120613 la gota pdf

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TALLER SOBRE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA GOTA

Dr Jordi Fiter

Hospital Universitari Son Espases

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INDICE

•  Gota: antecedentes y aspectos clínicos •  Diagnóstico de la gota •  Gota y comorbilidades •  Tratamiento de la gota:

–  Aspectos generales –  Gota aguda –  Fármacos hipouricemiantes –  Fámacos uricosúricos

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•  La gota es una enfermedad provocada por el depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en las articulaciones y en otros tejidos

•  Puede producir discapacidad, nefropatía grave y aumentar el riesgo cardiovascular

•  La hiperuricemia (ácido úrico >7,0 mg/dl o 420 µmol/l) es un requisito previo para que se produzca la gota

Antecedentes

Ru L-B. Imm Cell Biol 2010;88:20-23. Lukas E, et al. Eur J Heart Fail 2002;4:403-410.

Richette P, et al. Lancet 2010;375:318-328.

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Epidemiología

•  La gota es la forma más común de artritis inflamatoria en varones(1,2)

•  Su incidencia está aumentando en las mujeres postmenopáusicas(1)

•  Entre el 1%-2% de los adultos tienen gota(3-5)

•  La prevalencia de la gota aumenta con la edad

1.VanItallie TB. Metabolism 2010;59(Suppl 1):S32-6. 2. Lawrence RC, et al. Arthritis Rheum 1998;41:778-799. 3. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311. 4. Mikuls TR, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:267-272.

5. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2007;41:778-799.

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Causas del cambio en la epidemiología de la gota

•  Aumento de los niveles de urato en suero •  Envejecimiento de la población •  Comorbilidades •  Obesidad •  Aumento en la prevalencia del síndrome metabólico

Roddy E, et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2007:448-449.

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Formación del ácido úrico

NIVEL DE

URATO

Ingesta de purinas a través de la dieta

Excreción de urato en la orina

Síntesis de purinas endógena

Reabsorción del

urato urinario

Choi HK, et al. Ann Intern Med 2005;143(7):499-516.

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Síntesis de la purina, recuperación y degradación

Ribosa 5 fosfato (RP)

PRPP

PRPP sintetasa

GMP

Guanosina

Guanina

Inosina

Ácidos nucleicos

IMP

PRPP

HGPRT

AMP

Adenosina

Adenina

Ácidos nucleicos

PRPP

APRT

Ácido úrico

Xantina

Hipoxantina

Xantina oxidasa

Excreción renal Choi H,et al. Ann Int Med 2005;143(7):499-516.

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Excreción renal del ácido úrico

100%

Filtración glomerular

98% Reabsorción tubular precoz

2%

50% Secreción tubular

activa

40% Reabsorción tubular postsecretora

8-12%

Túbulo contorneado

proximal

Excreción Riches PL, et al. Hum Mol Genet 2009;18:R177-R184. Gutman AB, et al. Trans Assoc Am Physicians 1961;74:353-365.

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Fármacos que pueden inducir hiperuricemia mediante reducción de la excreción renal

Ciclosporina Alcohol Niacina Tiazidas Furosemida y diuréticos del asa Etambutol Aspirina (dosis bajas) Pirazinamida

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HIPERURICEMIA

SLC2A9 SLC22A11 SLC22A11 SLC16A9 SCL17A3

ABCG2

Alcohol

Insuficiencia renal Diuréticos

Leucemia

Mielomas

Glucogenosis

Etanol

Recuperación de purinas HGPRT

PRPP

Mecanismos de la hiperuricemia y la gota

FORMACIÓN DE CRISTALES

CRISIS DE GOTA

Excreción urinaria de urato Ingesta de purina a través de la dieta

Síntesis de purina endógena Reabsorción de urato urinario

Bleyer AJ, et al. Adv Chron Kidney Dis 2006;13:124-130.

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Liberación de mediadores

proinflamatorios

Reclutamiento de neutrófilos Endotelio

7 6

8 5

Busso N, Arthritis Res Ther 2010;12(2):206.

Mecanismos de la inflamación aguda inducida por los cristales de urato

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Fases clínicas de la gota

•  Hiperuricemia asintomática

•  Crisis aguda

•  Artritis crónica

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Crisis aguda de gota

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Factores que desencadenan gota aguda

•  Ingesta de alcohol •  Consumo excesivo de carne y marisco •  Ayuno •  Traumatismo •  Cirugía •  Diuréticos •  Inicio de tratamiento hipouricemiante •  Inicio de tratamiento con tiroxina

Choi HK, et al. N Engl J Med 2004;350:1093-1103.

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De las crisis agudas a la gota crónica La evolución depende de los niveles de urato sérico, los factores locales y el estilo de vida: •  La crisis aguda puede ser un episodio aislado •  Una segunda crisis puede ocurrir entre 6 meses y 2 años

(los periodos entre crisis se denominan fase intercrítica) •  Con frecuencia, las crisis posteriores suelen durar más y

afectan a varias articulaciones

Muñeca Codo

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Gota crónica

•  Poliarticular

•  Inflamación de grado bajo

•  Destrucción ósea y deformidad articular

•  Asociada a tofos

•  Posible afección renal

Richette P, et al. Lancet 2010;375:318-328.

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Gota tofácea

Pabellón auditivo Codo Dedo del pie Dedo de la mano

En la gota no tratada los tofos tardan unos 5 años en aparecer

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Características radiográficas de la gota

IFD

IFP Dedo gordo del pie

Con el permiso de L. Punzi, Reumatología, Universidad de Padua

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Los cristales de urato monosódico son característicos de la gota y proporcionan

el diagnóstico inequívoco de la enfermedad

Mensaje:

Dalbeth N, et al. Rheumatology 2005;44(9):1090-1096.

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Diagnóstico de gota

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota: diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

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Durante las crisis, el desarrollo rápido de dolor, tumefacción y dolor a la palpación que alcanza su máximo en 6-12 horas, junto con eritema, es un diagnóstico muy probable de inflamación por cristales, aunque no es un diagnóstico específico de gota

Para presentaciones típicas de gota (como crisis de podagra + hiperuricemia) el diagnóstico es razonablemente preciso; sin embargo, no es definitivo sin la confirmación de la existencia de cristales

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Gota aguda: cuadro clínico típico •  Inflamación aguda monoarticular muy

dolorosa que suele afectar al dedo gordo del pie (podagra) (70%) (con menos frecuencia a otras articulaciones del pie, tobillo, rodilla, dedo de la mano, muñeca y codo)

•  Presentación brusca de dolor intenso con tumefacción, dolor a la palpación y eritema que alcanza su máximo en tan sólo 6-12 horas, en concreto con eritema suprayacente

•  Cuando desparece la inflamación, la piel de la articulación suele descamarse

•  Las crisis suelen empezar por la noche o por la mañana temprano

•  Una crisis suele resolverse en 5 a 10 días

Wallace SL, et al. Arthritis and Rheumatism 1977;20(3):895-900.

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Diagnóstico diferencial Artropatías por cristales

Pseudogota aguda

Los cristales de pirofosfato cálcico dihidratado (PPCa): son cristales azules romboidales de birrefringencia positiva Se aprecian de forma más frecuente en rodillas, muñecas y hombros

Oxalosis primaria

Cristales de oxalato cálcico: son cristales bipiramidales de birrefringencia positiva

Otras artropatías

Artritis séptica

Se descarta con tinción de Gram y cultivo y sensibilidad de la aspiración de líquido sinovial Puede estar asociada también a fiebre, recuento leucocitario alto, proteína C-reactiva alta y procalcitonina elevada; puede coexistir con la gota

Artritis psoriásica

Puede afectar a los dedos de la mano, muñecas, dedo gordo del pie, tobillos, codos, hombros, columna vertebral y articulación sacroilíaca; normalmente no es tan aguda como la gota

Imágenes cedidas por el Dr. Tim Jansen

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota: diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

La demostración de cristales de urato monosódico (UMS) en líquido sinovial o de aspirados de tofos permite

un diagnóstico definitivo de la gota

Se recomienda una búsqueda rutinaria de cristales en todas las muestras de líquido sinovial

3

4

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Identificación de los cristales de UMS

Urato monosódico (UMS) •  Acicular •  Birrefringencia intensa •  Elongación negativa

Luz normal Luz polarizada

Compensador rojo de primer orden

Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228. Pascual E, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 3-7.

Sivera F, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:273-275.

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota: diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

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La identificación de cristales de UMS de articulaciones asintomáticas puede permitir un diagnóstico definitivo en periodos intercríticos

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota: diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

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La gota y la infección pueden coexistir, así que cuando se sospeche una artritis séptica debe realizarse el cultivo

del líquido sinovial aunque tenga cristales de urato

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota: diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

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Los niveles de ácido úrico en suero no confirman ni excluyen la gota, ya que muchas personas con hiperuricemia no la desarrollan

y durante las crisis, los niveles pueden ser normales

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota: diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

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Debe determinarse la excreción de ácido úrico por la orina en casos seleccionados, en especial aquellos con

antecedentes familiares, aparición de gota antes de los 25 años o con cálculos renales

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Recomendaciones de EULAR 2006 para la gota:diagnóstico

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301-1311.

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Las radiografías pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial y pueden mostrar características típicas de la gota crónica, pero no son

útiles para el diagnóstico de gota aguda

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Gota y comorbilidades

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Gota y comorbilidades

•  Enfermedad renal •  Enfermedad cardiovascular •  Síndrome metabólico

–  Hipertensión arterial –  Obesidad –  Dislipidemia –  Diabetes tipo 2

Weaver Al, et al. Cleve Clin J Med 2008;75(suppl5):S9-S12.

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Enfermedad renal

Enfermedad renal relacionada con la gota •  Nefrolitiasis de ácido úrico

•  Enfermedad renal aguda por ácido úrico

•  Enfermedad renal crónica de ácido úrico

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La gota es un factor de riesgo independiente de mortalidad por cualquier causa y

mortalidad cardiovascular

Kuo CF, et al. Rheumatology (Oxford) 2010;49:141-146.

4,5

5,61

10,46

Gota Hiperuricemia Normouricemia

Tasa

no

ajus

tada

de

mor

talid

ad p

or c

ualq

uier

ca

usa

por 1

.000

per

sona

s/añ

os

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Tratamiento de la gota:

aspectos generales

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•  La gota es una enfermedad caracterizada por una reacción inflamatoria aguda intensa y una evolución crónica asociada a erosiones óseas y depósitos (tofos) en tejidos blandos

•  ¡La gota es una enfermedad curable! •  La adherencia al tratamiento en los pacientes con

gota suele ser más inadecuada que en pacientes con otras enfermedades crónicas

Richette P, et al. Lancet 2010;375:318-328. So A, et al. Arthritis Res Ther 2008;10:221.

Feig DI, et al. N Engl J Med 2008;359(7):1811-1821.

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•  La educación de los pacientes con gota es muy importante para mejorar la adherencia al tratamiento

•  A menudo, el tratamiento de la gota crónica no es óptimo •  No suelen darse consejos sobre el estilo de vida •  Sólo el 30%-60% de los pacientes siguen recibiendo

hipouricemiante un año después de iniciar el tratamiento •  Muchos médicos confunden el tratamiento de la gota

aguda y la hiperuricemia

Programas educativos

Wall GC, et al. Rheumatol Int 2010;30:749-753. Harrold LR et al. Arthritis Res Ther 2006;11,R46.

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En la práctica diaria. . . una dieta debe ser viable

A evitar

Cerveza Alcohol Bebidas edulcoradas con fructosa

A limitar

Carne Pescado azul Marisco Animales de caza A fomentar

Leche Ingesta de agua (2 l/día) Control del peso y ejercicio físico

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Gota: comorbilidades

Hipertensión arterial •  Suspender los diuréticos

Hiperlipidemia •  Dieta

Dejar de fumar

Diabetes •  Reducir la hiperinsulinemia (perder peso) reduce la uricemia

La hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes y la dislipidemia deben reconocerse y tratarse (algunos tratamientos reducen la uricemia)

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311. Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228.

Choi HK. Curr Opin Rheumatol 2010;22:165-172.

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Colchicina oral y los AINE son agentes de primera línea para el tratamiento sistémico de las crisis agudas. En

ausencia de contraindicaciones, un AINE es una opción conveniente y bien aceptada

Las dosis altas de colchicina dan lugar a efectos secundarios y una dosis baja (por ejemplo 0,5 mg tres veces al día) puede

ser suficiente para algunos pacientes con gota aguda

4

5

Recomendaciones de EULAR 2006 para el tratamiento de la gota

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.

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Colchicina a dosis altas vs dosis bajas y vs placebo

Respuesta al dolor (reducción>50%) a las 24 h

Terkeltaub R, et al. Arthritis Rheum 2010;62:1060-1068.

ECA: ensayos clínicos aleatorizados

% d

e re

spon

dedo

res

Respondedores Diarrea Vómitos

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Corticoides en la gota aguda

Alloway 1993 Triamcinalona 60 mg im frente a indometacina 150 mg Misma eficacia

Man 2007 Indometacina (IND) 150 mg frente a prednisona 30 mg 5 días

Eficacia similar IND más efectos secundarios

Janssens 2008 Naproxeno 500 mg dos veces al día frente a prednisona 35 mg una vez al día durante 5 días

Eficacia similar naproxeno más efectos secundarios

Siegel 1994 ACTH 40ui frente a triamcinolona 60 mg Misma eficacia

Fernández 1999 Glucocorticoide intrarticular Eficaz

Alloway J Rheumatol 1993;20:111-113. Man Ann Emerg Med 2007;49:670-677. Janssens Lancet 2008;371:1854-1860. Groff GD. Semin Arthritis Rheum 1990;19:329-336.

Fernandez C. J Rheumatol 1999;26:2285-2286. Siegel LB. J Rheumatol 1994;21:1325-1327. Werlen D. Rev Rhum 1996;63:248-254.

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Tratamiento de la gota: fármacos hipouricemiantes

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El tratamiento hipouricemiante está indicado en pacientes con crisis agudas recurrentes, artropatía, tofos, cambios radiográficos

de gota crónica o gota complicada

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Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.

Recomendaciones de EULAR 2006 para el tratamiento de la gota

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Agentes hipouricemiantes disponibles en la actualidad

Fármaco Dosis diaria (estándar) Características farmacológicas relevantes para el uso clínico

Inhibidores de la síntesis del ácido úrico: inhibidores de la xantina oxidasa

Alopurinol 100-900 mg (300 mg)

Ajuste de la dosis a la función renal Interacción con múltiples fármacos

Síndrome de hipersensibilidad en el 0,1-%0,4% de los pacientes, que a veces conlleva riesgo para la vida del paciente

Febuxostat 80-120 mg (80 mg)

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. La eficacia y la seguridad no han sido evaluadas a fondo en pacientes con

insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)

Agentes uricosúricos

Benzbromarona 50-200 mg (100 mg) Eficacia escasa en la insuficiencia renal grave; aumenta el riesgo de urolitiasis en la orina ácida; posibles efectos hepatotóxicos

Probenecid (no comercializado en España) 50-2000 mg (1000 mg)

Interacción con múltiples fármacos Eficacia escasa en la insuficiencia de moderada a grave de la función renal; aumenta el

riesgo de urolitiasis en la orina ácida

Sulfinpirazona (no comercializado en España) 200-400 mg (200 mg)

Evitar cuando existe hipersensibilidad a los AINE Eficacia escasa en la insuficiencia de moderada a grave de la función renal; aumenta el

riesgo de urolitiasis en la orina ácida

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311. Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228. Perez-Ruiz F. Rheumatology 2009;48:ii9-ii14.

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El objetivo del tratamiento hipouricemiante es promover la disolución de cristales y evitar su formación; esto se logra manteniendo el ácido úrico sérico por debajo del punto de saturación del UMS ≤6mg/dl (≤ 360 µmol/l)

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Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.

Recomendaciones de EULAR 2006 para el tratamiento de la gota

Disolución de la sedimentación de cristales de urato de un tofo

Con la disolución de los cristales, conseguiremos: •  evitar crisis agudas de gota •  resolver los tofos y evitar la formación adicional

de tofos •  evitar lesiones articulares

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•  Las guías de EULAR abogan por mantener el AUs < 6 mg/dl1

(< 360 µmol/l) –  «El objetivo terapéutico del tratamiento hipouricemiante

consiste en promover la disolución de cristales y evitar la formación de los mismos. Esto se logra manteniendo el ácido úrico por debajo del punto de saturación del urato monosódico (≤ 6 mg/dl o ≤ 360 µmmol/l)»

•  Las directrices de BSR (Reino Unido) abogan por mantener el AUs a 5 mg/dl2 (< 300 µmol/l)

1. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324. 2. Jordan KM, et al. Rheumatology 2007;45:1372-1374.

Tratar para lograr el objetivo

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Alopurinol es un fármaco hipouricemiante adecuado a largo plazo. Debe comenzarse a tomar a dosis bajas (por ejemplo, 100 mg diarios) y aumentar

100 mg cada 2-4 semanas en caso necesario. La dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.

Si ocurre toxicidad por alopurinol, se puede optar por otros inhibidores de la xantina oxidasa, un agente uricosúrico o la insensibilización a alopurinol (esto último sólo en

casos de erupciones leves)

9

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-1324.

Recomendaciones de EULAR 2006 para el tratamiento de la gota

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Seguridad de alopurinol

•  Reacciones de hipersensibilidad (2-4%) –  Cutáneas (de leves a muy graves) –  Fiebre, hepatitis, nefritis, hematológicas –  Síndrome de hipersensibilidad a alopurinol

–  Mecanismo: ¿tipo IV? •  Toxicidad no inmunológica

–  renal, hepática –  toxicidad animal: renal, hepática, cardiaca

Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1301-1311. Richette P, et al. Lancet 2010;375:218-228.

Perez-Ruiz F. Rheumatology 2009;48:ii9-ii14.

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Benzbromarona •  Dosis estandar 50-100 mg/dia via oral •  Efectos adversos

–  Hepatotoxicidad

–  Efecto potencialmente grave

–  Litiasis –  Se recomienda aumentar ingesta de líquidos

–  Trastornos gastro-intestinales

–  Uso restringido –  Indicación en pacientes que no respondan o no toleren

alopurinol en gota severa (poliarticular o tofácea) –  Diagnóstico hospitalario por especialista –  Visado de inspección FT Urinorm®

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Febuxostat – manejo clínico •  Dosis autorizadas: 80 y 120 mg vía oral una vez al día •  Dosis inicial: 80 mg/día •  Dosis máxima: 120 mg/día

•  Eficacia –  Evaluable a las 2-4 semanas con dosis de 80 mg/dí

•  Seguridad –  Profilaxis para evitar crisis los primeros 6 meses –  Pruebas de función hepática –  Ingesta moderada de etanol

•  Sin necesidad de ajuste de dosis –  Ancianos –  Insuficiencia renal leve a moderada –  Insuficiencia hepática leve a moderada (precaución)

RCP febuxostat.

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Aplicabilidad clínica de febuxostat

•  Depósito de urato extenso –  Gota tofacea crónica

•  Uricemia basal muy elevada •  Insuficiencia renal

–  Moderada (uricosúrico) –  Ajuste de dosis complicado (alopurinol)

•  Intolerancia a otros tratamientos

Perez-Ruiz F, Future Rheumatology 2008;3(5):421-427.

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Resumen: abordaje terapéutico de la gota

*Asegurar que la uricemia está por debajo de 5 o 6 mg/dl

1 - 2 crisis

de gota

(2 semanas)

Iniciar tratamiento de la

fase aguda (AINE, colchicina,

esteroides)

Considerar el inicio de un tratamiento profiláctico y una

terapia hipouricemiante a largo plazo (colchicina o

AINE), para lograr un nivel objetivo de uricemia

de 5 o 6 mg/dl

(6 meses)

Comprobar niveles de uricemia*

Discontinuar el tratamiento

profiláctico y mantener al paciente con un tratamiento

hipouricemiante

(6 meses) Hiperuricemia asintomárica