clinica de diabetes clinica de diabetes dr. luis carlos ramírez zamora quinto año, medicina...

CLINICA DE DIABETESCLINICA DE DIABETES

Dr. Luis Carlos Ramírez ZamoraDr. Luis Carlos Ramírez Zamora

Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Universidad de Costa Rica , Hospital Calderón Guardia Universidad de Costa Rica , Hospital Calderón Guardia

Tel: 2225-4822Tel: 2225-4822, , 2224 2224-9338-9338clinica.diabetesclinica.diabetes@gmail.com@gmail.com

Antidiabéticos Orales Antidiabéticos Orales

Hipoglicemiantes Orales en la Hipoglicemiantes Orales en la Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2

Temario Temario

Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, potencia, indicaciones y efectos secundariospotencia, indicaciones y efectos secundarios

Monoterapia Monoterapia Terapia combinada dobleTerapia combinada doble ¿ Terapia combinada triple ?¿ Terapia combinada triple ?

Sitio de acción de los Sitio de acción de los medicamentosmedicamentos

Diabetes tipo 2: medicamentos disponiblesDiabetes tipo 2: medicamentos disponibles

Glucose (G)

Insulin(I)

I

AcarbosaAcarbosa absorciabsorcióón CHOn CHO

--

SUSUGlitinidasGlitinidas

secreción insulinasecreción insulina ++

MetforminaMetformina producción producción

endógena de glucosaendógena de glucosa --TZD:TZD:

Resistencia a InsulinaResistencia a Insulina

-- ++--

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

G

GI

G

G

G

Decreasedhepatic glucose output

Increased peripheral glucose uptakeGI

tract

Active GLP-1 and GIP

Release of incretin gut hormones

Pancreas

Bloodglucose control

Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Islet Cell FunctionEffects on Islet Cell Function

Glucagon in glucose

dependent way from alpha cells (GLP-1)

Alpha cellsAlpha cells

Insulinin glucose

dependent way from beta cells(GLP-1 and GIP)

Beta cells Beta cells

DPP-4* Inhibitor

Ingestion of food

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

InactiveGLP-1 (9-36)

and GIP (3-42)

* “dipeptidyl peptidase 4 inhibitor”

↓ GLUCAGON

INSULIN

X

Improvedcontrol of blood glucose

Rapid Inactivation (1–2 minutes) of GLP-1Rapid Inactivation (1–2 minutes) of GLP-1

Adapted from Drucker DJ. Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs.Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87–100; Ahrén B 2003;12:87–100; Ahrén B Curr Diab Rep.Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 2003;3:365–372.

IntestinalGLP-1release

GLP-1 (9–36)inactive

Mixed meal

GLP-1 (7–36)Active(half-life <2 mins)

DPP-4inhibitor

DPP-4

Reducción esperada en la HbAReducción esperada en la HbA1c1c de de acuerdo con la intervenciónacuerdo con la intervención

Intervención ↓ esperada en la HbA1c (%)

Intervenciones en el estilo de vida 1 a 2%

metformina 1 a 2%

Sulfonilureas 1 a 2%

Insulina 1.5 a 3.5%

Glinidas 1 a 1.5%1

Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4%

Inhibidores de la-Glucosidasa 0.5 a 0.8%

Agonistas GLP-1 0.5 a 1.0%

Pramlintida 0.5 a 1.0%

Inhibidores DPP-IV 0.5 a 0.8%

1. La repaglinida es más efectiva que la nateglinidaAdaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission).D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission).

Natural History of Type 2 DiabetesNatural History of Type 2 Diabetes

Years of diabetesYears of diabetes

Glu

cose

Glu

cose

Rel

ativ

e R

elat

ive

fun

ctio

nfu

nct

ion

050

100150200250300

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

50100150200250300350

Insulin resistanceInsulin resistance

Insulin level

Fasting glucoseFasting glucose

-cell failure-cell failure

Postmeal glucosePostmeal glucose

At risk for diabetes

Algoritmo consensuado de la Algoritmo consensuado de la ADA/EASD: paso 1ADA/EASD: paso 1

Al momento del diagnóstico

PASO 1

Estilo de vida+

metformina

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

¿ Porque la Metformina es la primera ¿ Porque la Metformina es la primera elección en diabetes tipo 2 elección en diabetes tipo 2 ??

• EfectividadEfectividad • Bajo costoBajo costo• Neutralidad ponderal Neutralidad ponderal • Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas - Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas -

SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni riesgo de Ca de vejiga - TZD´s ) riesgo de Ca de vejiga - TZD´s )

• Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??

Cambio PonderalCambio Ponderal cohort, mean values

-5

0

5

10

0 2 4 6 8 10

wei

ght c

hang

e (k

g)

Years from randomisation

ChlorpropamideConventional GlibenclamideInsulin Metformin

overweight patients

Infarto del Miocardio

M v Ip=0.12

overweight patients

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 3 6 9 12 15

Pro

porti

on o

f pat

ient

s w

ith e

vent

s

Years from randomisation

Conventional (411)

Intensive (951)

Metformin (342)M v Cp=0.010

Metformina y riesgo de cáncerMetformina y riesgo de cáncer

Evans JMM. BMJ. 2005;330:1304-1305

Metformina y CáncerMetformina y Cáncer

• Activación del inhibidor tumoral LKB1 Activación del inhibidor tumoral LKB1 • UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) • Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )

Poco o ningún beneficio por arriba de 2000 mg

Glucosa plasmática en Glucosa plasmática en ayunasayunas

** pp<0.05<0.05

**** pp<0.01<0.01†† pp<0.001 vs placebo<0.001 vs placebo

Garber AJ, Garber AJ, Am J MedAm J Med 1997;102:491-7. 1997;102:491-7.

-5

-4

-3

-2

-1

0

500 1000 1500 2000 2500

*

**

†

†

(mg/dL)

Dosis de metformina

- 20

- 40

- 60

- 80

Cam

bio

s vs

. pl

ace

bo (

mm

ol/L

)

mg

HbA1c

500 1000 1500 2000 2500

†

†

Dosis de metformina

Cam

bio

s v

s. p

lace

bo (

%)

mg0.0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

†

†

†

†

MetforminaGlisulin Glisulin ®®

• Presentación: 500, 750, 850, 1000 mgPresentación: 500, 750, 850, 1000 mg• Dosis mínima : 500 mg diariosDosis mínima : 500 mg diarios• Dosis mDosis máxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) áxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) • Dosis usual: 500 mg tid con comidasDosis usual: 500 mg tid con comidas• Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. • Pérdida de peso ( 2 kilos ) Pérdida de peso ( 2 kilos ) • No hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias levesNo hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias leves• TGTG• Efectos adversos G.I. Gastritis y diarrea : 33% • Iniciar gradualmente Iniciar gradualmente • Prediabetes y poliquistosis ováricaPrediabetes y poliquistosis ovárica• C.I. en hipoxia tisularC.I. en hipoxia tisular ( IR, IR, IH e IC )

Las metas de la HbALas metas de la HbA1c1c deben deben individualizarseindividualizarse

• Meta del tratamientoMeta del tratamiento

– En general: HbAEn general: HbA1c1c <7% <7%– En el paciente individual: llegar a una HbAEn el paciente individual: llegar a una HbA1c1c lo más cercano posible a 6%, sin lo más cercano posible a 6%, sin

hipoglicemias significativashipoglicemias significativas

• Llamado a la acción: HbALlamado a la acción: HbA1c1c 7%7%• Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para: Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para:

– Pacientes con una historia de hipoglicemia severa

– Pacientes que tienen expectativa de vida limitadaPacientes que tienen expectativa de vida limitada

– Niños muy pequeños oNiños muy pequeños o adultos mayoresadultos mayores

– Individuos con comorbilidadesIndividuos con comorbilidades

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

Algoritmo consensuado de la Algoritmo consensuado de la ADA/EASDADA/EASD

Al momento del diagnóstico:

Estilo de vida + metformina

Estilo de vida + metformina

+ Insulina basal

Estilo de vida + metformina

+ Sulfonilurea*

Estilo de vida + metformina

+ Insulina intensiva

PASO 1 PASO 2 PASO 3

Nivel 1: Terapias bien validadas

Cuando la HbA1c es alta (>8.5%), se recomiendan clases con una mayor efectividad y una capacidad

más rápida de reducir la glucosa, o potencialmente un inicio más rápido de la terapia de combinación.

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.*Excepto: Glibenclamida y Clorpropamida

Tratamiento oral combinado dobleTratamiento oral combinado dobleIndicaciones y efectividadIndicaciones y efectividad

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO

Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos,

disminuye la glicemia en ayunas en

~ 60 mg/dl

y la A1C en ~ 1.7%*

N Engl J Med 1995; 333:541-9

El agregar una sulfonilurea a la metformina es El agregar una sulfonilurea a la metformina es particularmente efectivo en reducir la HbAparticularmente efectivo en reducir la HbA1c1c

Glyb: glyburideTZD: tiazolidinedioneRepag: repaglinideSU: sulfonilureaMet: metforminaBolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-399.

Glyb vs. otra SU

TZD vs. SU

TZD vs. Met

Repag vs. SU

SU vs. Met

SU vs. Acarbosa

Met + TZD vs. Met

SU + TZD vs. SU

Met + SU vs. Met

Met + SU vs. SU

-1.5 -1.0 -0.5 0 0.5

Medicamento 1 más beneficioso Medicamento 1 menos beneficioso

Diferencia media ponderada en valor de la HbA1c, %

Medicamento 1

SulfonilureasGlibenclamida Glibenclamida Daonil Daonil ®® , Euglucón , Euglucón ®®• Sulfonilurea clásica • Presentación: 5 mg • Dosis mínima : 1.25-2.5 mg/día• Dosis máxima : 12.5-15 mg/día (BID /TID)• Hipoglicemias frecuentes • Ganancia de peso• Bien tolerada • C.I. en I. Renal

SulfonilureasGlimepirida, Glimepirida, Amaril Amaril ®®

• Acción prolongadaAcción prolongada• Presentación: 2 y 4 mgPresentación: 2 y 4 mg• Dosis mínima : 1 mg diarioDosis mínima : 1 mg diario• Dosis máxima : 8 mg diariosDosis máxima : 8 mg diarios• Menos hipoglicemias que la glibenclamida Menos hipoglicemias que la glibenclamida • Menos ganancia de pesoMenos ganancia de peso• Bien tolerada Bien tolerada • C.I. en I. Renal C.I. en I. Renal • FDA FDA : única sulfonilurea aprobada para tratamiento : única sulfonilurea aprobada para tratamiento

combinado con insulinacombinado con insulina

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE

¿ Cuándo está indicado Cuándo está indicado ...... ??Cuando hay hiperglicemia leve

( A1c < 8 - 8. 5 % )con dosis máxima de monoterapia

Estudio Satoh 2005

Horario (horas)

Gliclazide MR

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

8am 9am 10am11am12pm 1pm 2pm 3pm 4pm 5pm 6pm 7pm 8pm 9pm

Nu

mb

er

of e

pis

od

es

Glimepiride

EPISODIOS HIPOGLICEMICOS EPISODIOS HIPOGLICEMICOS (BG (BG < 3.0 mmol/L)< 3.0 mmol/L)

Hora de apariciónHora de aparición

episodios

DIAMICRON MR

Gliclazida – Diamicrón ®®

Dosis : 80-320 mg /diarios

Sulfonilurea de tercera generación que Sulfonilurea de tercera generación que tiene similar potencia hipoglicemiante que la tiene similar potencia hipoglicemiante que la glimepirida pero produce menos glimepirida pero produce menos hipoglicemias y menor ganancia de pesohipoglicemias y menor ganancia de peso

TiazoledinedionasPioglitazona, Actos ®®

• Presentación: 15, 30 y 45 mg• Dosis mínima : 15 mg diarios• Dosis máxima : 45 mg diarios• No hipoglicemias• Bien tolerada • Ganancia de peso• Prediabetes y poliquistosis ovárica• C.I. en I. Cardiaca • Mejora marginalmente el perfil lipídico

Insuficiencia del Tratamiento combinado Insuficiencia del Tratamiento combinado dobledoble

Más del 70% de los pacientes, a pesar de la mejoría, no logró una HbA1c menor de 7%.

TRATAMIENTO ORAL TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLECOMBINADO DOBLE

•¿ Cuándo no está indicado Cuándo no está indicado ...... ?? Cuando hay hiperglicemia Cuando hay hiperglicemia

moderada o severa ( A1c > 8. 5 % )moderada o severa ( A1c > 8. 5 % )con dosis mcon dosis máxima de monoterapiaáxima de monoterapia

TRATAMIENTO ORAL TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLECOMBINADO DOBLE

Cuando el tratamiento oral combinado Cuando el tratamiento oral combinado

doble doble nono es óptimo es óptimo ......

¿ ¿ Se puede agregar un Se puede agregar un

tercer agente oral tercer agente oral ??

Mínimo controlMínimo control de la glucemia con de la glucemia con máxima terapia con AHOmáxima terapia con AHO

AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona.AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona.

Yale JF et al. Yale JF et al. Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2001;134:737-745. 2001;134:737-745.

Pacientes no controlados con sulfonilurea +

metformina (N=178)

Añada TZDAñada

placebo

Pacientes con sulfonilurea + metformin

+ TZD (n=92)

Pacientes con sulfonilurea +

metformina + placebo (n=86)

48 semanas

85%No controlado

15%Controlado

99%No controlado

1%Controlado

DM Tipo 2DM Tipo 2

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO

La terapia combinada triple en términos generales no es efectiva porque tiene una tasa inaceptablemente alta de fracasos

terapéuticos : 85%85%

TRATAMIENTO ORAL TRIPLE

n: 188 Tx dobleA1c > 8%

Diabetes Care, vol 26 # 8, agosto 2003

Tx triple $ 10.4/día

I 30/70 + met $ 3.2/día

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLETRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLE

NONO

“ “ Examinadlo todo; retened lo bueno ”Examinadlo todo; retened lo bueno ” Apóstol Pablo, Tesalonicenses 5 : 12

“ “ La cantidad de lo que sabemos es La cantidad de lo que sabemos es considerable; la cantidad de lo que no considerable; la cantidad de lo que no sabemos es inconmensurable ”sabemos es inconmensurable ” Karl Popper

Preguntas y RespuestasPreguntas y Respuestas

Metformina y CáncerMetformina y Cáncer

• Activación del inhibidor tumoral LKB1 Activación del inhibidor tumoral LKB1 • UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) • Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO

Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos,

disminuye la glicemia en ayunas en

~ 60 mg/dl

y la A1C en ~ 1.7%*

N Engl J Med 1995; 333:541-9

10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.00310

8

6

4

2

0glimepirida

3.7

8.9

Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003

50%10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003100

90

80

70

60

502 veces al

día

Cumplimiento del tratamiento (%)

Una Vez al Día

3 veces aldía

p< 0.05

p< 0.05

98.7

83.1

65.8

10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.00310

8

6

4

2

0glimepirida

3.7

8.9

Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003

50%10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003100

90

80

70

60

502 veces al

día

Cumplimiento del tratamiento (%)

Una Vez al Día

3 veces aldía

p< 0.05

p< 0.05

98.7

83.1

65.8

10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.00310

8

6

4

2

0glimepirida

3.7

8.9

Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003

50%10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003100

90

80

70

60

502 veces al

día

Cumplimiento del tratamiento (%)

Una Vez al Día

3 veces aldía

p< 0.05

p< 0.05

98.7

83.1

65.8

10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.00310

8

6

4

2

0glimepirida

3.7

8.9

Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003

50%10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003100

90

80

70

60

502 veces al

día

Cumplimiento del tratamiento (%)

Una Vez al Día

3 veces aldía

p< 0.05

p< 0.05

98.7

83.1

65.8

50%10

8

6

4

2

0glimepirida

5.3

9.6

Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada

Diamicron MRDiamicron MR

P= 0.003100

90

80

70

60

502 veces al

día

Cumplimiento del tratamiento (%)

Una Vez al Día

3 veces aldía

p< 0.05

p< 0.05

98.7

83.1

65.8

Una sola toma incrementa el cumplimiento de los

Pacientes al tratamiento.

Paes AHP, Bakker A. Impact of dose frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997, 20:1512-17

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE

¿ Cuándo está indicado Cuándo está indicado ...... ??Cuando hay hiperglicemia leve Cuando hay hiperglicemia leve

( A1c > 8. 5 % )( A1c > 8. 5 % )con dosis mcon dosis máxima de monoterapiaáxima de monoterapia

TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE

¿ Cuándo está indicado Cuándo está indicado ...... ??Cuando hay hiperglicemia leve Cuando hay hiperglicemia leve

( A1c > 8. 5 % )( A1c > 8. 5 % )con dosis mcon dosis máxima de monoterapiaáxima de monoterapia