clinica de diabetes clinica de diabetes dr. luis carlos ramírez zamora quinto año, medicina...
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CLINICA DE DIABETESCLINICA DE DIABETES
Dr. Luis Carlos Ramírez ZamoraDr. Luis Carlos Ramírez Zamora
Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Universidad de Costa Rica , Hospital Calderón Guardia Universidad de Costa Rica , Hospital Calderón Guardia
Tel: 2225-4822Tel: 2225-4822, , 2224 [email protected]@gmail.com
Antidiabéticos Orales Antidiabéticos Orales
Hipoglicemiantes Orales en la Hipoglicemiantes Orales en la Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2
Temario Temario
Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, potencia, indicaciones y efectos secundariospotencia, indicaciones y efectos secundarios
Monoterapia Monoterapia Terapia combinada dobleTerapia combinada doble ¿ Terapia combinada triple ?¿ Terapia combinada triple ?
Sitio de acción de los Sitio de acción de los medicamentosmedicamentos
Diabetes tipo 2: medicamentos disponiblesDiabetes tipo 2: medicamentos disponibles
Glucose (G)
Insulin(I)
I
AcarbosaAcarbosa absorciabsorcióón CHOn CHO
--
SUSUGlitinidasGlitinidas
secreción insulinasecreción insulina ++
MetforminaMetformina producción producción
endógena de glucosaendógena de glucosa --TZD:TZD:
Resistencia a InsulinaResistencia a Insulina
-- ++--
I
I
II
I
I
I
G
G
G
G
G
G
G
GI
G
G
G
Decreasedhepatic glucose output
Increased peripheral glucose uptakeGI
tract
Active GLP-1 and GIP
Release of incretin gut hormones
Pancreas
Bloodglucose control
Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Islet Cell FunctionEffects on Islet Cell Function
Glucagon in glucose
dependent way from alpha cells (GLP-1)
Alpha cellsAlpha cells
Insulinin glucose
dependent way from beta cells(GLP-1 and GIP)
Beta cells Beta cells
DPP-4* Inhibitor
Ingestion of food
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
InactiveGLP-1 (9-36)
and GIP (3-42)
* “dipeptidyl peptidase 4 inhibitor”
↓ GLUCAGON
INSULIN
X
Improvedcontrol of blood glucose
Rapid Inactivation (1–2 minutes) of GLP-1Rapid Inactivation (1–2 minutes) of GLP-1
Adapted from Drucker DJ. Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs.Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87–100; Ahrén B 2003;12:87–100; Ahrén B Curr Diab Rep.Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 2003;3:365–372.
IntestinalGLP-1release
GLP-1 (9–36)inactive
Mixed meal
GLP-1 (7–36)Active(half-life <2 mins)
DPP-4inhibitor
DPP-4
Reducción esperada en la HbAReducción esperada en la HbA1c1c de de acuerdo con la intervenciónacuerdo con la intervención
Intervención ↓ esperada en la HbA1c (%)
Intervenciones en el estilo de vida 1 a 2%
metformina 1 a 2%
Sulfonilureas 1 a 2%
Insulina 1.5 a 3.5%
Glinidas 1 a 1.5%1
Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4%
Inhibidores de la-Glucosidasa 0.5 a 0.8%
Agonistas GLP-1 0.5 a 1.0%
Pramlintida 0.5 a 1.0%
Inhibidores DPP-IV 0.5 a 0.8%
1. La repaglinida es más efectiva que la nateglinidaAdaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission).D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission).
Natural History of Type 2 DiabetesNatural History of Type 2 Diabetes
Years of diabetesYears of diabetes
Glu
cose
Glu
cose
Rel
ativ
e R
elat
ive
fun
ctio
nfu
nct
ion
050
100150200250300
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
50100150200250300350
Insulin resistanceInsulin resistance
Insulin level
Fasting glucoseFasting glucose
-cell failure-cell failure
Postmeal glucosePostmeal glucose
At risk for diabetes
Algoritmo consensuado de la Algoritmo consensuado de la ADA/EASD: paso 1ADA/EASD: paso 1
Al momento del diagnóstico
PASO 1
Estilo de vida+
metformina
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
¿ Porque la Metformina es la primera ¿ Porque la Metformina es la primera elección en diabetes tipo 2 elección en diabetes tipo 2 ??
• EfectividadEfectividad • Bajo costoBajo costo• Neutralidad ponderal Neutralidad ponderal • Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas - Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas -
SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni riesgo de Ca de vejiga - TZD´s ) riesgo de Ca de vejiga - TZD´s )
• Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??
Cambio PonderalCambio Ponderal cohort, mean values
-5
0
5
10
0 2 4 6 8 10
wei
ght c
hang
e (k
g)
Years from randomisation
ChlorpropamideConventional GlibenclamideInsulin Metformin
overweight patients
Infarto del Miocardio
M v Ip=0.12
overweight patients
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 3 6 9 12 15
Pro
porti
on o
f pat
ient
s w
ith e
vent
s
Years from randomisation
Conventional (411)
Intensive (951)
Metformin (342)M v Cp=0.010
Metformina y riesgo de cáncerMetformina y riesgo de cáncer
Evans JMM. BMJ. 2005;330:1304-1305
Metformina y CáncerMetformina y Cáncer
• Activación del inhibidor tumoral LKB1 Activación del inhibidor tumoral LKB1 • UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) • Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )
Poco o ningún beneficio por arriba de 2000 mg
Glucosa plasmática en Glucosa plasmática en ayunasayunas
** pp<0.05<0.05
**** pp<0.01<0.01†† pp<0.001 vs placebo<0.001 vs placebo
Garber AJ, Garber AJ, Am J MedAm J Med 1997;102:491-7. 1997;102:491-7.
-5
-4
-3
-2
-1
0
500 1000 1500 2000 2500
*
**
†
†
(mg/dL)
Dosis de metformina
- 20
- 40
- 60
- 80
Cam
bio
s vs
. pl
ace
bo (
mm
ol/L
)
mg
HbA1c
500 1000 1500 2000 2500
†
†
Dosis de metformina
Cam
bio
s v
s. p
lace
bo (
%)
mg0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
†
†
†
†
MetforminaGlisulin Glisulin ®®
• Presentación: 500, 750, 850, 1000 mgPresentación: 500, 750, 850, 1000 mg• Dosis mínima : 500 mg diariosDosis mínima : 500 mg diarios• Dosis mDosis máxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) áxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) • Dosis usual: 500 mg tid con comidasDosis usual: 500 mg tid con comidas• Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. • Pérdida de peso ( 2 kilos ) Pérdida de peso ( 2 kilos ) • No hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias levesNo hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias leves• TGTG• Efectos adversos G.I. Gastritis y diarrea : 33% • Iniciar gradualmente Iniciar gradualmente • Prediabetes y poliquistosis ováricaPrediabetes y poliquistosis ovárica• C.I. en hipoxia tisularC.I. en hipoxia tisular ( IR, IR, IH e IC )
Las metas de la HbALas metas de la HbA1c1c deben deben individualizarseindividualizarse
• Meta del tratamientoMeta del tratamiento
– En general: HbAEn general: HbA1c1c <7% <7%– En el paciente individual: llegar a una HbAEn el paciente individual: llegar a una HbA1c1c lo más cercano posible a 6%, sin lo más cercano posible a 6%, sin
hipoglicemias significativashipoglicemias significativas
• Llamado a la acción: HbALlamado a la acción: HbA1c1c 7%7%• Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para: Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para:
– Pacientes con una historia de hipoglicemia severa
– Pacientes que tienen expectativa de vida limitadaPacientes que tienen expectativa de vida limitada
– Niños muy pequeños oNiños muy pequeños o adultos mayoresadultos mayores
– Individuos con comorbilidadesIndividuos con comorbilidades
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Algoritmo consensuado de la Algoritmo consensuado de la ADA/EASDADA/EASD
Al momento del diagnóstico:
Estilo de vida + metformina
Estilo de vida + metformina
+ Insulina basal
Estilo de vida + metformina
+ Sulfonilurea*
Estilo de vida + metformina
+ Insulina intensiva
PASO 1 PASO 2 PASO 3
Nivel 1: Terapias bien validadas
Cuando la HbA1c es alta (>8.5%), se recomiendan clases con una mayor efectividad y una capacidad
más rápida de reducir la glucosa, o potencialmente un inicio más rápido de la terapia de combinación.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.*Excepto: Glibenclamida y Clorpropamida
Tratamiento oral combinado dobleTratamiento oral combinado dobleIndicaciones y efectividadIndicaciones y efectividad
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO
Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos,
disminuye la glicemia en ayunas en
~ 60 mg/dl
y la A1C en ~ 1.7%*
N Engl J Med 1995; 333:541-9
El agregar una sulfonilurea a la metformina es El agregar una sulfonilurea a la metformina es particularmente efectivo en reducir la HbAparticularmente efectivo en reducir la HbA1c1c
Glyb: glyburideTZD: tiazolidinedioneRepag: repaglinideSU: sulfonilureaMet: metforminaBolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-399.
Glyb vs. otra SU
TZD vs. SU
TZD vs. Met
Repag vs. SU
SU vs. Met
SU vs. Acarbosa
Met + TZD vs. Met
SU + TZD vs. SU
Met + SU vs. Met
Met + SU vs. SU
-1.5 -1.0 -0.5 0 0.5
Medicamento 1 más beneficioso Medicamento 1 menos beneficioso
Diferencia media ponderada en valor de la HbA1c, %
Medicamento 1
SulfonilureasGlibenclamida Glibenclamida Daonil Daonil ®® , Euglucón , Euglucón ®®• Sulfonilurea clásica • Presentación: 5 mg • Dosis mínima : 1.25-2.5 mg/día• Dosis máxima : 12.5-15 mg/día (BID /TID)• Hipoglicemias frecuentes • Ganancia de peso• Bien tolerada • C.I. en I. Renal
SulfonilureasGlimepirida, Glimepirida, Amaril Amaril ®®
• Acción prolongadaAcción prolongada• Presentación: 2 y 4 mgPresentación: 2 y 4 mg• Dosis mínima : 1 mg diarioDosis mínima : 1 mg diario• Dosis máxima : 8 mg diariosDosis máxima : 8 mg diarios• Menos hipoglicemias que la glibenclamida Menos hipoglicemias que la glibenclamida • Menos ganancia de pesoMenos ganancia de peso• Bien tolerada Bien tolerada • C.I. en I. Renal C.I. en I. Renal • FDA FDA : única sulfonilurea aprobada para tratamiento : única sulfonilurea aprobada para tratamiento
combinado con insulinacombinado con insulina
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE
¿ Cuándo está indicado Cuándo está indicado ...... ??Cuando hay hiperglicemia leve
( A1c < 8 - 8. 5 % )con dosis máxima de monoterapia
Estudio Satoh 2005
Horario (horas)
Gliclazide MR
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
8am 9am 10am11am12pm 1pm 2pm 3pm 4pm 5pm 6pm 7pm 8pm 9pm
Nu
mb
er
of e
pis
od
es
Glimepiride
EPISODIOS HIPOGLICEMICOS EPISODIOS HIPOGLICEMICOS (BG (BG < 3.0 mmol/L)< 3.0 mmol/L)
Hora de apariciónHora de aparición
episodios
DIAMICRON MR
Gliclazida – Diamicrón ®®
Dosis : 80-320 mg /diarios
Sulfonilurea de tercera generación que Sulfonilurea de tercera generación que tiene similar potencia hipoglicemiante que la tiene similar potencia hipoglicemiante que la glimepirida pero produce menos glimepirida pero produce menos hipoglicemias y menor ganancia de pesohipoglicemias y menor ganancia de peso
TiazoledinedionasPioglitazona, Actos ®®
• Presentación: 15, 30 y 45 mg• Dosis mínima : 15 mg diarios• Dosis máxima : 45 mg diarios• No hipoglicemias• Bien tolerada • Ganancia de peso• Prediabetes y poliquistosis ovárica• C.I. en I. Cardiaca • Mejora marginalmente el perfil lipídico
Insuficiencia del Tratamiento combinado Insuficiencia del Tratamiento combinado dobledoble
Más del 70% de los pacientes, a pesar de la mejoría, no logró una HbA1c menor de 7%.
TRATAMIENTO ORAL TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLECOMBINADO DOBLE
•¿ Cuándo no está indicado Cuándo no está indicado ...... ?? Cuando hay hiperglicemia Cuando hay hiperglicemia
moderada o severa ( A1c > 8. 5 % )moderada o severa ( A1c > 8. 5 % )con dosis mcon dosis máxima de monoterapiaáxima de monoterapia
TRATAMIENTO ORAL TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLECOMBINADO DOBLE
Cuando el tratamiento oral combinado Cuando el tratamiento oral combinado
doble doble nono es óptimo es óptimo ......
¿ ¿ Se puede agregar un Se puede agregar un
tercer agente oral tercer agente oral ??
Mínimo controlMínimo control de la glucemia con de la glucemia con máxima terapia con AHOmáxima terapia con AHO
AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona.AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona.
Yale JF et al. Yale JF et al. Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2001;134:737-745. 2001;134:737-745.
Pacientes no controlados con sulfonilurea +
metformina (N=178)
Añada TZDAñada
placebo
Pacientes con sulfonilurea + metformin
+ TZD (n=92)
Pacientes con sulfonilurea +
metformina + placebo (n=86)
48 semanas
85%No controlado
15%Controlado
99%No controlado
1%Controlado
DM Tipo 2DM Tipo 2
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO
La terapia combinada triple en términos generales no es efectiva porque tiene una tasa inaceptablemente alta de fracasos
terapéuticos : 85%85%
TRATAMIENTO ORAL TRIPLE
n: 188 Tx dobleA1c > 8%
Diabetes Care, vol 26 # 8, agosto 2003
Tx triple $ 10.4/día
I 30/70 + met $ 3.2/día
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLETRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLE
NONO
“ “ Examinadlo todo; retened lo bueno ”Examinadlo todo; retened lo bueno ” Apóstol Pablo, Tesalonicenses 5 : 12
“ “ La cantidad de lo que sabemos es La cantidad de lo que sabemos es considerable; la cantidad de lo que no considerable; la cantidad de lo que no sabemos es inconmensurable ”sabemos es inconmensurable ” Karl Popper
Preguntas y RespuestasPreguntas y Respuestas
Metformina y CáncerMetformina y Cáncer
• Activación del inhibidor tumoral LKB1 Activación del inhibidor tumoral LKB1 • UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) UKPDS : del 20 % ( p = 0. 33 ) • Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )Saskatchewan Study : del 40 % ( P = 0.012 )
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO
Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos,
disminuye la glicemia en ayunas en
~ 60 mg/dl
y la A1C en ~ 1.7%*
N Engl J Med 1995; 333:541-9
10
8
6
4
2
0glimepirida
5.3
9.6
Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
Diamicron MRDiamicron MR
P= 0.00310
8
6
4
2
0glimepirida
3.7
8.9
Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)
Diamicron MRDiamicron MR
P= 0.003
50%10
8
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4
2
0glimepirida
5.3
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
Diamicron MRDiamicron MR
P= 0.003100
90
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70
60
502 veces al
día
Cumplimiento del tratamiento (%)
Una Vez al Día
3 veces aldía
p< 0.05
p< 0.05
98.7
83.1
65.8
10
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0glimepirida
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
Diamicron MRDiamicron MR
P= 0.00310
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Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)
Diamicron MRDiamicron MR
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
Diamicron MRDiamicron MR
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Cumplimiento del tratamiento (%)
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
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Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
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Cumplimiento del tratamiento (%)
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
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Pacientes con Hipoglucemia confirmada (%)
Diamicron MRDiamicron MR
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
Diamicron MRDiamicron MR
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Cumplimiento del tratamiento (%)
Una Vez al Día
3 veces aldía
p< 0.05
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50%10
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Pacientes de nuevo Diagnóstico(%) con Hipoglucemia confirmada
Diamicron MRDiamicron MR
P= 0.003100
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día
Cumplimiento del tratamiento (%)
Una Vez al Día
3 veces aldía
p< 0.05
p< 0.05
98.7
83.1
65.8
Una sola toma incrementa el cumplimiento de los
Pacientes al tratamiento.
Paes AHP, Bakker A. Impact of dose frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997, 20:1512-17
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE
¿ Cuándo está indicado Cuándo está indicado ...... ??Cuando hay hiperglicemia leve Cuando hay hiperglicemia leve
( A1c > 8. 5 % )( A1c > 8. 5 % )con dosis mcon dosis máxima de monoterapiaáxima de monoterapia
TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE
¿ Cuándo está indicado Cuándo está indicado ...... ??Cuando hay hiperglicemia leve Cuando hay hiperglicemia leve
( A1c > 8. 5 % )( A1c > 8. 5 % )con dosis mcon dosis máxima de monoterapiaáxima de monoterapia