anticonvulsivantes 2007

ANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTESANTICONVULSIVANTES

Carlota Rangel Yagui

[email protected]

EPILEPSIA: descarga eletroencefalográfica anormal e excessiva, com comprometimento ou perda de consciência

Acesso → descarga elétrica ocasional, súbita, excessiva, rápida e localizada da matéria cinzenta

ANTICONVULSIVANTES

� Deprimem seletivamente o SNC

� Uso: supressão de crises, acessos ou ataques epiléticos

� Danos à medula óssea, fígado e rins, discrasias, tonturas, alopécia, distúrbios gastrintestinais

� Potenciação com fármacos como barbitúricos, inibidores MAO

CONVULSÕES CONVULSÕES -- EPILEPSIA EPILEPSIA

Sintomas iniciais dependemdo foco de origem

IMPULSO NERVOSO IMPULSO NERVOSO

■ Dano cerebral relacionado ao nascimento

■ Anomalia cerebral congênita

■ Predisposição genética, hereditariedade

■ Infecções, tumores, lesões cerebrais

■ Anomalias no vasos sanguíneos cerebrais

■ Uso de drogas de abuso, álcool

■ Exposição a gases tóxicos

■ Hipoglicemia

FATORES QUE CONTRIBUEM PARA FATORES QUE CONTRIBUEM PARA EPILEPSIA EPILEPSIA

TIPOS DE EPILEPSIA

EPILEPSIA PARCIALEPILEPSIA PARCIAL

PARCIAL SIMPLESPARCIAL SIMPLES

PARCIAL COMPLEXAPARCIAL COMPLEXA

PARCIAL COM ATAQUES SECUNDÁRIOS TÔNICO-

CLÔNICOS GENERALIZADOS

PARCIAL COM ATAQUES SECUNDÁRIOS TÔNICO-

CLÔNICOS GENERALIZADOS

EPILEPSIA GENERALIZADAEPILEPSIA GENERALIZADA

CRISE DE AUSÊNCIACRISE DE AUSÊNCIA

ATAQUE MIOCLÔNICOATAQUE MIOCLÔNICO

ATAQUE TÔNICO-CLÔNICOATAQUE TÔNICO-CLÔNICO

HISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICO

■ Epilepsia → mencionada no código de Hamurabi

(~2000 a.C.)

Evangelho → cura de epiléticos por Cristo

■ 1os fármacos = brometos (1857)

■ 1903 – barbitúricos (atividade hipnótica e sedativa)

1941 – nirvanol (1a hidantoína análoga ao fenobarbital)

fenitoína - introduzida em 1938

HISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICOHISTÓRICO

■ 1944 – trimetadiona (desenvolvida como analgésico potencial)

■ 1953 – fensuximida (succinimidas)

■ 1963 – atividade anticonvulsivante do nitrazepam

■ 1967 – introdução do valproato sódico

(sintetizado em 1896)

■ Fármacos de nova geração: felbamato, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida, vigabatrim

BROMETOSBROMETOS

� Crença de que epilepsia era ligada à masturbação masculina

uso de brometos que eram tidos como anafrodisíacos

� brometo de sódio, brometo de potássio

� Podem causar BROMISMO – intoxicação por brometo

tratamento: NaCl + NH4Cl + salurético tiazídico

CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO –– Fármacos tradicionaisFármacos tradicionais

BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS

■ Poucos têm atividade anticonvulsivante

■ Muitos causam convulsões em doses altas

■ FENOBARBITAL

• controle da maioria das formas de epilepsia

• Fármaco de escolha em bebês < 2 meses

• Menos efetivo que fenitoína e carbamazepina

• causa sedação (posterior tolerância)

• ↑ biotransformação de vários fármacos

(potente indutor de enzimas hepáticas – CYP3A4)

N N

OO

O


■ MEFOBARBITAL

■ PRIMIDONA

• Metabolizado a fenobarbital

• Menos sedação que fenobarbital em crianças

• Uso em associação com outros anticonvulsivantes

• Menos efetivo que fenitoína e carbamazepina


Receptor GABA tipo A

Localizado na sinapse inibitória na célula piramidal

HIDANTOÍNASHIDANTOÍNAS■ tratamento de acessos tônico-clônicos generalizados e acessos

focais

■ Ligam em canais de Na+ e estabilizam estado inativo – inibição do espalhamento da atividade convulsivante

■ Hiperplasia gengival: fenitoína > etotoína

■ Outros efeitos colaterais: hirsutismo e hiperatividade

HIDANTOÍNASHIDANTOÍNAS

■ ↓↓↓↓ hidrossoulbilidade �� ↓↓↓↓ índice terapêutico

■ ↑↑↑↑eeeeficácia e ↓↓↓↓incidência de efeitos colaterais

uso em monoterapia inicial

■ Pró-fármaco – uso I.M. e I.V. devido aosproblemas de solubilidade e pH da fenitoína

fenitoína

fosfenitoína

NN

O

O

CH3

etotoína

■ Menos tóxico, menos efetivo, mais sedação

■ “add-on” drug (uso combinado)

OXAZOLIDINODIONASOXAZOLIDINODIONAS

■ Inefetivas contra “grande mal”, uso em ausências

■ TRIMETADIONA (dimetadiona)

• Melhor absorção do pró-fármaco

• pode causar nefrose, anemia aplástica e depressão da medula óssea

• fotofobia, sonolência, mal-formação fetal

• Uso em pacientes com intolerância a succinimidas ou ác. valpróico

N

O

O O

NH

O

OO

SUCCINIMIDASSUCCINIMIDAS

■ busca por fármacos menos tóxicos que as oxazolidinodionas

■ Decréscimo na atividade de canais de Ca+2

■ ETOSUCCIMIDA

NH

OO

• Mais efetiva e menos tóxica no tratamento de ataques de ausências

• Pode causar sonolência, ataxia, rashes, disfunção renal ou hepática

N OO

CH3

N OO

CH3

fensuccimida metosuccimida

etosuccimida

■ Carbamazepina + hidantoína = fármacostradicionais mais seguros

■ Terapia inicial ou suplementar – monoterapia

■ Atua em canais de Na+ voltagem-dependentesprevinindo a dispersão das ondas elétricas(ataque)

■ Metabolismo inibido por antibióticosmacrolídicos, forma metabólito epóxido

mais ativo porém tóxico

■ Efeitos colaterais no SNC

carbamazepina

CARBOXAMIDASCARBOXAMIDAS

CARBOXAMIDASCARBOXAMIDAS

■ Menos potente que a carbamezepina, melhorabsorção P.O.

■ Sofre menos metabolismo hepático(não forma epóxido)

■ Efeitos colaterais no SNC

■ Atividade antipsicótica (benzazepinas)

oxicarbazepina

BENZODIAZEPINASBENZODIAZEPINAS

■ Agentes ansiolíticos, sedativos

■ Atuam potencializando o efeito inibidor do GABA nosreceptores GABAA tipo canal de Cl-

diazepam

■ diazepam I.V. ou I.M– fármaco de escolha em status epileticus

■ Uso oral – desenvolvimento de tolerância

■ I.V. →→→→ entraentraentraentra no SNC no SNC no SNC no SNC rapidamenterapidamenterapidamenterapidamente porporporporéééémmmm ééééredistriburedistriburedistriburedistribuíííídodododo e o e o e o e o status epileticus podepodepodepode voltarvoltarvoltarvoltar

administraadministraadministraadministraççççãoãoãoão subseqsubseqsubseqsubseqüüüüenteenteenteente de de de de outrosoutrosoutrosoutros ffffáááármacosrmacosrmacosrmacos((((fenitofenitofenitofenitoíííínananana, , , , fenobarbitalfenobarbitalfenobarbitalfenobarbital, , , , etosuccimidaetosuccimidaetosuccimidaetosuccimida))))


NH

N

O

Cl

O2N

clonazepam

NH

N

O

Cl

Cl

COO K- +

clorazepato

■ Alta potência

■ Alta incidência de efeitos colaterais e tolerância

■ Fármaco de 3a linha (após etosuccimida, valproato ou lamotrigina)

■ Semelhante ao diazepam

■ Uso oral

■ Descarboxilado a desmetildiazepam(principal metabólito do diazepam)


NH

N

O

Cl

Cl

OH

NH

N

O

O2N

lorazepamnitrazepam

NCl

F

N

NCH3

midazolam

C O O R

R = H

R = N a

á c id o v a lp r ó ic o

v a lp r o a t o s ó d ic o

■ Fármaco de 1ª escolha em ausência

■ Baixa toxicidade: irritação gástrica

■ Descoberto por acaso – us como solvente em estudos de novos anticonvulsivantes

■ Mecanismo de ação: inibição do espalhamento da atividadeconvulsivante

ÁCIDO VALPRÓICOÁCIDO VALPRÓICO

FÁRMACOS MAIS FÁRMACOS MAIS RECENTESRECENTES

GABAPENTINAGABAPENTINA■ Aminoácido – desenvolvido como Gaba-mimético, p/ SNC

■ Mecanismo desconhecido �� ↑↑↑↑ GABA

hipótese atual: ligação alostérica a canais Ca+2

■ Efeitos adversos leves no SNC – sedação, fadiga, diplopia

■ Terapia adjunta em epilepsia parcial, alívio da dor, transtornobipolar (“off-label”)

■ Eliminação renal sem metabolismo

NH2

HOOC

NH2

HOOC

GABA gabapentina

PREGABALINAPREGABALINA

■ Epilepsia parcial, dor neuropática, distúrbio de ansiedade.

■ Precursor da gabapentina, mais potente.

■ Deselvolvida na Northwestern University.

■ Atua como gabapentina, bloqueando canais de Ca+2

pregabalina – Lyrica®

(Pfizer , 2004)

TIAGABINATIAGABINA

� Anticonvulsivante, síndrome do pânico

� Inibidor seletivo da recaptação de GABA

� Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de GABA pelas células gliais

� Efeitos adversos no SNC pronunciados

VIGABATRINVIGABATRIN

� Anticonvulsivante

� Inibe catabolismo do GABA - inibidor irreversível da GABA

transaminase (GABA-T)

� Efeitos adversos no SNC e danos visuais

� Não aprovado pelo FDA, uso no Canadá, México e UK.

LAMOTRIGINALAMOTRIGINA

■ Monoterapia ou terapia adjunta em epilepsiaparcial, transtorno bipolar

■ Liga em canais de Na+ e estabiliza estadoinativo – inibição do espalhamento da ondaconvulsivante

■ Redução da transmissão excitatóriaglutaminérgica

■ Erupções cutâneas graves

(↑↑↑↑ na presença de valproato)

■ inibe dihidrofolato redutase

(suplemento de ác. fólico p/ gestantes)

TOPIRAMATOTOPIRAMATO

■ Monossacarídio derivado de frutose sulfamato-substituído

■ Anticonvulssivante de amplo espectro

■ Uso em enxaqueca, transtorno bipolar

■ Potencializa canais de Cl- GABA-ativados,

inibe neurotransmissão excitatória

ZONISAMIDAZONISAMIDA

■ Sulfonamida

■ Terapia adjunta – epilepsia parcial quando os fármacos de 1a

linha não funcionam

■ Bloqueio de canais de sódio e cálcio

TIPOS DE EPILEPSIA E FÁRMACOS EMPREGADOS

anticonvulsivantes 2007

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