anno 34 2015 • volume 33, n. 1 otiziario allergologic · anima christi, sanctifica me. corpus...

Anno 34 - 2015 • Volume 33, n. 1

Nanoparticelle e allergia

Variazioni climatiche ed allergopatie respiratorie: un documento della World Allergy Organization (WAO)

Patologia respiratoriaallergica da Micofiti: meccanismi e strategie terapeutichePRIMA PARTE

Orticaria cronica: stato dell’arte

ALLERGOLOGICNOTIZIARIO

ISSN 2038-2553

Anno 34, 2015 - Volume 33, n. 1

direttore responsabileGianni Mistrello

redazioneFabrizio Ottoboni

progetto graficoMaura Fattorini

Stampato da:

Àncora Arti Grafiche

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amministrazione e pubblicità

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Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell’ 1.8.1980

Pubblicazione Quadrimestrale

Il Notiziario Allergologico è on-line su

www.lofarma.it

In copertina: Il Bosco Verticale di Stefano Boeri

Il Bosco Verticale è composto da due torri di 110 e 76 metri di altezza, nel quartiere Isola a Milano, che ospitano 700 alberi, e 4000 ar-busti e 20000 tappezzanti ed essenze floreali, in pratica equivale ad un ettaro di bosco. La diverse piante assorbono CO² e polveri sottili , producono umidità e ossigeno, proteggono dai raggi solari e dall’inquinamento acustico, migliorando così la qualità dell’aria degli spazi abitativi. L’irrigazione delle piante avviene per larga parte attraverso un impianto centraliz-zato di filtrazione delle acque grigie prodotte nell’edificio stesso. Inoltre sistemi geotermici e fotovoltaici contribuiscono all’autosufficienza energetica delle due torri. Un mirabile esempio della Milano che cresce.

Fotografia diDaniela Zelaschi Ottoboni

sommarioNotiziario Allergologico, Anno 34 - 2015 - Volume 33, n. 1

editoriale 2

Il filo conduttore: Ignacio de Loyola Fabrizio Ottoboni

recensioni Fabrizio Ottoboni

Un caso di anafilassi dopo somministrazione per via sublinguale 43di una tablet di Oralair.Hsiao K-C and Smart J

Anafilassi da emocianina del gamberetto 44Guillen D, Fiandor A, Del Pozo V et al.

L’emocianina del gamberetto è importante anche in Italia 45 Giuffrida MG, Villalta D, Mistrello G, et al.

Il microbioma degli Hadza gli ultimi raccoglitori-cacciatori 45Schnorr SL, Candela M, Rampelli S, et al.

I rischi dell’esposizione indoor all’incenso 46Tirler W, Settimo G

Lavare i piatti a mano protegge dall’allergia? 48 Bill Hesselmar B, Hicke-Roberts A, Wennergren G

Nanoparticelle e allergia 3Claudia Petrarca

Orticaria cronica: stato dell’arte 13Riccardo Asero

Variazioni climatiche ed allergopatie respiratorie: un documento 19della World Allergy Organization (WAO)Gennaro D’Amato, Isabella Annesi-Maesano, Lorenzo Cecchi, Carolina Vitale, Gennaro Liccardi, Anna Stanziola, Alessandro Sanduzzi, Antonio Molino, Maurizia Lanza, Alessandro Vatrella, Maria D’Amato

Premio Falagiani 30

Patologia respiratoria allergica da micofiti: 31meccanismi e strategie terapeutiche. Prima ParteGiuseppe Guida

aggiornamenti

lofarma news Gianni Mistrello

Il TIO-nichel migliora i valori di emoglobina ed ematocrito 41L’allergia all’olivo: una nuova soluzione 42

Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 12

editoriale

Il filo conduttore:Ignacio de Loyola

Fabrizio Ottoboni

S cusate il ritardo. Ho indugiato sul filo conduttore. La prima idea è stata Cat(tedratico) One, il gene

che caratterizzava i figli immeritevoli di cattedratici a Stanford nei primi anni ’80, una storia di nepotismo ben nota anche in Italia, invece…Per completare, non perfettamente, questo numero del Not Allergol ho dovuto “vi-vere me stesso e mettere ordine nella mia vita” come è successo a Ignacio de Loyola nel 1522, fondatore della Compagnia di Gesù, sul fiume Cardoner in Catalogna. Non preoccupatevi, non ho creato sette e neppure otto (boni) che ambiscono al Pa-pato, semplicemente ho letto i suoi esercizi spirituali. Una stupefacente lettura…“Presuppongo essere in me tre tipi di pensiero. Ossia, uno mio proprio che deriva unicamente dalla mia libertà e vo-lontà, e altri due che vengono da fuori, uno che viene dallo spirito buono e l’altro dal cattivo. Particolarmente bella la

sua preghiera Anima Christi che è forse più pregnante del Pater Noster. Un libro da non perdere assolutamente. Papa France-sco docet.In questo n° della nostra rivista niente esercizi spirituali ma grandi esercizi intel-lettuali.Inizia Claudia Petrarca con le nanoparti-celle, che trovano applicazione industriale come biosensori, catalizzatori, semicon-duttori, e medica come nella diagnostica per immagini, come vaccini e per la vei-colazione dei farmaci. L’interazione con le cellule del sistema immunitario innato ed adattativo è ovvia come per qualsiasi

sostanza estranea all’organismo, e nell’articolo troverete tutte le evidenze scientifiche che le nanoparticelle possono favorire l’allergia e anche essere utilizzate in terapie antial-lergiche. Riccardo Asero descrive con la sua nota chiarez-za l’orticaria cronica spontanea, la sua fisiopatologia, e gli aspetti diagnostici e terapeutici. Una lettura pruriginosa… da non perdere.Il recentissimo documento della WAO sui vari aspetti delle interazioni tra eventi meteorologici, cambiamenti climati-ci e allergopatie respiratorie che ha come leader Gennaro D’Amato, è commentato da lui e dai suoi collaboratori. Il futuro è abbastanza inquietante.Conclude questo n° del Not Allergol la prima parte dell’ampio e completo articolo sui microfunghi di Giusep-pe Guida. Tutte le patologie da miceti vengono descritte aiutando il Lettore a districarsi tra di esse.Potrete gustarvi infine una serie di interessanti o curiose o meditative recensioni. Buona lettura

Il giovane Ignazio in abiti militari

Anima Christi, sanctifica me.Corpus Christi salva me.

Corpus Christi inebria me.Aqua lateria Christi, lava me.Passio Christi, conforta me.O bone Jesus, exaudi me:

Intra tua vulnera absconde me.Ne permittas me separari a te: Ab hoste maligno defende me,

In hora mortis meae voca me,Et jube me venire ad te,

Ut cum Sanctis tuis laudem teIn saecula saeculorum. Amen


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introduzione

Negli ultimi 20 anni è costantemente aumentato l’impiego in campo indu-striale e (bio)tecnologico di materiali composti da nanoparticelle (NP), par-ticelle con un diametro inferiore a 100 nm. Le NP sono di conseguenza sempre più presenti nell’ambiente di lavoro e di vita. Il grado di esposizione maggiore a NP è quello di tipo professionale ed interessa i lavoratori delle industrie che producono o utilizzano i nanomateriali. La popolazione generale è esposta a NP rilasciate accidentalmente nell’ambiente da tali attività e nei gas emessi delle mar-mitte catalitiche, che contengono gli elementi del gruppo del platino (Pt, Be, Pd, Ir), in forma di NP, responsabili del-la loro attività catalitica. Esiste anche un tipo di esposizione intenzionale perché le NP sono sempre più utilizzate a sco-pi terapeutici. Le NP di metalli e loro ossidi, di carbonio e di polimeri biode-gradabili sono le più diffuse poiché tro-vano applicazione come biosensori, ca-talizzatori, semiconduttori e molto altro ancora; inoltre sono utilizzate nella dia-

Claudia PetrarcaUnità di Allergologia e Immunotossicologia e Biorepositorio OccupazionaleCe.S.I. - Ageing Research CenterFondazione Università “G. d’Annunzio”Chieti

Nanoparticelle e allergia

Nanoparticles and allergy

riassunto

Parole chiave e sigle (a pagina 5)

Le nanoparticelle (NP) sono particelle di diametro inferiore ai 100 nm prodotte sia da eventi naturali che dall’uomo. Esse sono dotate di caratteristiche chimico-fisiche peculiari e reattività crescente al diminuire del diametro. In particolare, le NP metalliche rilasciano ioni che sono i veri responsabili degli effetti da esse indotti. Le NP origine antropica sono sempre più presenti negli ambienti di lavoro e di vita perché sono utilizzate per produrre nuovi materiali dalle proprietà eccezionali. I dati scientifici disponibili indicano che le NP interagiscono con le cellule del sistema immunitario e possono produrre effetti pro-infiammatori. Questi dati si riferiscono ad esposizioni in acuto di cellule in vitro e non possono essere considerati conclusivi per la salute umana. D’altra parte, la capacità delle NP di essere internalizzate dalle APC è stato sfruttato per generare prodotti adiuvanti e vaccinali che gli studi in modelli animali di patologie allergiche umane indicano come nuovi strumenti per la loro prevenzione e cura. Le NP, quindi, pur apparendo come un arma a doppio taglio, se utilizzate entro certi limiti di sicurezza di dosaggio e di tempi di trattamento, potrebbero rappresentare uno strumento innovativo per il trattamento delle patologie allergiche.

gnostica per immagini, come vaccini e per la veicolazione dei farmaci. Quindi, sia che il loro ingresso nell’organismo avvenga per esposizione casuale o fina-lizzata, le NP interagiscono con cellule e molecole bersaglio e potrebbero dar

luogo ad effetti non prevedibili e peri-colosi per la salute. Le NP possiedono certe caratteristiche chimico-fisiche che ne determinano il comportamento con l’ambiente e con i sistemi biologici, fra cui l’area superficiale specifica, la perdi-

Not Allergol 2015; vol. 33: n.1: 3-12.


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ta di ioni, il magnetismo, la configura-zione cristallina e la carica elettrica, che variano con il diametro della particella. Per questo, e anche per la loro tenden-za ad aggregarsi, lo studio degli effetti dell’interazione NP-sistema biologico è piuttosto complesso. Una volta all’in-terno del corpo, che siano assorbite per inalazione, contatto, ingestione o inie-zione, le NP possono entrare nelle cel-lule (Figura 1) e nei tessuti. Come per ogni sostanza estranea, le NP incontra-no le cellule del sistema immunitario.

le nanoparticelle e le cellule

del sistema immunitario

Le prime cellule ad interagire con le NP sono quelle dell’immunità innata

che rappresentano una prima linea di difesa non specifica dell’organismo che reagisce contro ogni sostanza potenzial-mente dannosa in maniera generica, che conferisce una protezione di breve durata. Oltre al ruolo difensivo diretto, le cellule dell’immunità innata, in par-ticolare macrofagi e cellule dendritiche, comunicano con le cellule immunitarie adattative, le quali mettono in atto la tolleranza immunologica o una risposta immunitaria specifica che dipende dalla innocuità o dalla nocività della sostanza assorbita.Un numero sempre maggiore di dati sperimentali suggeriscono che le cellule del sistema immunitario reagiscono con NP mediante gli stessi meccanismi ado-perati per eliminare patogeni batterici, come i sensori molecolari chiamati re-

cettori Toll-like (TLR) sono che ricono-scono determinate sequenze molecolari ad essi (2). Questa interazione può al-terare lo stato di attivazione di APC e la loro attività fagocitica e di presentazione dell’antigene (3). A seguito dell’interazione con le NP con le cellule del sistema innato residenti nei tessuti, per lo più macrofagi, cellule den-dritiche, neutrofili e mastociti avviano un processo infiammatorio producendo numerosi mediatori chimici che induco-no vasodilatazione e favoriscono la che-miotassi delle cellule ad attività fagocitica. La fagocitosi genera alti livelli di specie reattive di ossigeno (ROS) che hanno la funzione di eliminare le (nano)particelle intruse. Il livello di infiammazione e ROS prodotte dall’interazione NP e cellule im-munitarie ne determina il loro potenziale patogenetico e possono determinare la morte della cellula o il cancro. E’ dimo-strato come negli animali le NP induca-no reazioni immunitarie aspecifiche, im-munosoppressione, autoimmunità e, nei tessuti, varie alterazioni morfo-funzionali come necrosi, apoptosi, proliferazione e alterata proporzione delle sottopopolazio-ni cellulari. Questi effetti sono da imputa-re sia a caratteristiche fisiche (prevalente-mente la dimensione e la forma) delle NP sia alla loro natura chimica (attraverso ioni rilasciati, nel caso di quelle metalliche) e alla loro capacità di formare aggregati (4).D’altra parte, la capacità fagocitica delle APC potrebbe essere utile per sommi-nistrare farmaci o proteine vaccinali, inclusi gli allergeni, per stimolare effetti terapeutici; in questo caso le NP rappre-sentano un meccanismo ideale per sti-molare le APC perché esse sono cruciali

summaryKey words and Acronyms(to page 5)

Nanoparticles (NPs) are particles that are less than 100 nm in diameter, produced by natural phenomena or man-made. They are characterized by peculiar chemical-physical properties and greater reactivity as the diameter decreases. In particular, metal NPs release ions which are the real responsibles for the effects induced by these particles. Anthropogenic NPs are increasingly becoming part of our working and living environments, having been employed to produce new materials with exceptional properties. Furthermore, NPs are used as new diagnostic and therapeutic tools. So far, scientific data indicate that NPs may interact with the immune system and produce pro-inflammatory effects. However, these data are based on acute effects on vitro cells and cannot be considered conclusive for human health. On the other end, NPs capacity to be internalized by the APC has been exploited to generate new vaccine and adjuvant products, which are suggested by studies in animal models of allergic diseases as the new tools for the prevention and therapy. In conclusion, even if they appear as a double edged sword, NPs at an appropriate dosage and time treatment may represent an innovative tool for the treatment of allergic diseases.

Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 1 5

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nella cattura e nella internalizzazione di nanoparticolato.In effetti, gli elementi metallici, e anche i loro ioni e composti, sono chiaramente collegati a patologie immuno-mediate. La scoperta che l’esposizione al platino, cromo, nichel, berillio e mercurio può causare asma e dermatite allergica da contatto nei lavoratori ha costituito il primo indizio di una loro possibile in-fluenza negativa (5). Al momento non esistono informazioni nella letteratura che indichino la correlazione fra l’insor-genza di alcune patologie come conse-guenza dell’esposizione a NP metalliche da parte della popolazione generale, fat-ta eccezione per i dati scientifici prove-nienti dagli del nostro gruppo di ricerca come l’osservato aumento di dermatiti allergiche da contatto con il palladio (Pd), che si sta manifestando parallela-mente l’aumento dell’inquinamento da NP-Pd che sono emesse dalle marmit-te catalitiche degli autoveicoli nell’am-biente urbano (6). Nel presente articolo esamineremo la letteratura sui possibili effetti immunologici delle NP, focaliz-zando la nostra attenzione sul sistema immunitario innato e adattativo coin-volto nella reazione di tipo Th2, pren-dendo infine in esame i possibili filoni della ricerca di base e clinica.

nanoparticelle e risposta

pro-infiammatoria

Esistono vari dati scientifici, princi-palmente ottenuti da studi in modelli animali, che indicano un possibile ruo-lo delle NP nello sviluppo di patologie

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Ag Argento Silver AIT Immunoterapia con allergene Allergen immunotherapy APC Cellule che presentano l’antigene Antigen presenting cells Be Berillio Berillium CeO2 Ossido di cerio Cerium oxide Chitosano Carboidrato polimerico Polymeric carbohydrate derived derivante dalle proteine from the invertebrate dell’esoscheletro degli invertebrati exoskeleton Co Cobalto Cobalt CpG Citosina-fosfato-guanina Cytosine-phosphate-guanine Cu Rame Copper DC Cellula dendritica Dendritic cell Dex Desametazone Dexamethasone FeO Biossido di ferro Iron oxide Fullerene Molecola di carbonio in forma Molecule of carbon in the form di bastoncino, sfera, ellissoide, of a hollow sphere, ellipsoid, tubo e altre forme tube, and other shapes Ir Iridio Iridium MRI Imaging a risonanza magnetica Magnetic resonance imaging NP Nanoparticella/e Nanoparticle/s Pd Palladio Palladium PE Polietilene, il più semplice Polyethylene, the most simple dei polimeri sintetici synthetic polymer PEG Polietilenglicole Polyethilenglycol PEG-carboidrato Coniugato di glicole di polietilene Polyethilenglycol-carbohydrate e carboidrato PLGA Acido poli(lattico-co-glicolico) Poly(lactic-co-glycolic acid) Polianidride Classe di polimeri biodegradabili A class of biodegradable caratterizzati da legami anidride polymers characterized by che collegano le unità di ripetizione anhydride bonds that connect repeat units Pt Platino Platinum ROS Specie reattive dell’ossigeno Reactive Oxigen Species SiO2 Biossido di silicio Silicon dioxide TcR Recettore delle cellule T T-cell receptor Timulina Peptide ad attività ormonale Hormone peptide produced by prodotto esclusivamente dalle epithelial thymic cells cellule epiteliali timiche TLR-9 Recettore di tipo Toll-9 Toll-like rceptor-9 Ubiquitina Piccola proteina regolatoria, Small regulatory protein, ubiquitaria negli eucarioti ubiquitously found in eukaryotic organisms


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polmonari, compresa l’asma. Le Cu-NP sono le più potenti nell’indurre risposte infiammatorie nel polmone in un mo-dello di infezione polmonare da Kleb-siella pneumoniae, caratterizzate dal reclutamento di neutrofili ed aumento delle citochine pro-infiammatorie, effet-ti osservati anche in seguito ad instilla-zione tracheale di FeO-NP; invece, ini-biscono l’attività dei fagociti e impedi-scono la clearance dell’agente patogeno, con effetti inversamente proporzionali alla dimensione delle NP (7).E’ interessante notare come, nei linfociti umani direttamente esposti in vitro, le Co-NP possano produrre una risposta infiammatoria caratterizzata dall’au-mento della secrezione di TNF-α e IFN-α insieme all’inibizione di IL-10 e IL-2, citochine implicate nell’autoimmunità clinica e sperimentale e nelle dermatiti allergiche da contatto (8). Il caso del cobalto è emblematico perché le NP di

questo metallo rilasciano rapidamente ioni Co2+ che sembrano i principali me-diatori degli effetti delle Co-NP. Effetti mediati dagli ioni si verificano anche in altre NP metalliche, come le ZnO che nei macrofagi influenzano processi cellulari centrali attraverso il rilascio di ioni Zn2+(9). In apparente contraddi-zione con il concetto che nanomateriali abbiano un comportamento chimico-fisico biologico diverso dai materiali di dimensioni non-nano, è stato osservato che quasi tutti i metalli-NP, e i metalli in generale, possono attivare l’autofagia, un processo che controlla l’infiamma-zione e che contribuisce alla presenta-zione dell’antigene e alla polarizzazione dei linfociti T (10). Ciò pone dei dubbi sulle NP metalliche per quanto riguar-da il loro potenziale ruolo nei processi patogenetici di trasformazione cellulare, autoimmunità e sensibilizzazione aller-gica.

nanoparticelle chefavoriscono l’allergia

Il diretto coinvolgimento delle NP nella esacerbazione dell’allergia di tipo I è for-nito da uno studio in ratti sensibilizzati verso l’ovalbumina. In questo modello animale, le SiO

2-NP, somministrate di-

rettamente nella trachea, inducono l’au-mento del livello di IL-4, il rimodella-mento delle vie aeree e il peggioramento dei parametri respiratori, con effetti più marcati ad alte dosi per lunghi tempi di esposizione (11).La presenza di CeO

2-NP nei gas di scari-

co dei motori diesel e nei loro filtri, che rilasciano una forma di NP più solubile in acqua, richiama l’attenzione sui loro effetti ambientali ed in vivo. Inoltre, queste NP sono interessanti per applica-zioni mediche. Pur non risultando letali in prove in vivo di tossicità su topi CD-1, le CeO

2-NP sono fortemente sospet-

Figura 1 Nanoparticelle all’intero dei linfociti

Nanoparticelle di palladio all’interno del nucleo (freccia nera) e del citoplasma (frecce bianche) di linfociti umani in vitro (N: nucleo; Ld: gocciole lipidiche; Av: vacuoli autofagici; E: reticolo endoteliale). Modificato da Petrarca C et al. (1)


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tate di essere coinvolte nello sviluppo di patologie allergiche in quanto sono cap-tate dai macrofagi alveolari e promuovo-no uno stato infiammatorio (12).Le Ag-NP sono state associate all’esa-cerbazione dell’iperreattività delle vie aeree. Il loro ruolo nella sensibilizza-zione allergica è stato studiato in un modello murino di asma sperimentale indotta da ovalbumina. Agli animali sono state somministrate Ag-NP di 33 nm di diametro alla concentrazione di 3,3 mg/m3, per via inalatoria in modo stabile e continuo per tutta la durata delle fase sperimentale. L’esposizione ad Ag-NP concomitante al challenge ha migliorato la Penh (enhanced pause) nel controllo dei gruppi allergici. Le Ag-NP provocano infiltrazione di neutrofili, linfociti ed eosinofili nelle vie aeree ed elevano i livelli di mediatori ed effettori della risposta allergica (IgE, LTE-4, cel-lule Th2, IL-13 e stress ossidativo) in topi sani ed allergici. E’ stata riscontrata un’infiammazione broncocentrica inter-stiziale dopo l’inalazione di Ag-NP, dove risultano principalmente accumulate, oltre che nel peritoneo (13).Le proprietà adiuvanti delle NP po-trebbero avere l’effetto indesiderato di promuovere la sensibilizzazione allergi-ca. Un esempio sembra essere costitui-to dalle NP di carbone nero (22 e 39 nm) che favoriscono la sensibilizzazione allergica verso l’epitopo immunodo-minante (peptide 323-339) dell’oval-bumina, se somministrate per 72 ore, per via inalatoria o subcutanea, in topi geneticamente modificati (transgenici, DO11.10) esprimenti il recettore delle cellule T (TcR) specifico per quell’epi-

topo. In questo modello è possibile mi-surare solo risposte immunitarie speci-fiche indotte dall’antigene di interesse. La risposta alle NP, valutata attraverso il dosaggio di prodotti degli splenociti ristimolati in vitro con il peptide, com-prende citochine di tipo Th2 (IL-4, IL-10, IL-13) e ridotta espressione del gene per il fattore di trascrizione Stat4, che è specifico per le cellule di tipo Th1. E’ interessante notare che gli autori pongo-no in relazione l’intensità delle risposte alla grandezza della NP. In questo stu-dio però sono stati fatti dei confronti tra masse equivalenti, e non equimolari,

dei due tipi di NP; conseguentemen-te, l’area superficiale reattiva totale era molto maggiore nel caso delle NP di più piccole dimensioni e ciò spieghereb-be la maggiore intensità delle risposte osservate. Ciò non toglie che le NP di carbone nero abbiano mostrato un ef-fetto adiuvante Th2 in questo modello animale (14).Uno dei pochi dati sugli effetti con-seguenti all’esposizione cronica a NP nell’uomo è derivato indirettamente da uno studio sulle protesi dell’anca. Re-centemente, sono state prodotte protesi fatte di metalli (cobalto e cromo) depo-

Figura 2 Effetti dell’interazione delle NP con le cellule del sistema immunitario.

Modificata da Gustavfson K (15)


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ottenuti da studi in vitro e in vivo sono riassunti nella Figura 2.

nanoparticellee terapie anti-allergiche

Gli approcci terapeutici attualmente utilizzati per il trattamento dei sinto-mi dell’allergia da acaro della polvere consistono nell’uso di β2 agonisti, di anticorpi neutralizzanti e nell’immuno-terapia con l’allergene (AIT). Diversa-mente dalle altre terapie, oltre che cu-rare i sintomi, la AIT produce l’effetto di rieducare il sistema immunitario del soggetto trattato alla tolleranza specifica verso l’agente sensibilizzante e di indur-re una risposta immunologica Th1, non patologica, e al tempo stesso sopprimere la risposta Th2 dannosa. Però, la som-ministrazione di allergene nativo in dosi ripetute e crescenti comporta un rischio non trascurabile di anafilassi nei pazien-ti. Un modo per ridurre le dosi terapeuti di allergene nella AIT ed aumentarne la sicurezza è quello di somministrare una sostanza adiuvante insieme all’allergene, con lo scopo di potenziarne l’effetto. La stretta prossimità tra allergene ed adiuvante, come abbiamo dimostrato nel caso del lattobacillo Streptococcus thermophilus (con proprietà adiuvanti) esprimente l’allergene Bet v 1 studiato dal nostro gruppo (16), sembra essere ri-levante per ottenere i risultati desensibi-lizzanti e tollerogenici più efficaci e spe-cifici. Anche le NP potrebbero svolgere questo ruolo di presentazione al sistema immunitario Questa ipotesi di ricerca nel settore degli adiuvanti per immu-noterapia specifica è stata intrapresa da

sitati su NP di polietilene, mentre tradi-zionalmente erano costituite di metallo su metallo, determinando l’aumento esponenziale del rilascio degli ioni me-tallici e, come ipotizzato nello studio, anche il rischio di sensibilizzazione. Nonostante sia stato effettivamente ri-scontrato un significativo aumento di cobalto e di cromo nelle urine dei sog-getti trattati con protesi a NP, rispetto a quelli con impianti protesici privi di NP, non è stato osservato un corrisponden-

te aumento della prevalenza delle aller-gie ai metalli, seppur verificatesi, di un gruppo rispetto all’altro, con un follow-up da 3 mesi antecedenti l’intervento fino a cinque anni dopo (15). Anche se questo studio non attribuisce alle NP in vivo un potenziale allergenico mag-giore rispetto al materiale non-nano, gli effetti a lungo termine, anche di natura diversa dall’allergia, non sono prevedibi-li. Gli effetti noti dell’interazione tre le NP e le cellule del sistema immunitario

Figura 3 Nanoparticelle di carboidrati e allergene per AIT transcutanea.

Formazione di NP di natura carboidratica contenenti molecole di allergene che penetrano attraverso la cute danneggiata e agiscono sulle cellule del sistema immunitario.

Modificato da:Weiss R et al. (19).


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alcuni ricercatori che hanno utilizzato NP funzionalizzate per contenere sulla loro superficie gli oligonucleotidi CpG (citosina-fosfato-guanina non metilata) e l’allergene maggiore dell’acaro, Der p 2. Le sequenze CpG derivano dai batteri e sono agonisti del recettore Toll-like re-ceptor-9 (TLR-9) che, attraverso di esso, attivano le DC e le cellule B a produrre citochine Th1 e sopprimere quelle Th2; esse rappresentano dei potenti adiuvanti

quando somministrate simultaneamente all’acaro della polvere. Quindi, NP po-limeriche biodegradabili di poli-acido lattico-glicolico (PLGA) sono state cari-cate con CpG e Der p 2 e somministra-te a topi in uno schema di trattamento preventivo, nel senso che topi trattati con le NP e in seguito esposti a Der p 2 per via nasale hanno prodotto risposte immunitarie e anticorpali IgG2a spe-cifiche per Der p 2 più potenti che le

due componenti in soluzione. Anche in questo caso, il meccanismo che sottende al potente effetto è dovuto al rilascio so-stenuto nel tempo di molecole immuno-attive e correla con la dimensione delle particelle, cioè particelle di dimensioni più grandi hanno indotto IgG1, mentre le NP (9 nm) hanno indotto risposte più importanti che includevano anche l’au-mento delle IgG2a (omologhe alle IgG4 dell’uomo) e la riduzione di IgE; inoltre;

Tabella 1 Nanoparticelle e loro effetti in vivo in modelli murini di allergia

Polimero Adiuvante/farmaco Allergene Sito di stimolazione Effetto Autori

PLGA oligoCpG Der p 2 Naso ↓ IgE 17 ↑ IgG2a ↓Eo (BAL)

Carboidrato - Allergene Cute ↓risposta umorale 19 ↑uptake DC

Chitosano - Der p 1-Ubiquitina (DNA) Naso ↓IgE 20 ↑IgG2a

PEG-carboidrato Desametasone - Polmone [Ovalbumina] ↓Eo ↑ IL-4, MCP-1 21 ↑ parametri respiratori

poli-L-lisina-PEG Timulina (DNA) - Polmone [Ovalbumina] ↓ infiammazione 22 ↓ collagene ↓ipertrofia muscolare meccanica polmonare

Polianidride - Arachide Mucosa orale ↓IL-4, IL-5, IL-6) 23 ↑ IFN-γ ↑ IL-10 (nella milza)

Ag-NP - - Polmone [Ovalbumina] ↓ Cellule infiammatorie 26 ↓Ipereattività vie respiratorie ↓ IL-4, IL-5, e IL-13 ↓ NF-κB ↓ROS

Fullerene - - ↓ Degranulazione

dei mastociti 27


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hanno ridotto la presenza di eosinofili nel fluido broncoalveolare (17). Non è possibile sapere se queste NP sarebbero efficaci per il trattamento di soggetti già precedentemente sensibilizzati. Inoltre, trattandosi di NP biodegradabili risulta non chiaro quale sia il contributo della grandezza delle NP negli effetti osservati.L’immunoterapia con allergeni è in fase di evoluzione verso lo sviluppo di protei-ne ipoallergeniche per ridurre il rischio di effetti dannosi. Attualmente, sono utilizzati con successo nella pratica cli-nica allergeni chimicamente modificati (allergoidi) per rendere inaccessibili i de-terminanti antigenici implicati nella ri-sposta immunitaria aberrante; in effetti, essi mostrano ridotta capacità di evocare la risposta di tipo Th2, mentre sono in grado di stimolare quella Th1 non pa-tologica e di rieducare il sistema immu-nitario alla tolleranza specifica duratura (18). Con lo sviluppo delle nanotecno-logie, sono stati prodotti nuovi preparati con ridotto potenziale allergenico per la AIT basati sull’uso di NP. Per esempio, l’allergene può essere incluso all’interno di NP per essere veicolato al sito bersa-glio ed eventualmente per schermare i suoi determinanti antigenici in grado di evocare la risposta immunitaria aberran-te. Attualmente, sono in fase di studio nell’uomo allergeni coniugati a carboi-drati per AIT transcutanea. I coniuga-ti si dispongono a formare NP in cui i carboidrati formano una sorta di guscio entro cui è contenuto l’allergene. Queste NP di coniugato allergene-carboidrato sono riconosciute e processate dalle cel-lule dendritiche e il trattamento con esse dei soggetti sensibilizzati produce l’effet-

to di una riduzione della risposta umora-le (Figura 3) (19).In un altro studio molto innovativo, le proprietà veicolanti delle NP e un nuovo metodo per la riduzione dell’allergenici-tà sono stati combinati in un unico pro-dotto di ingegneria genetica attraverso la costruzione di un gene ibrido formato da quello che codifica per l’allergene Der p 1 e quello codificante l’ubiquitina, una piccola proteina regolatoria che si lega a siti specifici sulle proteine che hanno compiuto il loro ciclo funzionale e che devono essere eliminate mediante de-gradazione proteolitica. In questo caso, il gene ibrido assicura l’ubiquitinazione forzata di Der p 1 e la conseguente ridu-zione della sua emivita e, nelle intenzioni degli autori, del suo potenziale allergeni-co. Inoltre, il DNA è stato associato al chitosano, un polimero derivante dalle proteine dell’esoscheletro degli inverte-brati, che è in grado di formare NP (20). Le NP, quindi, fungono da vettori essen-do in grado di entrare nelle cellule e di trasferirvi il DNA di Der p 1 che viene tradotto in proteina ubiquitinata. Nei topi immunizzati per via nasale è stato osservato un significativo cambiamento della classe delle Ig specifiche prodotte (da IgE a IgG). Questi dati suggeriscono che il vettore chitosano-NP abbia trasfe-rito il DNA nelle cellule della mucosa nasale e che questo sia stato tradotto in Der p 1 in grado di reindirizzare la rispo-sta cellulare B. D’altra parte, un maggior numero di dati immunologici e clinici, in particolare l’evidenza di riduzione dell’infiltrato infiammatorio, costitu-irebbero la testimonianza più forte per sostenere la validità di questo approccio

immunoterapeutico.Anche la terapia anti-allergica basa-ta sull’uso di farmaci classici, come il corticosteroide desametasone, sembra aumentare di efficacia se somministra-to sotto forma di NP auto-assemblate utilizzando molecole ibride di PEG-car-boidrato, una struttura con un’estremità allungata apolare in grado di interagire con la membrana cellulare (il PEG) e una testa polare (il carboidrato) in grado di formare delle gabbie nanoparticellari per autoassemblaggio in cui vendono in-trappolati i farmaci che in questo modo sono protetti e allo stesso tempo veico-lati all’interno della cellula. In un mo-dello murino di asma allergica indotta da ovalbumina, nel lavaggio bronchiale erano presenti un numero inferiore di cellule totali e di eosinofili e di citochine infiammatorie IL-4 e MCP-1 nel grup-po dei trattati con Dex-NP rispetto al gruppo dei sensibilizzati con ovalbumi-na. Anche i parametri respiratori sono stati migliorati dalla somministrazione di Dex-NP, la cui potenziata efficacia potrebbe potare ad un’azione efficace contro l’asma ed altre patologie infiam-matorie croniche (21).Questo stesso approccio è stato utiliz-zato con copolimeri di poli-L-lisina e PEG per prevenire l’infiammazione e il rimodellamento del polmone in un mo-dello murino di asma allergica. In questo caso è stata effettuata una “gene therapy” per introdurre nel sito da trattare NP di DNA in forma di plasmidi portatori del gene per la Timulina, una molecola con proprietà anti-infiammatorie e anti-fibrotiche coinvolta in patologie polmo-nari sperimentali. Una singola dose è


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servita ad impedire l’infiammazione del polmone, la deposizione di collagene, l’i-pertrofia del muscolo liscio e il migliora-mento della meccanica polmonare, dopo provocazione con ovalbumina (22).NP di polianidride sono state utilizza-te per somministrare un protocollo di immunoterapia orale specifica verso le proteine di arachide per indagare le pro-prietà adiuvanti in topi C57BL/6. Le NP contenenti gli allergeni si sono rive-late in grado di ridurre le citochine Th2 spleniche (IL-4, IL-5 e IL-6) e aumenta-re quelle Th1 (IFN-γ) e regolatorie (IL-10) (23). I dati degli studi in vivo con NP prodotte per la terapia anti-allergica sono riassunte in tabella 1.L’elevata superficie specifica delle NP può essere sfruttata come bersaglio per attrarre anticorpi patologici al fine di minimizzare il carico della malattia nelle patologie mediate da anticorpi. Membrane intatte ottenute da globuli rossi, stabilizzate da nuclei di NP po-limeriche biodegradabili, sono state prodotte allo scopo di funzionare da bersaglio alternativo per gli anticorpi pa-tologici in un modello di anemia indot-ta da anticorpo, patologia attualmente trattata con farmaci immunosoppressori che comportano un rischio iatrogeno non trascurabile. Questo metodo si è ri-velato utile nel preservare la circolazione dei globuli rossi (24), e potrebbe essere studiato anche per il trattamento di pa-tologie IgE-mediate.Le NP sono anche utilizzate nelle tecni-che di imaging. Anche per gli allergeni si apre la possibilità di ottenere informa-zioni sul loro percorso e destino nell’or-ganismo utilizzando le NP. In particola-

re, un bioconiugato tra NP di ossido di ferro e l’allergene Phl p 5a, uno dei prin-cipali allergeni del polline, ne consente la localizzazione in vivo mediante MRI, proprio nei siti dove si verifica la riposta immunitaria (25).Le NP utilizzate nelle tecnologie avanza-te, come quelle di argento (Ag-NP), già ampiamente utilizzate per le loro pro-prietà antimicrobiche, e quelle di fulle-rene C60, molecola di carbonio con ele-vata stabilità, hanno mostrato proprietà intrinseche utili per il controllo delle reazioni allergiche. Per le prime è stata dimostrata un’attività antiossidante e an-ti-infiammatoria e la capacità di ridurre l’ipereattività in un modello murino di infiammazione allergica delle vie aeree (particelle di 5 nm) di diametro (26), contrariamente a quanto osservato da altri (forse a causa del diverso diametro delle NP utilizzate). Le seconde si sono dimostrate in grado di prevenire il rila-scio in vivo di istamina in un modello di anafilassi dipendente dai mastociti (27). Quindi, anche se non sviluppate ad hoc, queste tipologie di NP, come le altre, po-trebbero rivelarsi utili nella diagnostica e nella terapia delle malattie allergiche.

conclusioni

I possibili rischi di sensibilizzazione al-lergica da esposizione alle NP non sono prevedibili sulla base di ciò che è noto per i materiali di cui esse sono composte a causa delle loro peculiari caratteristiche chimico-fisiche. Gli studi eseguiti per chiarire il loro ruolo nella patogenesi delle allergopatie sono pochi e limitati a modelli cellulari e animali perché non esistono dati da esposizione accidentale o occupazionale nell’uomo. Questi studi hanno evidenziato che alcune NP pro-vocano reazioni di tipo Th2 e hanno un ruolo esacerbante nell’allergia e nell’a-sma. Recentemente sono state prodotte NP in grado di veicolare molecole tera-peutiche ed allergeni per il trattamen-to dell’allergia sperimentalmente con l’effetto di desensibilizzare e migliorare i parametri respiratori. Con le NP, an-che quelle metalliche, potrebbero essere ottenute concentrazioni elevate e molto localizzate dell’agente terapeutico con possibili vantaggi nell’efficacia, nella si-curezza, nella specificità e nei costi delle terapie anti-allergiche.

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introduzione

L’orticaria cronica è una malattia cu-tanea caratterizzata dalla ricorrente comparsa di lesioni pomfoidi, per una durata complessiva di almeno 6 settima-ne. I pomfi si presentano alla comparsa come edemi superficiali del derma con un centro generalmente di colore più pallido circondati da un alone di erite-ma, e assumono successivamente una colorazione rosacea. Le lesioni cutanee sono quasi sempre pruriginose e scom-paiono nel volgere di alcune ore senza lasciare lesioni residue. In circa la metà dei casi le lesioni superficiali si associa-no ad edemi più profondi del derma e dei tessuti sottocutanei o sottomucosi che prendono il nome di angioedema. L’angioedema è generalmente poco pru-riginoso e tende a risolvere in tempi più lunghi rispetto al pomfo. L’orticaria cronica è una patologia piut-tosto frequente, con una prevalenza dell’ordine dello 0.5-1% nel corso della vita, può fare la sua comparsa a qualsiasi età pur prevalendo in età adulta, preva-le nel sesso femminile con un rapporto

Riccardo AseroAmbulatorio di Allergologia, Clinica San Carlo, Paderno Dugnano (MI), Italia

Orticaria cronica: stato dell'arte

Chronic Urticaria: state of the art

riassunto

Parole chiave e sigle• Orticaria • Istamina • Eosinofili • Coagulazione • Trombina

Nonostante le conoscenze relative alla patogenesi dell’orticaria cronica spontanea abbiano fatto diversi passi avanti negli ultimi 20 anni, questa frequente malattia rappresenta ancora un rebus. In essa infatti convergono predisposizione familiare, l’associazione con patologie autoimmuni organo-specifiche e con fenomeni di autoimmunità umorale non-organo speci-fica, e un quadro infiammatorio sostenuto da cellule diverse che attraverso l’attivazione della cascata della coagulazione può tradursi in un’amplificazione del rilascio di istamina da parte dei mastociti e dei basofili. Il presente articolo cerca di passare sinteticamente in rassegna le attuali conoscenze in tema di patogenesi e terapia dell’orticaria cronica.

maschi/femmine di 1:2 (1), ed è caratte-rizzata da un andamento familiare. Pur non trattandosi di patologia pericolosa per la vita o per possibili danni d’orga-no, la malattia influisce molto negativa-mente sulla qualità dei vita, determinan-do punteggi paragonabili a quelli della malattia coronarica, con notevoli riflessi sulla capacità lavorativa, e associandosi a disturbi del sonno, e ad alterazioni della vita emotiva e della capacità di relazione sociale. La malattia ha durata assai va-riabile potendo in alcuni casi persistere

per pochi mesi e in altri per tutta la vita.La recente classificazione delle orticarie croniche distingue tra forme inducibili, caratterizzate dal fatto di necessitare di un fattore esterno fisico (freddo, caldo, acqua, vibrazione, etc.), dall’esercizio fisico, o dal contatto con allergeni ina-lanti, alimentari, o farmacologici a cui il paziente è sensibilizzato, e forme spon-tanee in cui pomfi e angioedema com-paiono senza essere indotti da fattori elicitanti. Le orticarie spontanee sono a loro volta distinte in acute o croniche



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in base alla durata, classicamente divisa in maggiore o minore di 6 settimane. Il presente articolo si occuperà esclusiva-mente dell’orticaria cronica spontanea, della sua fisiopatologia, e degli aspetti diagnostici e terapeutici.

aspetti eziopatogenici

In un passato ormai remoto l’ortica-ria cronica spontanea era una malat-tia avvolta in un alone di mistero in cui disturbi di natura emotiva, allergie alimentari, intolleranza ad additivi ali-mentari, o infezioni croniche venivano di volta in volta chiamati in causa per spiegarne l’origine. Gli ultimi 20 anni hanno fortunatamente visto un gradua-le, anche se ancora parziale, chiarimento dei meccanismi patogenetici che sotten-dono a questa malattia.

orticaria cronicae autoimmunità

Circa 20 anni fa è stata identificata l’origine autoimmune/autoreattiva,

confermata mediante riscontri clinici e sperimentali, nel 40% circa dei pazien-ti affetti da orticaria cronica spontanea (2). In una percentuale che oscilla tra il 30% e il 60% dei pazienti in fase atti-va l’iniezione intradermica di siero au-tologo fresco (ASST, autologous serum skin test) induce la comparsa di una lesione pomfoide, e il siero del 25% dei pazienti (circa il 50% dei pazienti positivi all’ASST) induce il rilascio di istamina dai basofili di donatori sani in coltura. Entrambi i fenomeni sono stati attribuiti alla presenza di autoanticorpi circolanti di classe IgG diretti contro il recettore ad alta affinità per le IgE pre-senti sulla superficie di mastociti e baso-fili (FceRI), oppure ad autoanticorpi di classe IgG diretti contro le IgE (3). Tali autoanticorpi appartengono alle sotto-classi 1 e 3 e sono in grado di attivare la cascata complementare per la via classi-ca (4). In altri studi, sono stati identifi-cati anche autoanticorpi per il recettore a bassa affinità per le IgE, CD23, nel 65% dei pazienti con orticaria cronica (5); tali recettori sono presenti in par-

ticolare sulla superficie degli eosinofili e sono in grado di determinare un au-mento della degranulazione mastocita-ria attraverso il rilascio di proteina ba-sica maggiore da parte degli eosinofili. La possibile origine autoimmune di una percentuale di orticarie croniche spon-tanee è indirettamente suggerita anche dalla nota e frequente associazione di tale patologia con l’autoimmunità ti-roidea. Altrichter e collaboratori han-no inoltre identificato autoanticorpi di classe IgE specifici per la tireoperossidasi in una percentuale significativa di sog-getti con orticaria cronica spontanea; tali autoanticorpi possono rappresentare un ulteriore potenziale meccanismo che porta al rilascio di istamina da parte dei mastociti nei soggetti affetti da orticaria cronica (6).Nonostante i recenti progressi nell’iden-tificazione dei meccanismi patogenetici di tipo autoimmunitario nei pazienti con orticaria cronica, persistono una se-rie di incongruenze. La prima riguarda il reale significato del test intradermi-co con siero autologo quale mezzo per identificare i pazienti con autoanticorpi specifici per i recettori ad alta affinità per le IgE. L’ASST è positivo in non più del 40%-60% dei pazienti (anche meno in alcuni studi) (1), e solo il 20-50% dei sieri di pazienti ASST-positivi sono in grado di indurre il rilascio di istami-na dai basofili in coltura (7). Inoltre la positività del test con siero autologo scompare in presenza di eparina (7,8), mentre persiste dopo allontanamento delle IgG (8) due fenomeni abbastanza incompatibili con l’origine autoanticor-pale del fenomeno. La de-complemen-

summaryKey words and Acronyms

• Urticaria • Histamine • Eosinophils • Coagulation • Thrombin

Though our knowledge about the pathogenesis of chronic spontaneous urticaria has much improved during the last 2 decades, this frequent disease still shows mysterious aspects. In fact it shows familiar proneness, an association with organ-specific autoimmune diseases as well as with humoral non-organ-specific autoimmune phenomena, and a complex inflamma-tory picture that via the activation of the coagulation cascade may lead to an amplification of histamine release from mast cells and basophils. This article tries to review shortly the current knowledge abot the pathogenesis and the treatment of chronic spontaneous urticaria.


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tazione negativizza il test di rilascio di istamina in-vitro mentre non sembra in-fluenzare la positività dell’ASST (4,7,8), senza contare il fatto che solo una per-centuale degli autoanticorpi anti-FceRI sembrano funzionalmente attivi nell’in-durre il rilascio di istamina in-vitro (9). L’effetto istamino-liberatore degli auto-anticorpi sembra piuttosto specifico per determinate cellule, dal momento che la sensibilità dei test in-vitro aumenta grandemente se si utilizzano mastociti e basofili di diversi donatori per gli espe-rimenti. Infine, Saini e collaboratori hanno dimostrato che non vi è alcuna relazione tra la presenza di autoanticorpi e test di rilascio di istamina in vitro (10)

orticaria cronicae coagulazione

Il suddetto quadro, già piuttosto com-plesso, si è ulteriormente complicato nel 2006 con l’osservazione che il test intradermico autologo risulta assai più frequentemente positivo se al posto del siero si utilizza del plasma antico-agulato con sodio citrato (11). Questa osservazione, nel tempo confermata da alcuni ricercatori ma non da altri, ha suggerito di indagare sulla cascata della coagulazione nei pazienti con orticaria cronica spontanea. Gli studi relativi hanno scoperto che la malattia in fase attiva è frequentemente caratterizzata ha un aumento della concentrazione plasmatica del frammento protrombini-co F1+2, del D-dimero (soprattutto nei casi severi), e del fattore VIIa ed han-no portato a concludere che l’orticaria cronica spontanea si associa con la gene-

razione di trombina , che l’attivazione della cascata della coagulazione avviene per la via estrinseca, e che l’intensità di tale attivazione va di pari passo con la severità della malattia cutanea (11-13). L’apparentemente improbabile associa-zione coagulazione/orticaria acquista il suo senso se si considera che la trom-bina è una serin-proteasi in grado di attivare i mastociti e di indurre edema attraverso un aumento della permeabili-tà endoteliale, effetti che sono del tutto aboliti dopo deplezione mastocitaria e fortemente ridotti dagli antistaminici (14). Inoltre, la trombina è in grado di generare C5a in assenza di C3, bypas-sando in tal modo l’intera parte inizia-

le della cascata del complemento (15). Studi successivi hanno scoperto, non senza sorpresa, che nel tessuto lesionale dei soggetti affetti da orticaria cronica spontanea , il “tissue factor” (ovvero il fattore che unitamente al fattore VIIa dà l’avvio all’attivazione della cascata coa-gulatoria per la via estrinseca) è espres-so principalmente dagli eosinofili (16). Queste osservazioni sulla coagulazione in corso di orticaria cronica spontanea hanno nel tempo ricevuto diverse con-ferme indipendenti; uno studio, in particolare ha aggiunto un tassello im-portante dimostrando che l’attivazione della cascata coagulatoria avviene in sede extravascolare e che i prodotti di

Figura 1 Meccanismi possibilmente coinvolti nel rilascio di istamina da parte dei mastociti


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degradazione della fibrina che noi do-siamo nel plasma rifluiscono nel circolo sistemico attraverso le pareti vascolari la cui permeabilità è aumentata (17). Altri ricercatori hanno scoperto che la trom-bina generata è in grado di attivare an-che la via intrinseca della coagulazione attraverso il fattore XI, ed hanno sug-gerito che i mastociti potrebbero essere stimolati sia attraverso i recettori PAR-1 (protease-activated receptors-1) da parte della trombina che attraverso i recettori PAR-2 attraverso il complesso FVIIa/FXa/TF) (18). Le osservazioni su orti-caria e coagulazione sono recentemente state riassunte in un review article (19).

rilascio di istaminanon mediato

dai recettori ad altaaffinità per le ige

Studi recenti condotti utilizzando la linea cellulare mastocitaria HMC-1, caratterizzata dall’assenza del recettore ad alta affinità per le IgE, hanno dimo-strato che il siero della maggior parte dei pazienti affetti da orticaria cronica è in grado di indurre la degranulazione dei mastociti indipendentemente dalla positività/negatività del test con siero autologo (20). Queste osservazioni sug-geriscono la possibilità che il rilascio di istamina da parte dei mastociti dei pa-zienti affetti da orticaria cronica possa essere stimolato da fattori sierici di na-tura non-autoanticorpale e che bypassa-no il recettore per le IgE. La possibile esistenza di un fattore di questa natura era stato ipotizzato già diversi anni fa quando venne osservato che i sieri di

alcuni pazienti affetti da orticaria croni-ca erano in grado di indurre la degra-nulazione mastocitaria in vitro pur non contenendo autoanticorpi anti-recettore per le IgE.

orticaria cronicaed eosinofili

Uno degli aspetti più sorprendenti deri-vante dai recenti studi sulla patogenesi dell’orticaria cronica è il crescente ruo-lo potenziale degli eosinofili. Va notato che in corso di orticaria cronica non vi è praticamente mai eosinofilia periferica e che a livello tissutale tali cellule sono certamente presenti, ma non in quanti-tà tale da fare pensare ad una malattia eosinofilo-mediata. Nonostante questo, tali cellule sono costantemente attivate in corso di orticaria cronica, ed oltre ad essere la principale fonte di TF come visto in precedenza, esprimono anche il VEGF (vascular endothelial growth fac-tor) i cui livelli ematici, in effetti, sono aumentati in corso di orticaria cronica e seguono l’andamento della malattia (21). Da notare che il VEGF è il più po-tente regolatore dell’angiogenesi attual-mente noto e determina vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare agendo principalmente sulle cellule en-doteliali. Non è ancora del tutto chiaro cosa attivi gli eosinofili ma gli autoanti-corpi diretti contro il CD23 riscontrati da Puccetti et al (5), potrebbero sicu-ramente svolgere questo compito. Oc-corre però sottolineare anche che l’atti-vazione degli eosinofili potrebbe essere secondaria all’attivazione mastocitaria oppure dipendere da altri fattori attual-

mente non identificati. Mediatori quali IL-5, TNF-α, PAF, ed eotassina rila-sciati dai mastociti potrebbero avere un ruolo nell’attivare gli eosinofili. Il pos-sibile ruolo degli eosinofili nell’orticaria cronica è stato recentemente oggetto di una rassegna (22).

i fenomeni infiammatoriin corso di orticaria

cronica

Il pomfo, lesione elementare tipica dell’orticaria cronica spontanea, è la conseguenza dell’attivazione dei ma-stociti cutanei che secernono media-tori preformati tra cui istamina (causa principale del prurito, proteasi, IL-1, e TNF-alfa). La proteina C-reattiva, un ben noto reattivo di fase acuta, e le me-talloproteinasi di matrice 2 e 9 (MMP-2 e MMP-9), contribuiscono allo stato infiammatorio (1,23). L’importanza dell’infiammazione in corso di ortica-ria cronica è testimoniata dalla correla-zione tra attività della malattia e livelli plasmatici di PCR e MMP-9 (24) e di IL-6. A livello istologico, il fatto che l’orticaria cronica spontanea sia carat-terizzata da uno stato infiammatorio persistente è testimoniato dalla presenza di un infiltrato linfocitario perivascola-re non-necrotizzante costituito da una miscela di cellule Th1 e Th2, monoci-ti, neutrofili, eosinofili e basofili (25). In fase attiva, l’infiltrato cutaneo locale si associa ad una flogosi sistemica. Gli studi di immunoistochimica non hanno rilevato differenze significative di nume-ro di cellule infiammatorie o di quadro


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citochinico tra pazienti con e senza au-toanticorpi istamino-liberatori.

note di diagnostica

La diagnosi di orticaria cronica rimane essenzialmente clinica, non essendovi alcun esame specifico per questa con-dizione. Particolare attenzione va posta alla durata dei singoli pomfi (una durata superiore alle 24 ore depone per l’ortica-ria vasculitica), ed all’esclusione di pos-sibili cause o co-fattori sottostanti quali l’impiego cronico di farmaci (soprattut-to FANS), o l’intolleranza a pseudoaller-geni alimentari (26), anche se quest’ul-tima possibilità è discussa. L’esclusione di fattori fisici scatenanti (caldo, freddo, pressione, etc) permette di diagnosticare l’orticaria cronica spontanea.Le indagini di laboratorio sono di li-mitata utilità nell’identificare la causa dell’orticaria, e vi sono opinioni diverse relativamente al numero e tipo di inda-gini da effettuare. Le linee guida della EAACI recentemente riviste (27), e del-la WAO (28) raccomandano un nume-ro ridotto di indagini volte fondamen-talmente ad escludere altre condizioni patologiche che si possono presentare con lesioni simil-pomfoidi o con angio-edemi. In sintesi emocromocitomentri-co con formula leucocitaria, PCR, VES, determinazione di anticorpi anti-Tireo-globulina e anti-TPO, C3, C4, ANA, e D-dimero potrebbero rappresentare un ragionevole approccio al paziente. Il ruolo delle infezioni quali quelle da He-licobacter pylori sono controverse, e le evidenze sono deboli e contraddittorie

(28). Per quanto le allergie alimentari di tipo I siano una causa assai rara di orti-caria cronica , può essere utile fare dei test cutanei soprattutto per dimostrare al paziente, quasi sempre convinto di avere un’allergia alimentare, che il pro-blema non è quello. Il test intradermico con siero autologo può contribuire ad identificare i pazienti che presentano autoreattività e/o autoanticorpi circo-lanti (29). L’aumento dei livelli sierici di D-dimero può contribuire ad identifica-re i pazienti che presentano una ridotta risposta alle terapie (30).

note di terapia

Una disamina della letteratura a soste-gno dell’approccio terapeutico è già stata ampiamente condotta in revisio-ni sistematiche e linee guida di recen-te pubblicazione (27,28) ed esula dallo scopo di questo articolo. Essenzialmen-te, il trattamento di prima livello si basa sempre sull’impiego di antistaminici di seconda generazione, inizialmente alla dose normalmente utilizzata, da au-mentare off-label fino a 4 volte in caso

di insufficiente controllo delle manife-stazioni pomfoidi. Se le manifestazio-ni non rispondono all’antistaminico il passo successivo è il trattamento con Omalizumab 300 mg al mese (in Italia in attesa di decisione relativa alla rim-borsabilità) o con Ciclosporina 3-5 mg/kg/die per 3-6 mesi.I corticosteroidi sistemici possono esse-re utilizzati a dose media (ad esempio, prednisone 0.5 mg/kg/die) per periodi brevi allo scopo di controllare riacutiz-zazioni improvvise.Sono stati utilizzati molti altri farmaci immunosoppressori per i casi ribelli di orticaria cronica spontanea (anakinra, dapsone, methotrexate, ciclofosfami-de, etc.) ma sempre in casistiche molto limitate di pazienti, per cui il loro uso routinario è attualmente non indicato. Analogamente, vi sono state segnala-zioni relative all’efficacia della terapia anticoagulante (sia con anticoagulanti orali che con eparina), ma anche in que-sto caso si tratta di studi sperimentali su farmaci che allo stato attuale non pos-sono essere considerati un’alternativa terapeutica di routine.

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Bibliografia


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introduzione

La World Allergy Organization (WAO), già attiva nello studio delle interazioni tra agenti dell’inquinamento atmosfe-rico come fattori favorenti l’insorgenza e scatenanti le allergopatie respiratorie, ha creato una task force per produrre un documento completo (Tabella 1). Già in precedenza varie società scientifiche come l’European Respiratory Society (ERS), l’European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), l’American Thoracic Society (ATS), l’A-merican Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) ed altri enti pubblici e privati, avevano creato grup-

Gennaro D’Amato (1,2); Isabella Annesi-Maesano (6); Lorenzo Cecchi (7); Carolina Vitale (3); Gennaro Liccardi (1); Anna Stanziola (3); Alessandro Sanduzzi (2,4); Antonio Molino (3); Maurizia Lanza (3); Alessandro Vatrella (5); Maria D’Amato (3)

(1) UOC di Pneumologia ed Allergologia Respiratoria, Azienda Ospedaliera ad alta specializzazione di Rilievo Nazionale “A.Cardarelli”, Napoli.(2) Università di Napoli Federico II, Scuola di Specializzazione in Malattie Respiratorie (3) Prima Divisione di Pneumologia, Ospedale di alta specializzazione “V. Monaldi” e Università “Federico II” di Napoli(4) Seconda Divisione di Pneumologia, Ospedale di alta specializzazione“V. Monaldi” e Università “Federico II” di Napoli, Scuola di Specializzazione in Malattie Respiratorie.(5) Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di Salerno (6) EPAR Department, UMR-S 707 INSERM and UPMC Paris VI, Medical School St Antoine, Paris, France.(7) Centro Interdipartimentale di Bioclimatologia, Università di Firenze

Variazioni climatiche ed allergopatie respiratorie: un documento della World Allergy Organization (WAO)

Climate change and allergic airway diseases: a statement of the World Allergy Organization (WAO)

riassunto

Parole chiave e sigle• inquinamento atmosferico • variazioni climatiche • allergopatie respiratorie • WAO (World Allergy Organization)

L’ambiente che ci circonda sta mutando profondamente e molti dei cambiamenti che si stan-no verificando si ripercuotono sulla salute dell’uomo in particolare sulla salute respiratoria. Il massiccio aumento delle emissioni in atmosfera dei gas inquinanti, e specialmente della CO2, è all’origine del surriscaldamento terrestre, le conseguenze sono: prolungate ondate di calore, cambiamenti delle temperature attese, inquinamento atmosferico, incendi, siccità e inondazioni. Tali fenomeni mettono a rischio la salute respiratoria e non solo. E’ comprensibile pertanto che le variazioni climatiche e l’inquinamento atmosferico hanno un impatto quan-tificabile, non soltanto sulla morbidità ma anche sulla mortalità per le malattie respiratorie. La World Allergy Organization ha prodotto un documento molto approfondito sui vari aspetti delle interazioni tra eventi meteorologici, allergopatie respiratoria ed asma.



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pi di studio per produrre documenti su questa problematica, pubblicati sulle ri-viste ufficiali di queste società (1-35). In questi documenti vengono consi-derate le conseguenze sulle patologie ostruttive bronchiali, soprattutto sulle allergopatie respiratorie, dell’inquina-mento atmosferico e delle variazioni climatiche, quali per esempio i disastri ambientali determinati da eventi meteo sempre più violenti, le guerre, gli incen-di, le tempeste di sabbia, i temporali. In gioco ci sono ovviamente preoccupazio-ni di carattere sanitario, in termini di un aumento significativo della morbosità e della mortalità respiratoria, come conse-guenza diretta od indiretta delle variazio-ni climatiche e dei fattori associati. E’ per questo che è necessario porre un freno ai cambiamenti climatici, decur-tando le emissioni, in atmosfera, di CO2 e degli altri inquinanti . Gli approcci della sanità pubblica per ridurre l’esposizione dei cittadini all’in-quinamento atmosferico dovrebbero

essere attuati tenendo conto che tra gli obiettivi da raggiungere vi sono la ridu-zione dell’uso di combustibili fossili ed il controllo delle emissioni dei veicoli; per far ciò occorrerebbe ridurre il traffico privato in città migliorando parallela-mente il trasporto pubblico e il traffico pedonale, nonché provvedendo all’im-pianto in città di alberi non allergenici. Come è noto l’inquinamento atmosferi-co induce effetti clinici, soprattutto re-spiratori, di varia entità nella popolazio-ne esposta (1,2,3). D’altra parte è noto che la temperatura del globo è aumen-

tata, come appare evidente dal riscalda-mento degli oceani, dallo scioglimento dei ghiacciai soprattutto nella regione artica e dall’innalzamento del livello del mare (4). Inoltre, i cambiamenti climati-ci sono caratterizzati anche dall’aumento di intensità, frequenza e tipo di precipi-tazioni e dal succedersi di eventi estremi, in varie parti del mondo ,come le ondate di calore e di freddo, la siccità, le inon-dazioni e gli uragani. Ciò per il crescere, nell’atmosfera, per effetto delle attività umane o di fenomeni naturali quali gli incendi e le eruzioni vulcaniche, delle concentrazioni di gas serra che compren-dono soprattutto anidride carbonica ma anche metano, ossidi di azoto e nume-rosi gas liberati dai processi industriali. Nel contesto degli effetti delle variazio-ni climatiche sono da inquadrare anche diverse malattie dell’uomo coinvolgenti non solo l’apparato respiratorio ma an-che quello cardiovascolare legate alle fluttuazioni climatiche con incrementi di mortalità, soprattutto come conse-guenza di ondate di calore, che compor-tano anche variazioni nel trend di talune malattie infettive oltre a malnutrizione da alterazioni dei raccolti, soprattutto di grano (5-9). Come indicato dal te-sto del lavoro pubblicato dal Gruppo intergovernativo sui cambiamenti clima-tici “la maggior parte dell’aumento della temperatura osservato in media globale a partire dalla metà del XX secolo è molto probabilmente dovuto all’aumento os-servato delle concentrazioni di gas serra di origine antropica” (4). L’anidride carbonica (CO2) è il più importante gas a effetto serra prodot-to dall’uomo e la sua concentrazione

summary

Keywords and acronyms• air pollution • climate change • allergic airway diseases • WAO (World Allergy Organization)

The global environment is undergoing profound change and many of these changes can af-fect respiratory health. Increased concentrations of greenhouse gases, and especially CO2, in the earth’s atmosphere have already warmed the planet substantially, causing more severe and prolonged heat waves, temperature variability, air pollution, forest fires, droughts, and floods, all of which put respiratory health at risk. These changes in climate and air quality have a quantifiable impact, not only on the morbidity but also on the mortality for respiratory diseases .The World Allergy Organization produced a document on several aspects of interrela-tionship between meteorological events, respiratory allergy and asthma.


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nell’atmosfera è passata da un valore pre-industriale di circa 280 ppm a 379 ppm nel 2005; circa il 75% delle emissioni antropiche di CO2 in atmosfera nel corso degli ultimi 20 anni è stato provo-cato dalla combustione di combustibili fossili (1,3). Occorre poi aggiungere gli effetti dannosi legati alla deforestazione selvaggia in gran parte indotta anche da incendi dolosi, che sta avvenendo in va-rie parti del globo.Si legge inoltre nel documento che cam-biamenti più importanti che coinvolgo-no l’atmosfera e il clima hanno un mag-giore impatto sulla biosfera e sull’am-biente umano (1). In breve, attualmente l’evidenza scien-tifica è schiacciante:” i cambiamenti climatici sono ormai una vera e propria minaccia per il mondo in cui viviamo e pertanto richiedono una risposta tanto globale quanto urgente”.

AumentAtA prevAlenzAdelle AllergopAtie

respirAtoriedA inquinAmento

Atmosferico

Nel contesto delle patologie più fre-quentemente in causa tra quelle favorite dall’inquinamento atmosferico e dalle variazioni climatiche ci sono quelle al-lergiche respiratorie (10-13), che costi-tuiscono il risultato di interazioni tra fattori genetici ed ambientali. Dal mo-mento però che l’aumento di prevalenza di queste patologie è avvenuto nel giro degli ultimi tre decenni (14-16 ), non è ipotizzabile l’intervento di variazioni ge-netiche, mentre è più verosimile l’inter-

Tabella 1 Document (Position Paper) of WORLD ALLERGY ORGANIZATION on “Meteorological Conditions, Climate

Change, New Emerging Factors and Asthma “.

This is a collaboration of the WAO Special Committee on Asthma and the WAO Special Committee on Climate Change Contact details: Prof. Gennaro D’Amato Leader

1. Air pollution episodes Isabella Annesi-Maesano, Tari Haahtela, Stephen Holgate, Blanca del Rio Navarra, Gennaro D’Amato

2. Thunderstorm Gennaro D’Amato, Nelson Rosário, Guy Marks

3. Sandstorm Saleh Al-Muhsen, Mona Al-Ahmed, Hasan Bayram, Pallav Gupta

4. Extreme weather events Bertil Forsberg, Francesco Forastiere, Paola Michelozzi (heat waves)

5. Climate changes Gennaro D’Amato, Lorenzo Cecchi, Isabella Annesi-Maesano, Ruby Pawankar, Erminia Ridolo

6. Pollen allergy and meteorological factors Lorenzo Cecchi, Jae Won Oh, Lawrence DuBuske, Ignacio Ansotegui, Jeroen Buters, Carlos Nunes, Gennaro D’Amato

7. Molds and meteorological factors Jay Portnoy, Isabella Annesi-Maesano, Jeroen Douwes, Maximiliano Gómez, CS Park

8. Allergy in the tropics Carlos Baena-Cagnani, Ruby Pawankar, M. Sánchez Borges, Dennis Ledford, Ebopy Sibanda

9. Migration and Urbanization Carlos Baena-Cagnani, Menachem Rottem, Nelson Rosário, Gennaro D’Amato

10. Rain, humidity, dampness Lorenzo Cecchi, Gennaro D’Amato, Mendell Berkeley

11. Cold weather Teodor Popov, Klea Katsuyannico, Louis Philippe Boulet, Gennaro D’Amato

12. Wildfires Isabella Annesi-Maesano; Elise Finlay, Virginia Murray; Sarah Elise Finlay

13. Conflicts Isabella Annesi-Maesano

14. Climate change, allergic implications and economical aspects Erminia Ridolo, G Gabbi


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vento di fattori ambientali (17-21). Tra questi l’inquinamento atmosferico svol-ge un ruolo importante non solo nell’e-tà adulta ma anche in quella infantile (22-26) e d’altra parte esiste un paral-lelismo tra aumento dell’inquinamento atmosferico delle città ed aumento di prevalenza della patologia allergica re-spiratoria soprattutto nei centri urbani. Gauderman e colleghi hanno osserva-to che vivere nei pressi di autostrade in California ritarda lo sviluppo fisio-logico del polmone nell’età pediatrica (22). Oltre all’asma ed alle allergopatie respiratorie ci sono sempre più dati che mostrano un effetto dell’inquinamento atmosferico sulle malattie respiratorie croniche quali, in particolare, la bron-copneumopatia cronica ostruttiva ma anche cancro polmonare.Esiste un parallelismo tra aumento dell’inquinamento atmosferico delle città ed aumento di prevalenza della pa-tologia allergica respiratoria, soprattutto

nei centri urbani.Per quanto riguarda le allergopatie è sta-to osservato che l’inalazione di inquinan-ti ambientali ha effetti proinfiammatori sulla funzione respiratoria e che l’esposi-zione ai componenti dell’inquinamento incrementa la risposta infiammatoria delle vie aeree all’inalazione di allergeni in soggetti predisposti. Inoltre le persone che vivono in zone urbane tendono ad essere più affette da malattie respiratorie rispetto a quelle che vivono in zone ru-rali (5,10,19,20). La risposta individuale agli agenti dell’inquinamento atmosfe-rico dipende dalla sorgente degli agenti inquinanti e dai componenti dell’inqui-namento stesso, così come dagli eventi climatici. C’è inoltre evidenza che il vivere vicino a strade con alto livello di traffico automobilistico si associ a pato-

Materiale ParticolatoNel contesto del materiale particolato (PM=Particulate matter) le particelle inalate quanto più sono piccole tanto più riescono a penetrare in profondità nell’organismo. Le polveri di diametro intorno ai 2,5 arrivano nei piccoli bronchi, quelle di 1 micron negli alveoli polmonari e quelle ultrafini penetrano nel sistema circolatorio, facilitando l’aggravamento di patologie cardiovascolari con rischio aumentato di insorgenza di infarto nei cardiopatici. Polveri di 0.1 micron superano la barriera polmonare nel giro di un minuto dall’inalazione e raggiungono il fegato entro 60 minuti. Attraverso il circolo sanguigno possono raggiungere tutti gli apparati ed organi, tra cui l’apparato riproduttivo come testicoli, ovaie ed utero, compresi i prodotti del concepimento. Raggiungono anche il cervello, essendo in grado di superare la barriera ematoencefalica.

Figura 1 Variazioni climatiche e inquinamento atmosferico: gli effetti sull'asma


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logie respiratorie. Il traffico automobilistico, con le sue emissioni gassose e materiale particola-to (polveri inalabili), costituisce infatti il maggior contributo all’inquinamento atmosferico nella maggior parte delle cit-tà (3,5,25). I più abbondanti inquinanti atmosferici nelle aeree urbane con elevati livelli di traffico veicolare sono le polveri respirabili con un diametro aerodina-mico inferiore a 10 micron (PM10), il biossido di azoto (NO2) e l’ozono (O3). Gli effetti dell’inquinamento atmosferi-co sulla funzione polmonare dipendono largamente dal tipo di inquinante in causa, dalla sua concentrazione ambien-tale, dalla durata dell’esposizione all’in-quinante e dalla ventilazione totale delle persone esposte.Gli aeroallergeni come quelli liberati dai granuli pollinici e dalle spore fungine in-ducono ostruzione bronchiale in sogget-ti con sensibilizzazione allergica a questi antigeni ed i pollini allergenici vengono ampiamente usati per studiare le intera-zioni tra l’inquinamento atmosferico e le allergopatie respiratorie IgE-mediate.

inquinAnti dell’AtmosferA

urbAnA ed AeroAllergeni

Come abbiamo già accennato, gli inqui-nanti più abbondanti nelle città anche se con caratteristiche di variabilità da un’area all’altra sono NO2, O3 e PM respirabile. Il biossido di zolfo (SO2) è un inquinante aggiuntivo nelle aree industriali. Esistono poi gli aeroallerge-ni che vengono trasportati e liberati da

spore fungine o da particelle derivate da piante (pollini, componenti paucimi-croniche di natura vegetale, in alcuni casi polveri di soia, ecc.) (26-29).

Ozono (O3)L’O3, che risulta da reazioni chimiche che coinvolgono gli ossidi di azoto e i composti organici volatili alla presenza della luce del sole, è il più importante componente del cosiddetto smog esti-vo, dal momento che esso rappresenta fino al 90% dei livelli totali degli ossi-danti nelle città che godono di un clima mite e soleggiato, quali sono ad esem-pio quelle dell’area Mediterranea e della California. I livelli di ozono dipendono non solo dalla concentrazione del sub-

strato (NO2 emesso dalle auto) ma an-che dalle radiazioni solari ultraviolette che facilitano la trasformazione di NO2 in O3, producendo lo smog fotochimi-co. Gli standard correnti di sicurezza per i livelli di ozono (soglie di attenzione e di allarme) sono frequentemente supe-rati nella maggior parte dei paesi del Mediterraneo. Circa il 40-60% dell’O3 inalato viene assorbito dalle vie aeree nasali mentre il rimanente raggiunge le vie aeree inferiori. L’esposizione ai livelli atmosferici aumentati di O3 causa un deterioramento della funzione polmo-nare, un aumento della reattività delle vie aeree ad agenti broncocostrittori specifici e non specifici ed è correlato con un rischio aumentato di esacerba-

RiquadroIl massiccio aumento delle emissioni in atmosfera di agenti inquinanti prodotti sia nei paesi industrializzati (aumento dei trasporti pubblici e privati, industrie, riscaldamento e aria condizionata) che nei paesi in via di sviluppo (urbanizzazione crescente, attività industriale, riscaldamento e deforestazione selvaggia), ha fatto sì che la qualità dell’aria che respiriamo costituisca un problema ambientale importante.

Tabella 2 Come gli inquinanti possono aumentare le risposte acute delle vie aeree agli allergeni.

• Aumento della permeabilità delle mucose delle vie aeree.

• Infiammazione delle vie aeree che facilita le risposte agli allergeni inducendo aumento del reclutamento ed attivazione delle cellule infiammatorie con liberazione di varie citochine.

• Aumentato stress ossidativo delle vie aeree

• Aumento del rilascio dei neuropeptidi


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zione asmatica nei pazienti già affetti da questa patologia (4,5,14). I livelli atmosferici di O3 e di NO2 sono stati collegati con aumenti di morbilità re-spiratoria e ricoveri ospedalieri per asma sia nei bambini che negli adulti (30). Dal momento che l’inalazione protratta dell’O3 anche da parte di soggetti sani può indurre iperresponsività delle vie aeree e la loro infiammazione, a maggior ragione i soggetti asmatici si dimostrano piu sensibili agli effetti flogistici di que-sto agente. Poiché l’infiammazione delle vie aeree indotta da O3 può durare di-versi giorni e le esacerbazioni asmatiche correlate con O3 spesso si manifestano diversi giorni dopo l’esposizione, sem-bra verosimile che l’aumento indotto da O3 nella preesistente infiammazione delle vie aeree aumenti la suscettibilità alle esacerbazioni asmatiche. E’ stato an-che osservato che l’incidenza di nuove diagnosi di asma si associa con l’eserci-

zio intenso in comunità con alte con-centrazioni di O3. Ne consegue che l’e-

sercizio all’aria aperta in zone inquinate può contribuire allo sviluppo di asma soprattutto nei bambini (30).

Biossido di azoto (NO2) L’NO2, un precursore dello smog fo-tochimico, si trova nell’aria esterna dei centri urbani e nelle regioni industriali e, in concomitanza con la luce solare (radiazioni ultraviolette) e in presenza di idrocarburi, induce la produzione di O3. La sorgente maggiore di NO2 nell’atmosfera esterna e costituita da-gli scarichi dei veicoli (1-3), sebbene lo NO2 venga rilasciato nell’ambiente an-che da piante e da altre sorgenti.Come l’O3, lo NO2 è un inquinante di tipo ossidativo, sebbene sia clinicamente meno reattivo e quindi probabilmente meno potente come agente proinfiam-

Razionale relativo alla interazione tra componenti dell’inquinamento atmosferico ed allergeni

nell’indurre allergia respiratoria.• Le componenti dell’inquinamento atmosferico, soprattutto ozono, PM e SO2 svolgono un effetto pro-infiammatorio nelle vie aeree di soggetti suscettibili causando aumento di permeabilità, facilitata penetrazione degli allergeni pollinici nelle mucose delle vie aeree e piu facile interazione con le cellule del sistema immunitario. C’è anche evidenza che i soggetti predisposti presentano un’aumentata reattività delle vie aeree indotta dall’inquinamento atmosferico e da aumentata responsivita delle vie aeree verso gli allergeni dei pollini inalati.

• Le componenti dell’inquinamento atmosferico, in particolare le polveri incombuste del diesel presentano un effetto immunologico adiuvante sulla sintesi di IgE in soggetti atopici.

Figura 2 Anthropogenic CO2 input


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matorio.Negli ambienti interni l’esposizione maggiore allo NO2 si ha allorché si utilizza gas di cucina e riscaldamento a cherosene. La maggior parte dello NO2 ambientale è comunque generata dalla combustione di combustibili fossili.

Biossido di zolfo (SO2)L’SO2 è generato primariamente dal-la combustione di combustibili fossili contenenti zolfo e rilasciati in atmosfe-ra come risultato soprattutto di attività industriale che utilizza carbone ed olio ad alto contenuto di zolfo. E’ stato chia-ramente dimostrato che lo SO2 induce broncocostrizione acuta soprattutto in soggetti asmatici (1-3). Contrariamen-te a quanto avviene con l’O3, l’effetto di broncocostrizione di SO2 inalato in soggetti asmatici si osserva dopo perio-di estremamente brevi di esposizione, soprattutto con la respirazione orale ad alte frequenze di ventilazione come av-viene durante gli esercizi fisici.

Materiale particolatoIl PM atmosferico, che costituisce la componente maggiore dell’inquina-mento urbano, è una mistura di parti-celle solide e liquide di origine, dimen-sione e composizione differenti, tra cui troviamo granuli pollinici ed altre parti-celle vegetali che trasportano allergeni, nonché spore fungine. Il PM inalabile che può raggiungere le vie aeree inferio-ri, viene definito come PM 10 e PM 2,5 (particelle con un diametro aerodinamico rispettivamente inferio-re a 10 e a 2,5 micron). Il parenchima polmonare umano trattiene il PM 2,5

mentre le particelle di diametro medio superiore a 5 ed inferiore a 10 raggiun-gono solo le vie aeree prossimali, venen-do eliminate dalla clearance mucociliare se la mucosa delle vie aeree è normale. Il PM costituisce il più serio problema dell’inquinamento atmosferico in molte città ed esso rappresenta la componen-te dell’inquinamento atmosferico più consistentemente associata con effetti avversi alla salute.In molte aree geografiche l’inquinamen-to da polveri è significativamente asso-

ciato con l’aumento della mortalità da malattie respiratorie e cardiovascolari, esacerbazioni di allergie, asma, bronchi-te cronica, infezioni del tratto respirato-rio e ricoveri ospedalieri (1-3). Inoltre l’OMS stima che l’inalazione del PM sia responsabile di 500.000 morti in ecces-so ogni anno nel mondo (1).

Particolato incombusto dei motori diesel (DEP)Il DEP costituisce una quota note-vole del PM atmosferico; fino al 70% nell’atmosfera delle più grandi città del mondo (1,3)! Esso è caratterizzato da un nucleo carbonioso in cui sono assorbiti 18.000 differenti composti organici di alto peso molecolare. Il DEP presenta un gran numero di particelle, circa 100 volte più particelle per mille rispetto ai motori a petrolio di equivalente poten-za. Sebbene i motori a diesel emettano una quantità di CO2 molto inferiore rispetto ai motori a petrolio, essi emet-tono 10 volte più NO2, aldeidi e PM

Tabella 3 Cosa si può fare per migliorare l’ambiente e la nostra salute respiratoria?

• Ridurre l’uso di combustibili fossili e controllare le emissioni dei veicoli

• Ridurre il traffico urbano, incrementndo l’uso dei mezzi pubblici, andando in bicletta o camminando a piedi

• Piantare alberi non allergenici nelle città

• Ridurre al minimo le attività che si svolgono all’aperto nei giorni con molto smog

• Vivere lontano dalle aree molto trafficate

• “Le misure che mitigano gli effetti delle variazioni climatiche riducono anche l’inquinamento atmosferico”

L’inquinamento da polveri è signi-ficativamente associato con l’au-mento della mortalità da malattie respiratorie e cardiovascolari, esa-cerbazioni di allergie, asma, bron-chite cronica, infezioni.


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respirabili rispetto ai motori a petrolio senza piombo e oltre 100 volte in piu dei motori con convertitori catalitici. Il DEP esercita i suoi effetti per mezzo dei componenti chimici che esso contiene, in particolare idrocarburi poliaromatici (PAHs). Le particelle si depositano sulla mucosa delle vie aeree e grazie alla loro natura idrofoba le PAHs consentono ad esse di diffondersi facilmente attraverso le membrane cellulari e di legarsi al re-cettore citosolico complesso. Attraverso la successiva azione nucleare i PAHs possono modificare la crescita ed il pro-gramma di differenziazione delle cellule. L’esposizione acuta al DEP causa irrita-zione del naso e degli occhi, variazione della funzione polmonare, variazioni respiratorie, cefalea, senso di fatica e di nausea, mentre l’esposizione cronica si associa a tosse, produzione di sputo e deterioramento della funzione polmo-nare (1-3).

Studi sperimentali hanno dimostrato che il DEP induce flogosi respiratoria ed è in grado di modificare la risposta immune nell’uomo ed in animali predi-sposti. Si ritiene infatti che il DEP eser-

citi un effetto adiuvante immunologico sulla sintesi di IgE nei soggetti atopici, influenzando la sensibilizzazione agli aeroallergeni. Vari studi indicano che il DEP svolge un ruolo nell’aumentare la risposta infiammatoria allergica in ter-mini di produzione di IgE. Le cellule epiteliali umane ed i macrofagi fagoci-tano il DEP favorendo la produzione di citochine infiammatorie come IL-6, IL-8 e GM-CSF. La IL-8, che è aumen-tata nei lavaggi nasali e polmonari dei soggetti rinitici e/o asmatici, attiva la chemiotassi dei linfociti, dei neutrofili e degli eosinofili e causa rilascio di istami-na, essudazione di liquido plasmatico, contrazione della muscolatura liscia ed aumentata responsività delle vie aeree. Si dovrebbe considerare che i motori diesel costituiscono la sorgente maggio-re di PM inalabile e che quindi dovreb-be essere rivista la politica di incoraggia-re il loro uso.

Tabella 4 Asma da temporale

✒ L’asma da temporale si verifica nella tarda primavera e in estate quando sono più alte le concentrazioni di allergeni pollinici

✒ Vi è una correlazione temporale tra l’arrivo del temporale, l’aumento della concentrazione degli allergeni pollinici nell’aria e l’insorgenza di attacchi d’asma

✒ Il rischio è maggiore per i pazienti asmatici non in controllo, ma anche soggetti affetti da rinite allergica che non hanno mai sofferto d’asma possono presentare episodi di grave broncocostrizione.

✒ L’asma da temporale non sembra coinvolgere i soggetti allergici ai pollini che restano a casa (con le finestre chiuse ) durante i temporali

✒ Sebbene l’asma da temporale non sia un fenomeno frequente,nella pratica cinica è possibile osservare che in alcuni casi i pazienti allergici durante i temporali manifestano un peggioramento dei loro sintomi respiratori (nasali e bronchiali)

✒ E’ importante che i soggetti allergici ai pollini siano informati del fatto che stare all’aperto durante un temporale potrebbe esporli al rischio di crisi asmatiche anche gravi

Figura 3 CO2 e polline


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Tabella 5 Caldo e mortalità: meccanismi d’azione

Patologia Meccanismi Effetti

BPCO L’iperventilazione, indispensabile • Rischio di scompenso per la termodispersione, aggrava • Aumento del fabbisogno il lavoro respiratorio. di O2 in corso di O2-terapia.

La disidratazione ostacola • Riacutizzazione bronchitica l’espettorazione.

Scompenso La vasodilatazione causa un Peggioramento dello scompenso.cardiaco sovraccarico di volume sul cuore. L’iperventilazione aumenta il lavoro respiratorio. Ipertensione La disidratazione accentua Rischio di ipotensione, l’effetto dei farmaci ipotensivi non solo ortostatica, ipoperfusione di organi vitali, cadute.

Diatesi La disidratazione facilita Accresciuto rischio di trombositrombotiche la trombogenesi Insufficienza La disidratazione può ridurre Manifestazioni ischemichecerebrovascolare la perfusione cerebrale, specie cerebrali acute e croniche se c’e un deficit dei meccanismi di autoregolazione.

Fonte: Ministero della Salute, http://www.salute.gov.it/emergenzaCaldo/emergenzaCaldo.jsp.

eventi meteorologici come“bombe d’AcquA”

e temporAli durAnte le stAgioni polliniche

e interAzioni con le AllergopAtie respirAtorie in soggetti con pollinosi.

Temporali ed eventi meteorologici come “bombe d’acqua”, possono avere conse-guenze talvolta anche rilevanti sulle al-lergopatie respiratorie. Diversi eventi epidemici di asma durante i temporali

sono stati descritti in UK , Australia e Italia (31-34). Nonostante la necessità di approfondire alcuni aspetti, si è sot-tolineato che le riacutizzazioni asma-tiche o comunque gli incrementi della patologia respiratoria allergica nelle pri-me fasi dei temporali durante le stagioni polliniche potrebbero essere dovute alla rottura dei granuli pollinici per shock osmotico e per rilascio in atmosfera del loro contenuto, compreso il microparti-colato citoplasmatico quali i granuli di amido (0,5-2,5 µm) veicolanti allergeni.

Taluni di questi eventi sono stati osser-vati a Napoli (34). In breve, osservando crisi asmatiche occorse nella città parte-nopea nelle fasi iniziali di temporali nel corso delle stagioni polliniche, abbia-mo ipotizzato e poi dimostrato che, in condizione di umidità, e quindi nelle prime fasi delle piogge, ma soprattutto durante i temporali, i pollini allergenici, idratandosi, possono andare incontro a rottura da shock osmotico, con conse-guente liberazione di parte del loro con-tenuto, tra cui allergeni che possono penetrare con l’aria inalata in profondi-tà nelle vie aeree inferiori. Ciò significa che un soggetto affetto solo da rinite allergica da pollini, per la deposizione prevalente nel naso di queste particel-le, potrebbe sviluppare invece in modo acuto asma per l’inalazione, nelle prime fasi di un temporale, di un particolato allergenico molto più piccolo. In altri termini questi soggetti sviluppano asma perché si trovano ad inalare improvvi-samente, mentre si trovano in strada, un aerosol di microparticelle allergeni-che di origine vegetale derivante dalla frammentazione dei pollini allergeni-ci. Il messaggio importante per i tanti soggetti , compresi ovviamente quelli che abitano a Napoli ed in Campania ed affetti da allergia da pollini, come ad esempio quelli da Parietaria, di gra-minacee o di olivo, è di evitare di farsi trovare in strada non appena inizia un temporale durante la stagione pollini-ca ed in particolare in primavera. Se si trovano in strada è opportuno che gli allergici si coprano bocca e naso con un fazzoletto o entrino subito in un locale chiuso, come un negozio.


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1. D'Amato G, Holgate ST, Pawankar R et al. - Meteorological aspects, climate change, air pol-lution and asthma. WAO Journal, in press (2015)2. D’Amato G, Holgate ST - The Impact of air pollution on respiratory health. Sheffield, UK: Monograph of European Respiratory Society 2002.3. WHO. Air quality guidelines for particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur di-oxide. Global update 2005. Summary of risk as-

sessment. WHO 2006. WHO/SDE/PHE/OEH/06.02 htpp://www.euro.who.int/Document/E87950.pdf 4. IPCC. Climate Change. The Physical Science Basis. Solomon S, Qin D, Manning M, et al. Tech-nical Summary. In: Climate Change 2007: The Physical Science Basis. Contribution of Working Group I to the Fourth Assessment Report of the Intergovernmental Panel on Climate Change. Cambridge, UK - New York, NY: Cambridge Uni-versity Press,2007.

5. Viegi G, Baldacci S - Epidemiological stud-ies of chronic respiratory conditions in relation to urban air pollution in adults. In: D’Amato G, Holgate ST, eds. The impact of air pollution on respiratory health. Sheffield, UK: European Re-spiratory Society 2002, pp. 1-16.6. Pope CA, Burnett RT, Thurston GD - Cardio-vascular mortality and long term exposure to particulate air pollution: epidemiologic evidence of general pathophysiological pathways of dis-

Bibliografia

effetti A breve termineAssociAti Alle ondAte

di cAlore

Gli studi epidemiologici hanno docu-mentato un effetto delle elevate tem-perature e delle ondate di calore sulla mortalità per malattie dell’apparato re-spiratorio. Gli effetti differiscono tra gli studi in parte a causa di differenze nel disegno e nel protocollo di ricerca. Gli studi epidemiologici hanno eviden-ziato un effetto dei giorni di caldo estre-mo o delle ondate di calore sulla morta-lità e sui ricoveri ospedalieri per speci-fiche cause respiratorie quali BPCO ed enfisema, edema polmonare e polmoni-te nella popolazione anziana. Inoltre, ci sono alcune evidenze che la prevalenza di asma possa essere associata alle elevate temperature nella fascia di età dei giova-ni adulti. I possibili meccanismi fisiopa-tologici alla base dei documentati incre-menti della mortalità e dei ricoveri ospe-

dalieri per patologie respiratorie associati alle elevate temperature e alle ondate di calore ancora non sono ben noti. Una possibilità è che le temperature estreme provochino, in persone con bronchite cronica ostruttiva, un peggioramento delle condizioni di salute, ad esempio a causa di iperventilazione e dispnea asso-ciate ad infiammazione delle vie aeree ed a comorbosità cardiovascolari.Una ipotesi suggestiva è che in soggetti colpiti da colpo di calore il caldo stesso possa provocare una serie di alterazioni che innescano la patogenesi di alcune malattie respiratorie tra cui una sindro-me da distress respiratorio mediata dal sistema del complemento. Un’ulteriore ipotesi è che gli incrementi di mortalità e morbilità osservati siano da ricondurre ad un effetto degli inquinanti atmosferi-ci, in particolare dell’ozono, potenziato dalle temperature estreme, sull’incidenza e sul decorso clinico di patologie respira-torie croniche quali l’asma o la bronchite

cronica. I possibili meccanismi biologici che possono provocare decessi durante le ondate di calore sono illustrati in Tabella.

conclusioni

Il documento della World Allergy Orga-nization (1) si chiude con questa frase:“Le decisioni atte a ridurre le variazioni climatiche e l’inquinamento atmosfe-rico spettano ai politici, ma i cittadini, non solo i medici e le società professio-nali , soprattutto quelle che operano nel contesto medico delle malattie re-spiratorie, allergologia e patologie car-diovascolari, devono far sentire le loro voci nei processi decisionali sia a livello nazionale che internazionale.”In conclusione, ogni cittadino è tenuto a collaborare per tentare di ridurre l'in-quinamento atmosferico e nel migliora-re l’aria che respiriamo per una migliore salute “respiratoria” di tutti gli abitanti del nostro Pianeta.


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ease. Circulation 2004;109:71-77.7. Peters A, von Klot S, Heier M - Exposure to traffic and the onset of myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1721-1730.8. Dockery DW, Stone PH - Cardiovascular risks from fine particulate air pollution. N Engl J Med 2007;356:511-513.9. Miller KA, Siscovick DS, Sheppard L, et al. - Long-term exposure to air pollution and in-cidence of cardiovascular events in women. N Engl J Med 2007;356;447-458.10. D’Amato G, Cecchi L, D’Amato M, et al. - Urban air pollution and Climate Change as environmental risk factors of respiratory aller-gy: An update. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:95-102. 11. Saxon D, Diaz Sanchez D - Air pollution and allergy: you are what you breathe. Nat Immunol 2005;6:223-226.12. D’Amato G, Liccardi G, D’Amato M, et al. - Environmental risk factors and allergic bronchial asthma. Clin Exp Allergy 2005;35:763-776.13. D’Amato G, Rottem M - Climate change, Mi-gration and Allergy. In: WAO White Book on Aller-gy. World Allergy Organization 2011;pp. 95-100.14. Ayres JG, Forsberg B, Annesi-Maesano I, et al. - Environment & Human Health Committee of the European Respiratory Medicine. Climate change and respiratory disease: a position statement. Eur Respir J 2009;34:295-302.15. Asher MI, Montefort S, Bjorksten, et al. - ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asth-ma, allergic rhino-conjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multi country cross-sectional surveys. Lancet 2006;368:733-743.

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Bibliografia


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Premio Paolo Falagiani 2015Nome del concorsoPremio Paolo Falagiani

Finalità del concorsoLa finalità del concorso è quella di commemo-rare il contributo scientifico del Dott. Paolo Falagiani nello sviluppo del trattamento delle varie forme allergiche.

Oggetto del concorso e tema dell’elaboratoOggetto del concorso è quello di premiare il lavoro più originale di carattere clinico, im-munologico, farmacologico o bibliografico sull’Allergoide Monomerico Carbamilato o sul Trattamento Iposensibilizzante Orale per le al-lergie da Nichel.

Premio da attribuireIl premio, da conferire ad un unico vincitore, ammonta a € 5000,00.Il premio si intende al lordo della ritenuta d’imposta che verrà effettuata direttamente da Lofarma all’erogazione dello stesso.

Requisiti per la partecipazione al concorsoPossono partecipare al concorso i laureati in medicina e chirurgia.

Modalità e termini di partecipazioneIl lavoro, pertinente l’Allergoide Monomerico Carbamilato o il Trattamento Iposensibilizzan-te Orale per le allergie da Nichel, identificato da un breve titolo, sarà un testo strutturato in razionale, obiettivo dello studio, materiali e metodi, risultati, conclusioni e bibliografia. Le immagini saranno in formato jpg.L’elaborato in forma anonima dovrà essere in italiano, stampato su carta formato A4 e sal-vato su supporto magnetico in formato testo Microsoft Word.Al lavoro dovranno essere allegati i dati ana-grafici dell’autore, luogo e data di nascita, domicilio fiscale, recapito eletto ai fini del concorso, codice fiscale, copia del diploma di laurea.Il plico, contenente l’elaborato e i documenti, dovrà essere consegnato o spedito a:

Segreteria Concorso “Premio Paolo Falagiani”,

Lofarma S.p.A., Viale Cassala 40, 20143 Milano

e dovrà pervenire entro dicembre 2015.Gli aspiranti si rendono garanti dell’originalità delle opere presentate al concorso e del pos-sesso dei requisiti per la partecipazione.

Commissione Scientifica giudicatrice ed esito del concorsoLa Commissione Scientifica sarà composta da R. Asero, M. Di Gioacchino e G.Mistrello.Il giudizio della Commissione Scientifica giu-dicatrice è definitivo ed inappellabile.Criteri di valutazione per la Commissione: originalità, rilevanza scientifica, metodolo-gia, analisi, chiarezza, bibliografia (punteggio 1-10).La Commissione Scientifica giudicatrice espri-merà la propria valutazione entro marzo 2016.

PremiazioneLa cerimonia di premiazione si terrà in occa-sione di un evento scientifico.

Altre informazioniL'elaborato premiato potrà essere pubblicato su riviste specializzate. Gli autori manterranno la proprietà intellettuale dei lavori realizzati.La partecipazione al concorso implica l’ac-cettazione incondizionata di tutte le clausole del presente bando.

Il bando del premio può essere consultato anche su: www.lofarma.itUlteriori informazioni possono essere richieste a: [email protected]

b a n d o

Informativa D.Lgs. n. 196/2003 (Codice in materia di protezione dei dati personali)

Ai sensi di quanto disposto dall’art. 13 Vi informiamo che:1. i Suoi dati, sono raccolti nelle nostre banche dati e sono oggetto di trattamento elettronico e cartacei rispetto della normativa sopra richiamata e degli obblighi di riservatezza. Tale trattamento ha come finalità quelle amministrative e contabili. Decaduta la finalità verranno distrutti.2. Facciamo presente che il conferimento dei Suoi dati, pur essendo facoltativo, risulta necessario per l’esecuzione del rapporto in corso.

3. I dati sono trattati da operatori interni dell’Ufficio Scientifico, dell’Ufficio Ammi-nistrativo e dell’Ufficio Marketing, appositamente incaricati, autorizzati allo scopo ed istruiti sulle regole da seguire al fine di garantire elevati livelli di riservatezza.I dati sono comunicati agli Enti di competenza per assolvere gli obblighi di legge. Non ci sarà alcuna diffusione all'esterno.4. Per avere ulteriori delucidazioni su quanto riferito e per esercitare i diritti di ac-cesso, rettifica, opposizione al trattamento e per gli altri diritti di cui all'art. 7, Lei si potrà rivolgere a Lofarma S.p.A. referente Privacy all'indirizzo della Società indicato nel presente modulo.5. Il titolare del trattamento è la Società nel suo complesso.


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definizione e caratteristiche

biologiche dei funghi

Il termine Funghi o Miceti si riferisce ad una una categoria di organismi, da unicellulari a complessi, classificati scien-tificamente da Linneo e inizialmente ac-corpati alle Piante, poi elevati al rango di regno da Nees nel 1817 e che attualmen-te comprende più di 120.000 specie. Le principali caratteristiche dei miceti sono l’alimentazione eterotrofa, la comple-ta mancanza di tessuti differenziati e di elementi conduttori ed il sistema ripro-duttivo attraverso elementi detti spore. I miceti unicellulari sono definiti lieviti; quelli piu’ complessi, di tipo pluricellu-lare, hanno una struttura organizzata in cellule allungate in filamenti dette ife o micelio primario. Le ife, che possono presentarsi asettate (cenobitiche) o setta-te con segmenti uni-, bi- o multinucleati, sono organizzate in un micelio secon-

Giuseppe GuidaOspedale Birago do VischeASL TO2S.C. Medicina II Ambulatorio di Allergologia e Immunologia

Patologia respiratoriaallergica da Micofiti: meccanismi e strategie terapeutichePART 1 Molds and allergic respiratory diseases: mechanisms and therapeutic approaches

riassunto

Parole chiave e sigle• Spore • lieviti • ife • conidi aplodi e didplolidi • micosi, opportunisti • allergeni ricombinanti • proteasi • betaglucani • chitina • esposizione indoor ed outdoor • rinite allergica • IgE • rinosinusite cronica (CRS) • rinosinusite allergica fungina (AFRS) • mucina • immunoterapia specifica (ITS) • asma severa con sensibilizzazione allergica (SAFS) • asma da temporali • aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) • precipitine • bronchictasie.

I funghi, con le loro spore, si ritrovano in tutti gli ambienti che ci circondano, sia “indoor” che “outdoor” e spesso sono commensali innoqui nell’organismo umano. Possono pero’ diventare patogeni e causare micosi anche gravi, specie negli immunodepressi, oppure, attraverso i mec-canismi di ipersensibilità immediata e ritardata, determinare patologie del tratto respiratorio. Lo spettro clinico va dalla rinite allergica dovuta ai picchi di esposizione alle spore volatili, a forme di rinosinusite allergica fungina che impattano fortemente in termini di sintomatologia e qualità della vita, a funghi come fattore di rischio per la complicazione di asma severa e spesso refrattaria ai trattamenti, fino all’aspergillosi broncopolmonare allergica in cui la rea-zione immunomediata comporta addensamenti parenchimali e bronchietasie.

dario (muffa). Le ife possono essere di-stinte in vegetative, preposte a compiti nutrizionali, spesso immerse nel terre-no, e aeree con funzioni riproduttive. In

quest’ultimo caso l’ ifa si estende nell’aria e produce esospore libere (conidi) o corpi fruttiferi (sporangi) (Figura 1). Dal punto di vista biochimico la parete


Prima Parte


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cellulare dei funghi è costituita da poli-saccaridi, quali la la chitina, polimero dell'aminozucchero N-acetil-glucosam-mina, mannani e glucani, oltre che da proteine, glicoproteine e lipidi. Il cito-plasma è racchiuso dalla membrana cito-plasmatica (plasmalemma) costituita da fosfolipidi, glicoproteine ed ergosterolo; alcuni funghi presentano una capsula polisaccaridica simile a quella dei batteri (es. Criptococcus neoformans). L’alimen-tazione eterotrofa consiste nel ricavare le sostanze nutritive dall'ambiente esterno assorbendole attraverso le pareti; in base ai rapporti del fungo stesso con il substra-to di crescita si parlerà di saprofiti, paras-siti e simbionti o mutualistici.I funghi sono divisi in numerosi gruppi basandosi essenzialmente sulla meccani-ca della riproduzione per spore. I funghi si possono riprodurre in maniera ases-suata o in maniera sessuata attraverso

sporulazione. Per quest’ultima, a partire da mitospore, vengono prodotti conidi diploidi tramite un processo di mitosi da parte di strutture specializzate del micelio (conidiofori) o da ife indifferenziate. La riproduzione sessuata, al contrario, con-siste nella diffusione attraverso il vento, l'acqua o gli insetti di spore maschili e femminili dette spore aploidi. Queste si uniscono formando un'unica struttura polinucleata che in seguito alla fusione dei nuclei formano l'ascospora e una vol-ta raggiunto il terreno o il substrato piu’ adatto, germinano in nuovi miceli (mi-celio primario). Per poter completare il ciclo biologico e organizzare le strutture riproduttive, dal micelio primario si deve passare al micelio secondario, vero orga-nismo fungino (1).Nella più moderna rivisitazione del Re-gno dei Funghi (2) si distinguono quat-tro phyla distinti sulla base delle strutture riproduttive sessuali:

summaryKey words and Acronyms• Spores • yeasts • hyphae • aploid and diploid conidia • micosis • opportunistic fungi • recombinant allergens • proteasis • betaglucans • chitines • indoor and outdoor enviroment • allergic rinitis • IgE • chronic rinosinusitis (CRS) • allergic fungal rhinosinusitis (AFRS) • mucin • specific immunotherapy (SIT) • severe asthma with fungal sensitivity (SAFS) • thunderstorm asthma • allergic broncopulmonary aspergillosis (ABPA) • precipitins • bronchiectasis

Fungi and their spores can be found both in “indoor” and “outdoor” enviroments and often they are inoffensive bystander within the human body. Anyway fungi are able to become pa-thogen microorganisms causing sometimes severe micosi, in particular in immunodepressive patients. Otherwise molds can cause respiratory tract diseases due to immediated or delated hypersensitivity mechanisms. The clinical spectrum gathers allergic rhinitis during high spore air counts, allergic fungal rhinosinusitis, which strongly impacts symptoms and quality of life, severe and refractory asthma complicated by fungal sensitization and allergic bronchopul-monary aspergillosis whose immunological reaction cause lung infiltrates and bronchiectasis.

Tabella 1 Principali generi fungini associati all’allergia

la produzione di spore dette endospo-re. I meccanismi riproduttivi asessuati comprendono la scissione binaria, la gemmazione, la frammentazione e la

Ascomycetes Basidiomycetes Deuteromycetes

• Chaetomium • Agaricus • Acremonium • Herlminthosporium• Claviceps • Boletus • Alternaria • Neurospora• Daldinia • Calvatia • Aspergillus • Nigrospora• Didymella • Coprinus • Aureobasidium • Paecilomyces• Erysiphe • Ganoderma • Botrytis • Penicillium• Eurotium • Lentinus • Cephalosporium • Phoma• Microsphaera • Merulius • Chrysosporium • Scopulariopsis • Pleurotus • Cladosporium • Stachybotrys • Psilocybe • Coniosporium • Stemphylium • Puccinia • Curvularia • Torula • Tilletia • Cylindrocarpon • Trichoderma • Urocystis • Drechslera • Trichophyton • Ustilago • Epicoccum • Trichothecium • Fusarium • Ulocladium • Gliodadium • Wallemia


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• gli Zigomycota dotati di zigospore (es Rizophus nigricans - muffa nera del pane), hanno un micelio multinucleato e si riproducono in maniera asessuata.• gli Ascomycota dotati di ascospore (es Aspergillus niger, Claviceps purpurea, tartufo), hanno un micelio costituito da setti e riproduzione sessuata.• i Basidiomycota dotati di basidiospo-re (es funghi a cappello quali il Boletus).• i Deuteromycota o funghi imperfetti così detti poiché è nota solo la forma ri-produttiva agamica e si riproducono per via vegetativa attraverso conidi che si di-partono da speciali ife dette conidiofori (es Alternaria tenuis).

funghi patogeniper l’uomo

I miceti possono causare nell’ospite in-fezioni definite micosi, ma non piu’ di 300 specie sono in grado di farlo. Le mi-cosi si classificano in micosi superficia-li, dovute a funghi che colonizzazzano normalmente la cute o i capelli (flora normale) ed in cui la reazione immu-nitaria dell'ospite è scarsa o nulla. E’ il caso per esempio della Malassezia furfur, che causa la Pitiriasis versicolor. Esisto-no poi le micosi cutanee, in genere la disseminazione avviene attraverso l'aria (scaglie di desquamazione cutanea da uomo a uomo o da animale a uomo) ed è presente una reazione immunita-ria da parte dell'ospite. Esempi sono le dermatomicosi causate da Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton (funghi Dermatofiti). Le micosi sottocutanee sono invece causate dal contagio per impianto diretto di spore o frammenti

miceliali (es: graffi causati da spine) in seguito a lacerazioni da traumi o ferite da puntura. Lo Sporothrix schenckii, spe-cie considerata dimorfica, causa la spo-rotricosi, o “malattia dei coltivatori di rose”: per via percutanea dà luogo a una patologia cronica, cutaneo-linfatica; La lesione cutanea è costituita da una papula o da un nodulo, tendenti alla fluttuazione, quindi da un ulcera, loca-lizzate preferenzialmente a dita, mani e braccia.Le micosi sistemiche possono essere dovute a funghi patogeni con capacità intrinseca di causare una malattia ad un ospite sano, immunocompetente, oppu-re possono essere causate da organismi opportunisti, che determinano malattia

in presenza di diminuite difese immuni-tarie dell’ospite. La via di ingresso del patogeno può essere cutanea, attraverso ferite o cateteri intravascolari (infezio-ne esogena) o dopo ingresso nel circolo ematico di funghi commensali del tratto gastrointestinale (infezione endogena). In genere il contagio per via respiratoria avviene per inalazione di spore. La for-ma patogena, virulenta, è solo quella del lievito. Diversi funghi possono assume-re, in risposta alle variazioni ambientali, per esempio la temperatura, due diverse morfologie, filamentosa-miceli o unicel-lulare lieviti. Questo processo è definito dimorfismo ed è una delle caratteristi-che principali di diversi funghi patogeni per l’uomo. Tra i funghi intrinseca-

Figura 1 Riproduzione di Ascomicete


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mente virulenti ricordiamo: Histopla-sma, causa una pneumopatia attraverso la crescita intracellulare nei macrofagi dell’ospite dopo inalazione (patogeno intracellulare). Nel 95% dei casi l’in-fezione provoca una forma polmonare che, spesso, guarisce spontaneamente con calcificazioni multiple. Raramente evolve in una forma cronica similtuber-colare, con interessamento di altri orga-ni e apparati, in particolare del sistema emolinfoematopoietico; Blastomyces che causa la Blastomicosi (Gilchrist's disea-se); qui la trasmissione è per via percu-tanea, nella forma di granulomi cutanei, o per via aerea, nella forma polmonare . Generalmente si ha una alveolite che può dare origine a un granuloma, L’in-fezione può risolversi o evolvere in una malattia grave e progressiva a livello del polmone. Paracoccidioides che determi-na granulomi mucosi e cutanei (bocca e naso) e pneumopatia cronica. Coccidioi-des, che causa il cosiddetto “reumatismo del deserto” e possibile disseminazione al sistema nervoso centrale ed ossea. Tra le micosi profonde causate da fun-ghi opportunisti vanno ricordate in-nanzi tutto la Criptococcosi e l’Aspergil-losi e la Candidiasi. L’infezione aerogena dei lieviti di Criptococcus neoformans, depositati dalle feci dei piccioni, che ne costituiscono il serbatoio, avviene per inspirazione di cellule che si localizzano al polmone (le piccole dimensioni, <4 micron, sono necessarie per raggiungere gli alveoli) e poi per via ematica poten-do determinare, nei pazienti immuno-depressi, quadri anche molto gravi come la meningite.L’ Aspergillus è diffuso in natura, nel ter-

reno, su vegetazione in decomposizione, su fieno e nelle feci degli uccelli. Si ri-produce per frammentazione e sporula-zione e le spore si diffondono facilmente nell’ambiente. Tra i microorganismi del genere Aspergillus sono da menzionare A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans, A. niger e A. terreus. Possono causare mi-cotossicosi, per il rilascio di micotossine (per esempio per ingestione di prodotti alimentari contaminati), colonizzazione secondaria di cavità preesistenti (asper-gilloma), polmonite da ipersensibilità ed infine, specie ei soggetti neutropenici o leucemici, possono determinare una malattia invasiva coinvolgente piu’ orga-ni. In questo caso la germinazione delle spore supera le difese immunitarie poste dai polimorfonuicleati e dai macrofagi e induce invasione miceliale dei vasi ema-tici, emorragie e necrosi.Le Candide (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis) sono

funghi dimorfici che si presentano sotto forma di lievito (ovali o rotondi) o di pseudomicelio. Possono essere isolate dalla cavità orale e dal tratto intestinale di 30-50% della popolazione normale e dal tratto urogenitale di circa il 20% delle donne. Si tratta per lo più di infe-zioni endogene. Oltre che causare can-didosi cutanee, onicomicosi e muco cu-tanee, in soggetti immunocompromessi determinano infezioni generalizzate con interessamento del tratto urinario, me-ningiti, endocarditi, osteomieliti, setti-cemie (3).

funghi nella patologia

allergica respiratoria

Circa 80 generi di muffe possono in-durre reazioni allergiche di tipo I nei soggetti atopici. I funghi più comuni con potere allergizzante appartengono

Figura 2 Spore fungine aerodisperse


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ai phyla degli Ascomiceti, Basidiomiceti e Zygomiceti. Tra i generi prevalgono Alternaria, Aspergillus e Cladosporium, mentre i membri dei generi Candida, Penicilllum, Clavularia sembrano essere, con l’eccezione della Malassezia nei pa-zienti affetti da dermatite atopica (DA), sorgenti allergeniche meno importanti. Osservando la distribuzione tassonomi-ca dei 753 allergeni ufficialmente appro-vati dalla WHO/IUIS nel 2014 (World Health Organization and International Union of Immunological Societies) (4), solo il 16% si riferisce a strutture fungi-ne, indicando che nel campo della aller-gologia molecolare la caratterizzazione degli allergeni fungini è ancora ampia-mente misconosciuta.

Tabella 2 Classificazione degli allergeni fungini

Elongation factor 1bEukaryote initiation factor-2 a-kinaseCyclophilinHSP70Cold shock proteinDisulphideisomerasesAcid ribosomal protein P1Acid ribosomal protein P2

Glicosidasib-glucanase (family 16) Glycosyl hydrolase (cellulase)b-Xylosidase3-Phytase Glucoamylase TAKA-amylaseN-Acetyl glucosaminidaseb-Galactosidase Glycoprotein Ag-54Mannitol deidrogenasi

Proteine delle stress ossidativoPeroxisomal membrane proteinThioredoxin YCP4 protein, similar to flavodoxinsMnSOD

Proteasi / tossine Ribotoxin (mitogillina)Vacuolar serine protease, cerevisin

Acid protease Alkaline serine protease, oryzin

Aspartic protease Metalloprotease

Enzimi di gluconeogenesi dai lipidi Aldehyde/alchohol dehydrogenaseMalate dehydrogenaseEnolase

Altre Nuclear transport factor 2 Lipase Hydrophobin (conidia) Leucine zipper protein Funzione sconosciuta

Pen c24 (A2K12; A. fumigatus)Alt a2Asp f27, Cand a CyP, Psi c2, Sac c CyP, Mala s6Asp f12, Alt a3, Cla h HSP70, Pen c19, Mala s10Cla h8Alt a4Alt a12, Cla h12Asp f8, Alt a5, Cla h5, Fus c1

Asp f2 Asp f9, Asp f16, Asp f17, Tri t1, Asp n1Sta c cellulase, Asp f4, Asp f7, Asp n hemicellulaseAsp n14B Asp n25Asp n glucoamylaseA Asp o21, Asp o2Pen ch20Asp o lactaseCla h2Alt a8

Asp f3, Cand a3, Cand b2, Mala f2, Mala f3 Mala s1Cop c2, Fus c2, Asp f28, Asp f29, Mala s13Alt a7, Cla h5, Cla h7Alt a14, Asp f6, Sac c MnSOD, Mala s11

Asp f1Asp f18, Asp fl18, Asp n18, Pen c2, Pen c18, Pen ch18, Pen o18, Rho m2CAAPAsp f13, Asp fl13, Pen b13, Pen c13, Tri r2, Asp fl1, Asp o13, Cur l1, Epi p1, Pen c1, Tri r4, Tri t4Asp f10Asp f5

Alt a10, Cla h10, Cand a1Mala f4Asp f22, Alt a6, Alt a11, Cand a enolase, Cla h6, Pen c22, Rho m1, Sac c enolase, Cur l2

Alt a NTF2, Cla h NTF2The l1Cla h HCh-1Cop c1Fus c3, Fus s45kD, Fus s1, Cop c3, Cop c5, Cop c7, Cop c6, Cop c4, Psi c1, Alt a70kD, Alt a1, Alt b1, Alt a9, Cla h1, Cla h9

Legenda Tabella 1

Alternaria alternata Alt a, Aspergillus flavus Asp fl, Aspergillus fumigatus Asp f, Asper-gillus niger Asp n, Aspergillus oryzae Asp o, Aspergillus versicolor Asp v, Candida albi-cans Cand a, Candida boidinii Cand b, Cla-dosporium cladosporioides Cla c, Cladospo-rium herbarum Cla h, Curvularia lunata Cur l, Epicoccum purpurascens Epi p, Fusarium culmorum Fus c1, Fusarium proliferatum Fus p4, Penicillium brevicompactum Pen b, Penicillium chrysogenum (notatum) Pen ch, Penicillium citrinum Pen c, Penicillium cru-stosum Pen cr, Penicillium oxalicum Pen o, Stachybotrys chartarum Sta c, Trichophyton rubrum Tri r, Trichophyton tonsurans Tri t, Coprinus comatus Cop c, Malassezia fur-fur Mala f, Malassezia sympodialis Mala s, Psilocybe cubensis Psi c, Rhodotorula muci-laginosa (Yeast) Rho m, Schizophyllum com-mune Sch c, Rhizopus oryzea Cop c.

Tipo di attività biologica Esempi

Proteine di sintesi/secrezione


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delle spore fungine si raggiunge alle fine dell’estate o in autunno, quando i giorni di pioggia sono seguiti da giornate so-leggiate, asciutte e ventose.Per esempio Aspergillus e Penicillium raggiungono il loro picco in autunno nel Regno Unito e nel nord Italia. Le spore di Cladosporium sono invece rila-sciate sia in condizioni di asciutto che di bagnato, in paticolare quando l’umidità diminuisce, quindi durante i temporali o quando il clima si riscalda. Addirit-tura le spore di Alternaria dimostrano una periodicità giornaliera, con picchi durante le ore di luce e la loro sporula-zione che è favorita o da una pioggerel-lina leggera o dalla presenza di rugiada piuttosto che precipitazioni forti. Altre condizioni favorenti sono le temperatu-re più calde e la mietitura per il distacco delle spore dalle foglie. Ci sono alcune specie, come la Didymella, che raggiun-gono picchi esplosivi durante condizio-ni di umidità ed i temporali.Tra i “funghi indoor” prevalgono i ge-neri Mucor, Penicillum e Aspergillus, ma sono presenti anche Rhizopus, Alternaria e Cladosporium. Le spore dall’ambiente esterno entrano nelle stanze attraverso l’aria o trasportati da animali ed esseri umani. Una maggiore concentrazione si trova in condizioni di alta umidità, scar-sa ventilazione e luminosita’ e sistemi di aria condizionata. Situazioni a rischio sono rappresentate da cantine, lavande-rie, bagni, cucine, cabine di legno e abi-tazioni estive. Particolarmente esposti ad allergeni fungini sono gli utilizzatori di piscine e saune, nonchè di stanze con carta da parati umida o sporcizia tra le piastrelle. Sorgenti potenziali di inqui-

aerobiologiadelle muffe

Dal 30 al 60% delle spore presenti nell’aria esterna sono conidi asessua-ti, mentre le restanti sono ascospore o basisiospore, cioè spore teleomorfiche (sessuali) derivare dagli Ascomiceti e dai Basidiomiceti, rispettivamente. Le spore sono rilevabili nell’ambiente esterno o outdoor tutto l’anno, e frequentemente superano di 100-1000 volte la concen-trazione dei pollini. Spore e frammenti fungini si ritrovano però anche in am-bienti “indoor” provenienti dall’esterno o per crescita su superfici umide degli edifici. I funghi abitano in modo intensivo il terreno, dove utilizzano gli scarti di piante ed animali o fungono da pa-togeni specializzati di diversi raccolti, piante ornamentali, frutta e verdura. I funghi allergizzanti prevalenti negli am-bienti aperti, detti "funghi outdoor”, sono Cladosporium, Alternaria, Botrytis,

Epicoccum, Fusarium, Aspergillum e Pe-nicillum. Il rilascio delle spore dipende da molti fattori. Le basidiospore neces-sitano della precipitazione e richiedono ed aumentano di concentrazione specia-lemente durante e dopo i temporali. Il fattore determinante per il loro rilascio è l’umidità relativa mentre poco conta il vento. I conidi asessuati rilasciati nell’a-ria derivano prevalentemente da funghi patogeni per le piante ed il loro rilascio è cosi’ dipendente dalla luce, temperatura e l’umidità. Le ascospore, al contrario, sono rilasciate prevalentemente quando prevalgono condizioni asciutte, calde e ventose. Un fattore determinante per il distacco delle spore è la velocità del vento che puo’ traasportarle anche a di-stanze molto lunghe. Le spore non sferi-che e singole possono essere trasportate potenzialmente molto piu’ lontano di quelle sferiche o raggruppate. Esistono fluttuazioni stagionali e geografiche del-le concentrazioni delle spore. Nei climi temperati il picco di concentrazione

Tabella 3 Prevalenza della sensibilizzazione fungina nelle diverse popolazioni studiate

Genere Popolazione Atopici Asmatici Asmatici / rinitici sensibilizzati generale ad almeno una muffa Alternaria 12-6% 14.6% 14.6% 66.1%

Aspergillus 2.4% 27.6% 21.3% 12.6%

Candida 8.5% 28.9% 23.1% 44.3%

Cladosporium 2.9% 18.2% 15.9% 13.1%

Penicillum 1.5% 13.1% 33% 33%

Trichophyton 1.9% ND ND 10.2%


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namento fungino sono alcune attività domestiche come cucinare, spazzare, va-porizzare o esporsi a fumi. Alcuni tipi di spore sono anche rilasciate direttamente da derrate alimentari, fiori, polvere, tap-peti, mobili e materiali di legno, o pian-te nei vasi, come nel caso dell’Asper-gillo. La muffe indoor non si trovano solo nelle abitazioni. Tra le esposizioni professionali alle muffe si ricordano i lavoratori dell’industria alimentare (pa-nettieri, mugnai), contadini, giardinieri, lavoratori della nettezza urbana e seghe-rie (5).

allergeni fungini

La maggior parte dei funghi posseg-gono multipli e diversi allergeni. L’e-lenco completo degli allergeni ricono-sciuti e completamente caratterizzati è quello approvato dalla IUIS (Allergen Nomenclature Sub-committee of the International Union of Immunolo-gical Societis). L’aggiornamento più recente comprende gli allergeni deri-vati da 29 specie fungine appartenenti agli Ascomycota, Basidiomycota e Zi-gomycota. (http://www.allergen.org/) (Tabella 2) Gli allergeni fungini possono essere raggruppati in base alla loro funzione. Proteasi/tossine e glicosidasi, proteine di sintesi o secrezione, proteine dello stress ossidativo ed enzimi della gluco-neogenesi. Dalle 5 specie di Aspergillus si conoscono 30 allergeni. Gli enzimi, tra i quali in particolare le proteasi, sembrano avere un ruolo patogenetico importante nelle patologie da Aspergil-lus delle vie aeree. Le proteasi di Asper-

gillus (Asp f5, Asp f10, Asp f113) agi-scono inoltre direttamente sull’epitelio attraverso i PAR (recettori attivati dalle proteasi di tipo 2) causando distacco cellulare, desquamazione e rilascio di IL-6 e IL-8 (6), così da amplificare la risposta allergenica. Le proteasi fun-gine agiscono in effetti nella fase ini-ziale della reazione allergica attraverso 2 meccanismi, da un lato inducono una risposta Th2 e iperreattività nei bronchi enza che sia necessario prima una fase di sensibilizzazione dall’altro sembrano favorire la risposta IgE me-diata ad altri allergeni, per esempio all’ovoalbumina, in sostanza favorendo altre proteine a diventare allergeniche. Diversa è l’azione delle glicosidasi (es Asp n 14, Asp o 21) che, invece, degra-dano i carboidrati delle pareti cellulari durante il danno e la riparazione dopo l’insulto patogenetico. Le proteine dello stress ossidativo partecipano invece al metabolismo della germina-zione delle spore . Tra gli enzimi e le proteine coinvolte nei meccanismi di stress ossidativo ci sono le heat shock protein (es Alt a 3, Asp f 12, Pen c 19, Mala s 10) e la ciclofilina (es Asp f 27, Mala s 6, Psi c 2), ed enzimi che sono direttamente coinvolti nell’impedire il danno ossidativo come la manganese superoxido dismutasi (MnSOD) (es Asp f 6, alt A 14, Mala s 11) e la thio-redoxina (Asp f 28, Asp f 29, Mala s 13). Sono generalmente prodotte in gran quantità dalle spore aggredite dai macrofagi dell’ospite. Inoltre Asp f6 è cross reattiva con analoghi enzimi umani e può quindi autoperpetuare la risposta allergica. Gli allergeni polisac-

caridici, al contrario, sono spesso cross reattivi con altri antigeni fungini. Delle 5 specie di Penicillum coinvolte nella patologia allergica si riconoscono in totale 17 allergeni e 10 allergeni dalle 2 specie di Cladosporium. Nel caso del Cladosporium si tratta in 9 casi di aller-geni isolati da ife e sono spesso crossre-attivi tra le diverse specie (7).

altre molecolefungine patogenetiche

Esistono altre molecole che, pur non in-ducendo una reazione di tipo IgE media-to, contribuiscono ai meccanismo della reazione infiammatoria allergica indotta dai funghi. I beta glucani per esempio sono carboidrati della parete fungina e l’esposizione ad essi, in particolare quelli di Cladosporium ed Aspergillus, sembra-no rappresentare di per sè un fattore di rischio per l’asma. I beta glucani agisco-no attraverso un recettore, la Dectina-1 presente su macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche che media segnali di fagoci-tosi, stress ossidativo e sintesi di citochi-ne infiammatorie quali, IL6, IL8, IL12, IL 18 e TNF alfa, oltre che l’attivazione di linfociti di tipo Th17 (8). La chitina è un altro componente strutturale impor-tante dei funghi; le chitinasi, enzimi in grado di degradare la chitina, stimolano il rilascio da parte delle cellule epiteliali di chemochine che attraggono neutrofili ed eosinofili e attivano anche il muscolo liscio. I funghi producono anche meta-boliti secondari non volatili, come le mi-cotossine e composti volatili organici (VOCs) che sono di per sè potenziali trigger per l’asma.


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diagnosied epidemiologia

La diagnosi di sensiblizzazione i mico-fiti avviene attraverso gli skin prick test (SPTs) e il dosaggio delle IgE specifiche verso i le varie specie di funghi. In par-ticolare vengono comunemente testati Aspergillus. fumigatus, Alternaria alterna-ta, Penicillum notatum, Cladosporium her-barum, Candida albicans e Saccaromyces cerevisiae. Sono disponibili in commer-cio, ma meno accessibili, i test per le al-tre specie di Aspergillo, i Trichophyton, le specie di Malassezia, Mucor, Rhizhopus, Coprinus. L’accuratezza degli SPT è del 60% mentre il valore predittivo negativo è del 95%. La concordanza tra SPTs e IgE specifiche nel caso dei micofiti è piuttosto bassa, meno del 50%, per cui si racco-manda di effettuare entrambi i test.La prevalenza della sensibilizzazione fungina nella popolazione generale non è ben nota, ma è stimata tra 1.5% per il Penicillum al 12.6% per l’Alternaria.Tra i soggetti atopici, intesi come individui che risultino sensibilizzati contro una quasivoglia fonte allergenica in maniera IgE specifica, circa il 21% dei soggetti presenta degli SPTs positivi per 1 o piu’ allergeni fungini con percentuali varia-bili dal 13.1 per il Penicillum al 28.9% per la candida (9). La stima migliore riguardante invece la sensibilizzazione all’interno della popolazione di soggetti con patologia allergica respiratoria viene da un ampio survay fatto attraverso gli Skin prick test ed indica nel comples-so una prevalenza intorno al 19%. Tale prevalenza aumenta tra gli asmatici spe-cie per quel che riguarda l’alternaria ed il

penicillum, che rappresentano, insieme alla candida, i micofiti piu’ rappresentati nei soggetti sensibilizzati almeno ad una muffa con una prevalenza fino al 90% (10) (Tabella 3). Il principale limi-te di questi studi di popolazione consiste nella mancanza di adeguati estratti dia-gnostici, in termini di standardizzazione della quantità e qualità dell’allergene.

fattori di rischioper lo sviluppo

di sensibilizzazioneallergica fungina

A parte l’associazione tra la sensibiliz-zazione materna e la probabilità di una progenia sensibilizzata all’Alternaria, non molti altri fattori generici sono stati ben delineati. Al contrario molti fattori ambientali sono riconosciuti a rischio di sensibilizzazione fungina. Per quel che riguarda gli ambienti chiusi “indoor” sia la rinite allergica che l’asma sono epidemiologicamente associati alla con-taminazione fungina nelle abitazioni, all’umidità e alla presenza di infiltrazio-ni d’acqua con un rischio stimato dal 30 al 50% Inoltre la presenza della crescita di muffe nelle case di bambini asmatici

aumenta gli episodi di sibilo “whezing” e la variabilità del picco espiratorio d iflusso (PEF) (11) Anche l’esposizione “outdoor” alle muffe ne condiziona la sensibilizzazione. Il cambiamento cli-matico globale influisce sulla sporula-zione delle muffe; infatti i funghi che crescono su piante esposte a piu’ alte concentrazione di CO2 aumentano il numero di colonie miceliali fino al 40% e la conseguente produzione di spore con potere antigenico Anche l’aumento delle temperature lororegionali correla con il numero di giorni di esposizione di alte concentrazioni di conta di spore, pr esempio al Cladosporium nel Regno Unito e al conseguente incremento di risvegli notturni e uso di farmaci nei soggetti sensibilizzati. (12).

Nel prossimo numero del Notiziario Allergologico la

dell’articolo con tutte le altre patologie causate

dai funghi.

Seconda Parte

Bibliografia

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Bibliografia

I pollini di Milano sul nostro sito:

www.lofarma.it


Il TIO-nichel migliora i valori di emoglobina ed ematocrito

E'noto che una esposizio-ne cronica al nichel può indurre in alcuni soggetti

una sindrome complessa denominata Systemic Nickel Allergy Syndrome (SNAS), caratterizzata da una associa-zione tra manifestazioni cutanee e sin-tomi sistemici, principalmente a livello intestinale (dolori addominali, meteori-smo, emicrania, nausea…), in seguito all’assunzione di alimenti contenenti ni-chel. D’altro canto è noto che una dieta povera di questo metallo, soprattutto se prolungata, può determinare nei sogget-ti delle anemie dovute al ruolo giocato dal nichel nell’ assorbimento del ferro. Di qui la necessità (specie nelle donne che già di per se’ sono più soggette ad anemie e che sono spesso le più colpite dall’allergia al nichel, di “desensibilizza-re” i pazienti a questo metallo in modo da farli ritornare ad una dieta normale.Scopo dello studio. In questa rubrica dedicate alle News vi proponiamo una sintesi di uno studio originale (1) sul tema coordinato dalla Dottoressa Tam-maro che ha coinvolto un gruppo di Dermatologi delle Facoltà di Medicina dell’Università Sapienza di Roma e di Towson del Maryland (USA). Lo studio è stato condotto su un gruppo di 20 pa-zienti affetti da SNAS e con una storia ricorrente di valori di emoglobina ed ematocrito particolarmente bassi. Que-sti pazienti sono stati reclutati sulla base della positività al Patch e di un miglio-ramento dei sintomi sistemici dopo un mese di dieta nichel-free, seguito da un rapida recidiva dei sintomi sistemici alla reintroduzione degli alimenti contenen-ti nichel. Scopo dello studio era quello

Gianni Mistrello

di verificare se l’effetto del TIO-nichel si esprimesse sia sui sintomi sistemici della SNAS che sui valori di emoglobina e ematocrito dei pazienti in esame.

trattamento

I pazienti sono stati trattati secondo un protocollo con dosi crescenti, partendo dalle capsule TIO-nichel da 0.1 ng fino ad arrivare alla decima settimana per poi proseguire con la fase di mantenimento (una capsula TIO-nichel da 500ng per un anno (3 volte alla settimana). Il follow-up consisteva in controlli clinici (emoglobina e conta globuli rossi) a tre e 6 mesi e dopo la conclusione della fase di mantenimento, mentre l’endpoint primario era la remissione dei sintomi sistemici.

risultati

In tutti i pazienti trattati si è osservato un incremento dei valori di emoglobi-na di circa 0.3-0-4mg/dl dopo il primo controllo che hanno poi raggiunto 0.8-1mg/dl dopo un anno di trattamento. Contemporaneamente si è osservato un incremento dell’ematocrito del 5%. Inoltre tutti i pazienti hanno tratto un

benefico clinico sia a livello cutaneo che sistemico malgardo l’introduzione di alimenti contenenti nichel seppur a bas-si livelli, mentre in due pazienti si è os-servata una perdita di peso (circa 2kg).

conclusione

I risultati dello studio suggeriscono quindi che la somministrazione di TIO-nichel per un anno in soggetti affetti da SNAS al nichel e con valori bassi di emoglobina e globuli rossi, determina non solo un miglioramento della sinto-matologia sistemica al nichel ma anche un miglioramento del valori di emoglo-bina ed ematocrito.

lofarma news

Tammaro A. Narcisi A. et al.- Effects of oral hyposensitization therapy with nickel on hae-moglobin and haematocrit values in sensitized patients. International Journal of Immunopa-thology and Pharmacology 2014;25:539-541.

Bibliografia


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L' allergia all'olivo: una nuova soluzioneI l problema dell'allergia all‘Olivo

coinvolge tutta la penisola in quan-to anche se è largamente coltivato

per i suoi frutti in tutte le regioni cen-tro-meridionali, è presente anche nelle regioni settentrionali climaticamente favorevoli, ad esempio in Liguria o in-torno ai maggiori laghi prealpini. La sensibilizzazione a polline di Olivo è diffusissima ed è riscontrabile con una prevalenza vicina al 40% dei soggetti pollinosici (6-7). La sintomatologia è molto importante e spesso insorge an-che dopo periodi di esposizione relativa-mente brevi, in soggetti con preesistente sensibilizzazione ad altri tipi di pollini, e interessa sia le congiuntive sia la mucosa delle prime vie aeree, ma in circa la metà dei casi si ha anche la comparsa di asma bronchiale. La sintomatologia asmatica può talora rappresentare il sintomo di esordio della manifestazione allergica al polline di Olivo.

cenni di biologia dell’olivo

L’Olivo è un albero sempreverde che può raggiungere l'altezza di 15 m. Può essere spontaneo o coltivato, cresce in luoghi rocciosi e secchi fino a 600-700 m in aree con clima temperato-marittimo. Il fusto è irregolare e contorto, con corteccia gri-gia; la chioma si presenta ovale e allargata. Le foglie sono semplici, opposte, lance-olate, coriacee, glabre, grigio-verdi sulla pagina superiore e biancastre-argentee sulla pagina inferiore. I fiori sono piccoli, ermafroditi, con corolla bianca. Ogni in-fiorescenza libera i pollini tra fine Aprile e inizio Luglio. Le concentrazioni polli-

Michele Reverdini

niche atmosferiche variano in media da 100-200 granuli per m3 d'aria dove non c'è coltivazione intensiva di quest'al-bero, a 2000-4000 granuli per m3 in alcune zone della Puglia. O. europaea produce un polline che può essere par-ticolarmente aggressivo per le mucose congiuntivali e delle vie aeree in cui in-duce l'insorgenza di manifestazioni ocu-lorinitiche e asmatiche.

l’immunoterapiasublinguale

per olivo in italia

I sintomi dell'allergia all'Olivo posso-no essere significativamente ridotti con l'impiego dell‘allergoide sublingualeLeonardi e coll. (1) hanno osservato come l’allergoide monomerico sublin-guale abbia la stessa efficacia quando


lofarma news

somministrato in modo precostagionale a 3000 AU/settimana per 10 settimane oppure in modo costagionale a 5000 AU/settimana per 6 settimane.

l’allergoide sublinguale per olivo

L’allergoide monomerico carbamila-to conferma i suoi effetti benefici e la sicurezza nell'immunoterapia su-blinguale anche per allergia all’Olivo. L’allergoide sublinguale impiegato è caratterizzato da una esclusiva modi-fica chimica dell’allergene nativo, la carbamilazione. Per mantenere l’effi-cacia clinica, questa modifica chimica preserva le proprietà dell’estratto di attivare la risposta immunologica in senso pro-tolerogenico. Con la car-bamilazione, l’allergene nativo viene modificato in allergoide monomerico a livello di un solo tipo di aminoa-cido, critico per l’affinità con le IgE

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Bibliografia

4. Bagnasco M, et al. - Pharmacokinetics of an allergen and monomeric allergoid for oromu-cosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001; 31: 54-605. Brown J L, Frew A J - The efficacy of oro-mucosal immunotherapy in respiratory allergy. Clin Exp Allergy 2001; 31: 8-106. D’Amato G et al. – Pollen related allergy in european mediterranean area. Clin Exp Allergy 1994; 24: 210-9.7. Lombardi C et al. – Cross sectional compari-son of the characteristics of respiratory allergy in immigrants and Italian children. Pediatric Allergy and Immunology 2014; 25: 473-80.

specifiche e con gli enzimi responsa-bili della degradazione proteica.La carbamilazione favorisce quindi

una bassa incidenza di effetti collate-rali e una maggiore biodisponibilità (2-5).

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43Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 1

Un caso di anafilassi dopo somministrazione per via sublinguale

di una tablet di Oralair.

Anaphylaxis caused by in-season switchcover of sublingual immunotherapy formulation.

Hsiao K-C and Smart J Pediatric Allergy and Immunology 2015;25:714-5

I n questo lavoro gli autori descrivono un caso di anafilassi conseguente alla somministrazione per via

sublinguale di una tablet di Oralair. In particolare il caso si riferisce ad una bambina di 9 anni, affetta da un progressivo peggioramento di una rinite allergica stagionale, causata da una polisensibilizzazione verso Lolium perenne, Cynodon dactylon e Paspalium notatum. La paziente veniva sottoposta inizialmente a immunoterapia sublinguale (SLIT) con Staloral in gocce (partendo 4 mesi prima periodo di impollinazione) che veniva tollerata fino al raggiungimento di 180 IR per day di vaccino. Al bisogno la paziente poteva assumere farmaci anti-istaminici, corticosteroidi per via nasale). Nelle prime tre settimane di primavera successive al l’inizio della ITS, la paziente accusò solo sintomi allergici minimali che furono risolti con due dosi di anti-istaminico.Dopo 6 mesi di ITS sublinguale, l’Azienda produttrice di Staloral decise improvvisamente di interrompere la fornitura del suddetto vaccino e gli autori decisero di continuare la terapia con un prodotto alternativo, l’Oralair, malgrado la stagione pollinica fosse iniziata. Proprio per questa ragione la paziente fu ricoverata presso una clinica di allergia pediatrica per iniziare la terapia. Quel giorno la paziente non mostrava sintomi allergici quali asma, respiro affannoso o tosse e non assumeva anti-istaminici da 4 giorni. L’ approccio terapeutico prevedeva la somministrazione di una tablet da 100 IR, che fu tenuta sotto la lingua per 2 min, in modo da dissolverla prima di deglutire. Entro pochi minuti la paziente iniziò ad avvertire un prurito orofaringeo seguito qualche minuto dopo da un abbassamento della voce, da uno stridore durante

l’atto inspiratorio, e da un generale respiro affannoso. Le fu diagnosticata una anafilassi e quindi fu sottoposta ad una prima iniezione intramuscolo di adrenalina seguita da una seconda a cui si aggiunse la somministrazione di broncodilatatori, anti-istaminico e corticosteroide orale. Il respiro affannoso si risolse seppur gradualmente mentre lo stridore in coincidenza dell’atto inspiratorio persistette per parecchie ore. Per tale motivo la ITS con l’Oralair fu interrotta.Sebbene la SLIT sia considerata sicura e largamente tollerata, anche quando attuata nella fase in-season, negli ultimi tempi stanno aumentando i reports di casi di reazioni anche severe conseguenti alla SLIT con estratti nativi. Il caso descritto da questi autori rappresenta la prima segnalazione di un episodio anafilattico in fase di in-season, conseguente all’impiego di una tablet di 100 IR di Oralair. Tale prodotto veniva somministrato in sostituzione di un prodotto della stessa Azienda (Staloral), diverso nella composizione (miscela di due estratti di Graminacee anziché 5) ma titolato con le stesse Unità biologiche (IR). Gli autori concludono sottolineando il potenziale rischio di reazioni avverse conseguenti all’uso di tablet da somministrare per via sublinguale, invitando ad una estrema cautela soprattutto in casi di in-seasonal initiation ovvero in un cambiamento di prodotto anche quando questi sono preparati dalla stessa Azienda e titolati con le stesse modalità. In risposta a questo lavoro, la rivista ha pubblicato le osservazioni di alcuni rappresentanti dell’Azienda (Comments on: “Anaphylaxis caused by in-season switchover of sublingual immunotherapy formulation”,Tarik Yalaoui & Olivier de Beaumont, PAI, 25, 715-716, 2015). Essi pur ribadendo l’efficacia e e il safety profile di Oralair dimostrati in numerosi studi clinici, non escludono il rischio di indurre reazioni avverse anche severe conseguenti all’uso della SLIT. Riferendosi al caso specifico essi sembrano attribuire la causa dell’episodio anafilattico al cambio di prodotto (Oralair in alternativa a Staloral) visto che la loro composizione è diversa (Oralair è una miscela di 5 Graminacee, Staloral di 2). Nessun riferimento però al fatto che entrambi i prodotti sono titolati in IR è stato aggiunto dagli autori della risposta! GM

recensioni

44 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 1

Anafilassi da emocianina del gamberetto

Anaphylaxis caused by hemocyanin in shrimp cephalothorax.

Guillen D, Fiandor A, Del Pozo V et al. Letters/Ann Allergy Ashtma Immunol 2014;113:674-675.

Imolluschi rappresentano una delle cause più frequenti di allergia alimentare nel mondo. Oltre alla tropomiosina (38-

41 kDa), altri allergeni seppur minori ma però clinicamente rilevanti, sono stati descritti. Ricordiamo la miosina catena leggera (20 kDa), la “sarcoplasmic calcium-binding protein” (??), una proteina muscolare coinvolta nei fenomeni di contrazione, la arginina chinasi (40 kDa); tutte queste componenti sono state trovate nell’addome dei crostacei che è la parte più comunemente consumata. Ma anche il cefalotorace che include il cervello, cuore, stomaco è edibile e viene mangiato, seppur meno frequentemente.In questo lavoro si descrive il caso di 3 soggetti che hanno sviluppato una reazione anafilattica in seguito alla ingestione di crostacei. La particolarità di questi episodi risiede nel fatto che tutti i soggetti risultavano negativi per la presenza di IgE sia verso un estratto convenzionale di gamberetto che verso la tropomiosina ricombinante (rPen a1) ovvero nei confronti degli acari. In uno studio approfondito essi risultavano invece positivi verso la emocianina. Tutti e tre i soggetti hanno presentato una serie di sintomi riconducibili ad una reazione anafilattica dopo aver mangiato

gamberi e gamberetti (uno), dopo aver succhiato il cefalotorace di gamberetti (il secondo) ovvero dopo aver mangiato la testa di un granchio.Poiché i test convenzionali per la ricerca di IgE specifiche risultavano negativi, i soggetti furono sottoposti ad un prick by prick usando la parte dell’addome ovvero quella del cefalotorace. Il test risultò positivo solo quando il prick by prick era eseguito con il cefalotorace. La presenza di IgE nel siero dei soggetti in esame fu confermata anche dall’immunoblotting. In particolare si evidenziavano solo nei confronti dell’estratto di cefalotorace due bande intorno ai 73 kDa che sottoposte successivamente ad analisi mediante spettrometria di massa furono poi identificate corrispondere all’emocianina.Una ulteriore conferma della positività verso l’emocianina fu dimostrata in esperimenti di inibizione dell’immunoblotting, usando come inibitore l’emocianina purificata di mollusco. L’emocianina è la proteina coinvolta nel trasporto dell’ossigeno e si trova nell’emolinfa dei crostacei; nel suo stato naturale è presente in forma di esamero di subunità individuali di circa 75 kDa. Anche se l’emocianina è assente nell’addome dei crostacei, piccole quantità di essa possono essere presenti perché esso contiene le vene dove circola l’emolinfa. Probabilmente l’estratto commerciale usato per il prick viene preparato “devenizzando” l’addome e questo potrebbe spiegare perché i soggetti risultavano negativi.In letteratura si trovano poche evidenze del coinvolgimento dell’emocianina come potenziale allergene. Curiosamente quasi in contemporanea con questo lavoro, anche un gruppo italiano di allergologi (vedi recensione successiva) con cui abbiamo collaborato ha dimostrato la possibile rilevanza clinica dell’emocianina di gamberetto.Gli autori concludono suggerendo che nei casi di una storia clinica evidente di ipersensibilità immediata ai molluschi ma negativi ai test diagnostici convenzionali, si provi ad eseguire il prick by prick con il cefalotorace del gamberetto per rendere più preciso l’iter diagnostico. E’ infatti possibile che abitudini culinarie particolari possano poi influenzare il pattern di sensi-bilizzazione dei soggetti nei confronti di allergeni alimentari. GM

recens ion i


didascalia dida

L’emocianina del gamberetto è importante anche in Italia

Shrimp allergy beyond tropomyosin in Italy:clinical relevance of arginina chinasi,

sarcoplasmic calcium-binding protein and hemocyanin.

Giuffrida MG, Villalta D, Mistrello G, et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol, 2014;46:172-177.

S carse sono le conoscenze sulla prevalenza e rilevanza clini-ca degli allergeni responsabili della sensibilizzazione aller-

gica al gamberetto. Mentre la tropomiosina è unanimemente riconosciuto come l’allergene più frequentemente coinvolto, l’importanza di altre componenti quali la arginina chinasi (Pen m 2) e sarcoplasmic calcium-binding protein (Pen m 4) è stata evidenziata solo recentemente. In questo lavoro gli au-tori si propongono di identificare la presenza di un’altra com-ponente di peso molecolare superiore a 60 kDa, almeno rela-tivamente ad una popolazione italiana A tale scopo 40 sieri di soggetti allergici al gamberetto sono stati analizzati mediante ISAAC microarray platform e caratterizzati mediante immu-noblotting. La presenza di IgE specifiche è stata riscontrata in 4/40 verso Pen m 2 e in 6/40 verso Pen m 4. Due sieri riconoscono entrambe le molecole. Dal punto di vista clini-co questi soggetti hanno manifestato dei sintomi severi alla ingestione di gamberetti. Quando testati in immunoblotting 19/40 sieri si sono dimostrati in grado di riconoscere compo-nenti IgE-binding caratterizzati da un peso molecolare supe-riore ai 60kDa. Tale reattività non era associata alla presenza di IgE verso Pen m 2 ovvero Pen m 4. La banda corrispon-dente a tale componente era quindi excisa dal gel e sottopo-sta ad una analisi della sequenza aminoacidica N-terminale. La suddetta analisi confermava che la banda corrispondeva alla emocianina. Questo lavoro si differenzia dal precedente del gruppo spagnolo perché pur avendo in pratica utilizzato l’addome nella preparazione dell’estratto (in questa parte del corpo non è presente l’emocianina secondo il suddetto grup-po) si è riscontrata la presenza di emocianina. Non è escluso che la sua presenza sia dovuta al fatto che il materiale usato

Il microbioma degli Hadza gli ultimi raccoglitori-cacciatori

Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers

Schnorr SL, Candela M, Rampelli S, et al. Nature communications 2014;5:3654

L' uomo si adatta all’ambiente in cui vive anche con modifiche del suo microbiota intestinale. Una

clamorosa conferma viene da questo lavoro multicentrico cui

nella preparazione dell’estratto contenesse delle vene in cui poteva circolare l’emolinfa, in questo modo contribuendo ad arricchire lo stesso in emocianina.Successivi esperimenti per dimostrare che l’emocianina potesse rappresentare una componente cross-reattiva tra gamberetto e acari non hanno confermato in modo convincente l’ipotesi che quindi va ancora dimostrata. Anche in questo lavoro come nel precedente si conferma che tra gli allergeni clinicamente rilevanti del gamberetto, oltre alla tropomiosina vanno prese in considerazione altre componenti e tra queste sicuramente l’emocianina. GM

recensioni


hanno partecipato studiosi dell’Itb-CNR di Segrate, del Max Plank Institute, delle Università di Bologna, di Cambridge, del Nevada e di Dar el Salaam. L’equipe ha sequenziato il microbioma intestinale di 27 Hadza, una tribù della Tanzania costituita da poche centinaia di individui che conducono uno stile di vita simile a quello dei nostri antenati paleolitici, e l’ha confrontato con quello di 16 italiani, scelti come modello di vita occidentale.Negli Hadza il lavoro viene diviso in modo netto: gli uomini vanno a caccia e le donne raccolgono radici, bacche etc., e sorprendentemente anche il microbiota intestinale è diverso tra i sessi. Il microbiota degli Hadza è ricco di batteri che noi consideriamo patogeni (i.e. Treponema) e povero di altri che noi consideriamo benefici (i.e. Bifidobacterium). Contiene batteri in grado di demolire fibre “indigeribili” e metaboliz-zarle per ottenere energia, grazie alla particolare produzione di propionato, un acido grasso a catena corta (SCFF), mentre gli italiani producono più butirrato, un altro SCFF.Negli Hadza si verifica un fenomeno mai osservato prima in nessun altra popolazione umana: il tipo e la quantità di flora intestinale di uomini e donne differiscono in modo significativo e questa differenza è attribuibile, secondo gli Autori dello studio, alla divisione sessuale del lavoro. Infatti anche se maschi e femmine condividono tutti gli alimenti ciascun sesso mangia un pò di più di quello che si procura: le donne tuberi e altri vegetali, gli uomini carne e miele.Dallo studio è emerso che negli Hadza sono assenti malattie

infiammatorie tipicamente associate a squilibri della flora intestinale (disbiosi) quali sindrome del colon irritabile, cancro al colon-retto, obesità, diabete di tipo 2 ed il morbo di Crohn. In pratica la nostra flora batterica più povera ci espone alle malattie tipiche delle società industrializzate, e questi dati sembrano supportare ulteriormente l’ipotesi igienica.I ricercatori concludono che è il momento di mettere in discussione la definizione di flora batterica “normale”. FO

I rischi dell’esposizione indoor all’incenso

Incense, sparklers and cigarettes are significant contributors to indoor benzene and particle levels

Tirler W, Settimo G Ann Ist Super Sanità 2015;51(1): 28-33.

P artiamo da un’indagine condotta dal Governo francese: "Plan d'actions sur la qualité de l'air intérieur". "Prodot-

ti come l'incenso che emettono più di 2 microgrammi per metro cubo di benzene saranno vietati" è stato stabilito e alla quale si aggiunge quelle dell'Institut National de l'Environ-nement Industriel et Des Risques, secondo cui le sostanze emesse dall'incenso (in particolare il particolato, il benzene, la formaldeide e l'acetaldeide) potrebbero effettivamente essere molto rischiose, "l’incenso può presentare rischi acuti, cronici e il cancro". I fumi di uno stick di incenso contengono parti-celle (PM 10-2,5), gas (CO,CO2, NO2, SO2 ) e composti organici volatili o VOCs (benzene, toluene, xilani, formaldei-de), quindi la sua pericolosità è notevole. Si pensi ad es. che negli 11503 templi di Taiwan si bruciano annualmente 3580 tonnellate di incenso e con il consumo domestico la quanti-tà raddoppia, in pratica l’incenso diventa un vero inquinante ambientale.Nel lavoro italiano di Tirler e Settimo sono state fatte prove


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e accurate misurazioni del numero di particelle prodotte, del PM10 e del benzene come rappresentante dei VOCs prima e dopo la combustione di vari tipi di incenso e di 2 sigarette simulando la reale esposizione in casa (Tab 1).I valori riscontrati per l’incenso n°3 sono notevolmente supe-riori a quelli considerati innocui per l’uomo secondo i rego-lamenti europei. Le concentrazioni di benzene e PM10 sono

Bibliografia supplementare

Navasumrit P, Arayasiri M, Hiang OM, et al.- Potential health effects of exposure to carcinogenic compounds in incense smoke in temple workers. Chem Biol Interact. 2008;173(1):19-31.Lin T-C, Krishnaswamy G, Chi DS - Incense smoke: clinical, structural and molecular effects on airway disease. Clinical and Molecular Allergy 2008;6:3Ho CK, Tseng WR, Yang CY- Adverse respiratory and irritant health effects in temple workers in Taiwan.J Toxicol Environ Health A. 2005;68:1465-1470.Pan A, Clark ML, Ang LW, Yu MC, Yuan JM, Koh WP - Incense use and car-diovascular mortality among Chinese in Singapore: the Singapore Chinese Health Study. Environ Health Perspect. 2014;122(12):1279-1284Wang IJ, Tsai CH, Chen CH, Tung KY, Lee YL - Glutathione S-transferase, in-cense burning and asthma in children. Eur Respir J. 2011;37(6):1371-1377.

infatti di 40 e 60 volte superiori alla soglia consentita.Gli Autori si auspicano che venga posta maggiore attenzione ai polluttanti degli ambienti indoor come l’incenso che pos-sono avere effetti negativi sulla salute.Se volete approfondire l’argomento vi consiglio alcune letture supplementari facili da reperire sul Web. FO

recensioni


Lavare i piatti a mano protegge dall’allergia?

Allergy in Children in Hand Versus Machine Dishwashing

Bill Hesselmar B, Hicke-Roberts A, Wennergren G Pediatrics 2015;135(3):e1-e8.

G li Autori svedesi del lavoro hanno tentato di verifica-re se certi stili di vita, quali l’acquisto in fattoria di

alimenti e pratiche quotidiane come il lavaggio dei piatti a mano possano influenzare l’esposizione ai microbi e proteg-gere i bambini dalle allergie, come ipotizzato da Stracham nel 1989. Lo studio osservazionale è stato fatto utilizzando il questionario dell’ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) per esaminare asma, eczema e rino-congiuntivite in 1029 bambini di età compresa tra i 7 e 8 anni, abitanti nelle località di Kiruna (nord) e Mölndal (sud-ovest).I risultati sono apparentemente clamorosi: nelle famiglie

in cui i piatti vengono lavati a mano (da chi?) i figli hanno un rischio ridotto di sviluppare allergie all’età di 7-8 anni, in particolare ec-zema. Il rischio è ulte-riormente ridotto, in un modello dose-rispo-sta, se ai bambini sono stati serviti alimenti fermentati e se la famiglia ha acquistato il cibo direttamente dalle aziende agricole. Le conclusioni degli Autori sono “In families who use hand dishwashing, allergic diseases in children are less common than in children from families who use machine dishwa-shing. We speculate that a less-efficient dishwashing method may induce tolerance via increased microbial exposure”. Alcuni problemi con questo grosso lavoro…Perché l’effetto protettivo è visto solo con l’eczema e non con rinite ed asma, consequenziali nella “marcia atopica”?Perché gli effetti dei microorganismi residui nei piatti lavati a mano è così significativo, molto più degli effetti dei cibi fermentati e/o acquistati in fattoria? L’esame della composi-zione microbica sui piatti prima e dopo il lavaggio a mano e in lavastoviglie ed anche durante lo stoccaggio degli stessi, ci fornirebbe un’importante risposta.L’ipotesi igienica suggerisce che l’esposizione ai microbi deve avvenire durante una finestra temporale critica nel primo anno di vita, cioè entro i primi 6 mesi di vita, per avere un effetto protettivo. Il neonato, allattato al seno come può trarre beneficio dal lavaggio a mano dei piatti?Infine è probabile che le famiglie di atopici e con problemi dermatologici utilizzino di più la lavastoviglie e questo spie-gherebbe l’associazione osservata tra bambini atopici e uso dell’elettrodomestico.Il classico lavoro per finire sulle pagine dei quotidiani e far parlare la gente, strano che sia stato pubblicato da una rivista con un discreto Impact Factor. FO

Istruzioni per gli autori

Unità di misura Unit

conte per minuto counts per minute cpmcurie curie Cimillicurie millicurie mCimicrocurie microcurie μCchilogrammo kilogram Kggrammo gram gmilligrammo milligram mgmicrogrammo microgram μgnanogrammo nanogram ngpicogrammo picogram pgfemtogrammo femtogram fglitro litre L millilitro millilitre mLmicrolitro microlitre μLnanolitro nanolitre nLpicolitro picolitre pLchilometro kilometre Kmmetro metre mcentimetro centimetre cmmillimetro millimetre mmmicrometro micrometre μmnanometro nanometre nmpicometro picometre pmAngstrom Angstrom Åkilo Daltons kilo Daltons kDaora hour hminuto primo minute min minuto secondo second sec

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• Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, tito-lo, editore, luogo e anno di pubblicazione.Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia. Lombardo Editore, Roma, 1994.

• Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e ini-ziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale del capitolo citato.Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and ma-nagement. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478.

La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identifi-cazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consi-gliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni del Cumulated Index Medicus.

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ABBREVIAZIONIAbbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science 1954; 120: 1078.Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo.

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