réarrangements chromosomiques complexes : conseil …

Réarrangements

chromosomiques

complexes :

Conseil génétique

Laïla El Khattabi

Laboratoire de Cytogénétique du

Pr JM Dupont

Hôpital Cochin

Introduction

RCC – différentes portes d’entrée :

Postnatal

Prénatal

90%

10%

Introduction

RCC – différentes portes d’entrée :

Postnatal

Déficience intellectuelle / Retard du développement /

Syndrome malformatif

de novo +++, anomalies cryptiques

Phénotype normal

Prénatal

70%

20%

10%

Introduction

RCC – différentes portes d’entrée :

Postnatal

Déficience intellectuelle / Retard du développement /

Syndrome malformatif

de novo +++, anomalies cryptiques

Phénotype normal

Prénatal

70% de novo, 30% hérités

70%

20%

10%

Introduction

Réarrangements chromosomiques COMPLEXES

=> Conseil génétique COMPLEXE

Difficulté d’établir des règles générales :

Unicité des RCC (autant d’anomalies que de cas) : N chr, N cassures,

tailles segments

RCC avec phénotype « normal »

Apparemment équilibrés

Découverte dans un contexte

d’infertilité / FC répétées

ou

lors d’une enquête génétique familiale (transmission

maternelle+++)

RCC avec phénotype « normal »

RCC et infertilité

Hommes >>> femmes

RCC avec phénotype « normal »

RCC et infertilité

Hommes >>> femmes

Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité

mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de

spermatogénèse

RCC avec phénotype « normal »

RCC et infertilité

Hommes >>> femmes

Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité

mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de

spermatogénèse

Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse

Interférence du multivalent avec le corps XY

Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans

spermatogénèse

Sciurano et al, Hum Reprod 2007

RCC avec phénotype « normal »

RCC et infertilité

Hommes >>> femmes

Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité

mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de

spermatogénèse

Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse

Interférence du multivalent avec le corps XY

Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans

spermatogénèse

Faible % spz Nx => ICSI non recommandée, DPI possible mais…

Sciurano et al, Hum Reprod 2007

RCC avec phénotype « normal »

… N embryons équilibrés ---

Pellestor et al, Hum Reprod Update 2011

RCC avec phénotype « normal »

Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :

Tentative de simplification du conseil génétique :

Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :

RCC avec phénotype « normal »

Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :

Tentative de simplification du conseil génétique :

Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :

Type I

(N cassures = N chr)

44%

RCC avec phénotype « normal »

Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :

Tentative de simplification du conseil génétique :

Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :

Type III (N cassures > N chr, insersion)

21%

Type IV (N cassures > N chr, insertion, segment

intermédiaire)

31%

Type I (N cassures = N chr)

44%

Type II (N cassures > N chr,

inversion)

4%

RCC avec phénotype « normal »

Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

dup/del segments transloqués

RCC avec phénotype « normal »

Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

≡ 3:1 (nullisomie)

RCC avec phénotype « normal »

Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

dup/del segments centriques

RCC avec phénotype « normal »

Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs

Type I (N cassures = N chromosomes):

Les mêmes règles que les translocations réciproques

s’appliquent :

La ségrégation alterne est la plus fréquente (Chrs Nx ou équilibrés)

Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un fœtus

viable

RCC avec phénotype « normal »

Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs

Type II (N cassures > N chr, inversions):

Très peu de cas

Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un

fœtus viable

+ recombinaisons possibles à l’endroit des inversions, en

fonction de la taille des segments inversés

Type II

RCC avec phénotype « normal »

Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs

Types III et IV (N cassures > N chr, insertions) :

Ségrégation adjacente I +++

+ recombinaisons possibles à l’endroit des insertions, en

fonction de la taille des segments insérés (risque estimé à

~35%)

=> déséquilibre de la région pour les type III

=> simplification du réarrangement pour le Type IV

Type IV

Type III

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres

Anomalies pas caractérisées précisément sur le plan moléculaire

=> conclusion difficile

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres

Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres

Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire

Si un déséquilibre est associé, risque phénotype anormal +++

Si le RCC est équilibré :

3 – 4 % de risque de phénotype anormal par point de cassure

(Warburton, Am J Hum Genet 1991)

(Risque estimé à partir des données sur les translocations

simples)

En conclusion

Chaque RCC est unique :

En postnatal, « phénotype normal » :

1. Caractérisation moléculaire du remaniement pour le DPN à venir

2. Classification et Pachytène Si type I ou II : règles translocations réciproques applicables

Si types III ou IV : ségrégation adjacente I +++, 35% de risque de recombinaison impliquant le segment inséré (Van Hemel and Eussen, Hum Genet 2000)

Dans un contexte d’infertilité / FC répétées : Le don de gamètes est préférable

En prénatal :

1. Enquête familiale

Si de novo, ACPA

Si hérité mais signes d’appel écho, ACPA Si RCC équilibré :

risque de 3 – 4 % de DI/MCA par point de cassure

risque infertilité (s’il est abordé !) : discuté