complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus dr. fernando javier lavalle gonzález...
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Complicaciones Microvasculares de la Diabetes Mellitus
Dr. Fernando Javier Lavalle González
Servicio de Endocrinología
Departamento de Medicina Interna
Fac. de Medicina UANL
Tema 14
Objetivos
Mecanismo etiopatogénicos– Retinopatía– Nefropatía– Neuropatía
Evaluación temprana Tratamiento
– Retinopatía– Nefropatía– Neuropatía
Historia Natural de la DiabetesGenéticaFactores adquiridos:
EnvejecimientoNutrición inadecuadaSedentarismo
ObesidadDislipidemiaHipertensiónDisfunción Endotelial
Normoglucemia HiperglucemiaIGAITC
AteroesclerosisECV
Retinopatía CegueraNefropatía IRCNeuropatía Amputación
Resistencia a la InsulinaDisfunción de la Célula
Complicaciones Crónicas de la Diabetes Mellitus Tipo 1
Retinopatía.– 1° causa de ceguera en México y los Estados
Unidos. Nefropatía.
– 1° causa de insuficiencia renal.– Enfermedad más prevalente en dialisis.
Neuropatía.– Infarto silencioso.– Muerte súbita.– 1° causa de amputaciones no traumáticas.
Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)
Antecedentes:– Complicaciones microvasculares:
Retinopatía, Nefropatía.
– Complicaciones neurológicas.– Morbilidad.– Mortalidad.
Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)
Hipotesis:– Teoría metabólica.– Teoría genética.– Teoría inmunológica.
Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)
Métodos:– 1,441 pacientes con DM tipo 1.
Intervención primaria:– 726 pacientes sin retinopatía basal.
Intervención secundaria:– 715 con retinopatía leve.
Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)
Aleatorio:– Control metabólico convencional.– Control metabólico estricto.
Control evolutivo con una media de 6.5 años.
Tratamientos en el DCCT
Intensivo:– Dosis múltiples de
insulina, 3 o más inyecciones día.
– Bomba de infusión continua de insulina.
– Automonitoreo de la glucosa frecuente.
Convencional:– Una o dos dosis de
insulina día.– Automonitoreo de la
glucosa.
Resultados del DCCT Prevención primaria:
– Reducción riesgo medio ajustado retinopatía 76 %.
Prevención secundaria:– Disminución progresión retinopatía 54 %.– Reducción aparición retinopatía 47 %.
Grupos combinados:– Reducción en microalbuminuria en un 39 %.– Reducción en albuminuria 54 %.– Reducción de neuropatía clínica en un 60 %.
Hemoglobina Glucosilada en el DCCT
5
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Conven.Intensivo
(p< 0.001)
Determinaciones de Glucemia Capilar en 24 horas en el DCCT
100
150
200
250
300
A.D. D.D. A.C. D.C. A.Ce. D.Ce. A.A.
Conven.Intensivo
(p < 0.001)
Reducción de Retinopatía DCCT
0
20
40
60
80
100
Retinop. RPnG
TotalI . Prim.I . Sec.Ambos
(p< 0.001)
Reducción de la Nefropatía DCCT
0
20
40
60
80
100
Microalb. Alb.
TotalI . PrimariaI . Secun.Ambos
(p< 0.002) (p< 0.002)
Prevalencia de Exploración Neurológica Anormal DCCT
0
10
20
30
40
Explor. N. Auton. Cond. N.
Intens.Conv.
(p< 0.001)
(p= 0.04)
(p < 0.001)
Conclusiones del DCCT
El tratamiento intensivo retarda eficazmente la aparición y retrasa la progresión de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1.
CONTROL GLUCÉMICO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (CV)
Kuusisto J et al. Diabetes. 1994 43:960-7Kumamoto Study Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000
MORTALIDAD CV
0
5
10
15
20
25
<6.0 6.1-7.9 >8
HbA1c
Inc
ide
nc
ia (
%)
TODOS LOS EVENTOS CV
0
5
10
15
20
25
<6.0 6.1-7.9 >8In
cid
enci
a (%
)
HbA1c
CONTROL GLUCÉMICO ÓPTIMO REDUCE LAS COMPLICACIONES
• Control Intensivo en el UKPDS
UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853
12%Menor 16%
Menor 21%Menor 24%
Menor 25%Menor
0
50
Po
rcen
taje
de
De
sc
ens
o
* Descenso con significancia estadística
Riesgo Evento FinalRelacionadoDiabetes *
RiesgoInfarto
Miocardio RiesgoRetinopatía12 años *
RiesgoExtracciónCatarata *
RiesgoEvento Final
Macrovasculares *
COMPLICACIONES CRÓNICAS COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES DE LA DIABETES
• Macroangiopatía
• Microangiopatía
• Neuropatía
Enfermedad cardiovascular
Enfermedad cérebro-vascular
Enfermedad vascular de miembros inferiores
Polineuropatía sensitiva simétrica
Mononeuropatía
Neuropatía autónoma
Retinopatía
Nefropatía
• Pie diabético
Cardiopatíaisquémica
AVC Vasculopatíaperiférica
0
10
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30
40
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60
RetinopatíaNefropatíaNeuropatíasensitiva
COMPLICACIONES CRÓNICAS:COMPLICACIONES CRÓNICAS:PREPONDERANCIAPREPONDERANCIA
%
MuerteMuerte AmputacionesAmputaciones IRCIRC CegueraCeguera
350 Pacientes DM2
Hipótesis Daño Celular porHiperglucemia
Sorbitol - Mioinositol Glicación no enzimática Alteraciones en el potencial REDOX
– Oxido Nítrico – Estress oxidativo
Activación del sistema DAG-PKC
George L King, Michael BrownleeEndocrinology and Metabolism Clinics of North AmericaVol 25, Number 2, June, 1996; 255-68
Patogénesis de las Complicaciones Crónicas
HIPERGLUCEMIA
AGUDA CONTINUA
TOXICIDADAGUDA
TOXICIDADCRÓNICA
LESIÓN TISULAR
COMPLICACIONES CRÓNICAS
Protein Kinasa CMecanismos de Producción
HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA
DiacilglicerolDiacilglicerol(DAG)(DAG)
AGEsAGEs
Protein Kinasa CProtein Kinasa C(PCK)(PCK)
Radicales Radicales LibresLibres
Patogenesis de las Complicaciones Crónicas
MACROANGIOPATIAMACROANGIOPATIA RETINOPATIARETINOPATIA NEUROPATIANEUROPATIA NEFROPATIANEFROPATIA
HiperglucemiaHiperglucemia
SorbitolSorbitol FructosaFructosa
AGEsAGEsO NO N22
RadicalesRadicalesLibresLibres
DAGDAG
PKCPKC
NADPHNADPH
ARAR22
Activación DAG-PKC
HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA
DIACILGLICEROL DAGDIACILGLICEROL DAG
PROTEIN-KINASA- C PKCPROTEIN-KINASA- C PKC
COMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLÓGICASCOMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLÓGICASGeorge L King, Michael Brownlee
Endocrinology and Metabolism Clinics of North AmericaVol 25, Number 2, June, 1996; 255-68
Vía de sorbitol
Productos finales de
glucosilación avanzada
Proteína Kinasa C beta (PKC )
Hiperglucemia crónica
estrés oxidativo
Complicaciones Crónicas
Proliferación celular Permeabilidad vascular Adhesión celular
de óxido nítrico
PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS
Nefropatía Diabética
Hiperglucemia:I.- Glucosilación de proteínas de membrana basal
II.- Acumulo de polioles que depletan el mio-inositol intracelular. Ambos fenómenos conducen a disminución de actividad Na-K-asa.
III.- Hormona de crecimiento y angiotensina II incrementan la actividad de células mesangiales y expansión mesangial.
Nefropatía Diabética
Alteraciones hemodinamica intrarenales– Incremento en presión capilar glomerular.– Incremento en filtrado Glomerular ¿Porqué?
a) Hiperglucemia incrementa prostaglandinas vasodilatadoras de arteriola aferente.
b) Hiperglucemia aumenta paptido atrial natriurético que tambien vasodilata arteriola aferente.
c) Angiotensina II con aumento de tono (vasoconstricción) de arteriola eferente.
Nefropatía Diabética
Identificando al paciente de alto riesgo:– Historia familiar de hipertensión esencial.– Elevada filtración glomerular o microalbuminuria
intermitente.– HbA1c 8%
Nefropatía Diabética
Microalbuminuria:– Se define como la cantidad de albúmina que es
excretada por arriba de lo normal y que no puede detectada por la prueba de la tirilla estandar.
NEFROPATÍA DIABÉTICANEFROPATÍA DIABÉTICA
Aumento de la excreción urinaria de proteínas (> 500 mg/24 h) en la presencia de retinopatía y sin otras causas
Duración de la diabetes (años)
0
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20 25 30
tipo 1 tipo 2
%
Nefropatía Diabética
Patogenesis:– Entre las evidencia a favor de que el trastorno
metabólico (hiperglucemia) son las que condicionan la lesión glomerular del diabético estan las siguientes:
a) Desarrollo de lesiones glomerulares en riñones de donadores no diabéticos trasplantados a pacientes diabéticos.
b) Regresión de nefropatía diabética en riñones de donadores diabéticos trasplantados a pacientes no diabéticos.
Nefropatía Diabética
En sujetos normales la excreción de albúmina puede ser hasta de 8 µg por minuto.
Los pacientes diabéticos se considera que tiene microalbuminuria cuando su excreción de albúmina excede 20 µg por minuto pero por debajo de 200 µg por minuto (300 mg/24 hrs.).
Nefropatía DiabéticaTratamiento
Tratar de tener niveles de glucosa en ayuno y postprandiales normales.
Niveles de HbA1c normales. Peso ideal con dieta adecuada y ejercicio. Presión arterial normal.
Nefropatía DiabéticaTratamiento
Evitar el tabaquismo, consumo excesivo de alcohol y proteínas.
Niveles normales de Colesterol y Trigliceridos.
Criterio en el uso de antibióticos aminoglucosidos y evitar estudios innecesarios con medios de contraste.
Ravid M et al. Arch Inter Med 156:239, 1996
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 1 2 3 4 5 6 7
Enalapril Enalapril - Enalapril + Placebo
94 pacientes DM2 microalbuminúricos enalapril vs. placebo por 5 años.2 años de estudio abierto.
Tratamiento Microalbuminuria
TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA MICROALBUMINURIAMICROALBUMINURIA
Parving HH et al NEJM 345:870, 2001
Ensayo clínico aleatorio Irbesartan vs. placebo en pacientes DM2 con microalbuminuria e hipertensos
Inci
denc
ia d
e N
efro
patía
D
iabé
tica
(%)
Meses de Acompañamiento
0 3 24120
20
10
placebo
Irbesartan 150 mg
Irbesartan 300 mg
Nefropatía Diabética
Diabetes MellitusHipertensión arterialGlomerulonefritisEnf. Poliquistica
InsuficienciaRenal
CrónicaTratamientoConservador
Dialisis
Trasplante
Nefropatía Diabética
Trasplante renal:– Alunos obstaculos a superar:
Histocompatibilidad Metodos inmunosupresores Metodos de preservación de organos Concepto de muerte cerebral Aspectos médico-legales Cultura de trasplante Aspectos religiosos
Nefropatía DiabéticaPrevención
Hacer diagnóstico temprano de DM. Control glucémico estricto. Monitoreo frecuente de glucemia capilar. Control de la presión arterial 125/75 mmHg. Vigilancia anual de microalbuminuria. Dieta < 0,8 g/kg . Control de los factores de riesgo cardiovascular. Evitar infecciones del tracto urinario. Evitar el uso de medios de contraste.
NEUROPATIA DIABETICA
Epidemiología:– Se ha encontrado en adultos y niños con mas de
cinco años de la enfermedad.– La relación con la hiperglucemia es conflictiva, sin
embargo se acepta que es el factor principal
NEUROPATIA DIABETICA
Fisiopatología:– Otros factores:
Alcohol y otros tóxicos
Compresiones
Nutricionales
Enfermedades concurrentes
Genéticos
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Neuropatía periférica distal y simétrica Mononeuropatía Neuropatía autónoma
NEUROPATÍA PERIFÉRICA DISTANCIAL Y SIMÉTRICA
SíntomasSíntomas
• Asintomáticos
• Adormecimiento
• Parestesias
• Hiperestesía
• Dolor
SeñalesSeñales
• de sensibilidad
• Debilidad
• Atrofia
MONONEUROPATÍAMONONEUROPATÍA
Nervio Femoral - Amiotrofia
Pares Cranianos
NEUROPATÍA AUTÓNOMICANEUROPATÍA AUTÓNOMICA
Sudoración Sudoración gustativagustativa
Parada Parada respiratoriarespiratoria
GastroparesiaGastroparesiaHipotensión posturalHipotensión postural
Diarrea Diarrea
Disfunción de la Disfunción de la vejigavejiga
ImpotenciaImpotencia
EdemaEdema
ArtropatíaArtropatía
Reflejo pupilar anormalReflejo pupilar anormal
Disfunción del Disfunción del esófagoesófago
Reflejo cardiovascular Reflejo cardiovascular anormalanormal
Disminución de respuesta a Disminución de respuesta a hipoglucemia hipoglucemia
Aumento del flujo Aumento del flujo sanguíneo periféricosanguíneo periférico
NEUROPATÍA DIABÉTICANEUROPATÍA DIABÉTICADIAGNÓSTICO CLÍNICODIAGNÓSTICO CLÍNICO
Anamnesis del dolor y/o parastesias.
Investigación de reflejos:– Rotuliano, aquiliano.
Investigación de sensibilidad:– Vibratoria, algésica y térmica.
Investigación de capacidad funcional:– Atrofia musculares.
– Modificación de línea de fuerza del pie.
NEUROPATÍA DIABÉTICA: TRATAMIENTO DEL DOLOR
Remover factores de riesgo: alcohol, tabaco Mejorar el control metabólico Medicamentos:
– antidepresivos tricíclicos– inhibidores selectivos de la serotonina– anticonvulsivantes: tegretol y gabapentina– antiarrítmicos: lidocaína y mexiletine
Acupuntura
NEUROPATIA DIABETICA
Epidemiología– No se conoce la incidencia con exactitud.– 0-93% (incluyendo subclínicas).– Pirart: 12% al momento del diagnóstico de DM
50% después de 25 años de DM
No hay correlación con edad al momento de diagnóstico de DM
NEUROPATIA DIABETICA
Tratamiento:– Frecuentemente es frustante.– Medidas utilizadas:
1.- Analgésicos, anti-inflamatorios.
2.- Antidepresivos.
3.- Anticonvulsivos.
4.- Inhibidores de la aldosa-reductasa.– El control metabólico estricto es indispensable.
NEUROPATIA DIABETICA
Tratamiento:– Otras medidas:
1.- Estimulación eléctrica transcutánea.
2.- Capsaecina.
3.- Acupuntura.
4.- Bloqueos nerviosos.
5.- Estimulación epidural continua.
Retinopatía
La retinopatía diabética es la primera causa de ceguera en todo el mundo en la población de 20 – 70 años.
La ceguera en estos casos pudo ser prevenida con referencia y tratamiento oportunos.
Signos y síntomas de alarma
Visión borrosa:– Diabetes pobremente controlada, catarata o
edema de la mácula.
Visión doble:– Neuropatía del nervio óptico, otras causas.
Dolor ocular:– Abrasión corneal, glaucoma, iritis.
Ceguera:– Hemorragia del vítreo, desprendimiento de retina.
Retinopatía Diabética
El médico debe incluir en su historia clínica, interrogatorio sobre síntomas visuales, pérdida de la agudeza visual, diplopia, fluctuaciones en la visión, manchas o luces que deslumbran en el campo de la visión, dolor ocular.
Retinopatía Diabética
La retinopatía diabética ocupa el primer lugar como causa de ceguera en los Estados Unidos.
El 80% de los paciente diabéticos tiene alguna forma de retinopatía, 15 años después del diagnóstico.
Aparecen síntomas en forma tardía, cuando ya hay edema de mácula o retinopatía proliferativa.
Retinopatía Diabética
Todo paciente diabético Tipo 2 asintomático debe referirse al oftalmólogo:– Cuando se hace el diagnóstico por primera vez.– Una vez cada año y cuando el doctor lo cite.– Cuando tenga exudados duros cerca de la
mácula.– Cuando tenga cambios pre-proliferativos.– Cuando la mujer (diabética) se embaraza.
Retinopatía Diabética
Existen tres indicadores de alto riesgo para referir al paciente al oftalmólogo:– Hemorragia en el vítreo o pre-retiniana, aun en
presencia de visión normal.– Neovascularización que cubra la tercera parte o
más del disco óptico.– Edema de la mácula.
RETINOPATÍA DIABÉTICARETINOPATÍA DIABÉTICAFORMAS CLÍNICAS FORMAS CLÍNICAS
• No-proliferativaNo-proliferativa
• Pre-proliferativaPre-proliferativa
• ProliferativaProliferativa
Proliferativa
No-Proliferativa Leve No-Proliferativa
No-Proliferativa
RETINOPATÍA DIABÉTICARETINOPATÍA DIABÉTICA
RETINOPATÍA DIABÉTICAFACTORES DE RIESGO
• Tiempo de diabetes
• Grado de hiperglucemia
• Hipertensión arterial
• Dislipidemia
• Neuropatía autónoma
• Nefropatía
• Presión intra-ocular
• Miopía
• Embarazo
RETINOPATÍA DIABÉTICA TRATAMIENTO
Medidas Generales– control de la hiperglucemia– tratamiento de la hipertensión– tratamiento de la dislipidemia
Fotocoagulación Vitrectomia
riesgo de ceguera < 5 %
Ferris F et al. NEJM 341:667, 1999
Prevención de las Complicaciones Crónicas
Control de Retina Riñones Nervios Vasos
Glucosa Benéfico Benéfico Benéfico Probable
Tensión arterial Benéfico Benéfico Benéfico Probable
Lípidos Probable Probable Probable Benéfico
Cuándo y Cómo Realizar la Detección de las Complicaciones
Cuándo Cómo
Retinopatía Al diagnóstico, anual Fundoscopia
Nefropatía Al diagnóstico, anual Microalbuminuria
Hipertensión En cada consulta Medir la TA
Pie diabético En cada consulta Pulsos, sensibilidad
CONCLUSIONES
Las complicaciones crónicas son frecuentes y están asociadas a una elevada mortalidad y disminución de calidad de vida
Deben ser detectadas en etapas precoces y son potencialmente reversibles
Pueden ser retardadas o evitadas a través de medidas de intervención dirigidas a los principales factores de riesgo
Nefropatía diabética:– Es un complicación crónica, microvascular, que
se presenta en diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2.
– Se define como la presencia de proteinuria (>0.5 g/24 hs) en una persona con retinopatía acompañante e hipertensión arterial y sin infección de vías urinarias u otra enfermedad renal.
Microalbuminuria en Diabetes tipo 1
Presente después de 5 años de diagnóstico. Microalbuminuria positiva:
– Avance a nefropatía a 10 años: 80%.– Aumento de 4 veces el riesgo de neuropatía.
Microalbuminuria en Diabetes Mellitus
Excresión urinaria de albumina en orina de 24 hr.– 30 a 300 mg por 24 hr.– 20 a 200 µg por minuto.
Excresión urinaria de albumina en muestra durante el día.– 30 a 300 mg por 24 hr.– 20 a 200 µg por minuto.
Valor de las tiras Reactivas en Escrutinio de Microalbuminuria.
411 Pacientes con DM, Micral Test II (MR).– Positivos en el 28 %.
Comparadas con R.I.A.:– 93 % Sensibilidad– 93 % Especificidad– 89 % de valor predictivo– 7 % de falsos positivos
Quien da positivo para la tira debe hacer colección de orina 24 hr.
Gilbert et al. Diabetes Research and Clinical Practice Feb 1997.
Microalbuminuria en D. M. Tipo 1
Presente después de 5 años de Dx..– Incremento anual de 15 a 40%.
Microalbuminuria positiva:– Valor predictivo de 80% Nefropatia a 10 años.– Elevación de TGL, LDL-C y Lp (a).– Disminución de HDL-C.– Aumento 4 veces riesgo de Neuropatía– Relación a un aumento de TA 10- 15 % de lo
normal. M.E. Cooper et al. Diabetic Medicine Vol 11 No 7 pp 636-645, 1994.
Microalbuminuria Predictor de Nefropatía en Diabetes Mellitus Tipo 1
Gentofte 123
24 hr.306
5/8
Londres63pm30147/8
Aarhus44
hrs.1510
12/14
Gentofte 271
24 hr.706
7/7
No. pacientesMétodoEUA predictiva µg/minAños observ.Pac. + que progresaron Nef.
Mogensen Carl Erik. The Kidney and Hypertensionin Diabetes Mellitus 3th Ed., 1997
Recomendaciones para la Prevenciónde las Complicaciones Crónicas
Intensificar control metabólico. Glucemia capilar. Detección temprana de microalbuminuria.
– Tratamiento médico de la microalbuminuria.
Perfil de lípidos. Tensión arterial. Modificación de los factores de riesgo
cardiovascular.