Üremik toksinler ve kardiyovasküler hasar ekİ… · randomized placebo-controlled eppic trials...
Post on 22-Jan-2021
8 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Uumlremik Toksinler ve Kardiyovaskuumller Hasar
Dr Ayşeguumll ZuumlmruumltdalBaşkent Uumlniversitesi Nefroloji BD
22 Ekim 2015- Antalya
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
2
KARDİYOVASKUumlLER HASTALIK
BOumlBREK HASTALIĞI
KARDİYOMYOMATİ amp VASKUumlLER HASTALIK
KARDİYOMYOPATİ amp VASKUumlLER HASTALIK
VASKUumlLER HASTALIĞA SEKONDER KARDİYOMYOPATİ
ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ENFLAMASYON
KVH ve KBH PROGRESYONU
GELENEKSEL RİSK FAKTOumlRLERİ
GELENEKSEL OLMAYAN RİSK FOumlKTOumlRLERİ
3
KBHrsquo YA OumlZGUuml KV RİSK FAKTOumlRLERİ
KBHHİPERTANSİYON
KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARI
DİSLİPİDEMİ ANEMİ
SEMPATİK HİPERAKTİVİTE
SU VE TUZ YUumlKLENMESİ
YETERSİZ TEDAVİ
İMMUNSUPRESANLAR
OKSİDATİF STRES ENFLAMASYON
UumlREMİK TOKSİNLERKVH
FİBROBLAST GROWTH FAKTOumlR 23
4
Jan Brod- (1912-1985)
bull lsquorsquoUumlremik toksinler uumlzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte ancak sorun şu ki hangi bileşenlerin uumlreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen ccediloumlzuumllmesi gereken bir sorundurhelliprsquorsquo
1980- Bergstroumlm et al
Jan Brod in the 1980s
Alexander Woywodt et al Nephrol Dial Transplant 2004191374-1377
Nephrol Dial Transplant Vol 19 No 6 copy ERA-EDTA 2004 all rights reserved
5
Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi
Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik
tanımlanmaktadır
6
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
2
KARDİYOVASKUumlLER HASTALIK
BOumlBREK HASTALIĞI
KARDİYOMYOMATİ amp VASKUumlLER HASTALIK
KARDİYOMYOPATİ amp VASKUumlLER HASTALIK
VASKUumlLER HASTALIĞA SEKONDER KARDİYOMYOPATİ
ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ENFLAMASYON
KVH ve KBH PROGRESYONU
GELENEKSEL RİSK FAKTOumlRLERİ
GELENEKSEL OLMAYAN RİSK FOumlKTOumlRLERİ
3
KBHrsquo YA OumlZGUuml KV RİSK FAKTOumlRLERİ
KBHHİPERTANSİYON
KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARI
DİSLİPİDEMİ ANEMİ
SEMPATİK HİPERAKTİVİTE
SU VE TUZ YUumlKLENMESİ
YETERSİZ TEDAVİ
İMMUNSUPRESANLAR
OKSİDATİF STRES ENFLAMASYON
UumlREMİK TOKSİNLERKVH
FİBROBLAST GROWTH FAKTOumlR 23
4
Jan Brod- (1912-1985)
bull lsquorsquoUumlremik toksinler uumlzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte ancak sorun şu ki hangi bileşenlerin uumlreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen ccediloumlzuumllmesi gereken bir sorundurhelliprsquorsquo
1980- Bergstroumlm et al
Jan Brod in the 1980s
Alexander Woywodt et al Nephrol Dial Transplant 2004191374-1377
Nephrol Dial Transplant Vol 19 No 6 copy ERA-EDTA 2004 all rights reserved
5
Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi
Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik
tanımlanmaktadır
6
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
KARDİYOVASKUumlLER HASTALIK
BOumlBREK HASTALIĞI
KARDİYOMYOMATİ amp VASKUumlLER HASTALIK
KARDİYOMYOPATİ amp VASKUumlLER HASTALIK
VASKUumlLER HASTALIĞA SEKONDER KARDİYOMYOPATİ
ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ENFLAMASYON
KVH ve KBH PROGRESYONU
GELENEKSEL RİSK FAKTOumlRLERİ
GELENEKSEL OLMAYAN RİSK FOumlKTOumlRLERİ
3
KBHrsquo YA OumlZGUuml KV RİSK FAKTOumlRLERİ
KBHHİPERTANSİYON
KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARI
DİSLİPİDEMİ ANEMİ
SEMPATİK HİPERAKTİVİTE
SU VE TUZ YUumlKLENMESİ
YETERSİZ TEDAVİ
İMMUNSUPRESANLAR
OKSİDATİF STRES ENFLAMASYON
UumlREMİK TOKSİNLERKVH
FİBROBLAST GROWTH FAKTOumlR 23
4
Jan Brod- (1912-1985)
bull lsquorsquoUumlremik toksinler uumlzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte ancak sorun şu ki hangi bileşenlerin uumlreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen ccediloumlzuumllmesi gereken bir sorundurhelliprsquorsquo
1980- Bergstroumlm et al
Jan Brod in the 1980s
Alexander Woywodt et al Nephrol Dial Transplant 2004191374-1377
Nephrol Dial Transplant Vol 19 No 6 copy ERA-EDTA 2004 all rights reserved
5
Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi
Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik
tanımlanmaktadır
6
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
KBHrsquo YA OumlZGUuml KV RİSK FAKTOumlRLERİ
KBHHİPERTANSİYON
KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARI
DİSLİPİDEMİ ANEMİ
SEMPATİK HİPERAKTİVİTE
SU VE TUZ YUumlKLENMESİ
YETERSİZ TEDAVİ
İMMUNSUPRESANLAR
OKSİDATİF STRES ENFLAMASYON
UumlREMİK TOKSİNLERKVH
FİBROBLAST GROWTH FAKTOumlR 23
4
Jan Brod- (1912-1985)
bull lsquorsquoUumlremik toksinler uumlzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte ancak sorun şu ki hangi bileşenlerin uumlreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen ccediloumlzuumllmesi gereken bir sorundurhelliprsquorsquo
1980- Bergstroumlm et al
Jan Brod in the 1980s
Alexander Woywodt et al Nephrol Dial Transplant 2004191374-1377
Nephrol Dial Transplant Vol 19 No 6 copy ERA-EDTA 2004 all rights reserved
5
Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi
Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik
tanımlanmaktadır
6
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Jan Brod- (1912-1985)
bull lsquorsquoUumlremik toksinler uumlzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte ancak sorun şu ki hangi bileşenlerin uumlreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen ccediloumlzuumllmesi gereken bir sorundurhelliprsquorsquo
1980- Bergstroumlm et al
Jan Brod in the 1980s
Alexander Woywodt et al Nephrol Dial Transplant 2004191374-1377
Nephrol Dial Transplant Vol 19 No 6 copy ERA-EDTA 2004 all rights reserved
5
Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi
Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik
tanımlanmaktadır
6
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi
Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik
tanımlanmaktadır
6
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-
2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi
2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı
2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı
7
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin
1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı
3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı
8
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik toksinler-1
Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır
Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir
KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir
9
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik toksinler-2
Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar
Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir
Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir
10
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid
bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler
le500 Da n=45
11
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
bull Adrenomedullin
bull Atrial natriuretic peptide
beta2-Microglobulin
bull beta-Endorphin
bull Cholecystokinin
bull Clara cell protein
bull Complement factor D
Cystatin C
bull Degranulation inhibiting protein I
bull Delta-sleep-inducing peptide
Endothelin
bull Hyaluronic acid
bull Interleukin 1beta
Interleukin 6
bull Kappa-Ig light chain
bull Lambda-Ig light chain
bull Leptin
bull Methionine-enkepahlin
bull Neuropeptide Y
Parathyroid hormone
bull Retinol binding protein
bull Tumor necrosis factor alpha
gt500 Da
gt500 Da n=22
ORTA MOLEKUumlLLER
Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln
12
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
bull 3-Deoxyglucosone
bull CMPF
bull Fructoselysine
bull Glyoxal
bull Hippuric acid
Homocysteine
bull Hydroquinone
Indole-3-acetic acid
Indoxyl sulfate
Kinurenine
bull Kynurenic acid
bull Methylglyoxal
bull N-carboxymethyllysine
P-cresol
bull Pentosidine
bull Phenol P
bull -OHhippuric acid
bull Quinolinic acid
bull Spermidine
bull Spermine
ccediloğu toksik n=25
diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor
PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER
13
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması
Fiziko-kimyasal oumlzellikler
Orijin
Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)
Orta molekuumllgt500 Da
Protein bağlı molekuumlller
EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor
AGErsquos PTHBeta2M
homosistein
Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat
Eksojen Oksalate fosfor
AGErsquos
14
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Protein bağlı uumlremik toksinler
Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur
NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER
P-cresil suumllfat
Niwa et al
15
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Triptofan İndoksilsuumllfat
İndol
Tirozin ve Fenil-alanin
triptofonaze
İntestinal flora
P- cresol
İDRAR
Diyetle alınan
besinler
P- cresilsuumllfat
16
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
İntestinal luumlmen
Kapiller luumlmen
bakteriyel translokasyon
yuumlksek uumlre duumlzeyleri
diyetle alınan
proteinler
amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak
İS P-CS
17
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar
Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma
Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri
Kolona giren diyet proteininde artış
İnce barsakta azalmış protein sindirimi
Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi
Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat
Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur
Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır
Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz
Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik
19
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Proteinler
Tirozin ndashp-cresol
peptidler Triptofan- İndol
ALBUumlMİN
KOLON
KC
SERBEST P-CS
SERBEST İ-S
PORTAL DOLAŞIM
SİSTEMİK DOLAŞIM
ENDOTEL
BOumlBREK
KALP
20
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom
Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar
21
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom
Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir
22
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom
Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir
23
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
24
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
AhR aktivasyonu
Glikokalixendotellokosit aktivasyonu
Duumlz kas ve plateletler
Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon
KV
hasar
25
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
P-CS
Toxins 20046665-67826
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
OAT
FİBROZİSKLOTHO
ROS
İS p-CS
27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik toksinlerde
artış
Renal ve kardiyak
oksidatif stres artışı
Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve
emilimin artışı
Glomeruumllerskleroz
intersisyelfibrozis
28
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli
29
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease
Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri
Protein kısıtlaması
Klerens
Diyaliz
Absorbsiyon
Oral adsorbanlar
Pre ve pro biyotikler
İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb
31
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik toksinlerin emilimini azaltabilir miyiz
33
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
AST-120 (Kremezinreg)
bull Uzak Doğursquoda 1995 den beri mevcut
bull Kreatinin ndashuumlre duumlzeylerini duumlşuumlruumlr hemodiyalize başlama suumlresini geciktirir
bull KBHrsquo lı hastalarda tuumlm nedenlere bağlı mortaliteyi duumlşuumlruumlr
bull Atherosklerozu arteriyel sertliği C-IMT duumlzeylerini duumlşuumlruumlr KKY uumlzerinde olumlu
bull Endotel disfonksiyonunu oksidatif stresi duumlzeltir
bull Plazma İndol suumllfat duumlzeylerini duumlşuumlruumlr34
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
35
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
36
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
J Am Soc Nephrol 2015 Jul 26(7) 1732ndash1746
Published online 2014 Oct 27 doi 101681ASN2014010042
PMCID PMC4483576
Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-
120 in CKDGerald Schulman
Tomas Berldagger Gerald J BeckDagger Giuseppe Remuzzisect Eberhard Ritz Kiyoshi Aritapara Akira
Kato and Miho Shimizupara
Ccedilok uluslu randomize ccedilift-koumlr plasebo kontrolluuml ccedilalışma ABD 2035 orta- ciddi evre KBH Primer sonlanım noktası diyalizRTX serum krtx2 AST-120 doz 27- 63- 9 gramguumln ( 30 kapsuumllguumln) tedavi suumlresi ortalama 100 hft
Sonuccedil AST-120 nin standart tedaviye eklenmesi bu hasta gruplarında fayda sağlamamıştır
37
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
bull İccedilerdiği bakteriyel kitlenin toplam DNA gen iccedileriği 4 milyondan fazla bizim genomumuz ise sadece 23000 gen
bull Huumlcre sayısı insan vuumlcudunun 100 katından fazla
bull Ve bu zenginlik insanın metabolik profilinin daha iyi olması ile ilgili
Clin Kidney J 2015 8332-334
Nephron 2015 13092-98
38
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Uumlremik toksin ve enflamasyon
ile ilişkili
Bakteriyel DNA duumlzeyi CRP
ve IL-6 ile korele
İntestinal aerobik-anareobik
bakteri sayısında artış
Uumlreaz uumlricase indole ve p-
crescol uumlreten enzimleri iccedileren
bakteriyal ailede artış
Kolon Bakterileri
Clin Kidney J 2015 8332-334Nephron 2015 13092-98 39
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Nephron 201513092-98 Lau WL et al40
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Sorumlu bileşiklerin duumlzeyini azaltmak
İntestinal alımı azalt
bull Diyetbull Adsorbsiyonbull Florayı duumlzenlemebull Probiyotikler- prebiyotikler- prokinetikler
41
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
1951-2011 arası 19 ccedilalışma 14 sağlıklı 5 HD hastasıPre ve probiyotik tedavi ile (+ 4 meta analiz ccedilalışması) KBH hastalarında İS ve PCS duumlzeylerinin duumlştuumlğuumlnuuml goumlsterdi
42
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Yoğurt
43
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Beta2 Mikroglobulin
bull Orta molekuumll ağırlıklı uumlremik toksin
bull Eklem ve kıkırdak tutulumu
bull Diyaliz amiloidozisi
44
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Non- diyabetik herhangi bir kardiyo-vaskuumller hastalığı olmayan 72 hemodiyaliz hastasıC-IMT yaş BMI Htc- duumlzeltilmiş ESR CRP Beta2M (r=034) cTnI
fibrinojen ile pozitif koreleC-IMT yaş Beta 2M (p=0001) CRP LVH ile bağımsız ilişkili
45
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Ko-morbid durumu olmayan 54 HD hastası 1 yıl sonra C-IMT oumllccediluumlmuuml + Baseline C-IMT ile yaş CRP Beta2M (p=0001) ve LVH bağımsız ilişkili ∆C-IMT ile yaş ve cinsiyet bağımsız ilgili
Sonuccedil C-IMT ile Beta2M ilişkisi nedensel mi (enflamatuar) ya da sadece bir epifenomen midir Bu ileri ccedilalışmalarla aydınlatılması gereken bir durumdur
46
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
312 HD hastası iccedilinden 26 non-diyabetik KAH (+) hasta KAH (ndash ) HDSonuccedil Non-diyabetik HD hastalarında yuumlksek CRP yuumlksek troponın I ve duumlşuumlk HDL kolesterol duumlzeyleri KAH belirleyicileridir Beta2M KAH (+) grupta (54plusmn14 vs 48plusmn15 mgdl) daha yuumlksek bulunmakla birlikte (p=006) anlamsız bulundu
Tartışma Hasta sayısı az ve vaka-kontrol ccedilalışması olduğundan farklılıkları goumlsterebilse de cross- sectionaloumlzelliği nedensel farklılıkları tanımlayamayabilir
47
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Role of β2-microglobulin in uremic patients may
be greater than originally suspected
Aysegul Zumrutdal
World J Nephrol 2015 February 6 4(1) 98-104 ISSN 2220-6124 (online) copy 2015 Baishideng Publishing Group Inc All rights reserved
Beta2M ve KV riskKarotid atheroskleroz Periferik arter hastalığı Koroner arter hastalığıAkut kalp yetmezliği Sol atriyal buumlyuumlkluumlk Arteriyel stifness ile ilişkilidir
TUumlM NEDENLERE VE KV OLAYLARA BAĞLI OumlLUumlMLERDE BAĞIMSIZ RİSK FAKTOumlRUuml ve RİSK BELİRLEYİCİSİDİR 48
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Am J Nephrol 2013 38136-148 49
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
UumlRİK ASİD
Uumlrik asidParatroid hormon
Vitamin DHomosistein
AGErsquosAOPP
SitokinlerADMA
Oksalate
Uumlremik toksinler ve KV risk
50
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
ŞU ANDA NEREDEYİZ
51
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
KBH KVH
OumlLUumlM
YUumlKSEK RİSK
52
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-1
Uumlremik toksinler hem renal hem de KV hastalıkların oluşumunda ve ilerlemesinde ccedilok belirgin bir role sahiptir
Protein bağlı uumlremik toksinler oumlzellikle İndoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfat son doumlnemde kanıtlanmış prototip NEFRO-VASKUumlLERuumlremik toksinlerdir
Bu toksinlerin yuumlksek protein bağlanma kapasitesi nedeniyle diyaliz ile temizlenmeleri ccedilok kısıtlıdır
53
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-2
AST-120 protein bağlı uumlremik toksinlerin emiliminin ve birikiminin erken evrelerden itibaren engellenmesi iccedilin bir seccedilenek olabilir
Yeni tanımlanan barsak- boumlbrek ilişkisi şimdiye dek unutulmuş olan barsak mikro-organizmalarının oumlnemini ortaya koymuştur
Barsak florasının korunması enflamasyonunve uumlremik toksinlerin azalmasında oumlnemlidir
54
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-3
Pre- pro- ve sinbiyotikler uumlremik toksinleri oumlzellikle de indoksil suumllfat ve p- cresyl suumllfatı azaltmada etkili olabilir
Başlangıccedilta tanımlanan rollerinden ccedilok farklı KV risk faktoumlruuml olan (Beta2 mikroglobulin uumlrik asid gibi) uumlremik toksinler olabileceği gibi henuumlz tanımlanmamış ciddi KV risk yaratan pek ccedilok uumlremik toksin olduğu duumlşuumlnuumllmektedir
55
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
Eve goumltuumlruumllecek mesajlar-4
ASIL SORUN diyalizle temizlenemeyen protein bağlı uumlremik toksinler gibi goumlruumlnmektedir
56
TEŞEKKUumlRLER
TEŞEKKUumlRLER
top related