ALZHEİMER HASTALIĞI Alzheimer, hafıza, konuşma, yön bulma, insanları tanıma, problem çözme gibi günlük yaşamda birçok kez gerçekleştirilen pratiklerin, çeşitli zihinsel işlevlerin zamanla zayıfladığı, günlük işleri yerine getirme yeteneğinin azaldığı ve davranış bozukluklarının görülebildiği ilerleyici bir beyin hastalığıdır. İlk kez 1907 yılında Alman doktor Alois Alzheimer tarafından tanımlanan Alzheimer hastalığı "bunama" hastalığı olarak da adlandırılır. Hastalık, beynin bazı bölgelerindeki hücrelerin bilinmeyen nedenlerle yavaş yavaş kaybolmasıdır. Hastalıkta en önemli risk faktörü yaşlılıktır. Dünya nüfusu da giderek yaşlandığı için görülme riski de giderek artmaktadır. Patolojik özellikleri:

1)Senil amiloid plaklar Amiloid plaklar, "beta amiloid" adı verilen bir peptidin anormal birikimiyle oluşuyor. Bu peptid, normal olarak her hücre tipinde ve doğal olarak nöronlarda bulunan APP (Amiloid prekürsör protein) adı verilen bir proteinden proteolitik yolla oluşur. Bu proteolitik enzimler sekretazlardır. (alfa, beta ve gama sekretazlar). Bu dönüşümler normal fizyolojik olaylar iken, AH olan kişilerde artmış olarak görülür. Bu enzimler ile sentezlenen beta amiloidlerin birikmesi ile oluşan gevşek plaklar beyinde oluşan serbest radikaller ve oksidatif stresin etkilerine bağlı olarak değişime uğrayıp kıvrımlı yoğun plaklar haline dönüşürler. Bu plaklar ise mikrogliaları tetiklemeleri ile inflamatuvar yanıtı tetikler. Bunun sonucunda ise nöral hasar ve nöron ölümleri görülür. AH tedavisinde denenen antioksidanların ve antiinflamatuvarların bu mekanizmalara etki edecekleri umulmuştur. Bireyler yaşlandıkça özellikle 60 yaşından itibaren ileri demans gelişecek olsun olmasın herkeste β ve γ sekretaz ürünü amiloid β temizlenemeyip plaklarda birikmeye başlar ve buna bağlı olarak da yaşlanmaya görülen unutkanlık ortaya çıkar. 2)Nörofibriler yumak oluşumu NFY’ların temel bileşeni hiperfosforile ‘tau’ proteinidir. Mikrotübüllerin stabilizasyonu, hücre iskeletinin bütünlüğü ve aksonal transportta önemli rol alır. AH patogenezinde hiperaktif kinazlar ve/veya hipoaktif fosfatazlar tau proteininin hiperfosforilizasyonuna yol açarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar. Bağlanmamış fosforilize tau çözülemeyen çift sarmallı filamanlara polimerize olur. Bunlar zaman içinde intranöronal NFY’ler haline gelir. NFY sonunda hücre iskeletinin bütünlüğünü ve aksonal transportu bozarak hücre ölümüne neden olur. NFY’ların çoğu uzun yıllar süren bir sürecin sonunda nöronların ölümlerini tetikler. 3)Kortikal nöronların, özellikle de kolinerjik nöronların kaybı Asetilkolin SSS’de uyanma, kısa dönem hafıza ve hareketten sorumludur. Kolinerjik nöronların kaybına bağlı olarak bilişsel fonksiyonlarda bozulmalar görülür. Eksitotoksisite: Santral sinir sisteminin ana eksitatör nöromediyatörü olan glutamatın anormal artmış aktivitesine bağlı gelişen hücre ölümü olarak özetlenebilir. Patolojik bir süreçtir. GLUTAMAT Glutamat eksitatör bir nöromediyatördür. Kainik asit ise bir glutamat analoğudur ve bir deniz yosunundan elde edilir.

Eczacı Y

asin

DOĞAN

Glutamerjik reseptörler: SSS’de glutamata duyarlı 4 türlü glutamat reseptörü bulunmaktadır. Bunlardan 3’ü iyon kanalı ile kenetli (iyonotropik) iken, biri ise G proteini ile kenetlidir(metabotropik). 1)NMDA reseptörleri: Beyinde bulunmayan sentetik bir madde olan N-metil-D-aspartat’a glutamattan daha fazla duyarlı bir reseptördür. Bu nedenle bu sentetik maddenin baş harfleri olan NMDA ismini almıştır. 2)AMPA reseptörleri: Sentetik bir madde olan AMPA’ye (alfa-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4 propionik asit) daha fazla duyarlı olan bir glutamat reseptörüdür. Bu nedenle bu ismi almıştır. 3)Kainat reseptörleri: Japonya’da yetişen bir deniz yosunundan elde edilen kainik aside fazla duyarlı bir reseptördür. 4)Metabotropik reseptörler Nöron hasarı sonucu ortaya çıkan aşırı glutamat, NMDA reseptörlerini uyararak hücre içinde Ca+2 konsantrasyonunun aşırı artmasına ve buna bağlı olarak da endonükleazlar, fosfolipazlar ve proteazların salınmasına neden olur. Bu enzimler ise nöronların ölümüne sebep olur. Bu nedenle NMDA reseptör antagonistlerinin nöroprotektif etki gösterecekleri düşünülmektedir. ALZHEİMER’İN FARMAKOLOJİK TEDAVİSİ Alzheimer hastalığının patogenez ve patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamadığından, bugün için yeterli ve tam önleyici bir tedavisi bulunmamaktadır. AH’ına yönelik müdahele yalnızca palyatiftir ve ılımlı düzeyde, kısa süreli yarar sağlar. Ancak ilaçların hastalığı kesin olarak tedavi edememesi ve ilaçla tedaviye rağmen belirtilerin belirli bir süre sonra tekrar ortaya çıkması ilaçla tedavinin başarısız olduğunu göstermez. İlaçlar bir süreliğine de olsa yaşam kalitesini arttırdığı için kullanılmalıdır. Güncel tedavide kullanılan ilaçlar; Asetilkolinesateraz İnhibitörleri Korteksteki kolinerjik nöronlar öğrenme ve bellek gibi fonksiyonlarda rolü vardır. Asetilkolin kortekste azalırsa Alzheimer hastalığı ortaya çıkar. Antikolinesterazların inhibisyonu en azından sağlam olan nöronlardan salınan ACh’nin parçalanmasını inhibe ederek etkilerini arttırır. Kolinesteraz inhibitörlerinin etkinliği sağlam kolinerjik nöronların varlığına bağlıdır, bu sebeple tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır ve tedavi aralıksız sürdürülmelidir. Günümüzde AH tedavisine 4 AChE inhibitörü girmiştir. Bunlar; 1)Donepezil 2)Galantamin: Galantamin AChE enzimini kompetatif olarak bloke ederken, diğerleri AChE enziminin kompetatif olmayan blokörleridir. Ve bu 4 ilaç periferle karşılaştırıldığında SSS’inde AChE için bir dereceye kadar seçiciliği vardır. 3)Rivastigmin: Rivastigmin AChE tarafından bir karbimilat metabolitine hidroliz edilir ve CYP450 enzim aktivitesini değiştiren ilaçlarla bir etkileşimi bulunmamaktadır. Bu bakımdan etkinliği diğer ilaçlara bağlı olmadığı için en güvenilir ilaç olarak rivastigmin kabul edilir. Diğer ajanlar ise CYP450 enzimi tarafından metabolize edildikleri için, CYP450 enzimini inhibe eden veya indükleyen ajanlara bağlı olarak etkinlikleri değişmektedir. Bu da etkinliklerini değiştirmektedir. 4)Takrin: Takrin ise diğerlerinden farklı olarak yüksek hepatotoksik etki gösterdiği için günümüzde pek kullanılmamaktadır. Yan etkileri: Bu 4 ilacın SSS’indeki AChE enzimini bir dereceye kadar selektif olduğunu söylemiştik. Yan etkilerinin de temel mekanizması gene periferdeki AChE enzim inhibisyonuna bağlıdır. -GİK’daki parasempatik tonusun artmasına bağlı olarak Gİ motilite artar, karın ağrısı, bulantı, kusma ve diyare gibi yan etkiler görülür. -Nöromüsküler kavşakta ACh birikimine bağlı olarak çizgili kasları gereğinden fazla stimülasyona neden olurlar. Bunun sonucunda ise çizgili kas krampları istemsiz kas kasılmalarına neden olurlar. -Mesane düz kaslarının fazla uyarılmasına, sfinkterin ise gevşemesine bağlı olarak hasta normalden daha sık idrara çıkar. -GİK’daki sekresyonlarını arttırmasına bağlı olarak peptik ülser gelişme riskinde artmaya neden olabilir. Yada peptik ülserli hastalarda semptomların ağırlaşmasına neden olabilir. -Apokrin ter bezleri parasempatik sistemin kontrolünde olduğu için terlemede artmaya neden olur.

Eczacı Y

asin

DOĞAN

-Kalp üzerinde ACh’nin etkisinin artması bradikardiye ve sinüs bloğuna neden olabilir. Ayrıca sempatik gangliyonlarda ACh’nin birikip nAChR’lerini uyarmasına bağlı olarak kan basıncında artmaya ve taşikardiye neden olabilir. -SSS’inde aşırı doz veya doz artışı durumlarında santralde parasempatik sistemin baskın gelmesi hafif halsizlik, sersemlik ve uyuşukluk haline neden olabilir. NMDA Reseptör Antagonistleri 1)Memantin Glutamat reseptörlerinin özellikle de NMDA tipi reseptörlerin aşırı uyarılması nöronlar üzerinde eksitotoksik etkilerle sonuçlandığı gösterilmiştir ve bu, nörodejeneratif sürecin bir mekanizması olarak ileri sürülmüştür. Bu bakımdan NMDA reseptör antagonistleri hipoksi, iskemi ve Alzheimer hastalığı gibi rahatsızlıklarda görülen aşırı nörodejenerasyonu önlemekte ve nöroprotektif etki göstermektedirler. Bu bakımdan AH’ında nöron hasarını yavaşlatacakları düşünülmektedir.

Eczacı Y

asin

DOĞAN