koah patogenezi

KOAH

PATOGENEZİ

Dr. Önder ÖztürkSüleyman Demirel Üniversitesi Göğüs

Hastalıkları Anabilim Dalı

Tanım

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)

• Önlenebilir,

• Tedavi edilebilir,• Akciğer dışı organlardaki bazı önemli

etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine katkıda bulunabilir.

Hastalığın akciğerdeki etkisi hava akımı kısıtlılığıyla karakterizedir ve tam olarak geri dönüşümlü değildir.

Hava akımı kısıtlılığı genellikle ilerleyicidir ve akciğerlerin zararlı partikül ya da gazlara anormal enflamatuar yanıtıyla ilişkilidir.

Risk faktörleri

Alfa-1 antitripsin eksikliği

Genetik faktörler

Aile öyküsü

Etnik faktörler

Yaş

Hava yolu hiperreaktivitesi

Atopi

Düşük doğum ağırlığı

Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb)

Sigara içimi   Aktif sigara içimi    Pasif sigara içimi    Annenin sigara içimi

Mesleki karşılaşmalar

Hava kirliliği   Dış ortam    İç ortam

Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk

Diyetle ilgili faktörlerYüksek tuzlu diyetDiyette antioksidan vitaminlerin azlığıDiyette doymamış yağ asitlerinin azlığı

Enfeksiyonlar

Konakçı ile ilgili faktörlerÇevre faktörleri

KOAH RİSK FAKTÖRLERİ

Patogenez

Genetik Yatkınlık

Nötrofil

CD8+lenfosit

Proteazlar

Alveolar makrofaj

IL-8

Proteaz inhibitörleri

Havayolu akım kısıtlanmasıDoku harabiyeti

Havayolu enflamasyonu ve remodeling

Çevresel ve mesleki maruziyet

Çocukluk çağı solunum enfeksiyonları

ANORMAL ENFLAMATUVAR YANIT

• Santral hava yollarında

• Periferik hava yollarında

• Akciğer parankimasında

patolojik değişiklikler meydana gelir.

HAVA AKIMI KISITLILIĞI

Mekanizmalar

KOAH’lı olguların akciğerlerinde enflamasyon Proteaz ve antiproteaz dengesinin bozulması Oksidan ve antioksidan dengesinin bozulması Diğer mekanizmalar

Enflamasyon

Epitel Hücreleri

Alveolar makrofaj

Fibrozis-KOB

Fibroblast

CD8+ Lenfosit

Alveolar Duvar Hasarı / Amfizem

Nötrofil

Proteazlar

Kemotatktik Faktörler

Mukus Hipersekresyonu-

Kronik Bronşit

Nötrofil elastaz

Katepsinler

MMP’ ler

Sigara dumanı ve diğer iritanlar

Monosit

Enflamatuvar Hücreler

T lenfositler (CD8+ T- hücreleri özellikle bulunmakta)

B lenfositler Nötrofiller Bağışıklık sistemine ait hücreler Epitelyal bariyer Dolaşan hücreler (Nötrofiller, makrofajlar,mast

hücreleri, eosinofiller, NK,gama/sigma T-hücreleri,dendiritik hücreler) ve proteinler (komplemanlar).

Epitelyal Hücreler

Sigara dumanı Epitel Hücreleri

TNF- alfaIL-1βGM-CSFCXCL8 (IL8)

Kü

çük

hav

a y

olla

rıTGF-β

Fibrozis

VEGF VEGFRXAlveoler epitalyal hücrelerde apopitozis

=

Amfizem benzeri patoloji

Savunma mekanizması

Antioksidanlar

Antiproteazlar (sekretuvar lökoproteaz inhibitörler)

İmmunglobulin (Ig A) transportunda

Taşikinler

(Substans P ve nörokinin A

EGFR artışı

Nötrofiller

Nötrofil

Nötrofil

LTB4, CXCL8

LTB4, CXCL8, CXCL1(GRO-α)

O2

MPO

MMP-8 ve MMP-9

Serin proteazlar:

Nötrofil elastaz

Katepsin G

Proteinaz 3

Amfizem

Mukus Hipersekresyonu

Bronş epiteline nötrofil infiltrasyonu

Makrofajlar

Bcl-XL

P21CIP/WAF1

Tc1Th1

IFN-γ

CD 40

ROSNO

TGF-α

IL-1β,IL-6,IL18

CXZCL8

MHC II

T- hücre

IL-12

IL-18

Aktiv

asyo

n

Makrofajlar Sigara dumanı / Odun dumanı

ROS

NOPeroksinitrit

Steroid Direnci

HDAC aktivitesi azalma TGF-α EGFR Mukus sekresyonu

TGF-β1 FibrozisCTGF

Amfizem

ElastolizisMMP-2,9,12Katepsinler K,L ve S

Nö

tro

fil

MonositCD-8+ Hücreleri

LTB 4, CXCL8, C

XCL1

CXCR2

CCL2

CXCL

CXCL9

CXCL10

CXCL11 CXCR3

Serin Proteazlar

Garanzim B

GRO-αCXCR2

Dendritik Hücreler

Hava yolları ve akciğerde zengin dendritik hücreler ağı bulunmaktadır.

Hücre yüzeyine yakın yerleştikleri için yabancı partikülleri algılamaları kolay olmaktadır.

Dentritik hücreler yabancı partiküller, bakteri,proteinlerle uyarılması bağışıklık sistemini uyarılmasına neden olur.

Dendritik hücreler iki tip sinyale cevap

vermektedir. Patogenlerin doğrudan tanınması Enflamatuvar sitokinler, hücre içi sinyaller

ve süre gelen immün cevaplar yoluyla algılanan tehlike sinyallerine

Dendritik hücrelerin uyarılması sonucu: Hücre olgunlaşması ve antijen sunumu

tetiklenir. Enflamatuvar mediatörler; TNF-α, IL-1β,

PGE2,GM-CSF, Ig salınır. Nekrotik ve zarar görmüş hücrelerden ısı şok proteinleri salınmaktadır.

Tütünden elde edilen α- glikoproteinin güçlü immün uyarıcı etkisi vardır.

T-lenfositlerIFN-γ

Bronşiyolar

epitel hücreleri

MakrofajCXCL 9,10,11

Tc1 lenfosit

CD8+ sitotoksikTh1 lenfosit

CD4+ helper

Makrofaj

CXCR3

MMP 9,12 Perforinler

Garanzim B

Amfizem

Elastolizis Apopitozis

CD8+ hücreleri (mavi nükleuslu kırmızı hücreler

Enflamasyon mediatörleri

• Lipid mediatörler: PDE4 ,PGF2α,LTB4

artarken, sistenil lökotrienler artmaz.

• Oksidatif stres

• Nitrative stres (3-nitrotirozin)

• Enflamatuvar sitokin (TNF-α,IL-6)

• Kemokinler

• Büyüme faktörleri

Ep

itel hü

creleri

Makrofaj

Ba

kte

rile

r

Virüsler

Enfektif değilN

ötr

ofi

l

Nö

tro

fil

Eo

sinofil

Oksidatif stres

CXCL8 CXCL5 CCL5CXCR2

CXCR2 CCR3

Kemokinler

Büyüme Faktörleri

Epitel hücreleri MakrofajLatent TGF-β

TGF-β

MMP 9

CTGF

Bro

nşi

yol

Peribronşiyolar fibrozis

Kronik obstrüktif bronşiyolitis

Hava yolu düz kası

Β2 adrenoseptörler

Büyüme Faktörleri

Nö

tro

fil

Sigara dumanı

Oksidanlar TACE

TGF-α

EGFR

EGF

MAPK

MUC5AC, MUCBMukus hiperplazisi

MUC5AC, MUC5B Submukozal glnad

Goblet hücreleri

Oksidan /antioksidan sistemde oksidanlar

lehine bir dengesizlik oluşması oksidatif

stres olarak adlandırılır.

Oksidan Antioksidan Denge

Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanmasını etkiler,

Mitokondiriyal solunumu artırır,

Hücresel proliferasyon,surfaktan,antiproteaz sistem gibi akciğerin koruyucu mekanizmaları etkiler,

Onarıcı mekanizma ve immun modülasyon üzerine etkileri vardır,

İNHALE OKSİDANLARLÖKOSİTLERDEN

SALINAN OKSİDANLAR

O2,H2O2

Antioksidan enzimler

Süperoksid dismutaz

Katalaz

Glutatyon peroksidaz

Seruloplazmin

Zincir kıran antioksidanlar

Lipid faz Sıvı faz

Tokoferol Askorbat

Ubiquinol Urat

Karatinoidler Glutayon ve diğerleri

Flavinoidler

Metal bağlayan proteinler

Transferin

Ferritin

Lactoferin

Değişen metaller

FE2+, Cu+

OH

Doku hasarı

SİGARA

TAR SİGARA DUMANININ GAZ FAZI

FİLTREDE BULUNAN O2_ SEMİKİNON

NO2, NO, R , ROO, ROONO,ROONO2

SIVI SİGARA TAR SOLÜSYONU

O2/H2O2/HO_

HEMOSİDERİN BENZERİ PİGMNETLER

Sigara dumanı

(süperoksid radikal, nitrik oksit)Alveolar makrofajNötrofil Eosinofil

Epitel hücreleri

Mitokondriyal solunum

Oksidatif stres

Enflamasyon

NADPH Oksidaz

Ksantin oksidaz

Sigara dumanı

O2-,H2O2, OH-,

ONOO-

Antiproteazlar

SLPI, α1AT

Proteolizis

Steroid direnci

Mukus sekresyonu

İzoprostanlar

Plazma kaçağı Bronkokonstriksiyon

Nö

tro

fil

NF-KB

TNF-αIL-8

Birikmesi

Oksidatif stresin moleküler sonuçları

Hücresel ROS

Çevresel ROS

NO_ ONOO_Protein nitrasyonu,

nitrosilasyon,lipid

peroksidasyon, doku hasarı

O2_

H2O2

SOD

Katalaz 2H2O+O2

Glutatyon peroksidaz

GSSG+2H2OMyeloperoksidaz

HOClOH_

Fenton kimyası

Haber Weiss kimyası

FE3

FE2

O2

O2

X_

GS-X

Glutatyon transferaz

x

FE3

FE2

Doku disfonksiyonu, hasar

Protein, lipidler karbonhidratlar,DNA

Proteazlar;

Nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G,

Makrofaj ve monositlerden salınan makrofaj elastazı, PR3, metalloproteinaz, miyeloproteinaz ve

Lenfositlerden salınan garanzimler ve metaloproteinazlar (MMP).

Akciğer parankim savunmasında rol oynayan antiproteazlara örnek olarak alfa-1 antitripsin (a-1 AT), alfa-1 antikimotripsin, sekretuar lökosit proteaz inhibitörü, metaloproteinaz doku inhibitörlerini.

Proteaz, Antiproteaz Denge

Nötrofil elastaz epitel hücrelerinden IL-8 salınmasını indüklediğinden inflamatuar durumun sürmesinde rol oynar. Ayrıca mukus sekresyonunu da güçlü şekilde uyarır.

Matriks metaloproteinazlar, elastin, kollagen, proteoglikan ve fibronektin dahil birçok bileşeni parçalayabilirler.

Amfizemli hastaların bronkoalveoler lavaj sıvılarında yüksek miktarda kollajenaz (MMP-1) ve jelatinaz B(MMP-9) saptanmıştır

Makrofaj elastaz (MMP-12) ilk defa 1975 yılında tanımlanmıştır. Proteolitik aktivitesine bağlı olarak ekstraselluler matriks bileşenlerini hidrolize edebilmektedir.

Kronik sigara dumanına bağlı olarak amfizemin ve makrofaj birikiminin meydana gelebilmesi için makrofaj elastazın gerekli olduğu belirtilmiştir.

Makrofajlar, sigara dumanı ile aktive olarak amfizem oluşturma kapasitesindedirler

Bronş, bronşiyal ve alveol epitel ve subepitel tabakasından serbestleşen proteazlar elastik dokuyu yıkarlar.

Hemidesmozom ve desmozomları yıkarak epitel hücre aralıkların açılmasına epitel bütünlüğünün bozulmasına sebep olur.

Böylece sigarada bulunan zararlı maddeler alt katmanlara ulaşır. Mukosillier klirens bozulur. Proteazlar IgA ve Ig G’yi yıkar ve solunum yollarının hümoral korunma mekanizmasını etkiler.

Diğer mekanizmalar

Latent adenoviral enfeksiyonlara bağlı olabilir.

DNA ile ilişkili olan EA1 proteini bir çok transkripsiyon faktörünün hücredeki karşılıklarına bağlanmasını sağlar. Sonunda bir çok gen aktive olur.

EA1 geninin aktive olması ile NF-kB, IL-8, TGF – β artış gösterirler.

Histon asetilastonu ile deasetilasyonu arasındaki dengesizlik.

Histon deastilasyonu azalması DNA’da ayrılmaları kolaylaştırır. Enflamatuvar genlerin transkripsiyonunda artma görülür.

Apopitozis ve amfizem

VEGF resptörlerin blokajı sonunda meydana gelmektedir.

Alveolar duvar harabiyeti

Elastisite kaybı

Pulmoner kapiller yataktaharabiyet

↑İnflamatuar hücrelerMakrofajlar, CD8+ lenfositler,

Parankim değişikliği

KOAH’lı hastanın periferik hava yolu; bağlantı bir noktadan kopmuş.

Normal akciğer

Centri asiner amfizem

Panasiner amfizem

Kronik hipoksi

Pulmoner vazokonstrüksiyon

Pulmoner hipertansiyon

Kor pulmonale

Ölüm

Ödem

Muskülarizasyon

Başlangıç hiperplazisi

Fibrozis

Başlangıç hiperplazisi

KOAH’lı olgularda vasküler değişiklikler

TEŞEKKÜRLER