de cuidados intensivos en 16 países de Asia reportó una mortalidad hospitalaria del
44,5% de 1285 pacientes adultos ( Phua 2011 ).
Descripción de la intervención
La cascada de efectos dañinos de la sepsis y el shock séptico se ha postulado que es en gran parte
debido al lípido-A componente de la molécula de endotoxina en las bacterias gram-negativas. Así, el uso
de anticuerpos contra diferentes componentes de la molécula de endotoxina como terapia adyuvante para
la sepsis ha sido objeto de diversas investigaciones. Varios de estos estudios han sido ensayos
controlados aleatorios de varios tipos de preparaciones de inmunoglobulina humana en el tratamiento de
pacientes con shock séptico.Las intervenciones más comúnmente utilizadas en estos estudios fueron
preparados de inmunoglobulinas monoclonales y policlonales administrados por vía
intravenosa. Preparaciones contienen inmunoglobulinas monoclonales desarrollados a partir de una única
línea celular dirigidas a un antígeno específico; mientras que las preparaciones policlonales son de suero
humano agrupado que contiene diferentes inmunoglobulinas (Ig), principalmente IgG y IgM, no
necesariamente dirigida a sitios específicos de antígeno. Inmunoglobulinas intravenosas son productos
biológicos derivados de la sangre humana.
¿Cómo podría funcionar la intervención
Se postula que la neutralización y opsonizantes anticuerpos contenidos en las preparaciones de
inmunoglobulinas policlonales inactivar las endotoxinas bacterianas y exotoxinas, estimulan los leucocitos,
y aumentar la actividad bactericida del suero. También se planteó la hipótesis de que las
inmunoglobulinas interfieren con los efectos de citoquinas mediante la modulación de la liberación de
citoquinas y antagonistas de citoquinas por endotoxinas, la atenuación de los efectos de la cascada del
complemento ( Werdan 2001 ). Los resultados de los ensayos sobre los efectos de los diferentes tipos de
preparaciones de inmunoglobulina en la reducción de la mortalidad por shock séptico han sido
conflictivos. Un meta-análisis ( Lacy 1995 ) revisar el efecto profiláctico de IVIG sobre la infección en los
recién nacidos prematuros no recomendó su uso rutinario. Otro meta-análisis ( Jenson 1997 ), sin
embargo, llegó a la conclusión de que hubo un beneficio significativo para dar IGIV poco después del
nacimiento para prevenir la sepsis en recién nacidos prematuros de bajo peso al nacer y en la reducción
de las muertes entre los recién nacidos con sepsis de aparición temprana. Una actualización de una
revisión Cochrane ( Ohlsson 2013 ) llegó a la conclusión de que existen pruebas suficientes para apoyar
el uso rutinario de la IgIV policlonal para recién nacidos con infección neonatal presunta o comprobada.
Los efectos adversos de la terapia IGIV también se han reportado y se pueden clasificar en tres tipos
según su aparición. Estos son inmediato, retardado, y de aparición tardía. Efectos adversos inmediatos
ocurren durante la infusión, por ejemplo reacciones anafilácticas;efectos adversos retardados se producen
horas o días después de la infusión, por ejemplo, pulmonar, renal, hematológica y eventos neurológicos; y
los efectos adversos tardíos incluyen la transmisión de agentes infecciosos, como la hepatitis C y las
enfermedades priónicas ( Nydegger 1999 ).
¿Por qué es importante realizar esta revisión
El uso de IVIG en la sepsis tiene importantes consecuencias para los países en desarrollo como Filipinas,
donde la sepsis es una causa común de mortalidad del hospital y donde los médicos utilizan IGIV
indiscriminadamente tanto para la profilaxis y el tratamiento de infecciones y sepsis. Un estudio de los
patrones de prescripción para el uso de inmunoglobulina entre pediatras de tres hospitales en Manila,
Filipinas mostró que la sepsis neonatal fue la tercera condición más común para el cual se utilizó IVIG
( Zabala 1999 ). Teniendo en cuenta el alto costo de la IGIV, los efectos adversos potenciales, y los
informes contradictorios sobre sus beneficios en la sepsis, debemos evaluar continuamente las pruebas
de ensayos controlados aleatorios.
Esta revisión actualiza la revisión Cochrane existente, que fue publicado por primera vez en 1999 y fue
actualizado en 2002 ( Alejandria 2002 ) y 2010. La actualización de 2010 incluyó el gran ensayo policlonal
IVIG en adultos que se realizó en 1995 ( Werdan 1997abstracto) y publicó 10 años después de su
finalización ( Werdan 2007 ). Este fue el principal punto de diferencia entre nuestra revisión de 2002
( Alejandria 2002 ) y la posterior meta-análisis realizado por Pildal y Goetzsche en 2004 ( Pildal 2004 ). En
esta actualización (2013) hemos incluido el gran ensayo IgIV policlonal en neonatos que fue completado y
publicado en 2011 ( Brocklehurst 2011 ).
Objetivos
Para estimar los efectos de la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) como tratamiento adyuvante en
pacientes con sepsis bacteriana o shock séptico sobre la mortalidad, las tasas de fracaso bacteriológico y
la duración de la estancia en el hospital.
Métodos
Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión
Tipos de estudiosSe incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon IgIV con un grupo de control que
recibió placebo o ninguna intervención. Se excluyeron los estudios cuasialeatorios.
Tipos de participantesSe incluyeron estudios en pacientes de cualquier edad con sepsis o shock séptico causado por una
bacteria.
Las definiciones de la conferencia de consenso de la sepsis, sepsis grave y shock séptico 1992 y 2001
( Bone 1992 ; Levy 2003 ) son los siguientes.
La sepsis es la presencia de dos o más de las siguientes respuestas inflamatoria sistémica a una
infección documentada: a) temperatura> 38 ° C o <36 ° C; b) la frecuencia cardíaca> 90 latidos / min; c)
frecuencia respiratoria> 20 respiraciones / min o PaCo 2 <32 mmHg; d) recuento de leucocitos> 12.000 /
mm, <4000 / mm, o> 10% de formas inmaduras.
La sepsis grave es la sepsis asociada con disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión. Anomalías de
hipoperfusión pueden incluir acidosis láctica, oliguria, o alteración aguda en el estado mental.
El shock séptico es un subconjunto de la sepsis grave, que se define como la persistencia de la
hipotensión inducida por sepsis a pesar de la reanimación con líquidos adecuados.
Tipos de intervencionesLa intervención experimental fue de cualquier inmunoglobulina intravenosa monoclonal o policlonal (IVIG)
para el tratamiento de la sepsis y el choque séptico.
El grupo control recibió placebo o ninguna inmunoglobulina.
Tipos de medidas de resultado
Los resultados primarios
1. Todas las causas de mortalidad al final del período de seguimiento
2. La mortalidad a corto plazo: la mortalidad mide a los 30 días (mortalidad a los 30 días)
3. La mortalidad a largo plazo: la mortalidad medido en períodos de tiempo más de 30 días
Los resultados secundarios
1. Tasa de fracaso bacteriológico
2. Desarrollo de insuficiencia orgánica
3. Duración de la estancia hospitalaria entre los supervivientes
4. La mortalidad por shock séptico
5. Efectos adversos
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
Búsquedas electrónicasSe hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en The
Cochrane Library (2012, número 6) (utilizando los términos que figuran en el Apéndice 1 ); MEDLINE
(1966 a diciembre de 2012) ( Anexo 2 ); EMBASE (1988 a diciembre de 2012) ( Anexo 3 ). Los términos
de búsqueda de temas fueron utilizados en combinación con la estrategia de búsqueda Cochrane de alta
sensibilidad para la identificación de ECA.
Se utilizaron los siguientes términos de texto y MeSH gratuitas para buscar todos los registros de ensayos
y bases de datos: * inmunoglobulina cerca (monoclon * o polyclon *), IVIG, inmunoglobulinas
intravenosas-, sepsis, shock séptico, septicemia o septicemia.
No se aplicaron restricciones de idioma.
Búsqueda de otros recursosSe revisaron las citas en los informes de los ensayos identificados por los métodos anteriores. También
se estableció contacto con investigadores u organizaciones que trabajan en este campo durante más
información sobre ECA publicados y no publicados. Pedimos extracción de información de ensayos en
idiomas extranjeros que cumplieron los criterios de inclusión.
Recogida y análisis de datos
Selección de los estudiosDos autores (MAL, MMA) evaluaron de forma independiente los títulos y resúmenes (cuando esté
disponible) identificados en los listados de búsqueda para su elegibilidad. Los artículos que podrían haber
cumplido con los criterios de selección o pudo haberse referido a un posible juicio fueron recuperados y
examinados.
Extracción de los datosSe desarrollaron formularios de extracción de datos y definiciones operativas para los resultados y
variables explicativas. Dos autores (LFD, JVM) de forma independiente la información de cada estudio
antes de la puesta en común de los resultados. Abstracción de datos incluido el período de tiempo y la
ubicación geográfica del estudio, las características basales de los pacientes, criterios de inclusión y
exclusión, tipo de preparación de IVIG y el régimen de dosificación, y el tipo de placebo utilizado, en su
caso. La información sobre cada una de las siguientes medidas de resultado también se resumieron:
mortalidad, fracasos bacteriológicos, duración de la hospitalización, y el número o por ciento de los
pacientes afectados.
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidosDos autores (LFD, JVM) evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios incluidos mediante
la evaluación de ocultamiento de la asignación, la generación de la secuencia de asignación, y la inclusión
de todos los participantes asignados al azar. La actualización de 2010 de esta revisión utiliza los
estándares establecidos por el Grupo Cochrane de Anestesia, mientras que la versión publicada
anteriormente de esta revisión ( Alejandria 2002 ) utiliza los criterios establecidos por la Cochrane Grupo
de Enfermedades Infecciosas, disponibles en el Módulo del Grupo en The Cochrane Library . Además de
las normas establecidas por los dos grupos de revisión, se evaluó la comparabilidad de las características
basales y la atención recibida por los grupos de tratamiento y control en términos de co-intervenciones, la
frecuencia de seguimiento, y la calidad general de la atención.
En esta actualización, la evaluación del riesgo de sesgo se actualiza mediante la herramienta de la
Colaboración Cochrane en el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de
Intervenciones ( Higgins 2011 ). Se utilizaron los siguientes dominios: generación de la secuencia,
ocultación de la asignación, el cegamiento de los participantes y el personal, el cegamiento de la
evaluación de resultados, los datos de resultado incompletos, informe de resultado selectivo y otras
fuentes potenciales de sesgo, por ejemplo la comparabilidad de las características iniciales y la atención
recibida por el grupos de tratamiento y de control en términos de co-intervenciones, la frecuencia de
seguimiento, y la calidad general de la atención. Sentencias sobre el riesgo de sesgo para cada
componente fueron los siguientes.
1. Generación de la secuencia de asignación
Bajo riesgo: si se utilizaran métodos adecuados tales como números aleatorios generados por
ordenador o una tabla de números aleatorios, sorteo, sorteo, o lanzamiento de dados.
Alto riesgo: si las secuencias tales como número de historia clínica; fecha de nacimiento; días, se
utilizaron meses o años de su ingreso.
Riesgo Incierto: si los métodos no se describieron.
2. El ocultamiento de la asignación
Bajo riesgo: si se utilizaran medidas para evitar que el conocimiento previo de la asignación, como
la asignación al azar centralizada; o numerados, sellados, sobres opacos.
Riesgo alto: si los investigadores y los participantes podían prever la próxima asignación por
ejemplo, mediante la alternancia.
Riesgo Incierto: si los métodos no se describieron.
3. El cegamiento de los participantes y el personal
Bajo riesgo: cegamiento o cegamiento pero revisores incompletos juzgan que el resultado no es
probable que sea influenciado por la falta de cegamiento o cegamiento de los participantes y el
personal clave garantizada y es poco probable que el cegamiento podría haber sido roto.
Alto riesgo: cegamiento o cegamiento incompleto y el resultado es que pueden verse influidos por la
falta de cegamiento o cegamiento de los participantes y el personal clave intentó pero probable que
el cegamiento podría haber sido roto y el resultado es que pueden verse influidos por la falta de
cegadora.
Riesgo Incierto: información suficiente que permitiera evaluar, o el estudio no abordó el resultado.
4. Cegamiento de la evaluación de resultados
Bajo riesgo: cegamiento de la evaluación de resultado garantizado y es poco probable que el
cegamiento podría haberse roto; métodos de detección resultados son los mismos para ambos
grupos.
Alto riesgo: cegamiento de la evaluación de resultados y la medición de los resultados es que
pueden verse influidos por la falta de cegamiento o cegamiento de la evaluación del resultado
realizado, pero es probable que el cegamiento podría haber sido roto y la medición de los
resultados es probable que sea influenciado por la falta de cegamiento .
Riesgo Incierto: información suficiente para evaluar.
5. Seguimiento y exclusiones
Bajo riesgo: no hay datos de resultado que falta; razones de falta de datos probablemente no
guarden relación con el resultado real; faltan datos de los resultados equilibrados en número entre
los grupos de intervención con motivos similares para los datos de los distintos grupos de
desaparecidos; para los datos dicotómicos, la proporción de resultados que faltan en comparación
con el riesgo de evento observado no es probable que tengan un efecto clínicamente relevante
sobre la estimación del efecto de intervención; para los datos continuos, el tamaño del efecto
verosímil entre resultados faltantes no que puedan tener un impacto clínicamente relevante sobre el
tamaño del efecto observado; Se realizó el análisis por intención de tratar.
Alto riesgo: la razón de datos faltantes que pueden estar relacionados con el resultado real, ya sea
con desequilibrio en el número o las razones de los datos entre los grupos de intervención falta de
resultados; para los datos dicotómicos, la proporción de resultados faltantes en comparación con el
riesgo probable de causar sesgo clínicamente relevante en la estimación del efecto de intervención
evento observado; para los datos continuos, el tamaño del efecto verosímil entre resultados
faltantes que puedan causar un sesgo clínicamente relevante en el tamaño del efecto
observado; análisis de eficacia realizado con alejamiento sustancial de la intervención recibida de la
asignada durante la asignación al azar;análisis por intención de tratar no se hizo.
Riesgo poco claro: la información insuficiente de desgaste y las exclusiones para permitir el juicio
(por ejemplo, número de participantes no aleatorios declaró; motivos para los datos faltantes no se
indica).
6. Informe selectivo de resultados
Bajo riesgo: protocolo del estudio está disponible y todos los resultados preespecificados del
estudio que son de interés en la revisión se informaron de una manera pre-especificado; protocolo
de estudio no está disponible, pero los informes publicados incluyen todos los resultados
esperados, incluidos los que fueron pre-especificados.
Riesgo alto: no todos los resultados primarios preespecificados del estudio fueron publicados; una o
más medidas de resultado primarias se informan mediante mediciones, métodos de análisis o
subconjuntos de los datos que no fueron pre-especificado; una o más medidas de resultado
primarias informadas no fueron pre-especificados, a menos que haya una justificación clara; uno o
varios resultados de interés en la revisión se informaron de forma incompleta; la no inclusión de un
resultado clave que se esperaría que se han reportado en un estudio de este tipo.
Riesgo Incierto: información suficiente para evaluar.
7. Otras fuentes de sesgo
Bajo riesgo: estudio aparece libre de otras fuentes de sesgo, por ejemplo, grupos de tratamiento y
de control fueron tratados por igual en términos de otras terapias y co-intervenciones recibidas,
frecuencia de seguimiento, y la calidad general de la atención; la magnitud de cualquier diferencia
en las características basales de los grupos de tratamiento y control no fue significativa en términos
de determinantes conocidos de resultado.
De alto riesgo: estudio tuvo una posible fuente de sesgo relacionada con el diseño del estudio utiliza
o se ha afirmado ser fraudulenta; estudio tuvo diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento y de control en cuanto a las características basales que son predictores de resultados
conocidos; diferencias evidentes en la calidad general de la atención recibida por los grupos, como
la administración diferencial de cointervenciones.
Riesgo Incierto: información suficiente para evaluar si existe un riesgo importante de sesgo, o por
pruebas insuficientes o justificación de que un problema identificado introducirá sesgo.
Medidas del efecto del tratamientoPara el análisis estadístico de los resultados dicotómicos, el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo
(DR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando el modelo de efectos fijos. Para
los resultados continuos, se calculó la diferencia de medias (DM) con IC del 95%.
Manejo de los datos faltantesSe estableció contacto con los autores de los estudios con datos poco claros o desaparecidos.
Evaluación de la heterogeneidadPara probar la heterogeneidad estadística entre los estudios se utilizó el Chi 2 estadística. Se utilizó un
valor de p <0,10 para rechazar la hipótesis nula de homogeneidad entre los estudios. Para cuantificar el
grado de incompatibilidad, se utilizó el I 2 estadística.
Evaluación de los sesgos de notificaciónHemos construido un gráfico en embudo para evaluar la evidencia de sesgo de publicación.
Síntesis de los datosSe sintetizaron y analizaron los datos utilizando Review Manager 5.2 ( RevMan 5.2 ). Se combinaron los
datos dicotómicos mediante el método de Mantel-Haenszel, y se analizaron los datos continuos mediante
el método de la varianza inversa. Dependiendo del grado de heterogeneidad de los datos, se utilizó ya
sea un modelo de efectos fijos o un modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird modelo).
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidadReconociendo que las preparaciones policlonales y IVIG monoclonal difieren estructuralmente y que
actúan a través de diferentes mecanismos inmunopatológicos, subgrupos a priori Se planificaron análisis
para comparar las siguientes variables explicativas: policlonal IgIV versus placebo o ninguna
intervención; monoclonal IgIV versus placebo o ninguna intervención; gravedad de la sepsis; y la duración
de la sepsis. Se realizaron análisis adicionales de subgrupos post hoc de acuerdo con el tipo de IgIV
policlonal y grupo de edad (IGIV estándar y la inmunoglobulina M (IgM) enriquecido en los adultos y
neonatos) y tipos de anticuerpos monoclonales (anti-endotoxinas y anti-citoquinas). Un análisis de
subgrupos de adultos y ensayos de IgIV policlonal neonatales se realizó debido a la fisiológica inherente
reconocido, fisiopatológica y diferencias pronósticas entre los adultos y los recién nacidos con sepsis. No
se realizó el análisis de subgrupos para los estudios de anticuerpos monoclonales de acuerdo con
estudiar participante (adulto o neonato) porque todos los ensayos se realizaron en adultos excepto por un
estudio realizado con niños. Para explorar los efectos de las características de los pacientes sobre los
efectos de IVIG, se realizó un análisis post hoc de subgrupos de los ensayos policlonales en los adultos
con condiciones quirúrgicas y no quirúrgicas.
Análisis de sensibilidadTambién se realizó un análisis de sensibilidad de la policlonales y monoclonales estudios quitando los
ensayos con alto riesgo de sesgo y haciendo de efectos aleatorios meta-análisis.
Resultados
Descripción de los estudios
Resultados de la búsquedaSe recuperaron 88 estudios potencialmente elegibles, de los cuales 43 cumplieron con los criterios de
inclusión. De los 25 estudios sobre IgIV policlonal, 17 estaban en adultos (10 IGIV estándar, enriquecida
IgM-7) y ocho estaban en neonatos (5 IGIV estándar, 3 IgM enriquecido). Había 18 estudios sobre
preparaciones monoclonales, ocho en anti-endotoxinas, nueve en anti-citoquinas, y un estudio en un
anticuerpo monoclonal humano a antígeno común Enterobacteriaceae. El diagrama de flujo de búsqueda
muestra los resultados de la búsqueda 2003 a 2012 ( Figura 1 ).
Estudios incluidosLos detalles de los estudios incluidos se presentan en la tabla Características de los estudios
incluidos . Cuarenta y tres estudios publicados cumplieron los criterios de inclusión.
Los participantesLos ensayos clínicos se realizaron principalmente en las unidades de cuidados intensivos y centros
médicos académicos, en 23 países.Los ensayos se realizaron IgIV policlonal en Argentina, Australia,
Bélgica, Dinamarca, Finlandia, Alemania, Grecia, Irlanda, Japón, India, Irlanda, Italia, México, Países
Bajos, Nueva Zelanda, Noruega, Arabia Saudita, Serbia, Suecia, España, Taiwán , Turquía, Reino Unido
y los Estados Unidos de América. Los ensayos monoclonales eran en su mayoría estudios multicéntricos
realizados en Austria, Bélgica, Canadá, Inglaterra, Francia, Alemania, Grecia, Israel, Italia, Países Bajos,
Noruega, Sudáfrica, España, Suecia, Suiza y los Estados Unidos de América.
Hubo ocho ensayos de IgIV policlonal en la sepsis neonatal ( Brocklehurst 2011 ; Chen 1996 ; Erdem
1993 ; Haque 1988 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ); un ensayo
anti-endotoxina en niños con shock séptico por meningococo (Derkx 1999 ); cinco ensayos policlonales
IVIG en adultos con sepsis postoperatoria ( Dominioni 1996 ; Grundmann 1988 ; Rodríguez 2005; Wesoly
1990 ; Yakut 1998 ); juicio IVIG uno policlonal en adultos con síndrome de shock tóxico estreptocócico
( Darenberg 2003 ); dos ensayos policlonales IVIG en pacientes neutropénicos con neoplasias
hematológicas y el síndrome de sepsis o shock séptico ( Behre 1995 ; Hentrich 2006 ); y un estudio anti-
endotoxina en pacientes obstétricas y ginecológicas con shock séptico ( Lachman 1984 ). El resto de los
ensayos incluyeron adultos con sepsis o shock séptico, ya sea de etiología gram-positivos o gram-
negativos.
Los ensayos policlonales IVIG en la sepsis neonatal incluyeron recién nacidos prematuros ( Brocklehurst
2011 ; Erdem 1993 ; Haque 1988 ; Weisman 1992 ); recién nacidos a término y prematuros ( Chen
1996 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ); y los recién nacidos a término ( Mancilla-Ramirez 1992 ). La
mayoría de los ensayos de IgIV policlonal en adultos incluidos los participantes que fueron mayores de 18
años o más, a excepción de algunos ensayos que tenían los participantes <18 años ( Dominioni
1996 ; Grundmann 1988 ; Masaoka 2000 ; Schedel 1991 ; Tuğrul 2002 ). Los estudios monoclonales
incluidos los adultos de 18 años o más, excepto por una anti-endotoxina (HA-1A) ensayo, que incluyó a
niños de edades comprendidas entre los tres meses hasta los 18 años ( Derkx 1999 ).
IntervencionesLas preparaciones de IgIV utilizadas fueron monoclonal (18 estudios) o inmunoglobulinas policlonales (25
estudios).
Las preparaciones monoclonales fueron:
1. anti-endotoxinas tales como E5 ( Angus 2000 ; ósea 1995 ; Greenberg 1992 ; Greenman 1991 ),
anti-lipopolisacárido (anti-LPS) ( Lachman 1984 ), y HA-1A ( Derkx 1999 ; McCloskey 1994 ; Ziegler
1991 );
2. anti-citoquinas tales como la interleuquina-1 (IL-1) ( Fisher 1994a ; 1994b Fisher ; Opal 1997 ) y
anti-factor de necrosis tumoral (TNF) alfa ( Abraham 1995 ; Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; Dhainaut
1995 ; PANÁČEK 2004 ; Reinhart 1996 ); y se
3. anticuerpo humano monoclonal contra el antígeno común Enterobacteriaceae ( Albertson 2003 ).
Preparaciones de IgIV policlonales fueron IGIV estándar en 10 ensayos en adultos ( Burns
1991 ; Darenberg 2003 ; De Simone 1988 ;Dominioni 1991 ; Grundmann 1988 ; Justo 1986 ; Lindquist
1981 ; Masaoka 2000 ; Werdan 2007 ; Yakut 1998 ) y cinco ensayos en neonatos ( Brocklehurst
2011 ; Chen 1996 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ), y la inmunoglobulina IgM-
enriquecidos en siete ensayos en adultos ( Behre 1995 ; Hentrich 2006 ; Karatzas 2002 ; Rodríguez
2005 ; Tuğrul 2002 ; Wesoly 1990 ) y tres ensayos en neonatos ( Erdem 1993 ; Haque 1988 ; Samatha
1997 ).
Para los recién nacidos, la dosis de IgIV policlonal estándar varió de 500 mg / kg en una sola infusión
durante dos horas ( Chen 1996 ;Haque 1988 ; Mancilla-Ramirez 1992 , Weisman 1992 ) a 500 mg / kg
infundidos durante cuatro a seis horas, luego repetidas 48 horas más tarde ( Brocklehurst 2011 ) y hasta 1
g / kg durante tres días ( Shenoi 1999 ); mientras IVIG enriquecido con IgM fue dado en 5 ml / kg / día
durante tres días ( Erdem 1993 ; Samatha 1997 ).
Para los adultos, la dosis de IgIV policlonal variar dependiendo del tipo de IVIG, desde 250 mg / kg
durante dos días (Intraglobin) a 400 mg / kg / día durante tres días (Sandoglobin), y 1 g / kg en el primer
día luego 500 mg / kg en los días dos y tres (Endobulin). Para Ig-M IVIG enriquecido (Pentaglobin) la
dosis utilizada fue de 1300 ml infundidos dentro de las 72 horas ( Behre 1995 ; Hentrich 2006 ).
ResultadosTodos los ensayos policlonales y monoclonales informaron sobre todas las causas de mortalidad como
resultado principal excepción de un estudio policlonal en neonatos ( Erdem 1993 ), que informaron la
mortalidad por sepsis sólo. Un estudio policlonal en adultos no informó mortalidad, pero los datos se
obtuvieron a través de la comunicación con los autores ( Masaoka 2000 ).
Los ensayos de IgIV policlonal en neonatos no especificaron el corte y el seguimiento de los plazos de la
mortalidad a excepción de un ensayo que tuvo seguimientos semanales durante seis semanas después
del alta ( Chen 1996 ) y otra que informó de la mortalidad a los 56 días ( Weisman 1992 ) . El ensayo
multicéntrico grande ( Brocklehurst 2011 ) reportó la muerte o discapacidad grave a los dos años como el
resultado primario y la muerte en el hospital como resultado secundario.
Sólo dos ensayos policlonales en adultos informaron la mortalidad a largo plazo, a los 60 días ( Hentrich
2006 ) y 180 días ( Darenberg 2003 ). El resto de los ensayos ya sea informó mortalidad a corto plazo, a
los 28 días ( Behre 1995 ; Darenberg 2003 ; Karatzas 2002 ;Tuğrul 2002 ; Werdan 2007 ) o 30 días
( Rodríguez 2005 ), o no especificó el corte y el seguimiento períodos de seguimiento. Un ensayo en el
que el resultado primario fue un aumento en el recuento de plaquetas tenido un niño de nueve días de
seguimiento ( Burns, 1991 ), mientras que otro ensayo en el que el resultado principal fue la desaparición
de la fiebre y la erradicación de los síntomas tenía un niño de siete días de seguimiento sólo ( Masaoka
2000 ).
Ensayos monoclonales reportaron todas las causas a corto plazo la mortalidad a los 28 días a excepción
de los ensayos que informaron en 14 días ( McCloskey 1994 ), 21 días ( Greenberg 1992 ), y de 30 días
( hueso 1995 ; Greenman 1991 ) mortalidad. Sólo un ensayo monoclonal HA-1A ( Derkx 1999 ) informó
sobre la mortalidad a largo plazo, a los 56 días.
Tamaño de la muestraDe los ocho estudios de IgIV policlonales en los recién nacidos, uno era un gran multi-centro, estudio
multipaís ( Brocklehurst 2011 ) y siete eran pequeños estudios, principalmente en un solo centro, con un
tamaño de muestra de <100 participantes (del 31 al 60 de rango).Los estudios de IgIV policlonal en los
adultos también eran pequeñas, con la excepción de tres ensayos de IgIV estándar ( Dominioni
1996 ; Masaoka 2000 ; Werdan 2007 ) y un ensayo de inmunoglobulina enriquecido con IgM ( Hentrich
2006 ) que tenía un tamaño de muestra> 100 participantes.
La mayoría de los ensayos monoclonales fueron estudios multicéntricos relativamente grandes, a
excepción de dos ensayos anti-endotoxina ( Greenberg 1992 ; Lachman 1984 ) y un ensayo anti-citoquina
( Dhainaut 1995 ) que tenían un tamaño de muestra de <100 participantes.
Estudios excluidosSe excluyeron 44 estudios por las siguientes razones:
1. la medida de resultado primario no era la mortalidad, en seis estudios ( Christensen 1991 ; De
Groote 1989 ; Homan 1990 ;Jones 1995 ; Kett 1994 ; Wang 2006 );
2. el estudio estaba en un modelo animal ( Fischer 1983 );
3. el diseño del estudio no era un ECA ( Bojic 1998 ; Fisher 1993 ; Freeman 1999 ; Gunes 2006 ; Kaul
1999 ; Okimoto 1985 ;Panko 1976 ; Tomii 1985 ; Ueda 1985 ; Yavuz 2012 ; Zeni 1997 );
4. los estudios eran o revisiones o metanálisis ( Jenson 1997 ; Kreymann 2007 ; Lacy 1995 ; Laupland
2007 ; Ohlsson 2013 ;Soares 2012 ; Turgeon 2007 ; Werdan 1996 );
5. asignación alternativa para el tratamiento y control de armas se utilizó ( El Nawawy 2005 ; Gokalp
1994 ; Marenovic 1998 ;Sidiropolous 1981 );
6. lVIG fue la droga control más que el fármaco experimental ( El Cairo 1992 ; Calandra 1988 ; Haque
1995 ; Pilz 1997 );
7. la inmunoglobulina se administró por vía intramuscular ( Aitchison 1985 );
8. la población de estudio se describe era un subgrupo de un estudio publicado más grande
( Kornelisse 1997 ; Wortel 1992 );
9. los participantes en el estudio fueron pacientes con infecciones específicas no necesariamente
sepsis ( Jesdinsky 1987 );
10. el tratamiento experimental fue un factor de necrosis tumoral, proteína de fusión Fc ( Fisher
1996 ; Pittet 1999 );
11. el estudio fue un análisis intermedio ( Dominioni 1991 ) de un ensayo clínico que hemos incluido en
esta revisión ( Dominioni 1996 ); y se
12. publicación duplicada ( Schedel 1996 ; Sidiropoulos 1986 ).
Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
La evaluación de la calidad de los estudios individuales se muestra en la tabla Características de los
estudios incluidos y se resume en la Figura 2 y Figura 3 .
Figura 3 Riesgo de sesgo gráfico: juicios revisores acerca de cada riesgo de sesgo artículo presentado como porcentajes en todos los estudios incluidos.
Ensayos IgIV policlonal
Ocho ensayos fueron evaluados como de bajo riesgo de sesgo. Es decir, tenían un ocultamiento
adecuado de la asignación y el cegamiento con un análisis por intención de tratar. Tres de estos ensayos
fueron en policlonal IVIG en los recién nacidos ( Brocklehurst 2011 ; Mancilla-Ramirez 1992 , Weisman
1992 ) y cinco fueron en adultos ( Burns, 1991 ; Darenberg 2003 ; Hentrich 2006 ; Rodríguez
2005 ; Werdan 2007 ). De los cinco ensayos en adultos, tres fueron en pacientes médicos ( Burns,
1991 ; Darenberg 2003 ; Hentrich 2006), uno en pacientes quirúrgicos ( Rodríguez 2005 ), y uno en
pacientes médico-quirúrgicos mixtos ( Werdan 2007 ).
Ensayos monoclonales
Se evaluaron cuatro estudios para tener bajo riesgo de sesgo; es decir, que tuvieron una ocultación
adecuada de la asignación y el cegamiento, con un análisis por intención de tratar. Tres fueron en el anti-
citoquinas anti-TNF alfa ( Abraham 1998 ; Cohen 1996 ) y anti-TNF fragmento de anticuerpo afelimomab
( Panacek 2004 ); y uno fue un ensayo anti-endotoxina, específicamente HA-1a ( Derkx 1999 ).
Asignación
De los 17 ensayos de IgIV policlonal en adultos, nueve tenían ocultamiento adecuado de la asignación
( Burns, 1991 ; Darenberg 2003 ;Hentrich 2006 ; Karatzas 2002 ; Lindquist 1981 ; Masaoka
2000 ; Rodríguez 2005 ; Schedel 1991 ; Werdan 2007 ); dos ensayos tuvieron un ocultamiento
inadecuado de la asignación ( Tugrul 2002 ; Wesoly 1990 ); y seis tenían ocultamiento poco claro ( Behre
1995 ; De Simone 1988 ; Dominioni 1996 ; Grundmann 1988 ; Justo 1986 ; Yakut 1998 ).
De los ocho ensayos de IgIV policlonal en neonatos, cuatro tenían ocultamiento adecuado de la
asignación ( Brocklehurst 2011 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ); un ensayo tenía
un alto riesgo de sesgo debido a la inadecuada ocultación de la asignación ( Erdem 1993 ); y tres tenían
ocultamiento poco claro ( Chen 1996 ; Haque 1988 ; Samatha 1997 ).
Siete ensayos monoclonales tuvieron una ocultación de la asignación incierta ( Abraham 1995 ; Albertson
2003 ; Hueso 1995 ; Dhainaut 1995 ; Greenberg 1992 ; Lachman 1984 ; Reinhart 1996 ).
Cegador
Nueve ensayos policlonales IVIG en adultos ( De Simone 1988 ; Grundmann 1988 ; Justo 1986 ; Karatzas
2002 ; Lindquist 1981 ;Masaoka 2000 ; Schedel 1991 ; Tuğrul 2002 ; Wesoly 1990 ) y tres ensayos en
neonatos ( Erdem 1993 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ) no tener un placebo en el grupo control, lo que
impedía cegamiento.
Dos ensayos monoclonales carecían cegadora maniobras ( Lachman 1984 ; Reinhart 1996 ).
Datos de resultado incompletos
Análisis por intención de tratar, no se hizo en seis ensayos policlonales IVIG en adultos ( Behre
1995 ; Dominioni 1996 ; Justo 1986 ;Lindquist 1981 ; Masaoka 2000 ; Schedel 1991 ) y un ensayo en
neonatos ( Shenoi 1999 ).
Análisis por intención de tratar, no se llevó a cabo en siete ensayos monoclonales ( Abraham
1995 ; Angus 2000 ; Hueso 1995 ; Fisher 1994b ; Greenman 1991 ; Opal 1997 ; Ziegler 1991 ).
Descripción selectiva
Sólo siete ( Darenberg 2003 ; Dominioni 1996 ; Hentrich 2006 ; Lindquist 1981 ; Masaoka 2000 ; Schedel
1991 ; Werdan 2007 ) de los ensayos de IgIV policlonal 17 en adultos y cuatro ( Brocklehurst
2011 ; Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ; Weisman 1992 ) de ocho ensayos en los recién nacidos incluidos
los eventos adversos en sus informes.
Otras fuentes potenciales de sesgo
Dos ensayos policlonales IVIG en adultos ( Sólo 1986 ; Wesoly 1990 ) y una en neonatos ( Shenoi 1999 )
tuvieron diferencias significativas en las características basales de los grupos de tratamiento y control, lo
que podría haber influido en el resultado.
Tres estudios monoclonales fueron evaluados como de alto riesgo de sesgo en términos de diferencias
significativas en las características basales de los grupos de tratamiento y de control que podrían haber
influido en el resultado: anticuerpo monoclonal para enterobacterias (Albertson 2003 ); anti-TNF alfa
( Dhainaut 1995 ); y anti-LPS ( Lachman 1984 ).
Efectos de las intervenciones
Ver: Resumen de los hallazgos para la comparación principal policlonal inmunoglobulina intravenosa
(IVIG) versus placebo o ninguna intervención para la sepsis, sepsis grave y shock séptico ; Resumen de
los hallazgos 2 policlonal de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) versus placebo o ninguna intervención
para la sepsis, sepsis grave y shock séptico ; Resumen de los hallazgos 3 anticuerpos monoclonales en
comparación con el placebo para la sepsis, sepsis severa, shock séptico ; Resumen de hallazgos
4 anticuerpos monoclonales en comparación con el placebo para la sepsis, sepsis severa, shock
séptico
Todas las causas de mortalidad en todas las preparaciones de IgIV
Cuarenta y tres ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Un análisis conjunto de todas las
preparaciones de IgIV no se hizo debido a la heterogeneidad clínica.
Los resultados se analizaron según el tipo de preparación IVIG debido a las diferencias estructurales y los
mecanismos diferentes de acción de IVIG policlonales y monoclonales, como estaba previsto en el
protocolo.
Todas las causas de mortalidad en un tipo de inmunoglobulina y grupo de edad
IGIV POLICLONAL EN ADULTOS
El análisis de subgrupos de 17 ensayos de IgIV policlonal en adultos con sepsis (n = 1958) demostró que
la IgIV policlonal redujo significativamente la mortalidad a corto plazo (RR 0,77; IC del 95%: 0,68 a 0,87),
pero con un cierto grado de heterogeneidad entre los ensayos (P = 0,07 , I 2 = 36%) ( Análisis 2.1 ). El
análisis de subgrupos según el tipo de IgIV policlonal igualmente mostraron reducciones significativas en
la mortalidad para aquellos participantes que recibieron IgIV policlonal estándar (RR 0,81; IC del 95%:
0,70 a 0,93; 10 ensayos, n = 1430) o IgIV policlonal enriquecida con IgM (RR 0,66; IC 95% 0,51-0,85; 7
ensayos, n = 528). Los ensayos de IgIV policlonal estándar tenían algún grado de heterogeneidad (P =
0,04; I 2 = 48%), mientras que los ensayos de IgIV policlonal enriquecida con IgM no fueron heterogéneos
(P = 0,47; I 2 = 0%). Sin embargo, el análisis de sensibilidad con los cinco ensayos con bajo riesgo de
sesgo, utilizando tres IgIV policlonal estándar en adultos ( Burns 1991 ; Darenberg 2003 ; Werdan 2007 )
y dos de IVIG enriquecida con IgM en adultos ( Hentrich 2006 ; Rodríguez 2005) , no lo hizo mostrar una
reducción significativa en la mortalidad (RR 0,97; IC del 95%: 0,81 a 1,15; n = 945) ( Figura 4 ; Análisis
2.2 ). La prueba de heterogeneidad no fue significativa (P = 0,34; I 2 = 12%).
Figura 4. IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervención, resultado: todas las causas de mortalidad por tipo de IgIV
policlonal, análisis de sensibilidad, bajo riesgo de sesgo de los ensayos.
Los ensayos que informaron la mortalidad a largo plazo, a los 60 días ( Hentrich 2006 ) y 180 días
( Darenberg 2003 ), del mismo modo no mostraron una reducción significativa de la mortalidad (29,6%
versus 34,7%; p = 0,50; 2/10 frente a 4/36, respectivamente).
El metanálisis mediante un modelo de efectos aleatorios mostró una reducción significativa en la
mortalidad (RR 0,70; IC del 95%: 0,58 a 0,84) ( Análisis 1.1 ), pero esta reducción no se observó cuando
se analizaron sólo los ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 0,94; 95 % CI 0,74-1,18) ( Análisis 1.2 ).
IGIV POLICLONAL EN LOS RECIÉN NACIDOS
Publicar subanálisis hoc de ocho ensayos de IgIV policlonales en neonatos con sepsis mostró que
policlonal IVIG no redujo la mortalidad (RR 0,98; IC del 95%: 0,91 a 1,07); no hubo heterogeneidad
significativa (P = 0,71; I 2 = 0%). Asimismo, no se observó reducción significativa en la mortalidad con IgIV
policlonal estándar (RR 1,00; IC del 95%: 0,92 a 1,08; n = 3667) o IgM-enriquecido IgIV policlonal (RR
0,57; IC del 95%: 0,31 a 1,04; n = 164) ( Análisis 2.3 ). Análisis de sensibilidad de tres ensayos sobre IGIV
estándar con bajo riesgo de sesgo ( Brocklehurst 2011 ; Mancilla-Ramirez 1992 , Weisman 1992 )
también mostró una reducción significativa en la mortalidad (RR 1,01; IC del 95%: 0,93 a 1,09; n = 3.561)
( Figura 4 ; Análisis 2.4 ). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas para los análisis tanto
de la subgrupos y de sensibilidad.
Modelo de efectos aleatorios meta-análisis igualmente mostró una reducción significativa en la mortalidad,
tanto para los ocho ensayos en sepsis neonatal (RR 0,99; IC del 95%: 0,91 a 1,07) ( Análisis 1.1 ) y
cuando se analizaron sólo los ensayos con bajo riesgo de sesgo ( RR 0,81; IC del 95%: 0,46 a 1,42)
( Análisis 1.2 ).
INMUNOGLOBULINAS MONOCLONALES - ANTIENDOTOXINAS
Los ocho ensayos de antiendotoxinas (cuatro E5 ensayos, tres ensayos HA-1A, un ensayo anti-LPS)
fueron heterogéneos (P = 0,02; I 2 = 57%), lo que impide una estimación global del efecto ( Análisis
3.1 ). La aparente fuente de heterogeneidad fue el juicio HA-1A ( Ziegler 1991 ). Esta prueba sólo analiza
los pacientes con bacteriemia confirmada gramnegativos y mostró una reducción de la mortalidad,
mientras que el resto de los ensayos no mostró un beneficio de supervivencia. Un análisis de sensibilidad
de un estudio con bajo riesgo de sesgo ( Derkx 1999 ) y cinco estudios con riesgo de sesgo incierto
( Angus 2000 ; Bone 1995 ; Greenberg 1992 ; Greenman 1991 ;McCloskey 1994 ) reveló ningún beneficio
significativo en la supervivencia (RR 1,01; 95% CI 0,94 a 1,09; n = 4443) ( Análisis 3.2 ). Del mismo modo,
un subanálisis de los cuatro ensayos sobre E5 anticuerpo monoclonal ( Angus 2000 ; Hueso
1995 ; Greenberg 1992 ;Greenman 1991 ) no mostró reducción en la mortalidad (RR 0,98; IC del 95%:
0,88 a 1,10; n = 1975) ( Análisis 3.1 ). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas tanto para
la sensibilidad (P = 0,26; I 2 = 23%) y de subgrupos (P = 0,64; I 2 = 0%) análisis. Los tres ensayos de
anticuerpos HA-1A ( Derkx 1999 ; McCloskey 1994 ; Ziegler 1991 ) fueron significativamente
heterogéneos (p = 0,005, I 2= 81%), lo que podría deberse a diferencias en la población de estudio y la
calidad metodológica. El juicio de Derkx 1.999 niños involucrados con un diagnóstico presuntivo de shock
séptico por meningococo; McCloskey 1994 incluyó pacientes con bacteriemia por gramnegativos y shock
séptico; mientras Ziegler 1991 analizado selectivamente pacientes con confirmado bacteriemia gram-
negativa.
INMUNOGLOBULINAS MONOCLONALES - ANTICITOQUINAS
El análisis agrupado de los nueve ensayos sobre anticitoquinas (seis ensayos anti-TNF alfa, tres
antagonista humana recombinante del receptor de IL-1 (rh IL-1ra) ensayos) ( Análisis 3.3 ) revelaron una
pequeña pero significativa reducción de la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,97; n = 7.893) sin
heterogeneidad significativa (P = 0,76; I 2 = 0%). El análisis de sensibilidad de los tres ensayos con bajo
riesgo de sesgo ( Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; PANÁČEK 2004 ) y cuatro estudios con riesgo de sesgo
incierto ( Abraham 1995 ; Fisher 1994a ; 1994b Fisher ; Opal 1997 ) mostró una reducción marginal en la
mortalidad (RR 0,91 ; IC 95% 0,86 a 0,97; n = 7648) ( Análisis 3.4). Del mismo modo, el análisis de
sensibilidad de los tres estudios con bajo riesgo de sesgo ( Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; Panacek 2004 )
mostró una reducción marginal en la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,99; n = 5065). Las
pruebas de heterogeneidad no fueron significativos para los análisis tanto la sensibilidad. Es importante
tener en cuenta que el beneficio marginal fue aportado principalmente por un gran estudio (n = 2634) en
anti-TNF anticuerpo F (ab ') 2 fragmento afelimomab ( Panacek 2004 ), que mostró una reducción
marginal en la mortalidad general y en el análisis de subgrupos de los pacientes con elevados niveles de
IL-6.
EL ANTICUERPO MONOCLONAL PARA EL ANTÍGENO COMÚN ENTEROBACTERIACEAE
Se incluyó un ensayo en un anticuerpo IgM monoclonal humano específico para Enterobacteriaceae
antígeno común (ECA), que es un antígeno de superficie glycophospholipid específico que se encuentra
en los organismos que pertenecen a la familia Enterobacteriaceae (Albertson 2003 ). Este ensayo no
demostró reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis gram-negativa presunta y probada (Análisis
3.5 ).
La mortalidad por sepsis
La mortalidad por sepsis o shock séptico se informó en sólo seis ensayos. Un subanálisis de los cuatro
ensayos en adultos IgIV policlonal ( Dominioni 1991 ; Hentrich 2006 ; Schedel 1991 ; Yakut 1998 )
demostró una disminución significativa de la mortalidad por shock séptico (RR 0,45; IC del 95%: 0,29 a
0,69) ( Análisis 2.5 ). Los ensayos fueron significativamente heterogéneos (P = 0,03, I 2 = 66%)
probablemente debido a diferencias en la población de estudio ( Análisis 2.5 ). El ensayo más grande, con
un bajo riesgo de sesgo (Hentrich 2006 ), se realizó en pacientes neutropénicos con neoplasias
hematológicas y no mostró ninguna reducción en la mortalidad por sepsis; los pequeños ensayos en
pacientes quirúrgicos ( Dominioni 1996 ; Yakut 1998 ) y adultos con shock séptico por gramnegativos
(Schedel 1991 ) mostraron reducciones en la mortalidad. El ensayo de anticuerpo monoclonal E5 ( hueso
1995 ) y el ensayo de IgIV policlonal en neonatos ( Erdem 1993 ) no redujo la mortalidad por sepsis.
Otros resultados
Duración de la estancia hospitalaria de los supervivientes se informó como una medida de resultado
secundaria en 11 ensayos de IgIV policlonal y un ensayo IVIG monoclonal ( Lachman 1984 ). Un
subanálisis de los seis ensayos policlonales en adultos ( Dominioni 1996 ;Grundmann 1988 ; Justo
1986 ; Lindquist 1981 ; Tugrul 2002 ; Wesoly 1990 ) mostró una reducción significativa en la duración de
la estancia hospitalaria en el grupo de IgIV (DM -3,00; IC del 95% -6,37 a 0,38) y no hubo heterogeneidad
significativa ( Análisis 2.6 ; subgroup1). Estos seis ensayos fueron evaluados como de riesgo de sesgo
incierto.
El subanálisis de cinco ensayos de IgIV policlonal en neonatos demostró una reducción significativa de la
mortalidad en el grupo de IgIV (DM -5,84; IC del 95%: -9,72 a -1,95), pero hubo heterogeneidad moderada
(P = 0,11; I 2 = 55%). Análisis de sensibilidad de los ensayos con bajo riesgo de sesgo ( Weisman 1992 )
y el riesgo de sesgo incierto ( Chen 1996 ; Samatha 1997 ) no demostró ninguna reducción en la duración
de la estancia hospitalaria ( Análisis 2.7 ). El gran ensayo multicéntrico sobre IgIV policlonal ( Brocklehurst
2011 ) tampoco mostró ninguna diferencia significativa en la duración de la estancia hospitalaria, con una
duración media de 64 días (rango intercuartil 37-92 días) en el grupo de IgIV y 64 días ( rango intercuartil
37-93 días) en el grupo placebo.
La tasa de fracaso bacteriológico se informó sólo en un ensayo IgIV policlonal con pacientes médicos y
quirúrgicos adultos ( De Simone 1988 ). Se mostró una significativamente mayor tasa de erradicación
bacteriológica en el grupo de IgIV en comparación con el grupo control (40% frente a 8%, P <0,01).
La gravedad y duración de la sepsis no fueron definidos o expresados en las diversas pruebas, por lo
tanto no hay análisis de subgrupos se podría hacer para estos resultados de manera uniforme.
Efectos adversos
Sólo siete ensayos de IgIV policlonal en adultos y cuatro ensayos en los recién nacidos incluidos los
eventos adversos en sus informes.De los cuatro ensayos en los recién nacidos, dos informaron eventos
adversos atribuibles a IVIG ( Samatha 1997 ; Shenoi 1999 ) y un ensayo ( Weisman 1992 ) reportó dos
reacciones adversas relacionadas con la infusión sospechosos, específicamente hipotensión e
hipoglucemia. En el ensayo grande IgIV policlonal en neonatos ( Brocklehurst 2011 ), no se encontraron
diferencias significativas en los eventos adversos.
Reacciones alérgicas En los adultos, los eventos adversos informados de probabilidades de estar
relacionados con IgIV policlonal fueron ( Hentrich 2006 ; Werdan 2007 ); reacciones cutáneas como
eritema y exantema ( Hentrich 2006 ; Werdan 2007 ); prurito ( Masaoka 2000); náuseas y vómitos
( Hentrich 2006 ; Lindquist 1981 ; Masaoka 2000 ); disnea ( Masaoka 2000 ); congestión ( Werdan
2007 ); shock (Lindquist 1981 ); y fiebre y escalofríos ( Lindquist 1981 ). Dos ensayos informaron eventos
adversos atribuibles a IVIG ( Dominioni 1996 ;Schedel 1991 ) y un ensayo informó eventos adversos, pero
ninguno que se evaluaron en relación con IVIG ( Darenberg 2003 ).
Discusión
Resumen de los resultados principales
El uso de agentes inmunoterapéuticos novedosas para combatir el intenso endotoxina y los excesos de
mediadores inflamatorios en la sepsis ha sido de gran interés en la última década. Este meta-análisis
actualizado de manera concluyente demostró que las IVIG policlonales estándar no disminuyeron la
mortalidad de los recién nacidos con sepsis, con la inclusión del ensayo multicéntrico grande de alta
calidad en IGIV estándar policlonal ( Brocklehurst 2011 ) ( Resumen de los hallazgos para la comparación
principal ). Del mismo modo, entre los adultos con sepsis no se observó reducción de la mortalidad con
IgIV policlonal estándar en ensayos de alta calidad (Resumen de los hallazgos 2 ). Sin embargo, para las
IVIG policlonales enriquecidas con IgM, la evidencia de beneficio sigue siendo insuficiente y no
concluyentes para adultos y neonatos con sepsis debido a la escasez de ensayos grandes, de alta calidad
( Figura 5 ;Figura 6 ).
Figura 5. Embudo parcela de comparación: 2 IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervención, resultado: 2,1 por
todas las causas de mortalidad, adultos, por tipo de IgIV policlonal.
Figura 6. Embudo parcela de comparación: 2 IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervención, resultado: 2,3 por
todas las causas de mortalidad, los recién nacidos, por tipo de IgIV policlonal.
Ninguna de las preparaciones de IgIV monoclonales hasta la fecha muestran un beneficio clínicamente
significativo para los pacientes con sepsis. El análisis agrupado así como subgrupos de los ensayos
controlados aleatorios de estos agentes experimentales no demuestran una reducción significativa en la
mortalidad entre los pacientes con sepsis grave o shock séptico. Por otra parte, los grandes ensayos
sobre E5 ( Angus 2000 ) y anti-TNF alfa ( Abraham 1998 ) no pudieron demostrar ningún beneficio
significativo en el análisis de la mortalidad general y el análisis de subgrupos post hoc basada en la
presencia de shock, la comorbilidad, insuficiencia orgánica, sitio de la infección, y el tipo de organismo. Un
ensayo sobre el anticuerpo IgM monoclonal humano que es específica contra Enterobacteriaceae
igualmente no disminuyó la mortalidad ( Albertson 2003 ). Un gran ensayo sobre el anticuerpo anti-TNF F
(ab ') 2fragmento afelimomab ( Panacek 2004 ) mostró que sólo un beneficio marginal tanto en el análisis
global de la mortalidad y de los pacientes con elevados de IL-6. Ver Resumen de los hallazgos
3 ; Resumen de hallazgos 4 .
Cumplimiento y aplicabilidad general de las pruebas
Hemos actualizado nuestra búsqueda 2003-2012 y hemos incluido todos los ensayos posibles en
preparaciones policlonales y monoclonales para adultos y neonatos con sepsis.
Los investigadores han postulado que la IgIV policlonal contiene inmunoglobulina G (IgG) e incluso IgM
(en algunas preparaciones), lo que podría aumentar la respuesta inmune de los pacientes
sépticos. Algunos autores han hecho hincapié en los beneficios potenciales para los pacientes
inmunocomprometidos, como los recién nacidos, que tienen inmunoglobulina y complementan las
deficiencias; y pacientes de la unidad de cuidados intensivos, que desarrollan inmunodepresión relativo
como consecuencia de enfermedades graves subyacentes, cirugía o quimioterapia ( Chen 1996 ; De
Simone 1988 ; Dominioni 1991 ; Kornelisse 1997 ; Weisman 1992 ). Además, los bebés prematuros se
ven comprometidos significativamente debido a IgG de la madre se transfiere al bebé sólo después de la
semana 32 de gestación ( Chen 1996 ). Por lo tanto, se ha postulado que la administración de
inmunoglobulina mejora las funciones de opsonización y fagocitosis de los anticuerpos de neonatos
( Weisman 1992 ).
La actividad antibacteriana se informó a ser mucho mayor con las preparaciones enriquecidas con IgM en
comparación con el estándar de IVIG ( Haque 1988 ; Wesoly 1990 ). El mecanismo de acción propuesto
es la neutralización de endotoxina en la circulación del paciente evitando así las consecuencias
perjudiciales inducidos por el lípido-A componente de la molécula de endotoxina ( Schedel 1991).
Otro subgrupo de pacientes sépticos para los que se propone IVIG ser del posible beneficio es los que
tienen graves invasivas del grupo A estreptococos infecciones de diferentes serotipos. Los mecanismos
de acción postulado incluyen mejora de la opsonización de bacterias, la activación del complemento,
neutralización del antígeno, y la modulación de citoquinas que resulta en la supresión de las respuestas
pro-inflamatorias ( Norrby-Teglund 2003 ).
Cabe señalar que existe una considerable heterogeneidad en la naturaleza y modo de acción de los
anticuerpos monoclonales; por ejemplo HA-1A y E5 se postulan para actuar específicamente contra el
lípido-A resto de la endotoxina, y anti-LPS contra la molécula de lipopolisacárido (LPS) de bacterias gram-
negativas. Asimismo, los anti-citoquinas actúan sobre diversos mediadores inflamatorios tales como TNF
alfa e IL-1 ( Dahlberg 1997 ).
A pesar de los diferentes modos de acción y variando los beneficios potenciales para los diferentes
grupos de pacientes, se incluyeron los diferentes agentes de inmunoterapia en los metanálisis y se
realizaron análisis de subgrupos. En la situación emergente real de la sepsis y el shock séptico el clínico
opta por estos agentes sin el beneficio de los resultados de laboratorio que podrían ser predictivo de un
buen resultado (por ejemplo, bacterias gram-positivas frente etiología bacteriana gram-negativa, y los
niveles de anticuerpos o citoquinas específicas ). Más importante aún, todavía no existe un marcador de
cabecera validado que podría ayudar al médico a identificar subgrupos específicos de pacientes que
podrían responder a estas inmunoadyuvantes.
Se ha argumentado por los investigadores sepsis que tal vez la terapia óptima sería una combinación de
varios agentes de inmunoterapia que se dirigen a diferentes puntos de la cascada de la sepsis ( Abraham
1994 ; Hueso 1991 ; Nydegger 1997 ; Werdan 2001 ). Sin embargo, hasta la fecha no existen ensayos
controlados aleatorios sobre dichas combinaciones. En este punto, la terapia adyuvante con IgIV
monoclonales para el tratamiento de la sepsis sigue siendo en gran medida experimental, sin evidencia
demostrable sólida de beneficio.
Directrices basadas en la evidencia sobre la sepsis recomiendan la terapia temprana dirigida por metas
que implica la manipulación orientada hacia los objetivos de la precarga cardíaca, poscarga y
contractilidad de lograr un equilibrio entre el aporte de oxígeno sistémica y la demanda ( Dellinger
2008 ). Esto es además de controlar la fuente de infección y proporcionar el uso de antibióticos rápida,
racional. Un ensayo controlado aleatorio ha demostrado que la reanimación temprana dirigida por metas
en la sala de emergencia, para los pacientes que se presentan con shock séptico, mejoró
significativamente la supervivencia ( Ríos 2001 ).
Otros investigadores han sugerido nuevas mejoras en el diseño de ensayos clínicos de sepsis, por
ejemplo refinar la definición clínica de sepsis, el alargamiento de la duración de la observación, y definir
otros criterios de valoración de los beneficios ( Sibbald 1995 ). Sólo unos pocos de los ensayos incluidos
en esta revisión informaron la mortalidad a largo plazo, el uso de puntos de corte variables que van desde
56 hasta 180 días. Estos ensayos también no mostraron reducciones significativas en la mortalidad. Una
revisión sistemática reciente ( Annane 2009 ) sugirió seis puntos clave para el diseño y realización de
ensayos de sepsis futuras, para minimizar las fuentes de heterogeneidad.
1. Evite mezclar los pacientes con sepsis grave y con shock séptico.
2. Restringir la ventana de tiempo a menos de 24 horas desde el inicio de la primera disfunción
orgánica o golpes.
3. Incluir sepsis sólo definida.
4. Utilice la puntuación de la evaluación falla orgánica relacionada con la sepsis de elegibilidad.
5. Incluya un primer análisis intermedio después de la inscripción de un 25% del tamaño de la muestra
prevista para comprobar el riesgo inicial real de la muerte y volver a calcular el número de pacientes
necesarios.
6. Controlar estrictamente para las intervenciones basadas en la evidencia concomitantes como se
recomienda en la "Sobrevivir a la Sepsis Campaign 'directrices, tales como la terapia temprana
dirigida por metas, control de código fuente, y pronta administración de antibióticos ( Dellinger
2008 ; Dellinger 2013 ).
Efectos negativos potenciales de la administración de IGIV, como posible riesgo de transmisión de la
hepatitis C y las enfermedades priónicas de preparaciones de IgIV calidad pobres, también se han
señalado ( Erdem 1993 ; Nydegger 1999 ). No todos los estudios policlonales informó sobre los efectos
adversos. De los efectos adversos descritos mayoría eran reacciones inmediatas y tardías a la infusión,
por ejemplo reacciones alérgicas y de la piel. Ninguno de los ensayos observó los efectos adversos
tardíos, como la transmisión de agentes infecciosos.
Calidad de las pruebas
Mientras que este meta-análisis actualizado proporciona alguna evidencia de beneficio de IVIG
policlonales en pacientes adultos con sepsis, hay que señalar que la mayoría de los estudios sobre IgIV
policlonal son pequeños estudios, que está en contraste con la "grande", estudios multicéntricos para las
preparaciones de anticuerpos monoclonales. El análisis de sensibilidad de los cinco ensayos publicados
con bajo riesgo de sesgo ( Burns 1991 ; Darenberg 2003 ; Hentrich 2006 ; Rodríguez 2005 ; Werdan
2007 ) no mostró una reducción de la mortalidad en los adultos. Por lo tanto se debe tener cuidado en la
interpretación de los resultados estadísticamente significativos a partir del análisis conjunto de los
estudios pequeños ( Cappelleri 1995 ; Villar 1995 ), particularmente aquellos con mala calidad
metodológica. Por ejemplo, algunos de los pequeños estudios se observó que tenía defectos
metodológicos. Wortel en una carta al editor ( Wortel 1993 ) observó algunas deficiencias metodológicas,
como múltiples análisis provisionales, en uno de los estudios que muestran una reducción significativa de
la mortalidad ( Schedel 1991 ).
Para el meta-análisis de ensayos de IgIV policlonal en adultos, no había pruebas de asimetría del gráfico
en embudo significativa ( Figura 5 ) cuando se utiliza la estadística de Egger (sesgo de -1,3; p = 0,01),
pero no cuando se utiliza la estadística de Begg-Mazumdar (tau de Kendall - 0,07, P = 0,66). Mientras que
el sesgo de publicación puede explicar en parte la asimetría, es probable que la mala calidad
metodológica de los estudios pequeños también está contribuyendo a la asimetría. Como se dijo
anteriormente, el análisis de sensibilidad de los estudios con bajo riesgo de sesgo mostró ninguna
reducción en la mortalidad, tanto para adultos y neonatos. Así, los pequeños efectos de estudio y de mala
calidad metodológica pueden contribuir a la falta de solidez de la reducción observada en la mortalidad
observada en el análisis conjunto de todos los estudios. También es de notar que, a excepción de un
ensayo ( Burns, 1991 ), los ensayos de alta calidad de IgIV policlonal en adultos ( Darenberg
2003 ; Hentrich 2006 ; Rodríguez 2005 ; Werdan 2007 ) fueron publicados después del año 2000,
después de la primera versión de nuestra revisión ( Alejandria 2000 ). Esta revisión actualizada confirma
la falta de pruebas sólidas sólida sobre la eficacia de la IgIV en la reducción de la mortalidad de los
pacientes con sepsis.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
La adición de la gran ensayo sobre IgIV policlonal estándar ( Brocklehurst 2011 ) a nuestro meta-análisis
de IgIV policlonal para la sepsis neonatal mostró concluyente ningún beneficio en la reducción de la
mortalidad, en contraste con un meta-análisis anterior ( Jenson 1997). Una comparación de los estudios
que se incluyeron en el metanálisis y los de Jenson et al demostraron que la última revisión no incluyó ti
ensayos que tuvieron una reducción significativa en la mortalidad entre los recién nacidos ( Brocklehurst
2011 ; Chen 1996 ; Erdem 1993 ); además, se excluyó un estudio realizado por Sidiropolous
( Sidiropolous 1981 ), que utilizó asignación alternada de las intervenciones. Nuestra meta-análisis está
de acuerdo con otra revisión Cochrane ( Ohlsson 2013 ), que se centró en IgIV policlonal por sospecha o
probada posteriormente la infección en los recién nacidos y se analiza un conjunto similar de
estudios. Ohlsson et al concluyó que la evidencia es insuficiente para apoyar la administración regular de
IGIV para prevenir la mortalidad en recién nacidos con infección neonatal presunta o comprobada. Otro
meta-análisis ( Kreymann 2007 ), que incluyó más ensayos, mostró una reducción significativa en la
mortalidad para ambos estándar (RR 0,63; IC del 95%: 0,42 a 0,96; 7 ensayos, n = 358) y los ensayos de
IgIV policlonal enriquecidas con IgM (RR 0,50 ; IC 95% 0,34 a 0,73; 5 ensayos, n = 352). Sin embargo, los
ensayos adicionales en este meta-análisis también eran de pequeño tamaño de la muestra y, o bien
asignación alterna utilizada ( El Nawawy 2005 ; Gokalp 1994 ; Sidiropolous 1981 ) o tenían ocultamiento
poco claro ( Gunes 2006 ), lo que podría haber llevado a una sobreestimación de los efectos del
tratamiento. La realización del gran ensayo IgIV policlonal en neonatos ha proporcionado pruebas
definitivas de alta calidad que IgIV policlonal estándar no reduce eficazmente la mortalidad de los recién
nacidos con sepsis ( Brocklehurst 2011 ). Un pequeño estudio de Turquía en IgIV policlonal en 60 recién
nacidos con hemocultivo confirmó sepsis que es poco probable que cambie las conclusiones se espera de
evaluación de la calidad ( Yildizdas 2005 ).
En contraste con el meta-análisis sobre la sepsis neonatal, el meta-análisis de pacientes adultos
mostraron una reducción significativa de la mortalidad con el uso de IgIV policlonal. Los resultados de
nuestro meta-análisis de 17 ensayos son consistentes con los resultados de tres meta-análisis sobre IgIV
policlonal para adultos con sepsis ( Kreymann 2007 ; Laupland 2007 ; Turgeon 2007 ), que todos
mostraron un beneficio en la supervivencia entre los pacientes que recibieron IgIV policlonal a pesar de
las variaciones en el número de ensayos incluidos. Además, nuestro análisis de subgrupos por tipo de
IgIV policlonal está de acuerdo con el subanálisis por Kreymann ( Kreymann 2007 ), que también mostró
reducciones en la mortalidad, tanto para la IVIG estándar e inmunoglobulina policlonal enriquecida con
IgM.Por otra parte, el meta-análisis de Pildal y Goetzsche ( Pildal 2004 ) no mostró reducción de la
mortalidad en un análisis de sensibilidad de los dos ensayos de alta calidad en los adultos ( de Burns
1991 ; Darenberg 2003 ); una en neonatos ( Mancilla-Ramirez 1992 ); y otro ensayo que fue un estudio no
publicado ( Werdan 1997 resumen). Si bien se incluyeron las mismas pruebas, también subanalysed los
ensayos en adultos y neonatos. Nuestro análisis de sensibilidad de los ensayos de alta calidad en los
adultos, que incluye un amplio estudio sobre IgIV policlonal que se publicó 10 años después de su
finalización ( Werdan 2007 ), además de dos estudios publicados después de 2004 ( Hentrich
2006 ; Rodríguez 2005 ), también mostró ninguna reducción en la mortalidad . El análisis de sensibilidad
según la calidad metodológica igualmente demostró una falta de solidez del beneficio de supervivencia
que se vio al principio, cuando se combinaron todos los ensayos.
Otro metanálisis incluyó en un informe de evaluación de tecnologías sanitarias reciente ( Soares 2012 ),
que analiza simultáneamente el tipo de inmunoglobulina intravenosa, la dosificación y régimen de
indicadores de calidad, llegado a conclusiones similares a nuestra opinión a pesar de algunas variaciones
en la evaluación e interpretación de calidad y en el estudios incluidos y excluidos. El proceso de modelado
identificó calidad de los ensayos, el sesgo de publicación, pequeños efectos de estudio y régimen de
dosificación como factores que contribuyen a la heterogeneidad de los efectos del tratamiento de
IVIG. Valor de análisis de información y un modelo de decisión rentabilidad identificado incertidumbres en
el mecanismo de acción de IVIG, dosis y duración del tratamiento IVIG, y la naturaleza heterogénea de la
sepsis grave cuestiones como importantes que deben abordarse en las revisiones futuras y la
investigación básica.Esta información es necesaria para informar el diseño de un ECA definitiva y volver a
evaluar su impacto en el valor esperado de la información antes de invertir recursos en este tipo de
investigación potencialmente costoso.
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la práctica
Por vía intravenosa administrada inmunoglobulinas policlonales,
IgIV policlonal particularmente estándar, no proporcionan beneficio
como tratamiento adyuvante para la sepsis en términos de reducción
de la mortalidad entre los recién nacidos y adultos con sepsis. Del
mismo modo, las inmunoglobulinas intravenosas monoclonales no
muestran beneficios de supervivencia clínicamente significativos. No
hay buena evidencia de que una combinación de agentes de
inmunoterapia que se dirigen a diferentes mediadores de la cascada
de la sepsis es eficaz.
Implicaciones para la investigación
Grande, se necesitan estudios multicéntricos para confirmar la
efectividad de las inmunoglobulinas policlonales enriquecidas con
IgM en la reducción de la mortalidad en los adultos. La evidencia
actual para el beneficio es inconsistente y no concluyentes. Entre los
adultos, los pacientes sépticos que no sean pacientes quirúrgicos se
podrían incluir en ensayos futuros. También se necesitan más
estudios en el subgrupo de pacientes con fascitis necrotizante y
síndrome de shock tóxico estreptocócico (STSS) para proporcionar
evidencia sobre la eficacia clínica de IVIG en STSS. Esto es
especialmente importante porque la ECA Europea sobre STSS se
termina prematuramente (Darenberg 2003 ), y sin embargo IVIG
sigue recomendando como un complemento prometedor para STSS y
fascitis necrotizante.Además, los ensayos futuros deben incluir el
paquete de sepsis de las intervenciones basadas en la evidencia como
el estándar de cuidado, por ejemplo, la terapia temprana dirigida por
metas para la sepsis grave y shock séptico y la administración de
antibióticos antes de una hora ( Dellinger 2008 ; Dellinger 2013 ),
para determinar si la adición de IVIG al haz de sepsis de la atención
contribuirá a una mayor reducción de la mortalidad.
En resumen, el diseño de los ensayos del futuro podría ser mejorado
por el siguiente:
1. refinar la definición clínica de sepsis e incluyendo sólo los
pacientes con sepsis definitiva, mediante sistemas de puntuación
estandarizados, por ejemplo, evaluación secuencial fallo;
2. estratificar a los pacientes para hacer frente a diferencias
intrínsecas en la población de pacientes y de la gravedad de la
sepsis;
3. añadir puntos finales, además de la medición de la mortalidad
por cualquier causa, como la resolución o la reversión de la
insuficiencia de órganos;
4. el alargamiento de la duración de la observación y el
seguimiento;
5. presentación sistemática de los eventos adversos; y se
6. instituir el haz de sepsis de la atención como la intervención
estándar en el grupo de control.
Un informe de evaluación de tecnologías sanitarias reciente, sin
embargo, sostiene que la investigación básica sobre el mecanismo de
acción de IVIG en la sepsis grave debe ser revisado y puede hacer
para guiar adecuadamente el diseño de un futuro ECA multicéntrico
y no inmediatamente embarcarse en un gran ECA sobre la
efectividad clínica de IVIG ( Soares 2012 ).
Agradecimientos
Nos gustaría dar las gracias al Dr. Nicola Petrucci (editor de contenido) y el profesor Nathan Pace (editor
estadístico) por su ayuda y asesoramiento en la actualización de la revisión.
Se agradece al Dr. Robert Booy y el Dr. Simon Nadel por sus útiles comentarios; Dr Antje Timmer de
Canadá, el Dr. Dimitrinka Nikolava, y René Spallek para facilitar las traducciones. También expresamos
nuestro agradecimiento al Departamento de Epidemiología Clínica de la Universidad de Filipinas, Manila
personal Ciela Sarmiento, Lucy Valdez y Pamela Tagle por su apoyo logístico y de secretaría. Se
agradece al Dr. Shenoi por proveernos con una copia de su estudio, el Dr. Masaoka y el Dr. El-Nawawy
por proporcionar gentilmente datos adicionales y clarificar los métodos de sus ensayos clínicos. También
expresamos nuestro agradecimiento al Dr. Pildal para que nos proporciona los textos completos de los
ensayos clínicos sobre la IgIV policlonal que no se incluyeron en la versión 2002 de la revisión (Alejandria
2002 ).
La revisión fue trasladado a la Anestesia Grupo Cochrane de mayo 2005.
La revisión original ( Alejandria 2002 ) fue producido con la Cochrane de Enfermedades Infecciosas Grupo
(CIDG), apoyado por el Departamento para el Desarrollo Internacional (Reino Unido) y la Unión Europea
(Dirección General XII). Sin embargo, los proveedores de fondos no se responsabilizan de los datos
presentados o los puntos de vista expresados.
Datos y análisis
Descarga de datos estadísticos
Comparación 1. IgIV versus placebo o ninguna intervención
Resultado Título del subgrupo o
Nº de
estudios
Nº de particip
antes
Método
estadístico
Tamaño del
efecto
1 Todas las causas de
mortalidad por tipo de IVIG,
efectos aleatorios 42
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
Subtot
ales
solam
ente
1.1 La IgIV policlonal,
adultos
17 1958 Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
0,70
[0,58,
0,84]
del
95%)
1.2 La IgIV policlonal, los
recién nacidos 8 3831
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
0,99
[0,91,
1,07]
1.3 Anti-endotoxinas 8 4676
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
0,92
[0,79,
1,06]
1.4 Anti-citoquinas 9 7893
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
0,92
[0,86,
0,97]
2 Bajo riesgo de sesgo de los
estudios, todas las causas de
mortalidad
12 Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
Subtot
ales
solam
ente
95%)
2.1 La IgIV policlonal,
adultos 5 945
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
0,94
[0,74,
1,18]
2.2 La IgIV policlonal, los
recién nacidos 3 3561
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
1,00
[0,92,
1,08]
2.3 Anti-endotoxinas 1 269
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
0,67
[0,42,
1,05]
2.4 Anti-citoquinas 3 5065
Cocient
e de
riesgos
(MH,
Aleatori
o, IC
del
95%)
0,92
[0,86,
0,99]
Comparación 2. IgIV policlonal versus placebo o ninguna intervención
Resultado Título del subgrupo o
Nº de estudios
Nº de participantes
Método
estadístico
Tamaño del efecto
1 Todas las causas de mortalidad,
adultos, por tipo de IgIV policlonal 17 1958
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,77
[0,68
,
0,87]
1.1 Standard IgIV policlonal,
adultos 10 1430
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,81
[0,70
,
0,93]
1.2 enriquecidas con IgM IgIV
policlonal, adultos 7 528
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,66
[0,51
,
0,85]
2 El análisis de sensibilidad, bajo
riesgo de sesgo de los estudios de
adultos, por tipo de IgIV policlonal,
la mortalidad por todas las causas 5 945
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,97
[0,81
,
1,15]
2.1 Norma IVIG, adultos, bajo
riesgo de sesgo 3 683
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
1,02
[0,84
,
1,24]
2.2 IgM enriquecido con IVIG,
adultos, bajo riesgo de sesgo 2 262
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,82
[0,56
,
1,19]
3 Todas las causas de mortalidad,
los recién nacidos, por tipo de IgIV
policlonal 8 3831
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,98
[0,91
,
1,07]
3.1 Standard IgIV policlonal,
los recién nacidos 5 3667
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
1,00
[0,92
,
1,08]
3.2 enriquecidas con IgM IgIV
policlonal, los recién nacidos 3 164
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,57
[0,31
,
1,04]
4 El análisis de sensibilidad, bajo
riesgo de sesgo, IgIV policlonal
estándar, los recién nacidos, la
mortalidad por todas las causas 3 3561
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
1,00
[0,92
,
1,08]
5 La mortalidad por sepsis / shock
séptico 5
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
Subt
otale
s
sola
ment
e
5.1 La IgIV policlonal, adulto 4 414 Cocie 0,45
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
[0,29
,
0,69]
5.2 La IgIV policlonal, neonato 1 44
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,8
[0,34
,
1,86]
6 Duración de la estancia
hospitalaria, los sobrevivientes 11
Difere
ncia
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)
Subt
otale
s
sola
ment
e
6.1 La IgIV policlonal, adulto 6 252
Difere
ncia
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)
-1,00
[-
6,37,
0,38]
6.2 La IgIV policlonal, neonato 5 198 Difere
ncia
-5,84
[-
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)
9,72,
-
1,95]
7 Análisis de sensibilidad por la
calidad, la duración de la estancia
hospitalaria, los recién nacidos 3 111
Difere
ncia
de
media
s (IV,
fija,
95%
IC)
1.39
[-
12.18
,
14.96
]
8 Todas las causas de mortalidad,
adultos, según el tipo de pacientes 17 1958
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,77
[0,68
,
0,87]
8.1 Los pacientes quirúrgicos 5 294
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
0,57
[0,45
,
0,72]
8,2 pacientes médicos 9 987 Cocie
nte de
riesgo
0,65
[0,51
,
s
(MH,
fijo,
95%
IC) 0,83]
8.3 mixta médico-quirúrgico 3 677
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
1,02
[0,85
,
1,23]
9 El análisis de sensibilidad,
ensayos de alta calidad, todas las
causas de mortalidad policlonal
IVIG 8
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
Subt
otale
s
sola
ment
e
9.1 Standard IVIG, adultos 3 683
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
1,02
[0,84
,
1,24]
9.2 IgM enriquecido IVIG,
adultos
2 262 Cocie
nte de
riesgo
s
0,82
[0,56
,
1,19]
(MH,
fijo,
95%
IC)
9.3 Standard IGIV, los recién
nacidos 3 3561
Cocie
nte de
riesgo
s
(MH,
fijo,
95%
IC)
1,00
[0,92
,
1,08]
Comparación 3. Los anticuerpos monoclonales frente a placebo
Resultado Título del subgrupo o
Nº de estudios
Nº de
participante
s
Método
estadístico
Tamaño del
efecto
1 Anti-endotoxinas frente a placebo,
mortalidad por cualquier causa
8 4676 Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
Alea
torio
, IC
del
0,9
2
[0,7
9,
1,0
6]
95%
)
1.1 E5 vs placebo, la mortalidad por
todas las causas 4 1975
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
Alea
torio
, IC
del
95%
)
0,9
8
[0,8
8,
1,1
0]
1.2 HA-1A vs placebo, mortalidad por
cualquier causa 3 2668
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
Alea
torio
, IC
del
95%
)
0,8
0
[0,5
4,
1,2
0]
1.3 anti-LPS vs placebo, mortalidad
por cualquier causa
1 33 Coci
ente
de
riesg
os
(MH
0,1
5
[0,0
2,
1,0
6]
,
Alea
torio
, IC
del
95%
)
2 El análisis de sensibilidad por la
calidad, anti-endotoxina, mortalidad por
cualquier causa 6 4443
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
1,0
1
[0,9
4,
1,0
9]
2.1 Bajo riesgo de sesgo 1 269
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,6
7
[0,4
2,
1,0
5]
2.2 Riesgo de sesgo incierto 5 4174 Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
1,0
3
[0,9
5,
1,1
1]
fijo,
95%
IC)
3 Anti-citoquinas placebo frente, todas las
causas de mortalidad 9 7893
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,9
2
[0,8
6,
0,9
7]
3.1 anti-TNF-alfa frente a placebo,
mortalidad por cualquier causa 6 6200
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,9
2
[0,8
7,
0,9
9]
3.2 humano antagonista de la
interleucina-1receptor frente a placebo,
mortalidad por cualquier causa 3 1693
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,8
8
[0,7
6,
1,0
1]
4 El análisis de sensibilidad por la
calidad, anti-citoquina, mortalidad por
cualquier causa 7 7752
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,9
1
[0,8
6,
0,9
7]
4.1 Bajo riesgo de sesgo 3 5065
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,9
2
[0,8
6,
0,9
9]
4.2 Riesgo de sesgo incierto 4 2687
Coci
ente
de
riesg
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
0,8
9
[0,8
0,
1,0
0]
5 El anticuerpo monoclonal contra el
antígeno común Enterobacteriaceae
1 826 Coci
ente
de
riesg
1,0
9
[0,9
1,
os
(MH
,
fijo,
95%
IC)
1,3
1]
Apéndices
Apéndice 1. Estrategia de búsqueda para CENTRAL, The Cochrane Library
# 1 MeSH inmunoglobulinas descriptor explotan todos los árboles
descriptor # 2 MeSH Inmunoglobulinas, intravenosa explotar todos los árboles
# 3 inmunoglobulina * en todo el texto en
# 4 inmunoglobulina * en todo el texto en cerca / 6 monoclon * en todo el texto)
# 5 (inmunoglobulina * en todo el texto cerca / 6 polyclon * en todo el texto)
# 6 IVIG en todo el texto en
# 7 (# 1 o # 2 o # 3 o # 4 o # 5 o # 6)
# 8 (septiembre * en todo el texto en cerca / 6 choque * en Todo Texto)
# 9 (septicem * en todo el texto o septicaem * en todo el texto o seps * en todo el texto)
# 10 MeSH descriptor Sepsis explotar todos los árboles
# 11 descriptor MeSH septicemia explotar todos los árboles
# 12 MeSH descriptor Choque Séptico explotar todos los árboles
# 13 (# 8 y # 9 o # 10 o # 11 o # 12)
# 14 (# 7 y # 13)
Apéndice 2. Estrategia de búsqueda para MEDLINE (OvidSP)
# 1 exp inmunoglobulinas /
# 2 exp Inmunoglobulina - Intravenosa /
. # 3 inmunoglobulina $ .mp
.. # 4 (inmunoglobulina $ adj6 (monoclon $ o polyclon $)) pf
# 5 IVIG.mp.
# 6 1 o 2 o 3 o 4 o 5
# 7 ((septiembre $ choque adj6 $) o septicem $ o $ septicaem o seps $). mp.
# 8 exp Sepsis /
# 9 exp septicemia /
# 10 exp choque séptico /
# 11 7 u 8 o 9 o # 10
# 12 6 y 11
# 13 (trial.pt controlado aleatorio. o randomized.ab trial.pt.or clínico controlado. o placebo.ab. o ensayos
clínicos como topic.sh. o randomly.ab. ni juicio. ti.) y humans.sh.
# 14 12 y 13
Apéndice estrategia 3. Busque EMBASE (OvidSP)
# 1 inmunoglobulina /
# 2 inmunoglobulina $ .mp.
# 3 ivig.mp.
# 4 1 o 2 o 3
# 5 sepsis /
# 6 sepsis.mp.
# 7 shock séptico /
# 8 (shock séptico) .mp.
# 9 septicemia /
# 10 septicaemia.mp.
# 11 septicemia.mp.
# 12 5 o 6 o 7 o 8 o 9 o 10 o 11
# 13 4 y 12
# 14 ((aleatorizado-ensayo controlado / o aleatorización / o controlada ESTUDIO / o multicéntrico
ESTUDIO / o FASE-3-CLÍNICO-TRIAL / o FASE-4-CLÍNICO-TRIAL / o doble ciego-PROCEDIMIENTO / o
simple ciego-PROCEDIMIENTO /) o ((RANDOM * o cruz? OVER * o FACTORIALES * o placebo * o
voluntario *) o ((SINGL * o DUPLIQUE S * o * o TREBL TRIPL *) adj3 (BLIND * o MÁSCARA *))). ti, ab) y
humano * .ec, hw, fs.
# 15 13 y 14
Realimentación
La inclusión y la omisión de los ensayos
Resumen
Se plantearon los siguientes puntos acerca de esta opinión en un comentario por los doctores Cui y
Eichacker (1999) publicado en el ACP Journal Club, 1999; 129: 70.
1. Inclusión de dos ECA en el grupo de IVIG monoclonal (que proporcionan 20% de los 4800 pacientes en
el meta-análisis) en antagonista de la interleuquina-1-receptor, una proteína recombinante que es
diferente de IVIG ( Fisher 1994a ; 1994b Fisher ).
2. La omisión de dos grandes ECA de 392 pacientes que mostraban que IgIV policlonal no redujo la
mortalidad en los pacientes quirúrgicos con infección grave ( Justo 1986 ; Jesdinsky 1987 ).
3. La omisión de una ECA grande de 653 pacientes, donde los resultados preliminares mostraron que la
IgIV policlonal no redujo la mortalidad en la sepsis ( Werdan 1997 (resumen a).
4. La falta de citar un meta-análisis de 20 estudios que evaluaron seis anti-mediador específico agentes
inflamatorios en 8.808 pacientes con sepsis ( Freeman 1999 ). Una reducción en la mortalidad se
muestran en ocho de estos estudios que evaluaron anti-TNF anticuerpos monoclonales en más de 4.000
pacientes.
Responder
1. antagonista de interleucina-1-receptor es funcionalmente un anti-citoquina. Técnicamente, es un
inhibidor soluble de IL-1activity.Reconocemos la heterogeneidad estructural de estos IgIV monoclonales,
que representa el análisis de subgrupos. Incluso con la inclusión o no inclusión de estos dos ensayos, la
conclusión general no cambiaría significativamente con respecto a la falta de beneficio de los anti-
citoquinas. Los análisis de subgrupos de los ensayos de antagonistas alfa e interleucina-1-anti-receptor
de TNF tanto produjo ninguna reducción significativa en la mortalidad.
2. El ensayo de Jesdinsky (1987) fue excluido debido a que no cumplía los criterios de inclusión
preestablecidos de nuestro meta-análisis, es decir, los participantes del estudio deben ser pacientes con
sepsis o shock séptico (tema protocolo 2, 1998). En concreto, el juicio por Jesdinsky (1987) estaba en los
pacientes con peritonitis difusa fibrinopurulenta, no necesariamente sepsis. El juicio por Just (1986), fue
excluido inicialmente debido a razones similares; es decir, sus criterios de inclusión fueron infecciones
graves en unidades de cuidados intensivos. Sobre la traducción Inglés del juicio, había un subgrupo de 29
pacientes con sepsis y shock séptico. Este ensayo ha sido trasladado a la lista incluida y hemos
incorporado los resultados de este subgrupo de pacientes con sepsis en la versión actualizada del meta-
análisis. El beneficio demostrable de IgIV policlonal se mantuvo con la adición de este subgrupo de
pacientes.
3. Los resultados completos de esta ECA grande policlonal se supone que estará disponible a finales de
1996, como lo señala el artículo (1996) Revisión de Werdan. Sin embargo, no hemos podido recuperar
este ECA en nuestra búsqueda en MEDLINE más reciente (enero de 2000).
4. Este meta-análisis incluyó ensayos aleatorios y no aleatorios y no hubo ninguna mención de si una
prueba de heterogeneidad se realizó entre los 20 estudios sobre seis agentes antiinflamatorios
diferentes. Entre los ocho estudios sobre anti-TNF que se incluyeron en este meta-análisis, cinco fueron
incluidos en el 29 de junio 1999 (Número 4) la versión actualizada de nuestro meta-análisis ( Abraham
1995 ; Abraham 1998 ; Cohen 1996 ; Dhainaut 1995 ; Reinhart 1996 ). Un ensayo ( Fisher 1993 ) fue
excluido porque no hubo un grupo control y fue principalmente un estudio de búsqueda de dosis. No
tenemos acceso todavía a los artículos completos de los otros dos estudios (Kay nd; Zeni 1997 ). El
artículo de Zeni et al (1997) se indexa como un artículo de revisión, no un ECA en la base de datos
MEDLINE, mientras que el otro artículo (Kay nd) es un folleto de presentación en un procedimiento de
conferencias y también no está indexado en MEDLINE. También es importante tener en cuenta que el
mayor (n = 1878) y la prueba más reciente de anti-TNF alfa (Abraham 1998) no mostró beneficio tanto en
el análisis de la mortalidad general y varios subgrupos estudiados.
Colaboradores
Cui X, Eichacker PQ. Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EE.UU. (1999) publicados en el
Club ACP Journal 1999; 129: 70.
Calidad de los estudios
Resumen
Se plantearon las siguientes cuestiones sobre esta opinión en un comentario por el Dr. Peter C. Gotzsche
del Centro Cochrane Nórdico, recibió noviembre de 2001.
1. No hay descripción de cómo los revisores evaluaron si un ensayo tuvo una ocultación adecuada. Esta
información es importante, ya que los ensayos con ocultación inadecuada de la asignación exageran el
efecto estimado de un 30 a un 40% en promedio.
2. Se utilizaron los buenos ensayos de calidad de expresión y análisis realizados en consecuencia, pero
no se definió en la revisión en relación con el término ensayos de alta calidad.
3. La exclusión de un ensayo escrito en ruso, lo que debería traducirse e incluyó, como el sesgo de
idioma se ha demostrado que existe.
4. Sección Resultados no toma evaluación de la calidad de los autores en cuenta. Parece que hay sólo
dos ensayos de alta calidad con muestras pequeñas, pero una reducción significativa en la mortalidad por
cualquier causa el uso de IgIV policlonal se informó en la sección de resumen y los resultados. Así, el
resultado es un tanto dudosa, ya que podría haber sido influenciado por el sesgo de publicación y otros
sesgos relacionados con muestras pequeñas.
5. Un efecto en los adultos se informó, pero no en los recién nacidos. Sin embargo, el riesgo relativo para
los adultos y los recién nacidos son los mismos (RR = 0,60). Por lo tanto, no es razonable para distinguir
entre las dos situaciones, por ejemplo, una prueba para la interacción no habría dado un resultado
significativo.
6. La falta de precaución en el informe de los resultados en lo abstracto, es decir, el problema de los
pequeños tamaños de muestra fue mencionado en la discusión, pero no en abstracto.
8. Las referencias no pueden ser controlados porque la citación de la revista se encuentra,
específicamente para Haque 1988 y Lachman 1984 .
7. Discrepancia en la clasificación de la prueba de Schedel 1991 como teniendo la ocultación de la
asignación incierta en el texto principal, pero con ocultamiento adecuado de la asignación en la tabla de
estudios incluidos. Se sugiere que la aleatorización se explica detenidamente en la tabla de estudios
incluidos, ya que esta información es esencial para juzgar la calidad de los estudios y para juzgar la
solidez de los resultados de la revisión.
Responder
1. Los ensayos fueron evaluados por los revisores tener ocultación de la asignación adecuada si la
aleatorización fue administrada por un tercero independiente, a través de una instalación central o el uso
de sobres opacos cerrados. Esta declaración se ha añadido en la sección de métodos.
2. Reconocemos que la buena calidad de plazo no se definió explícitamente. El plazo de buena calidad en
el análisis de sensibilidad se refería en realidad a alta calidad y ensayos de calidad justas. Por razones de
coherencia y claridad hemos eliminado la buena calidad plazo y utilizado los términos reales: de alta
calidad, la calidad justa y de baja calidad. Calidad razonable contemplado aquellos ensayos que tienen
uno o más de los siguientes sesgos: el ocultamiento de la asignación incierto, la ausencia de cegamiento
y la falta de análisis por intención de tratar. Hemos hecho las correcciones necesarias en el texto, en
particular en la sección de métodos y en los gráficos.Ensayos de baja calidad son aquellos que tienen
cualquiera de los siguientes sesgos: diferencias significativas en las características basales de los grupos
de tratamiento y de control que se predictores de resultados conocidos; marcadas diferencias en las tasas
de deserción escolar y las diferencias evidentes en la calidad general de la atención recibida por ambos
grupos, como la administración diferencial de cointervenciones. Estas definiciones se han añadido en la
sección de métodos.
3. El estudio ruso se ha traducido con anterioridad y se encontró que se han publicado originalmente en
Engish ( Schedel 1991 ). La versión en Inglés ya está incluido en nuestros análisis. Para mayor claridad,
hemos revisado la declaración referente a esto en la sección de estudios excluidos.
4. El análisis de sensibilidad de los dos ensayos de alta calidad de IgIV policlonal se ha incorporado. Este
igualmente mostró una reducción significativa de la mortalidad, aunque el intervalo de confianza fue
amplio (RR 0,30; IC del 95% 0,09, 0,99; n = 91). Además subanálisis de acuerdo con la ocultación de la
asignación también mostró una reducción significativa de la mortalidad (RR 0,43; 95% CI 0,25, 0,75, n =
170).
5. Un subanálisis del efecto de IVIG por grupos de edad, es decir, adultos y neonatos se realizó con base
en criterios clínicos.Fisiológicamente, los adultos y neonatos inherentemente difieren entre sí. Las
estimaciones puntuales de los riesgos relativos para los adultos (RR = 0,62) y neonatos (RR = 0,70) son
diferentes, aunque su 95% IC se solapan. Estadísticamente puede haber ninguna interacción significativa
entre los dos grupos, pero clínicamente adultos y sepsis neonatal diferir patofisiológicamente, que es la
razón principal para el análisis de subgrupos.
6. Hemos revisado la conclusión en abstracto advertir a los lectores con respecto a los pequeños tamaños
de muestra de los ensayos.Una de las principales razones, sin embargo, para hacer un meta-análisis es
aumentar el poder de los ensayos con muestras pequeñas.
7. Gracias por señalar esto usted. Hemos puesto en la cita adecuada, que se perdió en la sección de
referencias de los estudios incluidos.El ensayo de Lachman ( Lachman 1984 ) fue publicado en la revista
The Lancet, mientras que el juicio por Haque ( Haque 1988 ) fue publicado en la revista American Journal
of Enfermedades en la Infancia.
8. Una vez más gracias por esto. La discrepancia inadvertida se ha corregido en el texto. En opinión de
nuestros archivos y el artículo original, el juicio por Schedel ( Schedel 1991 ) fue definitivamente evaluado
tener ocultamiento adecuado de la asignación.
Colaboradores
Gotzsche, Peter C. El Centro Cochrane Nórdico. 10 2001
Los datos de mortalidad
Resumen
Se plantearon las siguientes cuestiones sobre esta revisión por el Dr. Peter C. Gotzsche y el Dr. Julie
Pildal del Centro Cochrane Nórdico, recibió julio de 2006.
Usted reportó un efecto de la inmunoglobulina policlonal sobre la mortalidad general (11 ensayos, 176
muertes, el riesgo relativo (RR) 0,64 (95% intervalo de confianza (IC) 0,51-0,80), pero también señaló que
los ensayos fueron pequeños y que las pruebas eran insuficientes para apoyar una conclusión sólida de
beneficio.
Hemos replicado esta parte de su revisión (1) y encontró 21 ensayos y tres veces más muertes. Uno de
los ensayos era grande, era de alta calidad, y tenía un protocolo de pre-publicada. Hasta la publicación de
la revisión, sus resultados sólo habían estado disponibles en un resumen que indica que la mortalidad no
se redujo (2), pero obtiene los datos de mortalidad del autor.
Se encontró que el efecto aparente de inmunoglobulina policlonal fue transmitido por ensayos en mayor
riesgo de ser parcial. Estos ensayos (292 muertes) mostraron RR 0,61 (IC del 95%: 0,50 a 0,73), mientras
que los ensayos de alta calidad (255 muertes) mostraron RR 1,02 (IC del 95%: 0,84 a 1,24). La diferencia
entre las estimaciones de los ensayos de calidad metodológica alta frente a los de los ensayos de baja
calidad metodológica fue estadísticamente significativa (p = 0,0002).
En julio de 2004, que le enviamos nuestro papel (1) donde están disponibles todos los datos de
mortalidad adicionales y también los informes de los ensayos adicionales. Tenemos previsto que a usted
le Actualiza tu opinión o citar nuestra investigación si la actualización se retrasó debido a la falta de
tiempo. Como esto no ha ocurrido todavía, deseamos con este comentario para advertir a los médicos
contra el uso de inmunoglobulina policlonal para la sepsis bacteriana, ya que creemos que no hay
evidencia confiable de que funciona, y ya que es muy caro. 1. Pildal J, Gøtzsche PC. Inmunoglobulina
policlonal para el tratamiento de la sepsis bacteriana: una revisión sistemática. Clin Infect Dis 2004; 39
(1):. 38-46 2. Werdan K, Pilz Gat SSG. Inmunoglobulinas polivalentes [abstract 18]. Choque 1997; 7
(Suppl): 5.
Responder
Gracias por la nota de advertencia sobre la ausencia de pruebas fiables sobre el uso de inmunoglobulina
policlonal para la sepsis bacteriana usted. Estamos de acuerdo, como se indica en la conclusión de
nuestra actualización de 2003, que proporciona la misma recomendación que "los ensayos fueron
pequeños y la totalidad de la evidencia es insuficiente para proporcionar una conclusión sólida de
beneficio".
Observamos que Pildal y de Gøtzsche (2004) principales argumentos y conclusión bisagras
principalmente en un gran ensayo (N = 653) por Werdan et al (1997), que permanece inédita hasta la
fecha. Nuestra actualización de 2003 mencionó que estábamos esperando la publicación de este
ensayo. Sin embargo, nos preguntamos por qué un ECA grande como éste permanece inédita, a pesar de
la creciente conciencia de los editores sobre la importancia de los juicios negativos y el advenimiento de
las revistas electrónicas de acceso abierto.Lamentablemente a diferencia Pildal y Gotzsche que fueron
capaces de comunicarse directamente con Werdan et al, no tenemos acceso al texto completo de estudio
de Werdan y no podemos opinar sobre este trabajo crucial. Sin embargo, vamos a hacer un análisis de
sensibilidad con y sin el ensayo no publicado de Werdan et al en la actualización que estamos haciendo
actualmente.
Desde nuestra actualización de 2003, y el Coordinador Cochrane Anestesia Revisión Trial Group
Búsqueda actualizado la búsqueda en MEDLINE, EMBASE y en las bases de datos Cochrane CENTRAL
utilizando texto y términos MeSH libres adicionales y la estrategia de búsqueda altamente sensible en
el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones . Además de los estudios en
Pildal y de Gotzsche revisión ( Behre 1995 ; Burns 1991 ; Darenberg 2003 ; Dominioni 1996 ; Karatzas
2002 ; Lindquist 1981 ; Mancilla-Ramirez 1992 ; Samatha 1997 ; Tuğrul 2002 ; Werdan 1997 ; Yakut
1998 ), se han identificado otros cinco ensayos potencialmente relevantes ( El Nawawy 2005 ; Gunes
2006 ; Hentrich 2006 ; Rodríguez 2005 ; Yildizdas 2005 ). También hemos obtenido los datos de
mortalidad para el juicio de Masaoka et al (2000). Estos serán incluidos en la actualización de 2006.
Por favor, ten cuidado con los resultados de la próxima actualización de la revisión. Referencias: Behre G,
H Ostermann, Schedel I, Helmerking M, X Schiel, Rothenburger M, et al. Las concentraciones de
endotoxinas y terapia con inmunoglobulinas policlonales enriquecidas con IgM en pacientes
neutropénicos con cáncer con síndrome de sepsis: estudio piloto y análisis intermedio de un ensayo
aleatorio. Antiinfect Drogas Chemother 1995; 13: 129-34 Quemaduras ER, Lee V, Rubinstein A. El
tratamiento de la trombocitopenia séptico con inmunoglobulina. J Clin Immunol 1991; 11: 363-8 Darenberg
J, Ihendyane N, Sjolin J, Aufwerber E, S Haidl, Follin P, et al. La inmunoglobulina intravenosa terapia G en
el síndrome de shock tóxico estreptocócico: un ensayo controlado con placebo Europea aleatorizado,
doble ciego. Clin Infect Dis 2003; 37: 333-40 Dominioni L, Bianchi B, Imperatori A, Minoia G, Dionigi R.
alta dosis de IgG intravenosa para el tratamiento de las infecciones quirúrgicas graves. Dig Surg 1996; 13:
430-4 El Nawawy A, El Kinany H, Hamdy El Sayed M, Boshra N. intravenosa administración de
inmunoglobulina policlonal de pacientes con síndrome de sepsis: un estudio prospectivo en una unidad de
cuidados intensivos pediátricos. J Trop-Pediatr 2005; 51: 271-8. Gunes T, Koklu E, Buyukkayhan D,
Kurtoglu S, M Karakukcu, Patiroglu T. Cambio de transfusión o terapia de inmunoglobulina intravenosa
como adyuvante de los antibióticos para la sepsis neonatal en los países en desarrollo: un estudio
piloto. Ann-Trop-Paediatr 2006; 26: 39-42. Hentrich M, Fehnle K, Ostermann H, J Klenast, Cornely O,
Salat C, et al. Inmunoglobulina Igma enriquecido en pacientes neutropénicos con síndrome de sepsis y
shock séptico: Una controlado, aleatorizado, multicéntricos. Crit Care Med 2006; 34: 1319-1325 Karatzas
S, Boutzouka E, Venetsanou K, Myrianthefs P, Fildisis G, Baltopoulos G. Los efectos de las preparaciones
de inmunoglobulina enriquecidas con IgM en pacientes con sepsis grave: otro punto de vista. Crit Care
2002; 6: 543-5 Lindquist L, Lundbergh P, Maasing R. tratado con pepsina globulina humana en las
infecciones bacterianas: un estudio aleatorizado en pacientes con septicemia y neumonía. Vox Ang
1981; 40: 329-37 Mancilla-Ramirez J, González-Yunes R, Castellanos Cruz-C, García-Roca P,
inmunoglobulina Santos-Preciado J. intravenosa en el tratamiento de la septicemia neonatal. Boletin
Médico del Hospital Infantil de México 1992; 49: 4-11 Masaoka T Hazegawa H, F Takaku, Mizoguchi H,
Asano S, Ikeda Y, et al. La eficacia de la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento combinado con
antibióticos para las infecciones graves. Japonés J Chemother 2000; 48: 199-217 Pildal J, Gøtzsche
PC. Inmunoglobulina policlonal para el tratamiento de la sepsis bacteriana: una revisión sistemática. Clin
Infect Dis 2004; 39: 38-46.
Colaboradores
Dr. Peter C Gotzsche y el Dr. Julie Pildal del Centro Cochrane Nórdico, recibió 07 2006
Que contas de nuevo
Última evaluado como hasta a la fecha: 1 diciembre de 2012.
Fecha De Evento Descripción
12 de
septiembre
2013
Nueva búsqueda
se ha realizado
Reran la búsqueda entre octubre de
2008 diciembre de 2012.
12 de
septiembre
2013
Nueva cita
requerida y las
conclusiones
han cambiado
1. Se incluyó un nuevo juicio
IgIV policlonal completado
previamente clasificado como
permanente ( Brocklehurst
2011 ).
2. Un pequeño ensayo sobre
IgIV policlonal en niños está
en espera de la traducción y la
evaluación completa
( Yildizdas 2005 ).
3. Hay un cambio sustancial en
las conclusiones de la revisión
con la inclusión de la gran
ensayo IgIV policlonal en
neonatos ( Brocklehurst
2011 ). Ahora hay pruebas
suficientes de que IgIV
policlonal estándar en
neonatos no reduce la
mortalidad.
Historia
Protocolo publicado por primera vez: Número 2, 1998
de revisión publicada: Número 2, 1999
Fecha De Evento Descripción
15 de
diciembre
2008
Nueva
búsqueda se
ha realizado
Buscar volvió a ejecutar hasta octubre
de 2008; 16 nuevos estudios incluidos:
14 policlonal ( Behre 1995 ;Burns,
1991 ; Darenberg 2003 ; Dominioni
1996 ; Hentrich 2006 ; Karatzas
2002 ; Lindquist 1981 ; Mancilla-
Ramirez 1992 ; Masaoka
2000 ; Rodríguez 2005 ; Samatha
1997 ; Tugrul 2002 ; Werdan
2007 ; Yakut 1998 ) y 2 monoclonal
( Albertson 2003 ; Panacek 2004 ).
04 de junio
2008 Modificada
Convertido al nuevo formato de
revisión.
01 de junio
2008
Requirió una
nueva cita y
menores
cambios Modificación de fondo
Contribuciones de los autores
Marissa M Alejandria (MAM), Mary Ann D Lansang (MAL), Leonila F Dans (LFD), Jacinto Blas Mantaring
III (JBM)
Concebir la opinión: LMA
Coordinación de la opinión: LMA, MMA
Realizar búsquedas manuales: MMA
Revisión de resultados de búsqueda: LMA, MMA
La organización de la recuperación de los documentos: MMA
Screening artículos recuperados los criterios de inclusión: LMA, MMA
Valoración de la calidad de los trabajos: LFD, JBM
Haciendo abstracción de datos de documentos: LFD, JBM, MMA
Escribiendo a los autores de trabajos para obtener información adicional: MMA
Proporcionar datos adicionales sobre los papeles: no aplicable
La obtención y selección de datos en los estudios no publicados: no aplicable
La gestión de datos para la revisión: MMA
Introducir datos en Review Manager ( RevMan 5.2 ): MMA
RevMan datos estadísticos: MMA
Otro análisis estadístico no mediante RevMan: no se hace
Doble entrada de datos: no se hace
Interpretación de los datos: MMA, MAL, JBM, LFD
Las inferencias estadísticas:
Redacción de la revisión: MMA, MAL
Asegurar el financiamiento para la revisión:
Realización del trabajo previo que fue la base de este estudio:
Garante de la revisión (un autor): MMA
Persona responsable de la lectura y comprobación revisados antes de aprobarlos: MMA, MAL
Declaraciones de interés
Marissa M Alejandria: Ninguno conocido
Mary Ann D Lansang: Ninguno conocido
Leonila F Dans: subvención para viajes de Novartis para asistir a una reunión de los reumatólogos
pediátricos para discutir el manejo de inicio sistémico artritis idiopática juvenil en noviembre de 2012.
Jacinto Blas Mantaring III: Dr Mantaring es el presidente de los Institutos Nacionales de la junta de
revisión ética de la Salud y miembro de la junta de revisión técnica, que recibe un honorario por la revisión
de los estudios y la asistencia a las reuniones. También se le preguntó por las agencias gubernamentales,
la OMS y las compañías farmacéuticas para dar conferencias, realizar talleres y preparar material
educativo sobre una variedad de temas en su mayoría relacionadas con los métodos de investigación, la
medicina basada en la evidencia y la ética, así como temas sobre el cuidado neonatal.
Nosotros certificamos que tenemos ninguna afiliación con o participación en cualquier organización o
entidad con un interés financiero directo en la materia objeto de la revisión (por ejemplo a través del
empleo, consultoría, propiedad de acciones, honorarios, testimonio de expertos).
Fuentes de apoyo
Fuentes internas
Universidad de Filipinas, Manila, Filipinas.
Fuentes externas
Departamento para el Desarrollo Internacional del Reino Unido.
Comisión Europea (Dirección General XII), Bélgica.
Diferencias entre el protocolo y la revisión
El título se ha modificado para incluir el término 'sepsis grave'. Se incluyeron los efectos adversos en la
lista de medidas de resultado.Hicimos un análisis post hoc de subgrupos de los ensayos incluidos para
adultos y neonatos.
Términos del Índice
Medical Subject Headings (MeSH)
Factores de Edad ; Inmunoglobulinas, intravenosos [uso terapéutico *] ; ensayos controlados aleatorios
como Asunto ; Sepsis [* terapia de drogas; mortalidad] ; Choque Séptico [* terapia de drogas; mortalidad]
MeSH palabras de verificación
Adultos; Los Seres Humanos; Recién Nacido
* El asterisco señala los documentos más importantes para el estudio
Referencias
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
{Sólo datos publicados} Abraham 1995
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