FARMAKOLOJİ

1

1

İki aşamayı kapsar;

1. Farmakokinetik faz 2. Farmakodinamik faz

FARMAKOKİNETİK FAZ

Üç aşamadan oluşmaktadır; • Absorpsiyon • Dağılım • Eliminasyon

ABSORPSİYON

• İlaçların uygulandıkları bölgeden sistemik dolaşıma, kan veya lenf yolu ile katılmasıdır.

Absorpsiyonu Belirleyen Faktörler

• Farmasötik şeklin sıvı veya katı oluşu: • Katı formların vücuda absorbe edilebilmesi için bazı aşamaları geçirmesi

gerekmektedir; ♦ Disintegrasyon: Uygulanan katı farmositik şeklin bütünlüğünü kaybetmesi, yani ufak parçacıklara ayrılmasıdır. ♦ Dissolüsyon: Ufak parçacıklara ayrılan ilaç molekülünün, absorbe edileceği yüzeye ulaşabilmesi için mide-barsak sıvısı içinde bir miktar çözünmesidir.

• Sıvı formdakiilaçlar doğalolarak disintegrasyon aşaması geçirmez, sadece dissolüsyon aşaması geçirirler.

• Molekül büyüklüğü: • İlaçların molekül büyüklüğü ile absorpsiyon hızları ters orantılı bir ilişki gösterir. Yani

molekül büyüklüğü arttıkça absorpsiyon yavaşlar. Molekül büyüklüğü azaldıkça absorpsiyon hızlanır.

• Bazı ufak moleküllü maddelere, özel ester yapıları eklenerek molekül büyütülür. Böylelikle absorpsiyon yavaşlatılır. Bu amaçla en çok kullanılan ester sipionat esteridir. Özellikle hormon preparatlarında bu ester sık olarak kullanılır. Böylelikle hormon preparatının molekülü büyütülmüş olur ve absorpsiyonu yavaşlatılır. (örneğin; östrojen sipionat, testosteron sipionat).

• Bu kaynak DrTus.com sitesinde yayınlanmaktadır… • Lipofilite ve İyonizasyon:

Farmakolojik açıdan maddelerlipofilik ve hidrofilik olmak üzereikiye ayrılır. Lipofilik demek, yağda çözünür demektir. Hidrofilik ise suda çözünür anlamına gelir.

Absorpsiyonun gerçekleşmesi için maddelerin mutlaka membranları geçmesi

FARMAKOLOJİ

2

2

gerekmektedir. Membranlarda büyük oranda lipid içeren yapılardır. Dolayısıyla lipofilik olan yani yağda çözünen maddeler lipid yapıdaki membranları kolaylıkla geçerlerken, hidrofilik olanlar yani suda çözünen maddeler lipid membranı geçmekte oldukça zorlanırlar.

Maddeler farmakolojik olaraklipofilik yada hidrofilik olabilir demiştik. Pekibulipofilik yada hidrofilik olmak değişmeyen bir parametre midir? Yani bir madde lipofilik ise her zaman lipofilik midir? Yada tam tersi; bir madde hidrofilik ise her zaman hidrofilik midir? Tabii ki değildir. Lipofilik yada hidrofilik olmak ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir.

• Peki maddeler için değişmeyen bir parametre var mıdır? pKa değeri (pKa = İlaç moleküllerinin %50 oranında iyonlaştığı pH değeridir)

• Bir örnekle devam edelim. En çok kullanılan örnek asetil salisilik asit yani aspirin örneğidir.

• Asetil salisilik asit bir NSAİİ’dir. NSAİ ilaçlar pH olarak asidik yapıda ilaçlardır. Asetil salisilik asit için pKa değeri 3.5’dir.

• Diyelim ki başımız ağrıdı ve bir tablet aspirin aldık. Aspirin katı bir form olduğu için GİS’e geldiği zaman ilk olarak iki aşama geçirir. Bunlar disintegrasyon (yani ufak parçalara ayrılma) ve dissolüsyon (mide ve barsak sıvısı içinde çözünme)’dur. Artık aspirin moleküler hale gelmiş ve absorpsiyona hazır demektir.

• Şimdiasit ve bazın tarifinihatırlayalım. Eğer bir madde çevreye hidrojeniyonu vererekiyonlaşıyorsa asittir, çevreden hidrojen iyonu alarak iyonlaşıyorsa baziktir.

• Aspirin asidik bir madde olduğuna göre iyonlaşabilmek için çevreye hidrojen iyonu vermesi gerekmektedir. Mide içerisinde ortam yoğun bir şekilde hidrojen iyonu içermektedir. Dolayısıyla aspirin mide içerisinde çevreye hidrojen iyonu veremez. Yani iyonlaşamaz. Noniyonize formda bulunur. Noniyonize demeklipofilik demektir. Buradan şu sonuca varmak gerekir. Asit madde asit ortamda çevreye hidrojen iyonu veremediği için iyonlaşamaz. Yani noniyonize = lipofilik olarak bulunur. Lipofilik olan maddelerin membranı kolaylıkla geçebildiklerinden daha önce bahsetmiştik. O zaman aspirin vücuda absorpsiyon için herhangi bir sıkıntı yaşamaz ve kolayla mukoza hücresi içerisine girer.

• Mukoza hücresi mide ile kıyaslandığı zaman çok daha alkali bir yapıdadır. Yani hidrojen iyon konsantrasyonu oldukça düşüktür. Asidik yapıda olan aspirin molekülü mukoza hücresi içerisinde çevreye hidrojen iyonu vermeye başlar ve iyonize forma geçer. İyonize demek hidrofilik demektir. Buradan şu sonuca varmak gerekir. Asit madde alkali ortamda çevreye hidrojen iyonu verdiği için iyonize forma geçer. İyonize = hidrofilik demektir.

• Aspirin molekülü mide içerisinde lipofilik iken mukoza hücresi içerisinde hidrofilik forma geçti. Daha öncede bahsettiğimiz gibi bir maddenin lipofilik yada hidrofilik olması ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir. Değişmeyen parametre ise pKa değeridir ki tanımı tekrar hatırlayalım. pKa = İlaç moleküllerinin %50 oranında iyonlaştığı pH değeridir.

• Mukoza hücresi içerisinde bulunan aspirin molekülü hidrofilik formda idi. Peki aspirin molekülü mukoza hücresinden mideiçerisine geridönüş yapabilir mi? Hidrofilik formda olduğuna membranları geçemez ve mide içerisine geri dönemez. Her gelen aspirin molekülü mukoza hücresi içerinde hap solur kal ır.

FARMAKOLOJİ

3

3

Buda daha sonra bahsedeceğimiz gibi iyon tuzağı mekanizmasıdır. Buradan bir sonuç daha çıkartmak gerekir. İlaç molekülleri bir miktar hidrofilik olmalıdır ki

mide barsak sıvısıiçerisinde çözünüp absorbe edileceğiyüzeye ulaşabilsin. Bir miktardalipofilik olmalıdır ki vücuda absorbe edilebilsin. Aspirinin NaHCO

3 ile verilmesinin

mantığı da budur. Ortamın pH’ı bir miktar yükseltilip aspirinin suda çözünürlüğü artırılmaya çalışılır ki mideden emileceği bölgeye daha fazla miktarda ulaşabilsin. Yani absorpsiyonu artsın.

TABLO: İLAÇLARIN KİMYASAL YAPILARINA GÖRE SINIFLANDIRILMASI

Asitler Bazlar ♦ Fenobarbital ♦ NSAİİ ♦ Sulfonamidler ♦ Penisilinler

♦ Narkotik analjezikler ♦ Sempatomimetik aminler ♦ Antihistaminikler ♦ Nöroleptikler ♦ Trisiklik antidepresanlar ♦ Lokal Anestezikler (LA) ♦ Amfetaminler

İdrar bazikleştirilirse, böbreklerden atılımları artar İdrar asitleştirilirse, böbreklerden atılımları artar

İdrarı kalevileştiren maddeler; ♦ Sodyum bikarbonat ♦ Sodyum laktat ♦ Asetazolamid

İdrarı asitleştiren maddeler; ♦ Askorbik asit ♦ Amonyum klorür ♦ Metionin ♦ Arginin hidroklorür

Absorpsiyonun Kinetiği: • Absorpsiyon kinetiğini değerlendirmede en ideal yol; o ilaç için zamana karşı konsantrasyon grafiğini çizmektir.

FARMAKOLOJİ

4

4

• Oral olarak kullanılan bir ilaç için çizilen yukarıdaki grafikte eliminasyon ilaç vücuda girdiği anda başlar. Peki eğri neden yükselir? Çünkü absorpsiyon sabiti (K

ABS) eliminasyon sabitinden (K

elim) daha büyüktür. Bu

yükselme Kabs

ve Kelim

eşit olana kadar devam eder. Bu nokta tepe noktasını oluşturur. Daha sonra Kelim

, Kabs

’un önüne geçmeye başlar ve ilaç vücuttan hızla atılır. Eğrinin inen kolu hiçbir zaman t (zaman) ekseni ile kesişmez. Sonsuza gider (İlacın tek bir karbon atomu vücutta takılıp kalsa teorik olarak tamamen atıldığı kabul edilemez).

• Bu kaynak DrTus.com sitesinde yayınlanmaktadır… • Bu eğri ile ilgili üç tane parametreyi çıkartmak gerekir;

Cmax: İlacın oluşturduğu maksimum kan konsantrasyonudur. Tmax: Cmax’a ulaşma süresidir. EAA: Tüm eğrinin altında kalan alandır.

• Aynı ilacı İV olarak uygularsak grafik aşağıdaki gibi olur ve eğri Cmax

’dan başlar. Çünkü ilaç damara ilk verildiğine kan konsantrasyonu en yüksek seviyededir. Dolayısıyla T

max’da 0 (sıfır) olarak tespit edilir. İV

uygulamada da bir eğri altı alanı mevcuttur ve bu eğri altındaki alan diğer bütün uygulama yollarından daha büyüktür. Çünkü ilacın %100’ünün kana karıştığı varsayılır.

FARMAKOLOJİ

5

5

2. Yinelenen dozlarda ilaç uygulamalarında absorpsiyon ve farmakokinetik:

• İlaçlar kullanılırken genelde yapılan belli aralıklarla dozlamadır. (6 saatte bir yada 8 saatte bir gibi) • Bu şekilde yapılan dozlamada,ilacın plazma konsantrasyonları üst üste binmeye başlar ve bir müddet

sonra artık plazma düzeyinde yeni gelen ilaçla birlikte artış görülmez. Yani belli bir birim zamanda vücuda giren ilaç miktarı ile vücuttan atılan ilaç miktarı eşit hale gelir. Bu kan konsantrasyonuna kararlı durum konsantrasyonu veya plato denir.

• Bir ilacın kararlı duruma ulaşması matematiksel olarak şu formülle tespit edilir: 4 x t1/2

• Formülden de anlaşılacağı gibi kararlı durum konsantrasyonuna ulaşma süresi t1/2

ile direkt ilişkilidir. • Bu kaynak DrTus.com sitesinde yayınlanmaktadır…

FARMAKOLOJİ

6

6

Absorpsiyonun oranını değiştiren bazı spesifik durumlar:

Presistemik eliminasyon: • Gastrointestinal sistemden emilen ilaçlar öncelikle karaciğere gelirler. Karaciğer, ilk geçiş sırasında bazı ilaçları büyük oranda parçalar ve sistemik dolaşıma çok düşük miktarlarda geçmesine neden olur. Yani ilacın biyoyararlanımı belirgin olarak azalır. Bu olay presistemik eleminasyondur. • Presistemik eleminasyona uğrayan ilaçlar genellikle lipofilik ilaçlardır. En iyi örnekte propranololdur. Propranololun oral dozu ile parenteral dozu arasında bu nedenle onlarca kat fark vardır.

• Presistemik eliminasyona en belirgin olarak uğrayan ilaçlar; β-blokerler Narkotik analjezikler ve antagonistleri Seks hormonu ilaçlar Trisiklik antidepressanlar

Enterohepatik sirkülasyon: • Enterohepatik sirkülasyon aslen bir metabolizma olayıdır. • İlaç metabolize edilmek üzere karaciğere gelir. Karaciğerde bir radikalle(glukuronat ve sülfat)konjuge edilir ve barsaklara atılır. Amaçilacı vücuttan uzaklaştırmaktır. Barsaklarda oluşanilaç-radikalkonjugatı β-glukuronidaz ve sülfataz enzimleri ile parçalanır. Glukuronat ve sülfat konjugatları vücuttan atılır. Serbest forma geçen ilaç ise tekrar vücuda reabsorbe edilir. Böylelikle ilacın etki süresi uzamış olur.

• Enterohepatik sirkülasyona en belirgin örnekler; Steroid yapılı ilaçlar Morfin Dijitoksin Kloramfenikol Klorpromazin Karbamazepin

DAĞILIM

Dağılım Aşamasını Etkileyen Önemli Faktörler: a) Plazma proteinlerine bağlanma:

• Dağılımı belirleyen primer parametre plazma proteinlerine bağlanma oranıdır. Bu bağlanma en fazla albuminle olur. Bağlanmanın en önemli özelliği nonselektif ve reversibl olmasıdır.

• Plazma proteinlerine bağlanan ilaçlar genelde lipofilik ve zayıf asidik yapıdadırlar. (Lipofilik maddeler yağda çözünürler; bu nedenle plazmada bir taşıyıcıya ihtiyaç duyarlar)

• Albümine bağlı ilaç farmakolojik olarak etki ortaya çıkartmaz. Etki gösteren ilaç serbest formdur. Plazma proteinine bağlanan ilaç vücuttan da atılamaz (albümin glomerüler filtrasyona girmez). Sonuç olarak plazma proteinine bağlı ilaç ne etki oluşturur, ne de vücuttan atılır. Yani tam bir depo şekildir. Serbest fraksiyon kullanılıp tüketildikçe albümine bağlı ilaç bağlandığı yerden ayrılır ve serbest form oluşturur.

• İlaçların en fazla bağlandığı plazma proteinleri; Albümin

FARMAKOLOJİ

7

7

1-asit glikoprotein Lipoproteinler γ -globulinler

En fazla bağlananlar En az bağlananlar

♦ Varfarin (%99.6) ♦ Lityum (%0) ♦ Diazepam ♦ Asetaminofen ♦ Fenilbutazon ♦ Alkol ♦ Klorpromazin

• Plazma proteinlerine bağlanmış olanilaçlar;ilaç etkileşimine çok açıktır. Örneğin varfarin;en

fazla plazma proteinine bağlanan ilaçtır (%99.6). Serbest fraksiyonu %0.4’dür. Yani etkiyi bu %0.4’lük kısım oluşturur. Varfarin tedavisialan hasta, plazma proteinlerine bağlanma eğilimigösteren başka birilaç aldığında(örneğin NSAİİ), varfarinin küçük bir miktarı plazma proteinine bağlandığı yerden ayrılır. Diyelim ki %0.4’lük küçük bir kısım daha ayrıldı ve varfarinin serbest fraksiyonu %0.8’e yükseldi. Serbest fraksiyonun %0.4’den %0.8’e ç ıkması demek etkinin iki katına çıkması ve belki de toksisite demektir. Bu nedenle bir ilaç plazma proteinine ne kadar fazla bağlanıyorsa ilaç etkileşimine o kadar açık demektir.

En fazla toksisite oluşturan ilaçlardan bir tanesi bu nedenle varfarindir. Terapötik aral ığı en dar ilaçlardan bir tanesidir. Terapötik aralığı en dar olan üç önemli ilaç; ♦ Digoksin ♦ Varfarin ♦ Lityum

• Aynı şekilde plazma proteinine bağlı ilaç metabolik etkileşime de açık demektir. Örneğin kişide karaciğer yetmezliği var ve yeterince albümin sentezleyemiyor veya böbrek yetmezliği var idrarla albümin kaybediyor. Bu gibi hipoalbüminemi durumlarında ilacın dozunu azaltmak gereklidir. Çünkü plazma proteinine bağlanan miktar azalacağı için serbest form artar ve toksisite riskinde artış oluşur.

α1-asit glikoproteine bağlananlar Lipoproteinlere bağlananlar γ-globulinlere bağlananlar

♦ Lidokain gibi LA’ler ♦ Siklosporin (LDL) ♦ Tubokürarin ♦ Kinin / Kinidin ♦ İmipramin ♦ Pankuronium ♦ Propranolol ♦ Kinidin ♦ Morfin

b) Sekestrasyon: • Vücuda alınan bir ilacın, belli bir hücre veya dokuya affinite gösterip, gidip orada birikmesidir. • En önemli örnekleri;

Glikozidlerin kas yapılarda toplanması Klorokinin retina gibi melanin içeren dokulara affinitesinin olması İyodun tiroid bezi içinde birikmesi Griseofulvinin keratinize dokularda toplanması Tetrasiklinlerin kalsiyum içeren dokularda toplanması

FARMAKOLOJİ

8

8

c) Redistribüsyon: • Redistribüsyon kavramı; genel anestezikler, benzodiazepinler ve barbitüratlar gibi lipofilitesi çok

yüksek ilaçlar için geçerlidir. • Genel anestezikler etkilerini santral sinir sisteminde gösterirler. Bu yüzden ilk uygulanmalarıyla

birlikte yüksek konsantrasyonda santralsinir sisteminde birikirler. Daha sonra gene hızlı bir şekilde santralsinir sisteminden çıkar ve yekun olarak en büyük yapı olan kas dokusuna oradan da adipoz dokuya geçerler. Bu şekilde üç aşamalı bir dağılım yani redistribüsyon ortaya çıkartırlar.

• Redistribüsyon; bir etkinin sonlandırılması mekanizmasıdır. Metabolizma yada atılımla hiçbir ilişkisi yoktur. Grafikte nokta nokta ile gösterilen yerde ilaç SSS’den çıkmıştır. Yani etki ortadan kalkmıştır. Ama ilaç hala kişinin vücudundadır. d) İyon tuzağı:

• Bir ilacın pH farklılığı nedeniyle belli kompartmanlarda toplanmasıdır. • İyon tuzağından en fazla faydalanılan durum ilaç zehirlenmeleridir. Asit madde ile zehirlenmenin

tedavisinde idrarın alkali, alkali madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarın asit yapılmasının mantığı budur.

• Örneğin asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yapılır. Böylelikle tübüler sistemde asit maddenin iyonizasyonu artırılmış olur. Yani asit madde tübüler sistemde hidrofilik olarak bulunur. Hidrofilik olduğu içinde vücuda reabsorbe edilemez ve idrarla vücuttan atılır. (Aspirin zehirlenmesinde NaHCO

3 kullanım örneğinde olduğu gibi)

• Bu kaynak DrTus.com sitesinde yayınlanmaktadır…

ELİMİNASYON

• Metabolizma esas olarak karaciğerde gerçekleştirilir. Metabolizmanın asıl amacı; ilacı inaktif ve polar (iyonize) şekle çevirmektir. Ancak bu durumun istisnaları vardır. Yani metabolizma sonrası her zaman ilaçlar inaktif şekle çevrilemez.

• Bazen ilaçlar vücuda alındıklarında inaktiftir ve karaciğerde oluşan metabolitleri aktiftir. Bu ilaçlar ön-ilaçlardır.

FARMAKOLOJİ

9

9

TABLO:

Ön-İlaçlar

• Enalapril →Enalaprilat • Kortizon →Hidrokortizon • Prednizon →Prednizolon • Hint yağı →Risinoleik asit

• Bu ön ilaçlardan en önemlileri kortizon ve prednizondur. Kortizon ve prednizon hiçbir zaman lokal

olarak kullanılmaz. Çünkü etki ortaya çıkartamaz. Aynı steroid preparatları karaciğer yetmezlikli hastalarda da aktif metabolitlere dönüşemeyecekleri için kullanılmamalıdır.

• Bazı ilaçların ise hem kendileri, hem de metabolitleri aktiftir. TABLO:

Hem kendisi hem de metaboliti aktif olan ilaçlar

• Aspirin →Salisilik asit • Kodein →Morfin • Dijitoksin →Digoksin • Diazepam →Desmetildiazepam • İmipramin →Desimipramin

• Bazı ilaçlar ise vücutta hiç metabolize edilmez, yani değişmeden atılırlar;

Diüretikler Aminoglikozidler Digoksin Penisilinler

• Metabolizmanın enzimatik olayları iki gruba ayrılır; Birinci Faz Reaksiyonları ♦ Oksidasyon ♦ Redüksiyon ♦ Kopma

İkinci Faz Reaksiyonları ♦ Konjugasyon

• Birinci faz reaksiyonlarının, ikinci faz reaksiyonlarından en önemli farkı reversibl olmalarıdır. İkinci faz reaksiyonları kovalent bağ içerdikleri için irreversibldırlar.

Oksidasyon: Bu olayda rol oynayan enzimler iki gruba ayrılır;

1) Mikrozomal enzimler: • Bu enzimlerin büyük çoğunluğu sitokrom P450 (CYP) enzimleridir, • Bu enzimlerin aktif noktasında bir demir iyonu bulunur. Fe iyonu, +2 ile +3 arasında gidip geldiği için; bu enzimler indüksiyona ve inhibisyona uğrayabilirler. • CYP (Sit P450) enzimleri arasında ilaçların yıkımından en fazla sorumlu olan izomer; CYP3A4’dür.

FARMAKOLOJİ

10

10

TABLO:

Enzim İnhibisyonu Yapan İlaçlar Enzim İndüksiyonu Yapan İlaçlar Alkol (akut etki ile) Simetidin Eritromisin Ketokonazol Kloramfenikol Metronidazol Amiodaron Sekobarbital

Etil alkol (kronik etki ile) Barbitüratlar Rifampin Fenitoin Sigara dumanı* Karbamazepin

* Sigara dumanının enzim indüksiyonu yapıcı etkisi polisiklik aromatik hidrokarbonlara bağlıdır. Yoksa nikotinin enzim indüksiyonu etkisi yoktur.

• CYP (Sit P450) enzimleri arasında ilaçların yıkımından en fazla sorumlu olan izomer; CYP3A4’dür.

• Araşidonik asit birçok enzim tarafından farklı metabolitlere çevrilir. En önemlileri siklooksijenaz ve lipooksijenaz enzimidir. Bir diğer enzim de sitokrom P

450 enzimidir. Araşidonik asit sitokrom

450

enzimi tarafından epoksitlere çevrilir. Epoksitler bir oksijen atomunun yan yana iki karbon atomu ile köprü yapması suretiyle oluşan ve genellikle stabil olmayan bileşiklerdir. Epoksitlerin en önemli fizikokimyasal özellikleri, lipofilik ve son derece elektrofilik olmalarıdır. Epoksitler makromoleküllerin (DNA, RNA, enzimler ve diğer protein molekülleri gibi) nükleofilik gruplarına kovalent bağla bağlanarak onları arillerler ve alkillerler; böylece yapılarını bozarlar.

2) Mikrozomal olmayan enzimler:

MAO: • A ve B olmak üzere iki alt tipi bulunmaktadır.

A tipi; 5-HT, noradrenalin ve adrenalini parçalar. B tipi; dopamini parçalar.

Ksantin oksidaz Tirozin hidroksilaz Histaminaz Alkol ve aldehit dehidrogenazlar

İNDİRGENME: • Memelilerde sık kullanılmaz. İndirgenme ile parçalanan ilaçlara örnekler:

Prednizon Varfarin Kloramfenikol

KOPMA: Bu olay çeşitli şekillerde olabilir;

Hidroliz: Esterazlar tarafından gerçekleştirilir. En önemli esterazlar asetilkolinesteraz ve

FARMAKOLOJİ

11

11

psödokolinesterazdır. ♦ Psödokolinesteraz tarafından parçalanan ilaçlar; ♦ Asetilkolin ♦ Atropin / Skopolamin ♦ Süksinilkolin / Mivakuryum ♦ Ester yapılı lokal anestezikler ♦ Remifentanil

Dekarboksilasyon: Nörotransmitter sentezlenmesinde dekarboksilasyon reaksiyonu çok önemlidir. Birçok önemli nörotransmitter dekarboksilasyon reaksiyonu ile sentezlenir ve bu reaksiyonun kotransmitteri pridoksin (B

6)’dır. Pridoksin olmazsa nörotransmitter

sentezi gerçekleşemez.

KONJUGASYON: • Bir ikinci faz reaksiyonudur. Radikallerin kovalent bağlarla bağlanması sayesinde gerçekleştiği için irreversibl olan aşamadır. Konjugasyon reaksiyonuyla bileşikler polar (suda çözünür) hale getirilir ve vücuttan atılır. Bu amaçla en çok kullanılan radikal glukuronik asittir. • Glukuronik asitle yapılan konjugasyondan daha önce enterohepatik sirkülasyonda da bahsetmiştik. İlaç glukuronik asitle birleştirilir ve bu şekilde barsaklara atılır. Barsaklardaki β-glukuronidaz enzimi bu konjugasyonu çözer. Radikal vücuttan atılır ve serbest hale geçen ilaç vücuda reabsorbe edilir.

N-metilasyon: • Noradrenalini adrenaline çeviren enzim feniletanolamin N-metil transferaz enzimidir. Yani adrenalinin oluşumu bir N-metilasyon reaksiyonudur. • Histamini parçalayan iki enzimden biri histamin N-metil transferaz enzimidir. Yani histaminin parçalanması bir N-metilasyon reaksiyonudur.

O-metilasyon: • Katekolaminleri parçalayan iki enzim vardır. MAO ve COMT. COMT’un açık adı katekol O-metil

transferazdır. Yani katekolaminlerin COMT ile parçalanması bir O-metilasyondur.

FARMAKOLOJİ

12

12

N-asetilasyon:

• N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 enzimidir. N-asetiltransferaz-2 enziminin parçaladığı en önemli ilaçlar;

INAH Sulfonamidler Hidralazin Prokainamid

• Bazı kişilerde N-asetiltransferaz-2 enzimi eksiktir. Bu kişilere yavaş asetilleyiciler denir. Yavaş

asetilleyicilerde yukarıdaki ilaçların etki süresi belirgin olarak uzar.

Sülfat ile konjugasyon: • Sülfat konjugasyonuna uğrayan en önemlimadde östrojendir. Bu konjugasyonu gerçekleştiren enzim sülfotransferaz enzimidir. • İlaçların metabolizmasında genel sıra; önce Faz I reaksiyonuna uğramak, daha sonra Faz II reaksiyonuna uğramaktır. Bu durumun önemli bir istisnası vardır. INAH önce asetillenir (faz II), sonra da hidrolize uğrar (faz I).

İlaçların eliminasyonu farmakokinetik açıdan iki şekilde gerçekleşir: Birinci Derece Kinetik:

• Bu ilişki şu denkleme uyar; Hız = k (sabit değer) x C (konsantrasyon)

• Burada “k” sabit bir değer olduğuiçin, hız konsantrasyonla doğru orantılıdır. Yanikonsantrasyonun artışı ile birlikte ilacın vücuttan atılış hızı da artar. Bu yüzden birinci derece kinetikle vücuttan atılan ilaçların t

1/2’leri konsantrasyondan bağımsızdır.

Sıfırıncı Derece Kinetik:

• Bu ilişki şu denkleme uyar; Hız = k • Burada olay konsantrasyondan bağımsızdır ve birim zaman içerisinde vücuttan atılan ilaç miktarı sabit bir değerdir. Bu nedenledir ki sıfırıncı derece kinetiğe uğrayan ilaçların t

1/2’si konsantrasyon artışı ile birlikte

uzamaya başlar.

• Sıfırıncı derece kinetikle atılan ilaçlara en önemli örnekler; Alkol Fenitoin Salisilatlar (yüksek doz)

İLAÇLARIN İTRAHI: 1) Renal İtrah

FARMAKOLOJİ

13

13

Glomerüler filtrasyon Tübüler salgılanma

2) Safra İçine İtrah (Birçok antibiyotik bu yolla vücuttan uzaklaştırılır) 3) Akciğerlerden İtrah 4) Süt İçine İtrah

BİYOYARARLANIM

Absolü (mutlak) biyoyararlanım:

•Diğer ilaç uygulama yollarının İV ilaç uygulaması ile kıyaslanması esasına dayanır. Yapılan şey EAA (oral, sublingual, rektal, İM) / EAA (İV) oranının hesaplanmasıdır. Her zaman İV ile kıyaslanır çünkü; İV uygulamada biyoyararlanım %100 kabul edilir. Yani ilacın tamamının sistemik dolaşıma katıldığı düşünülür. Halbuki diğer veriliş yollarında mutlaka kayıp mevcuttur.

Relatif biyoyararlanım: •Burada kıyaslama İV ile yapılmaz. İki tane aynı veriliş yolu kıyaslanır. Yani EAA (rektal) / EAA (rektal) veya EAA (İM) / EAA (İM) gibi. Peki fark nerede? Hasta grubunda. Normal bir hasta ile diabetik bir hastada yada genç bir hasta ile yaşlı bir hastada ilacın davranışı kıyaslanabilir.

Biyoeşdeğerlik: • Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra

biyoyararlanımlarının ve böylece terapötik etkilerinin hem etkililik, hem de güvenlilik bakımından aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasıdır.

• Biyoeşdeğerliliğin olması için biyoyararlanım kıyaslamasının %80-120 aralığında olması gerekir. FARMAKODİNAMİK FAZ

İlaçların Etki Mekanizmaları 1. Reseptörlere bağlanma 2. Enzim inhibisyonu 3. Enzim aktivasyonu 4. İlacın antimetabolit olması 5. Transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu 6. Transmembranal iyon kanallarını açan / kapatan ilaçlar 7. Yerine koyma esasına dayanan ilaçlar 8. Vücutta normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkaran veya aktif hale getiren ilaçlar 9. Farmakolojik etki; kullanılan ilacın fiziksel veya kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı olabilir

FARMAKOLOJİ

14

14

RESEPTÖR Reseptörler 5 genel gruba ayrılabilir:

1) G-proteinleri ile kenetli reseptörler: • Ana çalışma prensibi:

Reseptör üç alt birimden (α, β, γ) oluşur. Bu proteinlere bağlı olarak da GDP bulunur. Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP’de GTP’ye dönüşür. (Bu aşamaya kadarki olaylar bütün subtiplerde aynıdır) Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan bir enzime gider

ve enzimi uyarır. Enzimin aktive olması ile bir ikinci haberci oluşur ve bu ikinci haberci de gidip protein kinaz enzimini uyarır. Protein kinaz enzimi de hücre içi bazı proteinlerdeki serin ve treonin rezidülerini fosforile eder ve konfigürasyon; dolayısıyla fonksiyon değişikliği oluşturur.

TABLO: G PROTEİNLERİ İLE KENETLİ RESEPTÖRLERİN SUBTİPLERİ

G-Proteini Efektör (enzim) Etki Reseptöre örnek

Gs Adenilat siklaz Stimülasyon (cAMP ↑) β-adrenerjik, D1-5, Histamin H2, glukagon

Gi Adenilat siklaz İnhibisyon (cAMP ↓) α2-adrenerjik, D2-3-4, 5-HT1, opioidler, M2-4

Gq Fosfolipaz C / A2 Stimülasyon (IP3 ve DAG ↑) α1-adrenerjik, Histamin H1, 5-HT2, M1-3-5

• Gs subtipinin çalışma prensibi:

Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP’de GTP’ye dönüşür.

Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan adenilat siklaz enzimini uyarır. Bu enzimin uyarılmasıyla birlikte ikinci haberci olarak cAMP üretilir. cAMP’de gider protein kinaz-A enzimini uyarır. PK-A’de fosforilasyonu gerçekleştirir ve etki ortaya çıkar.

• Gi subtipinin çalışma prensibi: �Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP’de GTP’ye dönüşür.

Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan adenilat siklaz enzimini bu sefer inhibe eder. Sonuçta adenilat siklaz inhibisyonuna bağlı olarak cAMP düzeyi azalır. Sonuçta PK-A aktivasyonu baskılanır.

• Gq subtipinin çalışma prensibi: Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP’de GTP’ye

dönüşür. Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan fosfolipaz C

enzimini uyarır. Uyarılmış olan fosfolipaz C enzimi iki tane ikinci haberci oluşturur. ♦ Birinciüretilen DAG’dir. Kurala uyar. Protein kinaz-C’yiuyarır ve PK-C uyarısıile de fosforilasyon

gerçekleştirilir.

♦ Diğer üretilen ikinci haberci ise IP3’dür. IP3 yukarıda çıkardığımız ana prensibe uymaz. Sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımını artırarak etki ortaya çıkartır.

FARMAKOLOJİ

15

15

2) Kendisi iyon kanalı olan reseptörler: • Bu reseptör tipinde reseptörün hemen yanında bir deiyon kanalı mevcuttur ve bu kanalında bir kapağı vardır. Agonistin reseptöre bağlanmasıyla kanalın kapağı açılır. İçeri iyonlar girmeye başlar. İyonların girişiyle de etki ortaya çıkar ve kanalın kapağı tekrardan kapanır. • Kendisi iyon kanalı niteliğinde olan reseptörler:

Nikotinik asetilkolin reseptörleri (Na-Ca kanalı) GABA ve glisin (Cl kanalı) Glutamat ve aspartat (Na-K-Ca kanal reseptörleri) 5-HT

3 (Na-K kanal reseptörleri)

3) Fosforilasyon ve Defosforilasyon yapan reseptörler (Tirozin Kinaz): • Bu reseptör tipinde reseptör ve enzimatik aktivite aynı yerde gerçekleşmektedir. • Reseptöre agonistin bağlanması ile birlikte protein kinaz ve fosfataz enzimleri aktifleşir ve substrat üzerindeki serin-treonin rezidüleri hedeflenir. • Bu reseptöre örnekler:

İnsülin GH Prolaktin Epidermal kaynaklı büyüme faktörü (EDGF) İnsülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-I, IGF-II)

4) Guanilat Siklaz reseptörleri • Bu reseptör tipinde reseptör ile enzim bütünleşik olarak bulunur. Reseptöre agonistin bağlanması ile

birlikte aynı zamanda enzimde aktifleşmiş olur. Aktive olan enzim guanilat siklaz enzimidir. Bu enzimin aktivasyonu ile ikinci haberci olarak cGMP oluşur. cGMP’de protein kinaz-G’yi aktive eder. Aktive olan PK-G’de fosforilasyonu gerçekleştirir.

• Bu reseptöre örnek: Atriyal Natriüretik Hormon’dur • Burada bir şeyi daha açıklamak gereklidir; guanilat siklaz enzimi bazen reseptörden kopar ve

sitoplazmaya düşer. Bu durumda enzimin adı soluble guanilat siklaz olur. Bu enzimin en önemli aktivatörü NO’dur (nitrik oksit). NO, soluble guanilat siklazı uyarır ve cGMP oluşumunu artırır ve PKG aktivasyonu ile fosforilasyonu gerçekleştirir. Damarda vazodilatasyon gelişir. O zaman şu konuya dikkat etmek gerekir; NO reseptördeki guanilat siklazı etkilemez. Sitoplazmaya düşmüş olan soluble guanilat siklazı uyarır.

İkinci haberci İkinci haberciyi oluşturan enzim Etki

cAMP Adenilat siklaz Protein kinaz A aktivasyonu

İnozitol Trifosfat (IP3) Fosfolipaz C Sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımı

Diaçilgliserol (DAG) Fosfolipaz C Protein kinaz C aktivasyonu

cGMP Guanilat Siklaz Protein kinaz G aktivasyonu

FARMAKOLOJİ

16

16

Ca - Ca / kalmodulin’e bağlı adenilat siklaz ve protein kinaz aktivasyonu

5) Lipofilik hormonlar için hücre içi reseptörler

DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ

1. Kademeli doz-cevap ilişkisi: • Bu doz-cevap ilişkisinde, ilacın dozunun artırılması ile birlikte elde edilen etki de artar. • En önemli klinik parametre EC

50 değeridir. Ortaya çıkan maksimum etkinin (E

max) yarısını oluşturan ilaç

konsantrasyonudur.

2. Kuvantal doz-cevap ilişkisi: • Bu doz cevapilişkisindeilaç uygulandığı zaman etkiortaya çıkar yada hiçbir etkioluşmaz(konvüzyonla gelen hastaya antikonvülzan yaptığınız zaman konvüzyon geçer yada geçmez). • En önemli klinik parametre ED

50 değeridir. 100 kişinin yarısında etkiyi ortaya çıkartan dozdur. (En iyi

örnek genel anesteziklerin MAK değeridir. 100 kişinin 50’sinde genel anestezi oluşturan doz olarak tarif edilir. Bu bir kuvantal doz-cevap ilişkisidir).

Agonist ve antagonist: • Agonist; reseptöre bağlanıp (+) veya (-) etki ortaya çıkartan maddedir. Potens değeri pD

2 ile

ifade edilir. • Antagonist ise reseptöre bağlanıp hiçbir etki ortaya çıkartmayan maddedir. Potens değeri pA

2

ile ifade edilir. • Agonistin potens değerinin nasıl hesaplandığına bakalım. İlacın oluşturduğu maksimum bir etki

değerini verir. • Her ilaç için tarif edilen bir “α” değeri vardır. Bu değer “intrinsik aktivite” olarak ifade edilir. İlaçların intrinsik aktivite değerleri 1 ile 0 arasında değişim gösterir. � � değerinin 1 olması demek %100 etki anlamına gelir. Yani full agonisti ifade eder. � � değerinin 0 olması demek %0 etki anlamına gelir. Yani antagonisti ifade eder.

FARMAKOLOJİ

17

17

• Her ilaç için tarif edilen bir “α” değeri vardır. Bu değer “intrinsik aktivite” olarak ifade edilir. İlaçların intrinsik aktivite değerleri 1 ile 0 arasında değişim gösterir.

.α değerinin 1 olması demek %100 etki anlamına gelir. Yani full agonisti ifade eder. α değerinin 0 olması demek %0 etki anlamına gelir. Yani antagonisti ifade eder. α değerinin 0 ile 1 arasında olduğu bir grup daha mevcuttur ki bunlara parsiyel agonistler

denir. • Parsiyel agonistlerin tipik özelliği şudur; eğer tek başına bir kişiye parsiyel agonist verirsek agonist etki elde ederiz. Eğer bir kişiye hem full agonist, hem de parsiyel agonisti birlikte verirsek, parsiyel agonist full agonisti antagonize etmeye başlar. • Parsiyel agonistlerin en önemli örnekleri:

♦ β-blokör olan pindolol, asebutolol ♦ Opiyat antagonisti olan nalorfin ♦ α-blokör olan fentolamin ve ergot alkaloidleri ♦ Anjiotensin reseptör blokörü olan saralazin ♦ Östrojen reseptör blokörü olan; tamoksifen ♦ Serotonin reseptör blokörü olan; metizerjid

• Antagonist reseptöre bağlanır, hiçbir etki ortaya çıkartmaz ve potens değeri pA2’dir diye belirtmiştik.

Burada kastedilen potens değeri, kompetetif antagonizmanın potens değeridir. Nonkompetetif antagonizmanın herhangi bir potens değeri yoktur

1. Kompetetif antagonizma:

• Bu antagonizma tipinden bahsetmeden önce nöromusküler kavşaktaki fizyolojiyi kısaca hatırlamak

FARMAKOLOJİ

18

18

gerekir. Presinaptik nörondan salınan asetilkolin, musküler yapıya ulaşır ve burada bulunan nikotinik

reseptörleri uyarır. Nikotinik reseptörlerin uyarılmasıyla da kasta kasılma ortaya çıkar. Yani çizgili kasın kasılmasından nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörler sorumludur.

• Kompetetif antagonizmanın iki tane önemli özelliği vardır; Birincisi antagonistin reseptöre bağlanması reversibldır. İkincisi olay bir yarışmadır. Yarışmanın esası hız değil miktardır. Yani sinaptik kavşakta hangi

maddenin miktarı daha yüksekse, yarışı o kazanır. • Yukarıda bahsedilen nikotinik reseptörlerin kompetetif blokörü kürar ve benzeri ilaçlardır. Bir kişiye kürar

verildiğizaman nikotinik reseptörler kapatılır. Presinaptik nörondan salınan asetilkolin reseptöre bağlanamaz ve kası kasamaz. Böylece cerrahi için gerekli kas gevşemesi sağlanmış olur. Kürarın reseptöre bağlanması reversibldır ve yarışma söz konusudur. Yani sinaptik kavşakta asetilkolinin düzeyini artırarak yarışı kazanabiliriz ve kürarı bağlandığı yerden kovabiliriz. Bunun için ortama kolinesterazinhibitörü(neostigmin)eklenir. Asetilkolinin parçalanması engellenir. Asetilkolinin sinaptik kavşakta düzeyi yükselir ve kürarı bağlandığı yerden kovar. Reseptörlerini tekrar ele geçirir ve kası kasar.

• Kompetetif antagonizmanın potens değeri pA2’dir.

• Kompetetif antagonizmanın grafiğine bakarsak;grafiğin birinciye paralelolarak sağa kaydığını görürüz. Çünkü aynı etkiyielde etmekiçin agonistin konsantrasyonunu artırmak gereklidir. Ancak dikkat etmek gerekir kimaksimum etkiyine elde edilebilir. Çünkü agonist bütün reseptörlerden kompetetif antagonisti kovar ve reseptörlerinin tamamını ele geçirir.

2. NONKOMPETETIF ANTAGONİZMA: • Nonkompetetif antagonizmanın iki tane özelliği vardır;

Birincisi antagonistin reseptöre bağlanması irreversibldır. İ kincisiisminden de anlaşılacağı gibiyarışma söz konusu değildir. Yanisinaptik kavşakta

agonistin miktarını artırmak reseptörleri tekrar ele geçirebileceğiniz anlamına gelmez. • Nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörlerin nonkompetetif blokörü süksinilkolindir. Bir

kişiye süksinilkolin verirsek, nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörlerde blokaj ortaya çıkartırız. Bu blokajın en önemli özelliği; antagonistin bağlanmasının irreversibl olmasıdır.

FARMAKOLOJİ

19

19

• Ayrıca yarışmada söz konusu olmadığı için asetilkolin düzeyi artırılarak reseptör geri

alınamaz. Bu yüzden kolin esteraz inhibitörü(neostigmin)kullanmanın da hiçbir faydası yoktur(nöromusküler blokörler konusunda daha sonra belirteceğimiz gibi, süksinilkolin verilen hastaya kolinesteraz inhibitörü vermek, tam tersine kontrendikedir; çünkü bloğu daha da derinleştirir).

• Nonkompetetif antagonizmanın herhangi bir potens değeri yoktur. • Nonkompetetif antagonizmanın grafiğine bakarsak eğer; antagonist yokken elde edilen

eğriden antagonistin dozu artırıldıkça giderek uzaklaşılır. Çünkü antagonistin kapattığı reseptörler kaybedilmiş reseptörlerdir.

AKSİYON POTANSİYELİ • Hücrelerin normalde bulundukları bir istirahat membran potansiyeli vardır. Bu değer -70 ile -90 mV

arasındadır. Ortalama -80 mV denebilir. Hücreye herhangi bir uyarı geldiği zaman aşağıdaki gibi bir aksiyon potansiyeli ortaya çıkar.

• Aksiyon potansiyelinin başlangıç fazında (Faz 0) hücre içerisine hızlı bir şekilde Na girişi vardır. Ardından Na kanallarıinaktive olur ve Clkanalı açılır(Faz 1). Bunu plato fazında (Faz 2) yavaş kalsiyum kanallarının açılması izler. İçeri önce Na, sonra Ca girdi. Bu kadar pozitif yükü içeri sokunca bedeli de pozitif yük olarak dışarı ödemek gerekir. En son fazda (Faz 3) K kanalları açılır ve K dışarı gönderilerek istirahat membran potansiyeline geri dönülür.

• Aksiyon potansiyelinin en önemli amacı; plato fazında hücre içine kalsiyum almaktır.

FARMAKOLOJİ

20

20

• Otonom sinir sistemi organlarda birlikte bulunan iki komponentten oluşur:

Parasempatik

Sempatik Buikikomponentin birbirlerinidengeleyicietkilerivardır. Ancak bazı organ ve dokularda sadece bir komponent baskındır ve bu tek tip innervasyon olarak tarif edilir.

Tek tip innervasyona sahip en önemli dokular:

TABLO: TEK TİP İNNERVASYONA SAHİP EN ÖNEMLİ DOKULAR

SEMPATİK PARASEMPATİK Gözde radial kaslar Ekrin ter bezleri (lifler sempatiktir ancak salınan

nörotransmitter asetilkolindir ve reseptör muskariniktir)

Apokrin ter bezleri Ventrikül kası Arter ve venler (istisnası dış genital organların

erektil yapılarındaki damarlardır ve burada parasempatik egemenlik hakimdir. Dolayısıyla ereksiyondan parasempatik sistem sorumludur)

İskelet kası

Gözde sirküler kaslar Gastrointestinal sistem Parotis

Tek Tip İnnervasyona Sahip İlk Doku Gözdeki Kaslardır;

• Gözde üç tane kas vardır. Radial, sirküler ve silier kaslar. • Radial kaslar, sempatik egemenlik altındadır ve gözde midriyazis ortaya çıkartır. Sempatik sistem

radialkaslarda ortaya çıkardığı konstrüksiyonile midriyazis oluşturur. Yanimidriyazis bir konstrüksiyon olayıdır.

• Sirküler kaslar; parasempatik egemenlik altındadır ve gözde miyozis ortaya çıkartır. Parasempatik sistem sirküler kaslarda ortaya çıkardığı konstrüksiyon ile miyozis oluşturur. Yani miyozis de konstrüksiyon olayıdır.

Miyozis de midriyazis de konstrüksiyon olayıdır. Kaslar farklı olduğu için sonuçlar

farklıdır.

FARMAKOLOJİ

21

21

• Silier kaslar; tek tip innervasyona sahip değildir. Hem sempatik hem de parasempatik innervasyona sahiptir.

Tek Tip İnnervasyona Sahip Diğer Bir Dokuda Ter Bezleridir;

• Otonom sinir sistemi açısından iki tane önemli ter bezi vardır; ekrin ve apokrin. • Herikiter bezinde delifler sempatiktir. Erkin ter bezindelifler sempatik olmasına rağmen

nörotransmitter asetilkolindir. Dolayısıyla karşısındaki reseptör de muskariniktir. Apokrin ter bezinde lifler sempatiktir ve nörotransmitter de noradrenalindir. Dolayısıyla karşı taraftaki reseptörler de α-reseptörleridir.

İKİ TANE BÜYÜK SİSTEM VARDIR; • Kardiyovasküler sistem: Sempatik egemenlik altındadır.(Pekikardiyovasküler sistemde

yanidamar sisteminde hiç parasempatik egemenlik yok mu? Tabikivar. Dış genitalorganların erektilyapılarındaki damarlarda belirgin parasempatik egemenlik vardır. Bu yüzden de ereksiyondan parasempatik sistem sorumludur).

• Gastrointestinal sistem: Parasempatik egemenlik altındadır. OSS ANATOMİSİ: 1. Sempatik Sinir Sistemi:

• Medulla spinaliste T1-L

3 arasındaki spinal sinirlerde uniblok olarak yerleşmiştir.

• Birinci sıra nöronlar kısa, ikinci sıra nöronlar ise uzundur. 2. Parasempatik Sinir Sistemi:

• SSS’de tek bir yerde yerleşimli değildir.

FARMAKOLOJİ

22

22

♦ III. kafa çifti (Mezensefalon) ♦ VII, IX ve X. kafa çifti (Medulla oblongata) ♦ Omuriliğin sakral kısmı

• Birinci sıra nöronlar uzun, ikinci sıra nöronlar ise kısadır.

NÖROTRANSMİTTERLER: • Sempatik sistemin reseptörü α yada β’dır. Dolayısıyla nörotransmitteri noradrenalin (NA)’dir

(adrenal medulla istisnadır; adrenal medulladan nörotransmitter olarak büyük oranda adrenalin salınır).

• Parasempatik sistemde ise organ düzeyinde reseptör muskariniktir. Dolayısıyla nörotransmitter asetilkolindir.

• Tüm otonom gangliyonlar(ister parasempatikister sempatik), adrenalmedulla ve nöromusküler kavşakta reseptörler nikotinik olduğu için nörotransmitter asetilkolindir.

FARMAKOLOJİ

23

23

Nörotransmitter Salınımı:

• Nörotransmitterler presinaptik nöronda vezikülleriniçinde depolanırlar. Bu transmitterlerin depolandığı veziküllerden sinaptik kavşağa salınımında esas rol oynayan plato fazında hücre içine giren Ca’dur. Bu Ca’un hücre içine girmesinden sorumlu olan, N tipi voltaj bağımlı yavaş Ca kanallarıdır.

• Veziküller presinaptik nöronda mikrotübüler ağların üzerinde yerleşmişlerdir. İçeri giren Ca öncelikle “Sinaptobrevin” proteinine bağlanır ve vezikülün mikrotübüler ağlar üzerinde nöron membranına kadar ilerlemesini sağlar.

• Vezikül nöron membranına kadar ilerledikten sonra Ca sinaptobrevini bırakır ve “sinaptotagmin” proteinine bağlanır ve vezikül membranı ile nöron membranının füzyonunu sağlar. Böylece nörotransmitterler sinaptik aralığa dökülür.

• Botulinum toksini; presinaptik nöronda bulunan veziküllerin membranındakisinaptobrevin proteinini parçalar ve dolayısıyla veziküllerin hareket etmesiniönleyerek, Ach’in sinaptik aral ığa salınımını bloke eder.

KO-TRANSMİTTERLER: • Sempatik ve parasempatik sistem kotransmitterler açısından da birbirlerinden farklıdır:

Katekolaminerjik Sistem → Nöropeptit Y Kolinerjik Sistem → VIP

KOLİNERJİK SİSTEM • Asetilkolin sinaptik aralıkta etki ortaya çıkardıktan sonra kolinesteraz enzimi tarafından parçalanır.

Bu parçalanma ile kolin ve asetat açığa çıkar. Asetat vücuttan atılır ancak kolin vücut için çok değerli bir maddedir. Vücut kolinden vazgeçemez. Bu yüzden kolini presinaptik nöron içine reuptake eder. Reuptake’e edilen kolin, Kolin asetil transferaz enzimi tarafından asetil CoA ile birleştirilir ve asetilkolin sentezlenir. Presinaptik nöron sitoplazmasında sentezlenen asetilkolin bir

FARMAKOLOJİ

24

24

taşıyıcı proteinin sırtında vezikül içerisine alınır ve döngü tamamlanmış olur. • Asetilkolin sentezinde hız kısıtlayan basamak; kolinin presinaptik nöron içine reuptake’idir.

Hemikolinyum bu reuptake’in spesifik inihibitörüdür. • Vesamikol ise asetilkolini vezikül içine taşıyan proteini inhibe eder ve sonuçta asetilkolinin

veziküllerde depolanmasını engeller. Kolinerjik Sistemin 2 Reseptörü Bulunmaktadır: 1. Nikotinik Reseptörler:

• İyon kanalı ile kenetli (Na-Ca) reseptörlerdir.

TABLO: NİKOTİNİK RESEPTÖRLER

Lokalizasyon NM Nöromusküler kavşak NN Gangliyonlar NSSS SSS

2. Muskarinik Reseptörler:

• G-proteini ile kenetli reseptörlerdir.

TABLO: MUSKARİNİK RESEPTÖRLER

Lokalizasyon M1 Sinir dokusu M2 Kalp M3 Düz kas, glandlar, endotel, sinir dokusu

M4 Oküler M5 ?

Eliminasyon:

FARMAKOLOJİ

25

25

• Sinaptik aralıkta görevini tamamlayan asetilkolin postsinaptik membranda bulunan asetilkolinesteraz enzimi tarafından kolin ve asetata parçalanır.

• Asetilkolini parçalayan bir de plazma ve karaciğerde bulunan psödokolinesteraz (diğer ismi; butirilkolinesteraz) enzimi bulunmaktadır.

• Psödokolinesteraz tarafından parçalanan ilaçlar: Asetilkolin Atropin / Skopolamin Süksinilkolin / Mivakuryum Ester yapılı lokal anestezikler (LA) Remifentanil (!!!!!!!)

ADRENERJİK SİSTEM

Tirozin

⇓ Tirozin hidroksilaz DOPA

⇓ DOPA dekarboksilaz Dopamin

⇓ Dopamin β hidroksilaz Noradrenalin

⇓ PNMT Adrenalin

Tirozin hidroksilaz: Noradrenalin sentezinde hız kısıtlayan basamaktır. α-metiltirosin bu enzimibloke eder. Dopamin β-Hidroksilaz: NA’i sentezleyen enzim budur (noradrenalin dopaminden oluşur) ve

plazma düzeyi sempatik aktivitenin iyi bir göstergesidir. Feniletanolamin N-Metiltransferaz(PNMT): Bu enzim esas olarak adrenalmedulla ve beyinde

bulunur. Bu enzimi steroidler aktive eder. ETKİNİN SONLANDIRILMASI: 1. Sinaptik aralıkta etkiyi oluşturan NA’in eliminasyonunda en önemli mekanizma; NA’in salındığı

presinaptik nörona geri alınmasıdır. (up-take-1 = nöronal up-take) • Bu up-take’igerçekleştiren oluşum presinaptik nöron hücre membranında bulunan sitoplazmik

amin pompasıdır. Sitoplazmik amin pompasını kapatmak; noradrenalinin presinaptik nörona girişini engelleyeceği

için katekolaminerjik aktiviteyi artırır. Bu pompayı kapatan en önemli maddeler; ♦ Trisiklik Antidepressanlar (TAD) ♦ Kokain ♦ Amfetamin

• Presinaptik sinir içine giren NA; veziküler amin pompası ile vezikül içine sokulur. Veziküler amin pompasını kapatmak; noradrenalinin vezikül içine girmesine engel olduğu

için katekolaminerjik aktiviteyi azaltır. Bu pompayı kapatan en önemli madde; ♦ Reserpin

2. Sinaptik aralıktaki noradrenalin bazen plazmaya kaçak yapar. Plazmadaki noradrenalin endotel hücresi içine bir re-uptake’e daha uğrar ve etkisi sonlandırılır (uptake-2 = ekstranöronal up-take) • Bu pompayı kapayan en önemli maddeler;

FARMAKOLOJİ

26

26

♦ Glukokortikoidler / Mineralokortikoidler ♦ Fenoksibenzamin ♦ Teofilin

Eliminasyon:

• Katekolaminleri parçalayan enzimler: 1. MAO:

Özellikle presinaptik nöron mitokondriyal membranının dış yüzünde bulunurlar. ♦ MAO-A: Daha çok 5-HT ve NA’i parçalar. ♦ MAO-B: Daha çok dopamini parçalar

2. COMT: Damar endotel hücrelerinde (en çok akciğerlerde) bulunur.

Metabolitleri: • Metaboliti Vanilmandelik Asit (VMA)’dir. • SSS’de katekolaminler MHPG’ye kadar yıkılırlar. Daha sonra MHPG perifere çıkar ve VMA’ya dönüşür.

TABLO: PARASEMPATİK VE SEMPATİK SİSTEMİ ETKİLEYEN MADDELER

PARASEMPATİK SEMPATİK

Re-uptake’i bloke eden: Hemikolinyum TAD

Hız kısıtlayıcı basamak: Kolinin re-uptake’i Tirozin hidroksilaz

Hız kısıtlayıcı basamağı bloke eden: Hemikolinyum Metitirozin

Depolanmayı inhibe eden: Vesamikol Rezerpin

Salınımı aktive eden: Latratoksin Latratoksin

Salınımı bloke eden: Botulin toksini Nöron blokörleri

PARASEMPATOMİMETİKLER

Asetilkolinin Etkileri: • Asetilkolinin tüm sistemler üzerindeki etkileri şu şekilde formüle edilebilir:

Damar düz kaslarında ve sfinkter kaslarında gevşeme, diğer düz kaslarda kasılma ve tüm dış

FARMAKOLOJİ

27

27

salgılarda artış.

Damarlar: • Arter ve venlerde, endotelden NO salınımına yol açarak vazodilatasyon oluşturur. • Eğer damar endotelideneyselortamda sıyrılıp alınırsa yada endotelin görev görmesiniengelleyen

bir patoloji mevcut ise (ateroskleroz gibi); NO salınımı gerçekleşemeyeceği için, asetilkolin tam tersine vazokonstrüksiyon oluşturur.

KVS:

• Negatif inotrop • Negatif kronotrop • Negatif dromotrop

Solunum Sistemi:

• Bronkokonstrüksiyon GIS:

• Tonüs ve peristaltizmde artış Dış Salgı Bezleri:

• Tüm dış salgıları artırır. Göz:

• İrisin sirküler kaslarını kasarak miyozis oluşturur. Karanlıkta görme bozulur (gece körlüğü). • Siliyer kası kasıp akomodasyon spazmı oluşturur. Bu kas gözü yakın görmeye odaklar ve

uzak görme bozulur (miyopi).

Mesane: • Detrussör (çeper) kası kasıp, sfinkteri gevşettiği için miksiyon oluşturur. Nörojenik mesanede

(flask tip) kullanılırlar.

Parasempatomimetiklerin Endikasyonları: Paralitik ileus (tonüs ve peristaltizmi artırdığı için)

Mesane atonisi ve nörojenik mesane bozuklukları (miksiyon regülasyonu sağladığı için)

Reflü özefajit (alt özefagus sfinkter basıncını artırdığı için)

Miyastenia Gravis (asetilkolinin etkinliğini artırdıkları için)

Glokom (miyozis yaptıkları ve Schlemm kanalındaki düz kasları kastıkları için)

Atropin, TAD, fenotiyazinler ve benzodiazepinlerle olan zehirlenmelerin tedavisi (antikolinerjik etkileri engelledikleri için)

Parasempatomimetik İlaçların Yan Etkileri: Tüm dış salgılarda aşırı bir artış Görme bulanıklığı Hipotansiyon, bradikardi ve kalp ileti sisteminde yavaşlama Bronkospazm → Solunum güçlüğü Koroner yetmezlik

FARMAKOLOJİ

28

28

Peptik ülser

Parasempatomimetiklerin Kullanım Kontrendikasyonları: ♦ GIS ve üretrada mekanik tıkanıklık ♦ Astım ♦ Peptik ülser ♦ Koroner yetmezlik ♦ Parkinson ♦ Hipertiroidi ♦ Gebelik

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR 1. Kolin Esterleri: Ach, Betanekol, Karbakol, Metakolin 2. Alkaloidler: Pilokarpin, Arekolin, Oksotremorin 3. Antikolinesterazlar:

Reversibl: Edrofonyum, Distigmin, Ambenonyum, Neostigmin, Takrin, Rivastigmin, Pridostigmin, Fizostigmin

İrreversibl: Organofosfatlı insektisit

1. KOLİN ESTERLERİ

TABLO: KOLİN ESTERLERİ Kolinesteraza

duyarlılık Muskarinik etki Nikotinik etki

Asetilkolin + + + + + + + + + / + + +

Metakolin + + + + +

Karbakol - + + + +

Betanekol - + + -

Betanekol: • Nörojenik mesane ve reflu özefajit tedavisinde kullanılır.

Karbakol: • Sadece oftalmik olarak kullanılır.

Metakolin: • KVS üzerinde en güçlü etkiyi oluşturur.

2. ALKALOİDLER Pilokarpin:

• Dış salgılar ve ter bezleri üzerine belirgin etkiler oluşturur. • Hem açık (miyozis oluşturduğu için) hem de dar açılı glokomda (Schlemm kanalındaki düz

kasları kasarak aköz humörün drenajını artırdığı için) kullanılır.

FARMAKOLOJİ

29

29

Arekolin: • SSS’de öğrenme ve bellek ile ilgili M

1 reseptörlerinin selektif agonistidir.

Oksotremorin: • SSS’de bazal gangliyonlardaki M

1 reseptörlerinin agonistidir.

• Bazal gangliyonlarda kolinerjik aktiviteyi artırdığı için deneysel Parkinson tablosu ortaya çıkartır.

3. ANTİKOLİNESTERAZLAR

• Kolinesteraz enzimini inhibe ederek Ach’in parçalanmasını engeller ve tüm kavşaklarda Ach birikmesine yol açarlar. Böylelikle; hem muskarinik, hem de nikotinik etki gösterirler.

• Sempatik gangliyonlarda da asetilkolini biriktirip nikotinik reseptörleri uyardığı için, diğer kolinerjik maddelerden farklı olarak kan basıncını yükseltebilirler.

• Nöromuskuler kavşakta da asetilkolin birikimine yolaçtıklarından çizgilikasları stimüle ederler. Bu nedenle myastenia gravis tedavisinde kullanılırlar.

Reversibl İnhibitörler Edrofonyum:

• En kısa etkilisidir. • Miyastenia graviste test amacıyla kullanılır.

Distigmin:

• En uzun etkilisidir. Fizostigmin:

• SSS’e belirgin geçiş gösterir. Bu nedenle santral antikolinerjik ilaçlar (atropin), fenotiyazinler ve TAD ile zehirlenme durumunda antidot olarak kullanılır.

Neostigmin: • Pür periferik etki ortaya çıkartır. • Miyastenia gravis tedavisinde en fazla kullanılandır. • Kürar ve benzeri kompetetif nöromusküler blokerlerin etkisini reverse etmek (geri

çevirmek) için de kullanılır.

Tacrine / Rivastigmin: • Santral etkili kolinesteraz inhibitörleridir. • Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılırlar.

İrreversibl İnhibitörler (Organofosfatlı İnsektisitler):

Tabun-Sarin-Soman (Sinir Gazları) • En toksik olanlardır

FARMAKOLOJİ

30

30

Ekotiofat: • Açık-açılı glokomun tedavisinde lokal olarak kullanılırlar.

Malation / Paration: • En çok toksisite oluşturandır, ancak potensleri düşüktür.

OFİ Zehirlenmesinin Tedavisi: 1. Oksimler (PAM, Obidoksim): Kolinesteraz enzimiile OF arasındakikovalent bağı parçalar

ve kolinesteraz enzimini tekrar aktif konuma getirir. İntoksikasyonu takiben ilk 2-4 saatte kullanılmalıdır.

2. Atropin: Muskarinik reseptör blokörüdür. Her zaman kullanılabilir.

PARASEMPATOLİTİKLER 1. Belladon alkaloidleri: Atropin, Skopolamin 2. Sentetik belladon alkaloidleri: Tropikamid, Homatropin 3. Kuvarterner amin türevleri: İpratropium, Propantelin, Hiyosin-N-butil bromür, Glikopirolat 4. Selektifler: Pirenzepin, Tripitramin, Darifenensin 5. Santral antikolinerjikler: Biperiden, Benztropin, Triheksifenidil

• Kuarterner amin türevleri haricinde bu gruptaki ilaçlar sadece muskarinik reseptörleri bloke ederler. Kuvarterner amin türevleri ise, hem muskarinik, hem de nikotinik reseptörleri bloke ederler.

• Çeşitli dokuların bloke olma hızları farklıdır. ♦ En kolay bloke olanlar; tükrük ve ter bezleridir. ♦ En dirençli olanlar ise; mideden asit salınımı, pankreas enzokrin salgısı ve safra salınımıdır.

1. BELLADON ALKALOİDLERİ • Karaciğerde psödokolinesteraz tarafından parçalanırlar. • Muskarinik reseptörlerin kompetetif blokörüdürler. • Atropinin yarılanma ömrü 4 saattir (midriyazis 24 saat, akomodasyon bozukluğu ise 1 hafta devam

edebilir).

Etkileri: Damarlar:

• Yüksek dozda histamin salınımına bağlı olarak vazodilatasyon ve flushing ortaya çıkartırlar.

Histamin salınımına yol açan en önemli ilaçlar; ♦ Atropin ♦ Kürar ♦ Morfin ♦ Vankomisin

Kalp:

• Düşük dozlarda (terapötik dozların altındaki dozlarda) santral vagal nukleusu uyararak bradikardi, terapötik dozlarda ise esas olarak taşikardi oluştururlar. Önce bradikardi sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç; ♦ Atropin ♦ Süksinilkolin

FARMAKOLOJİ

31

31

♦ Dijitaller Önce taşikardi sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç; ♦ Kinidin

Göz:

• İris sirküler kası üzerindeki parasempatik etkiyi kaldırarak midriyazis ve buna bağlı olarak fotofobi oluştururlar.

• Silier kası felç ederek gevşetirler(akomodasyon felci= siklopleji)ve böylece yakın görmede bozukluk ortaya çıkartırlar (hipermetropi).

DIŞ SALGI BEZLERİ: • Ter ve tükrük salgısını belirgin olarak azaltırlar (apokrin ter bezlerinin salgısını etkilemezler). • Atropin uygulandığında ilk ortaya çıkan belirtiler; ağız-boğaz-cilt kuruluğudur. Bu nedenle

anestezi premedikasyonunda yaygın olarak kullanılmaktadır.

GİS: • Antispazmodiktirler (safra kesesi ve safra kanallarında bu etkiyi ortaya çıkartamaz). • Konstipasyon

GÜS:

• Mesane çeper kaslarını gevşetirler ve sfinkter tonüsünü artırırlar (= miksiyon güçlüğü). Bu sayede nörojenik mesane (spastik tip) tedavisinde kullanılırlar.

SSS: • Atropin de, skopolamin de santral sinir sistemine geçer. Terapötik dozlarda atropin etki ortaya

çıkartmaz, skopolamin ise sedasyon oluşturur. Yüksek dozlarda ise, ikisi de eksitasyon oluşturur.

• Skopolamin, hareket hastalığının tedavisinde oldukça etkilidir.

Hareket hastalığının tedavisinde kullanılan iki ilaç;

♦ Antihistaminikler (H1 reseptör blokörleri) (Dimenhidrinat, meklizin, buklizin, siklizin) ♦ Skopolamin

FARMAKOLOJİ

32

32

Atropin zehirlenmesi:

• İlk ortaya çıkan belirti ağız, boğaz ve cilt kuruluğudur. • En spesifik bulgu ani başlayan görme bozukluğudur (yakın görme bozulur). • Zehirlenme tedavisinde kolinerjik bir madde olan fizostigmin kullanılır.

Kullanım Kontrendikasyonları: Dar-açılı glokom Prostat hipertrofisi Reflü özefajit Sıcak ortam ve ateşli hastalıklar Mide ve barsak atonisi (ileus)

2. SENTETİK BELLADON ALKALOİDLERİ

Oftalmik Solüsyonlar: • M4 reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartırlar.

Tropikamid: • Sikloplejik ve midriyatik etkisi en kısa sürendir. (Sikloplejik ve midriyatik etkisi en uzun süren

ise atropindir). Homatropin

3. KUVARTERNER AMİN TÜREVLERİ • Sadece muskarinik reseptörleri değil, sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik

reseptörleri de bloke ederler ve sempatolitik yan etkiler oluştururlar. • Çok yüksek dozlarda nöromusküler kavşaktakinikotinik reseptörleride bloke ettikleriiçin,

nöromüsküler blokaj oluşturabilirler.

İpratropium: • Bronşlara selektiviteleri oldukça yüksektir. Bronkodilatasyon oluştururken mukosilier aktiviteyi

bozmazlar. Bu da atropine belirgin bir üstünlüktür. Glikopirolat:

• Tükrük salgısını inhibe edici etkisi en güçlü olan antikolinerjiktir. Propantelin:

• Enüresis noktürna tedavisinde kullanılır (bu endikasyonda ilk tercih olarak imipiramin kullanılır). Hyosin-N-butilbromür:

• Safra kanallarına en güçlü etki gösteren antispazmodiktir. 4. SELEKTİF ETKİLİLER

Pirenzepin / Telenzepin: • M1 reseptörlerinin selektif blokörleridir. • Gastroselektiftirler.

Tripitramin: • Kalpteki M2 reseptörlerinin selektif blokörüdür.

FARMAKOLOJİ

33

33

Darifenasin: • Glandlar ve düz kaslardaki M3 reseptörlerinin selektif blokörüdür.

5. SANTRALANTİKOLİNERJİKLER • Parkinson tedavisinde kullanılırlar.

- Biperiden

- Benztropin

- Triheksifenidil

SEMPATOMİMETİKLER

1. KATEKOLAMİNLER • Direkt etki ortaya çıkartırlar. Yani presinaptik ve postsinaptik reseptörleri etkilerler.

Adrenalin Noradrenalin İzoprotrenol Dopamin Dobutamin Dipiverfin Fenoldopam Etilnoradrenalin

α ve β olmak üzere iki katekolaminerjik reseptör bulunur:

FARMAKOLOJİ

34

34

• α2’ler otoreseptördür. α2 reseptörlerinin uyarılması sonuç etki olarak sempatolitik etki oluşturur. Bloke etmek ise tam tersine sempatomimetik etki ortaya çıkartır.

Otonom Sinir Sistemi Reseptörlerinin Tipleri:

Etkileri: Damarlar:

• α: Kasıcıdır. (Cilt, mukoza ve splanknik damarlarda yerleşmiştir). • β: Gevşeticidir. (İskelet kas damarlarında yerleşmiştir). • NA koroner damarlar hariç vazokonstrüksiyon, isoproterenol her yerde vazodilatasyon,

adrenalin ise hem vazokonstrüksiyon, hem de vazodilatasyon oluşturur.

Kalp: • (+) inotrop ve kronotrop • Aritmojenik (özellikle ventriküler kaynaklı)

TABLO: KATEKOLAMİNLERİN KAN BASINCI VE KALP HIZINA ETKİLERİ

Noradrenalin Sistol ↑ - Diastol ↑ Bradikardi

Adrenalin Sistol ↑ - Diastol ↓ Taşikardi

İzoproterenol Sistol ↑ - Diastol ↓ Taşikardi

TABLO: KATEKOLAMİNLERİN KVS'DEKİ ETKİLERİ

Adrenalin NA İzoproterenol Dopamin

Total Periferik Direnç ↓↑ ↑↑ ↓↓ ↑↓

Ortalama Kan Basıncı ↑↓ ↑↑ ↓↓ ↑↓

Koroner Kan Akımı ↑↑ ↑ ↑ ↑

Renal Kan Akımı ↓ ↓ ↓ ↑↑

• Koroner kan akımını bütün katekolaminler artırır. Noradrenalin aslen α reseptörler üzerinden etki

ortaya çıkartır. Yani damarda vazokonstrüksiyon ortaya çıkartır. Peki damarda vazokonstrüksiyon oluşturan bir madde nasıl koroner kan akımını artırır? Çünkü koroner damarlar α

FARMAKOLOJİ

35

35

reseptörleriçermez. Noradrenalin çok zayıf olan β etkisi ile bir miktar koroner damarları gevşetir ve koroner kan akımını artırır.

Düz Kas: • β2-reseptörler tüm düz kasları gevşetirler (bronş, mesane, uterus vb.). Sfinkterleri ise

kasarlar (α1). Miksiyon güçlüğü oluştururlar.

Göz:

• Radial düz kasları kasarak midriyazis oluştururlar. • Silier kasları bir miktar gevşetirler ancak akomodasyon bozukluğu oluşturmazlar. • α reseptörler; Schlemm kanalındaki düz kasları kasar ve aköz humorun outflow’unu

artırırlar.

• β reseptörler; silier epiteldeki damarlardan aköz humor salınımını artırırlar.

Dış Salgı Bezleri: • Yapışkan salya ve ağızda kuruluk

Metabolik ve Hormonal Etkiler:

1. Hiperglisemi: Hem kas hem de karaciğerde glukojenolizi artırırlar (β2) Glukagon salınımına ve reaktif olarak insülin salınımına neden olurlar (β2) İnsülin salınımını inhibe ederler (α2)

2. Lipoliz:

β1 ve 3: Lipoliz (hormon duyarlı lipoprotein lipaz da stimülasyon oluşturarak)

3. Kan laktat düzeyinde yükselme ve buna bağlı metabolik asidoz tablosu ortaya çıkartırlar.

4. β2 reseptörler potasyum ve fosfatın hücre içine alınmasını arttırırlar. • β2 reseptörler hipokalemi ortaya çıkartmaya eğilimlidir. Dolayısıyla β-blokörler hiperkalemi

ortaya çıkartır. Kardiyovasküler sistemle ilgili hiperkalemi ortaya çıkartan ilaçlar; ♦ β-blokörler ♦ ACE inhibitörleri ♦ Toplayıcı tübüle etkili diüretikler

5. ACTH ve GnRH salgılanımında artış (Tecavüze uğrayan bayanlarda hamilelik riskindeki artışın nedenidir)

Diğer Etkileri: • Pilomotor düz kasların kasılmasına bağlı piloereksiyon ortaya çıkartır(Morfin yoksunluk

sendromunun tipik bulgusudur). Adrenalin:

• En önemli kullanılış endikasyonu anaflaktik şoktur. Noradrenalin:

FARMAKOLOJİ

36

36

• Geliştirdiği vazokonstrüksiyona bağlı olarak bradikardi oluşturabilir. (Bezold-Jarish etkisi) İzoproterenol:

• Diğer katekolaminlerden farklı olarak sadece COMT tarafından inaktive edilir, MAO tarafından parçalanmaz.

Dobutamin: • β1’e oldukça selektiftir. • Dopaminerjik reseptörleri etkilemez. Bu nedenle kalbin kontraktilite gücünü artırırken

miyokardın oksijen tüketimini artırmaz. Dopamin:

• β1 reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartır. • Düşük dozda; sadece DA

1 reseptörlerini aktive eder.

Bu reseptör aktivasyonuna bağlı olarak böbrek kan akımını artırır. Bu artışı glomerüler filtrasyondaki artış ve diürez izler. Gelişen hipovolemiye bağlı olarak taşikardi ortaya çıkartır. Sonuçta kalbin iş yükünü ve oksijen tüketimini artırır.

Dipiverfin: • Adrenalinin ön-ilacıdır.

Etilnoradrenalin: • Bronkodilatatör etki için parenteral kullanılır.

2. SEMPATOMİMETİK AMİNLER TABLO: RESEPTÖR ETKİLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA

α-agonist β-agonist 1. Antihipotansifler 2. Dekonjestanlar 3. SSS stimülanları 4. Santral Sempatolitikler (α2-agonistler)

1. Vazodilatatörler (β2) 2. Bronkodilatatörler (β2) 3. Tokolitikler (β2) 4. Kardiyostimülanlar (β1)

α-AGONİST AMİNLER

FARMAKOLOJİ

37

37

1. ANTİHİPOTANSİFLER • α1 reseptörler üzerinden bu etkiyi ortaya çıkartırlar. Efedrin:

• Miks (hem direkt, hem de indirekt) etkilidir. • Amfetaminlerde olduğu gibi hem zihinsel, hem de atletik performansı artırır. • Şiddetli taşikardi ortaya çıkartır. • Etkisine çok çabuk tolerans gelişir (Taşiflaksi).

Hidroksiamfetamin:

• Pür periferik etkili bir amfetamindir. Santral etki ortaya çıkartmaz.

Dört önemli amfetamin vardır; ♦ Metilfenidat (Hiperkinetik çocuk hastalığı tedavisi) ♦ Fenfluramin (İştah azaltıcı etkisiyle obezite tedavisi) ♦ Hidroksiamfetamin (Pür periferik etki) ♦ Kloramfetamin (Deneysel serotonin eksikliği)

Metaraminol: • FMF’in teşhisinde kullanılırlar.

2. DEKONJESTİFLER: Lokal Etkililer Sistemik Etkililer: Psödoefedrin Fenilpropanolamin

Fenilefrin / efedrin: • Hem lokal, hem de sistemik dekonjestan etkilidirler.

3. SANTRAL STİMÜLANLAR: AMFETAMİNLER

4. SANTRAL SEMPATOLİTİKLER (α2-AGONISTLER): β-AGONİST AMİNLER

• Etkilerine göre 4 gruba ayrılırlar: 1. BRONKODİLATATÖRLER: TERBUTALIN, SALBUTAMOL

Salmeterol / Pirbuterol / Prokaterol: • En yüksek selektif β2 agonistidirler.

2. VAZODİLATATÖRLER (β2 AGONISTLER): NILIDRIN

FARMAKOLOJİ

38

38

• Vazodilatatör etkilerini belirgin olarak çizgili kas damarlarında ortaya çıkartır. Cilt damarlarında gevşeme oluşturmadığı için Raynoud fenomeninde faydalı değildir.

3. KARDİYOSTİMÜLANLAR(β1): KSAMOTEROL, İBOPAMIN, BUTOPA-

MIN. 4. TOKOLİTİKLER (UTERUS GEVŞETİCİ): RITODRIN.

• Bu etkileri β2 reseptörleri üzerinden ortaya çıkartır. Prematür doğumların engellenmesinde kullanılır.

SEMPATOLİTİKLER α-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

• Hem arteriyollerde, hem de venüllerde vazodilatasyon yaparlar. • Kan basıncının postürel homeostazını α-reseptörler sağlar.

Hem venodilatasyon yaptıkları, hem de postürel homeostazı bozdukları için şiddetli ortostotik hipotansiyon ortaya çıkartırlar.

• Vazodilatasyona bağlı olarak su ve tuz retansiyonu ve taşikardi ortaya çıkartırlar. • Miyozis • Apokrin ter bezlerinin salgısında azalma • Burun tıkanıklığı • Ejekülasyon inhibisyonu • Sedasyon

TABLO: α-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ

α1 SELEKTİFLER α2 SELEKTİFLER NON-SELEKTİFLER ♦ Prazosin ♦ Yohimbin ♦ Fenoksibenzamin

♦ Fentolamin ♦ Ergot ♦ Tolazolin

Fenoksibenzamin:

• α-reseptörleri irreversibl bloke eder. • Feokromasitomanın semptomatik tedavisinde kullanılır (β-blokörle kombine etmek gerekir).

Fentolamin:

• Etki süresi kısadır. • Feokromasitoma cerrahisi sırasında ortaya çıkabilecek hipertansif atakların tedavisinde kullanılır.

Ergot Alkaloidleri: • α-reseptörler, 5-HT ve DA reseptörleri üzerine parsiyel agonistik etki oluştururlar. • 3 tanedirler:

1. Ergotoksin: α-blokör etkisi en güçlü olandır (= vazodilatasyon).

FARMAKOLOJİ

39

39

2. Ergotamin: En vazokonstrüktör olduğu için migren krizinin tedavisinde kullanılır. 3. Ergonovin (ergometrin): Postpartum uterus kanamalarının tedavisinde oksitosik olarak

kullanılır. Doğum indüksiyonu için kullanılmaz. Yan Etkileri:

Bulantı-kusma (En sık) (KTZ’deki dopaminerik reseptörleri direkt olarak uyardıkları için). Bradikardi ve asit salınımında artış oluştururlar (sempatik tonüsü ortadan kaldırdıkları için) Prolaktin salınımını inhibe ederler (dopaminerjik etkisinden dolayı) Sedasyon Kapiller duvarda harabiyet ve buna bağlı mikrotrombüs oluştururlar. Barsaklarda

enfarktüslere yol açabilirler. • Ergot zehirlenmesinin tedavisi = Na nitroprusiyat

Tolazolin: • Pulmoner kan basıncını düşürdüğü için yenidoğanda görülen pulmoner hipertansiyonun tedavisinde

kullanılır. Prazosin:

• Selektif α1 blokörüdür. • Prostat hiperplazisinin semptomatik tedavisinde kullanılır (mesane boynu ve prostat düz

kaslarında tonüsü düşürerek miksiyon kolaylığı ortaya çıkartır). • En önemli yan etkilesi; ilk doz senkopudur.

Labetolol: • Hem α1, hem de β reseptörleri bloke ettiği için feokromasitomanın semptomatik tedavisinde en etkili

ilaçtır.

Yohimbin: • Presinaptik α2 reseptörleri bloke ederek sonuçta sempatomimetik etki ortaya çıkartır. • Erektil impotans tedavisinde kullanılır.

ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ • Etkileri bifaziktir

Akut etkiile NA’nın presinaptik nöroniçine reuptake’inibloke ettikleriiçin, başlangıçta

FARMAKOLOJİ

40

40

sempatomimetik etkiler oluşturabilirler. Asıl sempatolitik etkileri tedaviye başladıktan birkaç gün (3-6 gün) sonra ortaya çıkar.

• Adrenerjik nöron blokörlerinin etki ortaya çıkartabilmeleri için, sitoplazmik amin pompasından presinaptik nörona girmeleri gerekir. Bu nedenle TAD gibi bu pompayı kapatan ilaçlar, etkilerini belirgin olarak azaltır.

Rezerpin:

• Veziküler amin pompasında irreversibl blokaj ortaya çıkartarak presinaptik nöronlardaki veziküllerde NA, dopamin ve serotonin depolanmasını engeller.

• Esas etkisi tam olarak birkaç gün sonra (3-6 gün) ortaya çıkar.

Yan Etkileri: • Sempatolitik yan etkiler (ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklığı, ejekülasyonun inhibisyonu) • SSS’de dopaminerjik aktiviteyi azalttığı için, Parkinson hastalığına benzer belirtiler ve

hiperprolaktinemi • Parasempatik baskınlık oluşturur:

Bradikardi Diare ve asit salgısında artış (aktif peptik ülserde kullanılması kontrendikedir, komplikasyon

gelişimine neden olur). • Sedasyon ve depresyon

Guanetidin: • Presinaptik nöron içine alındıktan sonra veziküllerde birikir ve NA’in yerini alır. Aksiyon potansiyeli

presinaptik nörona geldiği zaman veziküllerden sinaptik aralığa guanetidin salınır. Postsinaptik nörondaki reseptör guanetidini tanımaz ve etki ortaya çıkartamaz (yalancı nörotransmitter).

Yalancı nörotransmitter etkisi ortaya çıkartan iki önemli ilaç; ♦ Guanetidin ♦ Metildopa

• Presinaptik nöron membranında lokal anestezik etkiye bağlı olarak membran stabilizasyonu ortaya çıkartır ve veziküllerin sinaptik aralığa boşalmasını engeller.

• Rezerpinden farklı olarak; SSS’ye geçmez ve santral yan etkiler ortaya çıkartmaz. Guanadrel Betanidin Debrisoquin Bretilyum Metiltirozin (α-metil-p-tirozin)

GANGLİYON STİMÜLANLARI

NİKOTİN: • Yarılanma ömrü 1 saattir. • Sürekli sigara içenlerde polisiklik aromatik hidrokarbonlara bağlı olarak karaciğer enzimleri

indüklenir (nikotin enzim indüksiyonu yapmaz).

FARMAKOLOJİ

41

41

• Metaboliti kotinindir.

Etkileri: • Hem sempatik, hem de parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptörleri uyard ığı için hem

sempatik hem de parasempatik etki ortaya çıkartır.

• Nikotin başlangıçta reseptörlerine bağlanarak stimülasyon ortaya çıkartır. Doz yükseldiği zaman

reseptöre bağlı olaniyon kanalları sürekliaçık kalacağıiçin hücreiçinde süreklibir aksiyon potansiyeli oluşmaya başlar ve hücre aşırı uyarılmaya bağlı olarak bloke olur (depolarizasyonla blok).

Depolarizasyonla blok ortaya çıkartan ilaçlar; ♦ Nikotin ♦ Süksinilkolin ♦ Lityum

Düşük doz nikotinin etkileri (tek bir sigara içimi ile alınan nikotin): • Sempatik etki oluşturduğu için taşikardi, kan basıncında ve kalp debisinde artış ortaya çıkartır

(sempatikler kardiyovasküler sistemde baskındır). • Parasempatik etki oluşturduğu için tonüs ve peristaltik hareketleri artırır. Asit salgısı artar

(parasempatikler gastrointestinal sistemde baskındır). • TxA

2 düzeyini artırır.

• Lipoliz • Nöromusküler kavşakta başlangıçta stimülasyon, yüksek dozda blokaj oluşturur. Bu nedenle

nikotin zehirlenmesinde primer ölüm nedeni solunum felcidir.

FARMAKOLOJİ

42

42

• Analjeziktir. • İştahı azaltır. • Kemotrigger zonu stimüle ederek bulantı-kusma oluşturur. • ADH, ACTH, kortizon ve insülin salınımını artırır.

Stres hormonlarının düzeyini artıran maddeler; ♦ Nikotin ♦ Anjiotensin II

Dimetilfenilpiperazinium (DMPP)

Feniltrimetilamonyum (PTMA)

Lobelin

GANGLİYON BLOKÖRLERİ TABLO: GANGLİYON BLOKÖRLERİ

Kompetetif blokörler Depolarizasyonla blok oluşturanlar

Trimetafan kamsilat Heksametonyum Mekamilamin Pentolinium Klorizondamin

Nikotin

Etkileri: • Hem sempatik hem de parasempatik sistemi bloke ederler (yani otonom sinir sistemini ortadan

kaldırırlar). Sonuçta valsalva manevrasına alınan refleks cevaplar azalır. • Hipotansiyon • Ereksiyon (parasempatik) ve ejekülasyon (sempatik) güçlüğü • Parasempatik sistemin etkilerini ortadan kaldırır

Midriyazis GİS’de tonüs ve motilite azalması Dış salgı bezlerinin salgısında (anhidroz ve kserostomi) ve mide asit salgısında azalma İ drar retansiyonu

Trimetafan kamsilat:

FARMAKOLOJİ

43

43

• En kısa etki sürelisidir. Bu nedenle sadece İV infüzyonla kullanılır. BUNGAROTOKSİN:

• Hem gangliyonlardaki, hem de nöromusküler kavşaktaki nikotinik reseptörleri bloke eder. Yani hem otonom, hem de somatik sinir sistemini ortadan kaldırır.

Nörotransmitter: • Presinaptik nörondan bir aksiyon potansiyeli ile salınan, postsinaptik nöronda etki ortaya çıkardıktan

sonra ortamdan uzaklaştırılan maddelerdir.

Nörotransmitter Salınımı: • Presinaptik nörondan nörotransmitterin salınmasını sağlayan, aksiyon potansiyelinin plato fazında

hücre içine giren Ca’dur. Bu Ca’u presinaptik nörona sokan Ca kanalları; N tipi voltaj bağımlı yavaş Ca kanallarıdır. Eğer bu kanallar kapatılıp hücre içine Ca girişi engellenirse; nörotransmitter salınımı da engellenmiş olur.

• Hücreiçine giren Ca;veziküllerin membranında bulunan sinaptobrevin proteinine bağlanarak vezikülün mobilizasyonuna ve daha sonra sinaptotagmin proteinine bağlanarak bu veziküllerin sitoplazma membranı ile füzyonuna yol açmaktadır.

FARMAKOLOJİ

44

44

SSS’de Aksiyon Potansiyellerinin Özellikleri: • SSS’de, periferden farklı olarak EPSP (Eksitatuar Postsinaptik Potansiyel) ve IPSP (İnhibitör

Postsinaptik Potansiyel)’ler bulunmaktadır. EPSP veya IPSP’ler birikir. EPSP veya IPSP belli bir eşiği geçerse aksiyon potansiyeli oluşur.

TABLO: NÖROTRANSMİTTERLERİN SINIFLANDIRILMASI Amin yapılı nörotr.

Asetilkolin Noradrenalin / Adrenalin Serotonin Dopamin Histamin

Aminoasit yapılı nörotr.

GABA Glisin Glutamat Aspartat

Nükleotit yapılı nörotr.

ATP Adenozin

FARMAKOLOJİ

45

45

Peptit yapılı nörotr. Hipotalamohipofizer hormonlar (ADH, Oksitosin, ACTH, GH, TRH, GnRH)

Endojen opioid hormonlar (Enkefalin, Endorfin, Dinorfin) Taşikininler (SP, CGRP, Nörokinin A, Nöropeptit Y) Barsak hormonları (VİP, Kolesistokinin, Gastrin, İnsülin, Somatostatin)

NÖROTRANSMİTTERLER DOPAMİN (DA):

Dopamin reseptörleri: D1 reseptörü

En çok nigrostriatal yolakta bulunur Lokomotor sistemle ilgili fonksiyonları vardır

D2 reseptörü

Mesolimbik ve mesokortikal yollarda bulunur Ekstrapiramidal sistemle ilgili fonksiyonları vardır

D3 reseptörü Limbik sistemde bulunur Emosyonel ve kongnitif süreçlerle ilgili fonksiyonları vardır D4 reseptörü

Şizofreniden sorumlu diğer reseptör olarak tarif edilmektedir D5 reseptörü

Dopamin reseptör tipleri:

FARMAKOLOJİ

46

46

• Dopamin, MAO-B enzimi tarafından homovanilik aside (HVA) yıkılır. • Dopamin, prolaktin ve TRH’da azalma oluşturur.

Birlikte salınan hormonlar

• Prolaktin / TRH • ADH / Oksitosin

NORADRENALİN (NA):

• SSS’de en fazla bulunduğu yer; Locus Coeruleus’dur.

• SSS’deki reseptörleri: 2 reseptörleri inhibitör niteliktedir (sedasyon oluşturur). Diğer bütün reseptörler ise aktivatör niteliktedir.

•Katekolaminler; GnRH ve ACTH salınımında artma ortaya çıkartır.

FARMAKOLOJİ

47

47

SEROTONİN (5-HT):

• SSS’de en fazla Raphe sistemi içinde bulunurlar. • Raphe sisteminde çıkıcı ve inici yollar bulunur.

Çıkıcı Yolak:

♦ İştahı azaltır. ♦ Normal davranış kalıbının sürdürülmesinden sorumlu tutulmaktadır. ♦ Uyku sikluslarının düzenlemesinden sorumludur. ♦ ACTH ve PRL salınımınında artış, GnRH salınımında ise azalma ortaya çıkartır.

İnen Yolak: ♦ Ağrı duyusunun periferden santrale iletiminde rol oynar (Supraspinal analjezi).

• Σεροτονιν ρεσεπτöρλερι:

5-HT1A:

♦ Anksiyolitik etki gösterir. 5-HT

1B:

♦ Presinaptik inhibitördür. 5-HT

1D:

♦ Migren patogenezinde rol oynar. 5-HT

2:

♦ Davranış üzerine olan etkilerde rol oynar. ♦ Damar (vazokonstrüksiyon) ve trombositlerde (agregasyon) bulunur.

5-HT3:

♦ GİS’de bulantı ve kusma ile ilgili reseptördür. 5-HT

4:

♦ GİS’de miyenterik pleksuslarda bulunur.

FARMAKOLOJİ

48

48

MELATONİN: • Pineal bezde serotoninden sentezlenir.

ASETİLKOLİN: • SSS’de muskarinik yolakların %80 kadarı Meynert’in Nuc. Basalis’inden köken alır. • Nikotinik reseptörler, medulla spinalis’de Renshaw hücrelerinde bulunur. • Öğrenme ve bellek gibi fonksiyonlarda rolü vardır. HİSTAMİN: • SSS’de en fazla bulunduğu yer; hipotalamustur. • İştahı azaltır. • ACTH ve prolaktin salınımında artış ortaya çıkartır. GAMA-AMİNOBUTİRİK ASİT (GABA):

• SSS’nin ana inhibitörüdür.

• GABA reseptörleri: 1. GABA-A reseptörü:

İyon kanalı (klor) içerir. İnhibitör niteliktedir. Bu reseptör 5 alt üniteye (2β, 2α ve 1γ) sahiptir GABA; reseptöründe β subünitine bağlanır.

FARMAKOLOJİ

49

49

2. GABA-B reseptörü: Gi reseptörüdür. Yani inhibitör niteliktedir. Baklofen tarafından aktive edilir.

GLİSİN:

• SSS’nin diğer inhibitörüdür. • Glisin reseptörleri:

Glisin A reseptörü: ♦ GABA-A reseptörü gibi klor kanalıdır.

Glisin B reseptörü

•Striknin: Postsinaptik Glisin-A reseptör blokörüdür. GLUTAMAT:

• SSS’nin ana eksitatörüdür.

• SSS’de öğrenme ve bellekte primer rolü olduğu düşünülmektedir. • En önemli reseptörü;

NMDA (N-metil-D-aspartat): ♦ İyon kanalı özelliğinde bir reseptördür. (Na-K-Ca tipi) ♦ Fensiklidin (PCP) bu reseptörün selektif antagonistidir. Deneysel şizofreni oluşturmak

için kullanılır. HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

FARMAKOLOJİ

50

50

• SSS’de doz bağımlı non-selektif depresyon ortaya çıkartırlar. • Bu gruptaki en önemli iki ilaç benzodiazepinler ve barbitüratlardır.

Bir barbitürat düşük dozda kullanılırsa anksiyolitiktir, doz yükseltilirse hipnotiktir. Yani barbitüratların hipnotik ve anksiyolitik olanları aynıdır.

Benzodiazepinlerde ise durum biraz farklıdır; bir benzodiazepin ya anksiyolitiktir yada hipnotiktir. Yani anksiyolitik olan benzodiazepin hipnotik olarak kullanılmaz. Tam tersi de doğrudur (İstisnası; diazepam ve midazolamdır. Bu iki benzodiazepin hem anksiyolitik hem de hipnotiktir).

Etki Mekanizmaları:

• GABA-A reseptörlerine bağlanarak klor kanallarını açarlar ve hücre içine (-) yük girmesine neden olurlar.

• Benzodiazepinler; GABA-A reseptöründe α ve β subuniti arasına bağlanırlar ve GABA’nın kendi reseptörüne bağlanımını artırırlar. Yani benzodiazepinlerin etki gösterebilmesi için ortamda GABA bulunması şarttır.

• Barbituratlar GABA-A reseptöründe direkt klor kanalına bağlanırlar. GABA’dan bağımsız olarak klor kanallarını açarlar.

• Sonuçta herikiilaç grubu da hücreiçine klor girişiniartırır ve hiperpolarizasyona neden olur. Böylelikle aksiyon potansiyelinin oluşumu inhibe olur.

Metabolizma ve Etkinin Sonlandırılması:

• Çoğunlukla karaciğerde metabolize edilirler. Bu yüzden karaciğer yetmezliğinde etki süreleri belirgin olarak uzar. Bu durumda eniyitercihler değişmeden renalitraha uğrayan apobarbital (büyük oranda) ve fenobarbital (%25 oranında)dir.

• Builaçlarlipofiliktirler. Bu nedenle etkilerinin sonlandırılmasında, redistribüsyona uğramaları en önemli rolü oynar.

Hipnosedatif İlaçların Ortak Özellikleri:

• Doz bağımlı olarak; hafif uyuklama halinden komaya kadar giden bir tablo oluştururlar. Doz artışı ile kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve nörolojik sistemlerde de depresan etkiler ortaya

FARMAKOLOJİ

51

51

çıkartırlar. Bu etkiler; diğer yan etkilerde olduğu gibi barbitüratlarda daha fazladır. Çünkü baribütatlar

benzodiazepinlere oranla çok daha potens ilaçlardır. Çünkü barbitüratlar hem kanalın açılma frekansını artırır, hem de açılan kanalın açık kalma süresini uzatır. Benzodiazepinler ise sadece frekansı artırıcı etki ortaya çıkarırlar. Kanalın açık kalma süresini etkilemezler. Bu nedenledir ki psişik ve fiziksel bağımlılk yapıcı etki, tolerans

gelişimi, bağımlılık ve uyku bozukluğu barbitüratlarda daha fazla görülür. Artık etkiler de oluşturabilirler

Uzun Etkili Bz / Barb Artık etki daha fazladır Kısa Etkili Bz / Barb Bağımlılık, tolerans ve uyku bozukluğu daha fazladır

• Analjezik etkileri yoktur (barbitüratlar aksine hiperaljezi oluşturabilirler). • Çizgili kas gevşetici etkileri bulunmaktadır. • Antikonvülsan etkileri bulunmaktadır • Tüm hipnosedatif ilaçlar uykunun REM dönemini ve NREM’in 4. fazını kısaltırlar ve 2. fazı uzatırlar. • Bu gruptakiilaçlar SSS’de sedasyon ortaya çıkaran diğerilaçlarla kombine edilmemelidir. Sedasyonun şiddetinde belirgin bir artma ortaya çıkartırlar.

TABLO: HİPNOSEDATİF İLAÇLARIN FARKLI ÖZELLİKLERİ

BENZODİAZEPİNLER BARBİTÜRATLAR ♦ GABA bağımlı etki ♦ Büyük oranda ön-ilaçtırlar ♦ Enzim indüksiyonu yapmazlar ♦ Antitussif değildir ♦ Analjezi yapmaz ♦ Anksiyolitik ve hipnotik olanları farklıdır. ♦ Daha az bağımlılık ve tolerans ♦ Daha az uyku bozukluğu ♦ Terapötik aralıkları daha geniş ♦ Solunum / KVS depresan etkileri daha az ♦ Kas gevşetici etkileri daha güçlüdür

♦ GABA’dan bağımsız etki ♦ Ön-ilaç değildirler ♦ Enzim indüksiyonu yaparlar ♦ Öksürük oluşturur ♦ Hiperaljezi yapar ♦ Anksiyolitik ve hipnotik olanları aynıdır ♦ Daha fazla bağımlılık ve tolerans ♦ Daha çok uyku bozukluğu ♦ Terapötik aralıkları daha dar ♦ Solunum / KVS depresan etkileri daha fazla ♦ Antikonvülsan etkileri daha güçlüdür

BENZODİAZEPİNLER

Hem Anksiyolitik, Hem Hipnotik Etkili Benzodiazepinler

♦ Diazepam

♦ Midazolam

Bz’ler birkaç istisna dışında aktif metabolitlerine dönüşerek etkilerini devam ettirirler:

Diazepam, Klordiazepoksit, Klorazepat, Prazepam, Halazepam

FARMAKOLOJİ

52

52

⇓ Desmetildiazepam (Nordazepam)

⇓ Oksazepam

Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Estazolam, Quazepam, Flurazepam

⇓ Hidroksi metabolitleri

Farklı Bir Metabolit Oluşturmayan Bz’ler: Lorazepam Oksazepam

Bu ilaçlar: • Anksiyeteye karşı en etkili ilaçlardır. Bu etkilerine karşı tolerans gelişmez. • Anterograd amnezi (özellikle Midazolam) yapabilirler. • Çizgili kas tonüsünü azaltırlar (santral kas gevşetici etki). • Antikonvülsan etkiler oluştururlar;

Proflaksi: Klonazepam, Klorazepat Akut: Lorazepam, Diazepam

Flurazepam:

• Eliminasyon yarı-ömrü en uzun Bz’dir. (Goodman and Gilman’s) Diazepam:

• Eliminasyon yarı-ömrü en uzun Bz’dir. (Katzung’s) • Hızlı absorpsiyon ve redistrübisyona uğradığı için; hipnotik olarak da kullanılabilir. • Bz’ler içinde antikonvülsan ve antiepileptik etkisi en güçlüdür. Status epilepticus’da kullanılır.

Klordiazepoksit: • Anksiyolitik etkisi en uzun olan Bz’dir. • Alkol yoksunluk sendromunda ve sigarayı bırakanlarda görülen anksiyeteyi engellemek için kullanılır

Alprazolam:

• Panik bozukluklarında kullanılabilir (İmipramin ve SSRI’da aynı amaçla kullanılır). Klonazepam / Klorazepat:

• Epilepsinin kronik tedavisinde (proflaksi) kullanılırlar. Midazolam:

• Hem hipnotik hem de anksiyolitik olarak kullanılır. • Belirgin olarak anterograd amnezi ortaya çıkartır.

Triazolam:

• En kısa etki süreli Bz’dir.

FARMAKOLOJİ

53

53

FLUMAZENİL:

Selektif Bz. antagonistidir. Yüksek doz benzodiazepin alanlarda etkiyirevers etmekiçin ve hepatik ensefalopatinin derinliğiniazaltmak için kullanılır.

BARBİTÜRATLAR

• En uzun etkili fenobarbitaldir. • Tiopental, etkisi en kısa süren ve en çabuk başlayan barbiturattır (Kol-beyin mesafesinde etkisi başlar, bu da yaklaşık 11 saniyedir). • Bz’lere göre daha güçlü antikonvülsandırlar.

Antikonvülsan etkilerine karşı tolerans gelişmez. • En güçlü antiepileptik etki fenobarbital’de ortaya çıkar. Çocuklardaki febril nöbetlerde ilk tercih

olarak kullanılırlar. • Kern ikterus tedavisinde 2 mekanizma ile kullanılırlar.

Karaciğerde glukronil transferaz enziminin aktivitesini arttırırlar. Bilirubini bağlayıp atan Y proteininin düzeyini yükseltirler.

• Beyin kan akımını ve oksijen tüketimini azaltırlar (Bu nedenle KİBAS’lı hastalarda iyi tercihlerdir). • Göz içi basıncı düşürürler. • Laringospazm ve öksürük yaparlar. • Hiperaljezik etkileri vardır.

Barbitüratların indükledikleri enzimler: Sit p-450 Glukronil Transferaz Aldehit Dehidrogenaz ALA (Aminolevülinik asit) sentaz: Akut intetmittan porfiria’da kullanılmaları

kontrendikedir.

Porfiria’da Kontrendike En Önemli İlaçlar

• Barbitüratlar

• Karbamazepin

• Griseofulvin

FARMAKOLOJİ

54

54

ATİPİK BENZODİAZEPİN AGONİSTLERİ • Benzodizepin reseptörlerine parsiyel agonisttirler ancak benzodiazepin yapısında değildirler.

Zopiklon / Zolpidem / Zaleplon:

• Fizyolojik uykuyu en az etkileyen hipnosedatiftir. BUSPİRON: • Limbik sistemdeki 5-HT

1A reseptörlerine parsiyel agonistik etki ile anksiyolitik etki oluşturur.

MEPROBAMAT:

• Yan etkilerinin fazlalığı nedeni ile artık kullanılmamaktadır.

DİĞERLERİ: Kloral hidrat: • Vücutta alkole dönüşerek etki ortaya çıkartır.

Paraldehid: • Akciğerlerden itrah edilir.

TABLO: BENZODİAZEPİN VE BARBİTÜRATLARIN ETKİ GÜCÜ VE YAN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Benzodiazepin Barbiturat Anksiyolitik + + + + Kas gevşetici + + + ± Antikonvülsan + + + + + Uykuda bozulma ± + + Bağımlılık + + + Tolerans + + +

NÖROMUSKÜLER BLOKÖRLER (NMB)

• Bu ilaçlar sadece nöromusküler kavşaklardaki nikotinik reseptörleri bloke ederler.

KOMPETETİF BLOKÖRLER

• Çizgili kaslardaki nöromusküler kavşaktan salınan Ach’in kompetetif blokörleridir. • Etkileri reversibldır

Ach’i parçalayan kolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçlar (neostigmin gibi) kavşakta Ach düzeyi artırılabilir ve sinaptik kavşakta düzeyi artan Ach, kompetetif blokörleri reseptörlerden

FARMAKOLOJİ

55

55

kovup yeniden etki ortaya çıkartabilir. • Çizgili kasları belli bir sıraya göre bloke ederler:

İlk olarak göz çevresindeki kaslar (orbicularis oculi), en son diafram ve interkostal kaslar bloke olur. Blokajın geri dönüşü tam tersi sırasıyla olur.

Bu ilaçlara karşı duyarlılığın arttığı durumlar: ♦ Bazı antibiyotikler (aminoglikozidler, linkozamidler, polimiksin) ♦ İnhalasyon genel anestezikleri ♦ Miastenia Gravis hastalığı

♦ Ca kanal blokörleri ♦ Hipokalemi

D-tubokürarin:

• Histamin salınımına yol açar (bu nedenle hipotansiyon ve bronkokonstrüksiyona yol açar)

Atrakuryum bezilat / Cisatrakuryum bezilat:

• Diğerlerinden farklı olarak plazmada non-enzimatik olarak (Hoffman eliminasyonu), yani spontan parçalanırlar.

• Bu nedenle karaciğer ve böbrek bozukluklarında tercih edilen kas gevşeticilerdir. Pankuronyum:

• Sadece nöromusküler kavşaktakinikotinik reseptörleribloke etmekle kalmaz, kalpteki M2

reseptörlerini de bloke edip taşikardi oluştururlar (Bu etkiyi en belirgin olarak Gallamin oluşturur ancak artık kullanılmamaktadır).

• En uzun etkili nöromusküler blokördür. Rokuronyum / Rapakuronyum:

• Bu gruptaki ilaçlardan etkisi en çabuk başlayanlardır. • Ani ölüme yol açtığı için rapakuronyum kullanımdan kaldırılmıştır.

Mivakuryum:

• Kompetetif blokörler içerisinde en kısa etkilisidir. Vekuronyum:

• Klinik kullanımda en fazla tercih edilen kas gevşeticidir. • Histamin salınımına en az neden olandır. • Kardiyak stabilitesi en iyi olandır.

Eliminasyonları:

Spontan Psödokolinesteraz

Atrakuryum Mivakuryum Cisatrakuryum Süksinilkolin

FARMAKOLOJİ

56

56

DEPOLARİZAN BLOKÖRLER

• Sinir-kas kavşağındaki kolinerjik reseptörlere irreversibl bağlanırlar Bu reseptörleri başlangıçta aynı Ach gibi aktive ederler. Ancak etkiyioluşturduktan sonra reseptörlerden ayrılmazlar ve sürekliolarak bu

reseptörleriuyarırlar. Böylelikle reseptörde depolarizasyon oluştururlar. Reseptörde süreklibir depolarizasyon oluşturmaları nedeniyle, o reseptör artık hiçbir uyarıya cevap veremez hale gelir ve böylelikle blokaj gelişir.

Depolarizasyonla Blok Oluşturan İlaçlar • Nikotin • Süksinilkolin • Lityum

• Süksinilkolinin ile nöromusküler blokaj yapılan hastaya antikolinesteraz yapmak kontrendikedir. Çünkü bloğun derecesini artırır.

• Kasların felç olmasının herhangi bir sırası yoktur. Solunum kasları çok daha erken bloke olur. Süksinilkolin klorür:

• Tüm kas gevşeticiler içerisinde etkisi en çabuk başlayan ve en kısa sürendir (çünkü plazmada psödokolinesteraz enzimi tarafından parçalanır)

• İlk önce KVS’de Ach’e benzer muskarinik etki ile bradikardi, daha sonra sempatik gangliyonlarda nikotinik etki ile taşikardi oluşturur.

Önce bradikardi, sonra taşikardi ortaya çıkartan üç tane ilaç vardır: • Atropin • Süksinilkolin • Dijitaller

Önce taşikardi sonra bradikardi ortaya çıkaran ilaç: • Kinidin

• Masseter spazmı oluşturabilir. • Apne nöbetleri oluşturabilir. Tedavisinde akraba olmayan kişilerden alınan taze kan kullanılır. • Malign hipertermi oluşturabilir. • Göz içi basıncının artmasına neden olur. • Hiperkalemi yapar.

SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER

• İstemli kas hareketlerini inhibe etmeden çizgili kas tonüsünü azaltırlar. Benzodiazepinler:

• Bu gruptan diazepam ve klordiazepoksid kullanılır. Botulinum toksini:

FARMAKOLOJİ

57

57

• Fokaldistonilerin(spazmodik tortikolis gibi)tedavisinde, ayrıca blefarospazm ve şaşılığın düzeltilmesinde, anal fissür tedavisinde lokal olarak kullanılır. Etkisi 2-6 ay kadar sürer.

Siklobenzaprin:

• Akut durumlarda tercih edilir.

SELEKTİF ETKİLİ SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER

Baklofen:

• GABA-B agonistidir. • Sadece omurilik kaynaklı nörolojik hastalıklarda kullanılır.

DİĞER KAS GEVŞETİCİLER

Dantrolen sodyum:

• Sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımını ve dolayısıyla kas kasılmasını önler. Kas düzeyindeki etkisiyle, çizgili kasları gevşetir.

• En önemli kullanım yeri malign hipertermi ve malign nöroleptik sendromdur. ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR

• Psikoz (şizofreni) tedavisinde kullanılırlar.

Şizofreninin tam nedenibilinmese de en önemlineden olarak SSS’de dopaminerjik hiperaktivasyon gösterilmektedir.

Özellikle D2 ve D

3 reseptörlerinde bir aktivasyon artışı izlenmektedir.

Antipsikotik İlaçların Ekstrapiramidal Yan Etkileri: • Bu yan etkiler özellikle D2 blokajına bağlıdır. Oluşum sırasıyla şu şekildedir:

Tardif Diskinezi

FARMAKOLOJİ

58

58

Bazal gangliyonlarda post-sinaptik D2reseptör süper-sensitivitesine bağlı olarak gelişir Başlangıç genellikle Bucolingomastikatuar Sendrom (yüzde tikler, ağızda çiğneme, dilin dışarı çıkması vb) şeklinde olur Tardif diskinezi geliştiğinde; ilaç hemen kesilmemelidir. Çünkü bu, durumu daha da kötüleştirebilir Antikolinerjik etkili bir ilacın kullanılması tardif diskineziyi daha da kötüleştirir. Kolinerjik ilaçlar yararlıdır

• Fatal yan etkileri nöroleptik malign sendromdur. Kaslarda rijidite (opistotonus, trismus) ilk bulgudur. Yüksek dozda katatoni, delirium ve koma gelişebilir. Tedavisinde, dopaminerjik ilaçlar ve dantrolen-diazepam gibi kas gevşeticiler kullanılır.

• Teratojenik değildirler. FENOTİYAZİN TÜREVLERİ:

• Dört reseptörde blokaj, bir reseptörde agonist etki ortaya çıkartırlar;

• Bulantı ve kusmayı önlerler:

SSS’de 4. ventrikül tabanında area postremada bölge (Kemotriger Zone) KTZ isminde bir bölge vardır. Bu bulantı ve kusma merkezidir. Dopaminerjik nöronlardan oldukça zengindir ve bu reseptörlerin uyarılması ile bulantı-kusma ortaya çıkartır. Bu reseptörleri fenotiyazinler bloke eder ve antiemetik etki ortaya çıkartırlar.

• Prokonvülsan etkileri bulunmaktadır. Normalde sedasyon oluşturmalarına rağmen bazı ilaçlar epileptik kişilere verildikleri zaman prokonvülsan etkiler ortaya çıkartırlar:

Antipsikotikler Antidepressanlar Opiyatlar Antihistaminikler

TABLO: FENOTİYAZIN TÜREVLERİNİN ETKİLERİ

FARMAKOLOJİ

59

59

Klorpromazin Tiyoridazin Flufenazin

En hipotansif En sedatif En hepatotoksik

En kardiyotoksik Pigmenter retinopati Ejekülasyon inhibisyonu Antiemetik etki ∅

En antiemetik En antivertigo

TİOKSANTİN TÜREVLERİ

• Esas etkilerini D1 reseptörlerini bloke ederek oluştururlar.

Tiotiksen / Klorprotiksen

LOKSAPİN TÜREVLERİ: Loksapin (AP) ⇒Amoksapin (AD)

• Amoksapin loksapinden türer. Kendisi antidepresan etkilidir. Aynı zamanda antipsikotik etkisi vardır.

Bu nedenle şizoafektif bozulukta kullanılır. Şizoafektif Bozukluklarda Kullanılabilen İlaçlar • SSRI / Nöroleptik • Amoksapin • Sülpirid

BUTİROFENONLAR

• D2 reseptörlerine daha yüksek spesifiktirler. Bir antipsikotik D

2reseptörlerini ne kadar güçlü bloke ediyor ise o kadar güçlü

ekstrapiramidal yan etki ortaya çıkartır. Haloperidol:

• Antikolinerjik etkisi yoktur. • Ekstrapiramidal yan etkileri en fazla olandır. • Maninin akut tedavisinde de kullanılır. • Psikiyatri acillerinde kullanılır: Klorpromazin + Haloperidol + Biperiden • Haloperidol ve flufenazin; İM olarak uzun etkili (1-2 hafta etki süreli) depo enjeksiyonlar şeklinde kullanılabilirler.

Droperidol:

• Nörolept anestezide kullanılır.

FARMAKOLOJİ

60

60

SELEKTİF NÖROLEPTİKLER

• Bu ilaçlar D2 ve D

3 reseptörlerini selektif olarak bloke ederler.

Sulpirid:

• Antidepresan etkisi de bulunmaktadır. Bu nedenle; şizoafektif bozuklukların tedavisinde tercih edilir.

Şizoafektif bozuklukta tedavi;

SSRI / Nöroleptik

Amoksapin

Sülpirid

Pimozid:

• En uzun etkili antipsikotiktir.

ATİPİK NÖROLEPTİKLER

• Antiserotonerjik etkileri belirgindir. • D

2 reseptörlerini bloke etmezler ve bu nedenle ekstrapiramidal yan etkileri çok azd ır

Klozapin:

• D1, D

3 ve özellikle D

4 reseptörlerinde belirgin blokör etkisi bulunmaktadır.

• Negatif semptomları olan dirençli şizofrenilerde en etkili ilaçtır. • Serotonerjik reseptörlerden en belirgin olarak 5-HT

2A ve 5-HT

2C reseptörlerine karşı antagonistik

etki gösterir. 6 ve 7 numaralı reseptörleri de bloke eder. • En az sedasyon oluşturandır. • Ekstrapiramidal yan etkileri en az (kuetiapin gibi) olandır. • En önemli yan etkisi agranülositoz oluşturmasıdır. • Olanzapin ile birlikte antikolinerjik yan etkisi en çok olan AP ilaçtır.

Kuetiapin:

• En kısa etkili antipsikotiktir.

TABLO: ANTİPSİKOTİKLERİN YAN ETKİLERİ

FARMAKOLOJİ

61

61

Ekstrapiramidal toksisite Sedasyon Hipotansiyon Antikolinerjik etki

Klorpromazin En fazla En fazla

Haloperidol Çok fazla En az

Klozapin En az En az Fazla Fazla

Olanzapin En fazla

Şizofreni Tablosu Oluşturan Maddeler:

Fensiklidin (Melek tozu): NMDA reseptörlerini bloke eder. Deneysel şizofreni oluşturmak için kullanılmıştır. Ancak suistimal edilmiştir. Amfetamin

ANTİDEPRESSAN İLAÇLAR

• Depresyonun nedeni; SSS’de katekolaminerjik ve serotonerjik aktivitede azalma olarak düşünülmektedir. O zaman tedavide ya noradrenalin yada serotonini artırmak gerekir. • Teratojenik değildirler. Antidepressan ilaçların sınıflandırılması:

Amin Re-uptake İnhibitörleri Non-selektif etkililer Selektif etkililer

MAO Enzim İnhibitörleri Non-selektif etkililer Selektif etkililer

1) TRİSİKLİK ANTİDEPRESSANLAR

• Hem NA hem de serotonin reuptake’ini bloke ederler. • Antidepresan etkileri; 2-3 hafta sonra ortaya çıkar. • Antikolinerjiktirler. • α-blokör etkileri vardır (ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler). • Sedasyon ve kilo alımı oluştururlar (Histamin reseptörlerini bloke ettikleri için) • DA’in re-uptake’ini de bloke ettikleri için psikozlu hastalarda psikozu agreve edebilirler. • Maniyi artıracakları için bipolar hastalıkta kullanılmamalıdırlar.

FARMAKOLOJİ

62

62

Antidepresan Zehirlenmesi:

• Antikolinerjik bulgular • Kardiyotoksik etki

İntrakardiyak iletimde yavaşlama oluştururlar (QT intervalinde uzama). Ölüm nedeni ventriküler aritmidir.

• Zehirlenme durumunda; fizostigmin ve antiaritmik olarak da lidokain kullanılır. Trisiklik antidepresan zehirlenmesinde QT uzamasına bağlı şiddetlibir kardiyak

depresyon vardır. Bütün antiaritmikler kardiyak depresyon ortaya çıkartır. Bu yüzden çok şiddetlikardiyak depresyon olan TAD zehirlenmesinde kalbi en az deprese eden lidokain kullanılır.

Bu nedenle çok şiddetli kardiyak depresyon olan aşağıdaki üç endikasyonda da lidokain ilk tercih konumundadır;

• MAO inhibitörleri ile birlikte veya onların kesilmesini izleyen 15 gün içinde kullanılmamalıdırlar. • SSS’de depresyon yapan maddelerle birlikte kullanılmamalıdırlar. • Guanetidin, metildopa ve klonidin gibi nöron içine girerek antihipertansif etki oluşturan ilaçlarla

birlikte kullanılırsa; bu ilaçların antihipertansif etkileri belirgin olarak azalır. Lidokain Endikasyonları Dijital intoksikasyonu Trisiklik antidepresan intoksikasyonu Akut MI sonrası

Kullanım Kontrendikasyonları:

Epilepsi Glokom Prostat hipertrofisi Karaciğer yetmezliği Tüm kalp hastalıkları

SSS’de Depresyon Oluşturmasına Rağmen Prokonvülsan Etkili İlaçlar

• Antipsikotikler • Antidepresanlar • Antihistaminikler • Opiyatlar

İmipramin:

Çocukluk çağı depresyonu → İmipramin Enüresis nokturna → İmipramin Panik bozuklukları → İmipramin / SSRI / Alprazolam

FARMAKOLOJİ

63

63

İmipramin ⇒ Desipramin Amitriptilin ⇒ Nortriptilin

Amitriptilin:

• Antikolinerjik etkisi en fazla olan antidepresandır. Klomipramin:

• Serotoninin re-uptake’i üzerine etkisi oldukça selektiftir. • Anti-obsesyonel etkisi en güçlü olan antidepressan ilaçtır.

Desipramin:

• NA re-uptake’ini en güçlü bloke eden antidepresan ilaçtır. Protriptilin:

• En uzun etkili antidepresandır (t1/2 = 80 saat).

Amoksapin: • Loksapinin (bir dopamin reseptör blokörü) metabolitidir ve kendisi de bir DA reseptör

blokörüdür. Böylelikle hem bir nöroleptik, hem de antidepresandır. Şizoafektif bozuklukta tedavi; SSRI / Nöroleptik Amoksapin Sülpirid

• Ekstrapiramidal yan etki oluşturan tek AD’dır.

Amoksapin DA ⇒ Antagonisti AD Bupropion DA ⇒ Agonisti AD

Maprotilin / Oxaprotilin:

• NA re-uptake’ine en selektif antidepresan ilaçlardır. 2) ATİPİK ANTİDEPRESANLAR:

Nefazodon / Trazodon: • En kısa etkili antidepresan; nefazodon’dur.

Bupropion: • Dopamin re-uptake’ine daha selektif bir antidepresandır.

Mianserin / Mitrazapin: • 5-HT ve NA otoreseptörlerini bloke ederek, bu nörotransmitterlerin salınımını artırır.

3) SELEKTİF SEROTONİN RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SSRI):

• Serotoninin geri alımını bloke ederek, sinaptik kavşaklarda serotonini biriktirirler ve SSS’de

FARMAKOLOJİ

64

64

serotonerjik aktiviteyi artırırlar. • Serotonin re-uptake blokörleri obsessif-kompulsif hastalıkta oldukça güçlüdürler. • Panik bozukluklarının tedavisinde kullanılırlar. • Bulimia nervosa tedavisinde oldukça etkilidirler.

Obsessif-Kompulsif Hastalık;

Klomipramin ve SSRI’lar

Fluoksetin:

• Metaboliti olan norflluoksetinle birlikte etki süresi oldukça uzundur (t1/2 = 240 saat)

• Karaciğerde sitokrom p450 iso-enzimlerinin potent bir inhibitörüdür. Paroksetin:

• 5-HT re-uptake’ini en güçlü bloke eden antidepresan ilaçtır. Sitalopram:

• 5-HT re-uptake’ine en selektif olan antidepresan ilaçtır. Sertralin Fluvoksamin Sibutramin

4) MAO İNHİBİTÖRLERİ:

Non-Selektif MAO İnhibitörleri:

Tranilsipromin Pargilin Fenelzin İsokarboksazid

FARMAKOLOJİ

65

65

Maklobemid:

• Selektif MAO-A inhibitörüdür. • Etkisi daha çabuk başlar (10 gün içinde). • Atipik depresyonda kullanılır. • Sağlam kişilerde kullanılırsa psişik stimülasyon yapabilirler. • Antikolinerjik yan etkisi yoktur.

ANTİMANİK İLAÇLAR

Lityum (Li): • Bipolar hastalığın tedavisinde kullanılır. • Mani tedavisinde kullanılır ve bu etkisi 1-2 hafta sonra ortaya çıkar. • Böbreklerden GF ile atılır.

TABLO: MANİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

Akut Tedavi Proflaksi

Antipsikotikler Karbamazepin

Benzodiazepinler Valproik asid

Lityum Karbamazepin

Etki mekanizmaları: 1. İnozitol Monofosfataz enzimini inhibe ederek serbest inozitol oluşumunu engeller ve sinyal iletimi

yavaşlatır. 2. Lityum moleküler olarak sodyuma çok benzer ve aynı Na gibi hücre içine girer ve Na’un yerine

aksiyon potansiyeli oluşturur. Ancak hücre içinde etkisini oluşturduktan sonra tekrar hücre dışına kolay atılamaz. Sürekli uyarılmaya bağlı hücre depolarizasyon durumunda kalır. Depolarizasyonla blok ortaya çıkartan ilaçlar;

♦ Nikotin ♦ Süksinilkolin ♦ Lityum Yan Etkileri:

• Toksisitenin ilk belirtisi tremordur. • Diabetes insipidusa benzer bir tablo ortaya çıkartır ve ve buna bağlı olarak poliüri ve natriüri

ortaya çıkartır.

FARMAKOLOJİ

66

66

DI benzeri tablo oluşturan en önemli ilaçlar; ♦ Lityum ♦ Demekloksiklin ♦ Metoksifluran ♦ Alkol

• Guatrojen etkilidir (hipotiroidi) • Lökositoz • Akut İntoksikasyon:

Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar; ♦ Barbitüratlar ♦ Lityum ♦ Fenilbutazon ♦ Sülfonamid ve türevleri ♦ Sodyum natriprussit ♦ Amiodaron

Şiddetli diare, konvülsiyonlar, fokal nörolojik defisitler ve koma gelişir. Çok küçük moleküllü bir madde olduğundan dolayı GİS’den emilimini azaltmak için aktif

kömür kullanmak çok faydalı değildir.

Ozmotik diüretikler, asetazolamid, triamteren ve metilksantinler; lityumun atılımını hızlandırır.

Hipernatremi; lityumun tubüler reabsorpsiyonunu azaltır ve lityumun vücuttan atılımını artırır. • Süte belirgin olarak geçer. Bebekte “floppy baby” sendromu (hipotoni, siyanoz) oluşturabilir. • Gebelikte kullanılırsa fetal kardiyak anomaliler (Ebstein anomalisi) gelişebilir.

Karbamazepin:

• Akut antimanik etki gösterir. Lityuma yanıt vermeyen olgularda proflakside ilk tercihtir. Nöroleptikler (Haloperidol):

• Akut antimanik etki gösterirler.

ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

Fenitoin / Difenilhidantoin:

• Hem Na hem de Ca kanallarını bloke eder. Böylelikle membran stabilizasyonu ortaya çıkartır. • Parsiyel nöbetlere ve Grand-mal epilepsiye karşı en etkili ilaçtır.

FARMAKOLOJİ

67

67

Yan Etkileri:

• Vestibülo-serebellar sistemde disinhibisyon oluşturabilir. • Gingiva hipertrofisi • Hirsutizm • Ostomalazi • Megaloblastik anemi (folik asit eksikliğine bağlı): • Yaygın LAP • Hodgkin gelişim insidansını artırabilir. • Teratojeniktir.

Karbamazepin:

• Moleküler yapı olarak TAD’lardan imipramine benzer. • Adenozin agonistidir. • Na kanal blokajı yapar. • Fenitoinin kullanıldığı tüm epilepsi türlerinde ilk tercihtir. • Mental fonksiyonları en az etkileyen antiepileptiktir. • Trigeminal nevraljide en tercih edilen ilaçtır. • Plazma vazopressin düzeyini yükselttiği için diabetes insipidus tedavisinde kullanılır. • Yapıca imipramine çok benzediğinden, antikolinerjik yan etkileri en fazla olan antiepileptiktir. • Porfirialı hastalarda kullanılmamalıdır.

Fenobarbital:

• Fenitoinin kullanıldığı epilepsi türlerinde çocuklarda tercih edilir. • Febril konvülsiyon tedavisinde ilk tercihtir.

Primidon:

• Esansiyel tremorda kullanılır.

Etosüksimid:

• T tipi Ca kanal blokörüdür. • Absens tipi nöbetlerin primer ilacıdır.

Sodyum Valproat (Valproik Asit):

• Üç etki mekanizması vardır: Na kanallarını bloke eder. Glutamik Asid Dekarboksilaz enzim aktivatörü ve GABA transaminaz enzim inhibitörüdür. T tipi Ca kanal blokörüdür.

• En geniş spektrumlu antiepileptiktir. Hem grand-mal hem de absens nöbetlerinde etkilidir. Hem Grand-mal, hem de absens nöbetlerinde kullanılabilen ilaçlar: Valproik asit

FARMAKOLOJİ

68

68

Klonazepam Lamotrigin Zonisamid

• Myoklonik nöbetlerde en etkili ilaçtır. • İdiosenkratik olarak fatal hepatit ve pankreatit yapabilir.

Benzodiazepinler:

• Proflaksi: Klonazepam / Klorazepat • Akut tedavi: Diazepam / Lorazepam

Vigabatrin (Vinil-GABA):

• GABA transaminaz enziminin irreversibl inhibitörüdür. • İnfantil spazmlarda (West sendromu) kullanılır (Bu endikasyonda ACTH kullanımı da vardır).

Felbamat:

• Glutamat NMDA reseptörlerinin glisin bağlanma yerini bloke eder. Lamotrigin:

• Glutamat ve aspartat salınımını inhibe eder. •Na kanal blokörüdür.

Asetazolamid:

• Karbonik anhidraz inhibitörüdür. • Absens nöbetlerinde etkilidir.

Trimetadion:

• T tipi Ca kanallarını bloke eder. • Artık kullanılmamaktadır.

T Tipi Kalsiyum Kanal Blokörü Antiepileptikler

• Etosüksimid

• Valproik asid

• Trimetadion

ANTİPARKİNSON İLAÇLAR

• Normalde SSS’de bazal gangliyonlarda dopaminerjik / kolinerjik bir denge vardır. Eğer bu denge

dopaminin azalması yada asetilkolinin artırması şeklinde değişirse Parkinson tablosu ortaya çıkar. Bu durumda tedavide yapılması gereken;

♦ Ya dopaminerjik aktiviteyi artırmaktır.

FARMAKOLOJİ

69

69

♦ Yada SSS’de kolinerjik aktiviteyi azaltmaktır.

• Dopaminerjik etkili ilaçlarla; en belirgin düzelme bradikinezide görülür.

TABLO: DOPAMİNERJİK ETKİLİ İLAÇLAR

Dopaminerjik Etkili İlaçlar Dopamin prekürsörü Levodopa DA reseptör agonistleri Bromokriptin Lizurid

Pergolid Apomorfin DA salınımını artıranlar Amantadin

MAO-B inhibitörleri Selegilin

COMT inhibitörleri Tolkapon / Entakapon

Levodopa (L-DOPA):

• L-dopa analoğudur ve dopaminin prekürsörüdür (Dopamin doğrudan santral sinir sistemine geçemediği için prekürsörü kullanılır).

• Periferdeki dopa dekarboksilaz enzimi de L-dopa’yı dopamine dönüştürür. Bu istenmeyen bir durumdur. Çünkü L-dopa, santral sinir sistemine daha az geçer ve etkisi belirgin olarak azal ır.

• Levodopanın periferdeki bu dönüşümünü azaltmak için dopa dekarboksilaz inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanmak gerekir.

Dopa Dekarboksilaz İnhibitörleri ♦ Karbidopa ♦ Benserazid

• L-Dopa’yı dopa dekarboksilaz inhibitörü ile kombine etmenin 2 avantajı vardır:

1. Periferde levodopanın dopamine dönüşümü azalacığı için SSS’ndeki düzeyi artar ve tedavi

FARMAKOLOJİ

70

70

için gereksinilen doz azaltılmış olur. 2. L-Dopa periferde daha az dopamine dönüşeceği için, yüksek doz kullanıma bağlı periferik

yan etkileri de azaltılmış olur. • Pridoksin, dekarboksilaz enzimlerinin ko-faktörüdür. Levodopanın periferde DA’e

çevriminiarttırarak, levodopanın santral etkisini azaltır.

Levodopa’nın Yan Etkileri: En sık görülen yan etkisi bulantı-kusmadır (KTZ’de uyarı ortaya çıkardığı için). Diskinezi Coombs testini pozitifleştirebilir.

Coombs testi pozitifliği ve otoimmün hemolitik anemi oluşturan iki dopa soyadlı ilaç vardır; - Levodopa - Metildopa

Kontrendikasyonları: ♦ Malign melanom (dopamin melaninin prekürsörüdür) ♦ Psikoz

Bromokriptin:

• Bir ergot alkaloididir. • Hiperprolaktinoma tedavisinde de kullanılır. • D

2 reseptör agonistidir.

• D1 reseptörlerinin parsiyel agonistidir.

• Eritromelalji oluşturabilir. • Retroperitoneal fibrozis yapabilir.

Lizurid:

• Postsinaptik D

2 reseptörlerini aktive eder.

Pergolid:

• Postsinaptik D

1 ve D

2 reseptörlerini aktive eder.

Selejilin:

• MAO-B enziminin selektif ve irreversibl inhibitörüdür. • Hastalığın başlangıç döneminde kullanılır.

Entakapon / Tolkapon:

FARMAKOLOJİ

71

71

• Periferik etkili COMT inhibitörleridir.

Amantadin: • Hem dopaminerjik, hem de antikolinerjik etkisi vardır. • Livedo reticularis oluşturabilir.

SANTRAL ANTİKOLİNERJİKLER: • En belirgin olarak tremoru düzeltirler.

Biperiden Benztropin Triheksifenidil

SSS STİMÜLANLARI 1) KONVÜLSİYON YAPICI İLAÇLAR (ANALEPTİKLER)

• Solunum hız ve derinliğini artırdıkları için solunum depresyonunu düzeltmek için kullanılırlar.

Kafein / Teofilin / Teobromin (Metilksantinler):

• İnhibitör özellikteki adenozin reseptörlerini bloke ederler. • Fosfodiesteraz enzimini inhibisyonuna bağlı cAMP ve cGMP düzeyini arttırırlar.

Etkileri: • Psikostimülan etki oluştururlar, ancak bellek fonksiyonları üzerinde herhangi bir fasilitasyon oluşturmazlar. • SSS etkisi en fazla olan kafeindir. • İntakranial damarlarda vazokonstrüksiyon oluşturarak BOS salınımını azaltır ve kafa içi basıncı

düşürürler. • Diüretik etkileri vardır. • En fazla teofilinde olmak üzere pozitif inotrop ve kronotrop etki gösterirler • Teofilin, bronş düz kaslarını gevşetir.

Doksapram:

• En güvenli analeptiktir. Striknin:

• Post-sinaptik glisin-A reseptörlerini inhibe eder. • Konvülsan ilaçlar içinde en az seçici olandır.

2) PSİKOSTİMÜLANLAR

Amfetamin: • NA, dopamin ve serotonin’in salınımını stimüle ederler ve bu aminlerin re-uptake’lerini de kısmen azaltırlar. • Hem fiziksel, hem de zihinsel performansı artırırlar. Öğrenmeyi belirgin fasilite ederler. • İştahı azaltırlar. • Solunumu stimüle ederler.

FARMAKOLOJİ

72

72

• Taktil ve işitsel halusinasyonlar oluşturabilirler. • Kronik kullanımda; dopamin hiperaktivasyonuna bağlı amfetamin psikozu oluşturur. Tedavisinde antipsikotikler (Klorpromazin / Haloperidol) kullanılır. • Psişik bağımlılık oluştururlar, fiziksel bağımlılık potansiyelleri ise çok azdır.

Hiperkinetik çocuk hastalığı

• Amfetaminler (Metilfenidat / Desktroamfetamin / Pemolin) • TAD • Klonidin

• Fenfluramin bir dönem obesite tedavisinde kullanıldı. Kokain:

• NA, serotonin ve dopaminin re-uptake’ini bloke eder.

GENEL ANESTEZİKLER

• SSS’de non-selektif bir depresyon oluştururlar. • GA maddeler, nöronal lipid membranın kalınlığını ve akışkanlığını arttırırarak; Na kanallarını

bloke ederler. GA’lerin Etkisinin Sonlandırılması:

• Redistribüsyona uğrayarak beyinden uzaklaştırılmaları; anestezik maddelerin etkilerinin sonlandırılmasında en önemli faktördür.

ATILIM VE METABOLİZMA: • İntravenöz genel anestezikler karaciğerde metabolize edilir ve vücuttan atılırlar. • İnhalasyon yolu ile uygulanan genel anestezikler belli oranlarda karaciğerde metabolize edilirler ve

flor açığa çıkarırlar. Bir GA madde karaciğerde ne kadar az metabolize ediliyorsa, o kadar iyi bir genel anesteziktir.

FARMAKOLOJİ

73

73

GA’ler ile ilgili 2 önemli parametre:

1. Minimum Alveolar Konsantrasyon (MAK): 100 kişinin %50’sinde genel anestezi oluşturan doz. Genel anesteziklerin potensini gösterir. MAK değeri ne kadar düşük ise, o ilaç o kadar güçlü bir maddedir. En güçlü GA madde metoksifluran, en zayıf genel anestezik madde ise N

2O’dur.

2. GA’lerin kandaki çözünürlükleri: Bu çözünürlük derecesini“Kan/gaz partisyon katsayısı”(Oswald katsayısı)gösterir. Bir GA’in kandaki çözünürlüğü ne kadar fazla ise, hastanın anesteziye girmesi o kadar geç olur.

Halotan: • Kardiyak outputu düşürür ve hipotansiyon oluşturur. • Kalbin katekolaminlere duyarlılığını en fazla artıran GA’dir (Aritmojen etki potansiyeli yüksektir). • En hepatotoksiktir (Çocuklarda hepatotoksik değildir). • En fazla malign hipertermi oluşturan GA’dir.

Metoksifluran:

• En güçlü genel anesteziktir (MAK değeri en düşüktür). • Vücutta en fazla metabolize edildiği için flor açığa çıkarır ve buna bağlı olarak diabetes insipidus

oluşturur.

Sevofluran: • Miyokardda katekolamin duyarlılığını en az artıran GA’dir.

Azot protoksid / Nitröz oksid (N2O):

• Genel anestezik etki gücü zayıftır. Buna karşılık güçlü analjeziktir. • Hastalar anestezi sırasında seksüel içerikli rüyalar görebilir. • B

12 vitamin eksikliği oluşturabilir.

• Vücut boşluklarında birikmeye çok eğilimlidir ve bu bölümlerde volüm genişlemesi oluşturur. • N

2O anestezisinden ayılma sırasında difüzyon hipoksisi denilen bir tablo gelişebilir.

Ketamin:

• NMDA reseptör blokörüdür. • Disosiyatif anestezi (çevreden kopma durumu) oluşturur. • Anestezi sonrası psikoz hali görülebilir. • Bütün GA’lerin tersine kan basıncını ve kardiyak output’u arttırır (bu durum şoklu

hastalarda önemli bir avantajdır). • Güçlü analjeziktir. • Solunum depresyonu oluşturmaz. • Dış salgı bezlerinin salgısını artırdığı için atropinle birlikte kullanılması gerekir.

Propofol:

• Out-patient cerrahide (ayaktan müdahaleler) en iyi ilaçtır. Mental durumun berraklığını iyi korur Bulantı-kusmayı en az geliştirir.

• Plasentayı geçmez. Hamilelerde kullanılabilir. • Kafa içi basıncı azaltır (tiopental gibi).

FARMAKOLOJİ

74

74

Etomidat: • Koroner hemodinamiyi iyi korur. • 11-β hidroksilaz enzimini inhibe eder.

Etil klorür: • Ciltte buharlaşma ile soğutucu etki oluşturur.

Tiopental: • Solunum depresyonu ve laringospazm ortaya çıkartır.

Opioidler: • Cerrahi sırasındaki analjeziyi elde etmek için kullanılırlar. • Fentanil, alfentanil ve remifentanil bu amaçla en çok kullanılanlardır. • Çizgili kaslarda rijidite ortaya çıkartırlar.

Nörolept analjezi: • Fentanil + droperidol kombinasyonu kullanılır.

NÖROLEPT ANESTEZI:

• Fentanil + droperidol + nitroz oksit kombinasyonu kullanılır.

FARMAKOLOJİ

75

75

LOKAL ANESTEZİKLER

• Nöron membranında Na kanallarını bloke ederler ve böylelikle aksiyon potansengellerler.

Lokal anesteziklerle duyuların kaybolma sırası şu şekildedir:

• Ağrı • Sıcaklık • Dokunma • Propriosepsiyon • Kaybolan duyuların geri dönmesi ise tam tersi sıra ile olur.

Sınıflandırma:

• Ester yapılı olanlar; plazmada psödokolinesterazlar tarafından parçalanırlar. • Amid yapılı olanlar; karaciğerde N-dealkilasyonla metabolize edilirler.

Sistemik Yan Etkileri:

• KVS ve SSS’inde depresan etki oluştururlar. • Hipotansiyon (en belirgin spinal anestezi sırasında oluşur) • Kardiyak aritmiler ve kalp durması (bupivakain) • Ester yapılı olanlara karşı alerjik reaksiyonlar sıktır. • Ölüm nedeni solunum felcidir.

1) ESTER YAPILILAR:

FARMAKOLOJİ

76

76

Prokain: • Etki gücü en zayıf LA’dir. iyelinin oluşumunu • En kısa etkili LA’dir. • En fazla alerjik reaksiyona yol açan LA’dir.

Kokain:

• Vazokonstrüksiyon oluşturan tek LA’dir.

Benzokain Tetrakain

2) AMİD YAPILILAR:

Lidokain:

• Her tip lokal anestezide uygulanabilir.

Prilokain:

• Methemoglobinemi oluşturur.

Bupivakain:

• En kardiyotoksik LA’dir. • Duyusal sinir liflerine seçiciliği çok yüksektir.

Ropivakain:

• Bupivakain’den daha fazla olarak duyusal liflere seçicidir • En uzun etkili LA’dir.

NARKOTİK ANALJEZİKLER

• Sadece analjezik etkiler ortaya çıkartırlar. Antipiretik ve antiinflamatuar etkisi yoktur. • Etkilerini G-proteinleri (Gi) üzerinden gösterirler.

ENDOJEN OPİYAT MADDELER: 1. ENKEFALİNLER:

• µ1 ve ∆ reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartır.

• SSS’de en fazla ağrı yollarının geçtiği substansia gelatinosada bulunurlar. 2. DİNORFİN

• Kappa reseptörleri üzerinden etki ortaya çıkartır. • SSS’de en fazla substantia nigrada bulunurlar.

FARMAKOLOJİ

77

77

3. ENDORFİN • Proopiomelanocortin (POMC)’den sentezlenir. POMC’in parçalanmasıile;önce ACTH ve β-lipotropik hormon ve MSH oluşur. β-lipotropik hormondan ise β-endorfin oluşur. • µ reseptörlerini etkiler.

TABLO: OPİYAT RESEPTÖRLERİ VE ETKİLERİ

Reseptör tipi Agonist Etkileri µ1 (OP3) Endomorfin

Enkefalin Endorfin Morfin

Supraspinal analjezi ve sedasyon gibi santral etkiler oluşturur. Miyozis. En fazla bağımlılık oluşturan reseptördür.

µ2 (OP3) Endomorfin Endorfin Morfin

Solunum merkezinin inhibisyonu, KVS ve GİS etkileri (konstipasyon) belirgindir. Analjezide rol oynamaz.

Delta (OP1) Enkefalinler Heyecan ve duygulanımla ilgili ruhsal olaylarda rol oynar (limbik sistemde yaygındır). Solunum inhibisyonu, kognitif fonksiyonlar, GİS ve KVS etkileri

Kappa (OP2) Dinorfinler Pentazosin Butofanol Nabufin

Psikomimetik etkiler, diürez, sedasyon, disfori, miyozis vetalamustan beyin korteksine duyusal uyarı akımının modifikasyonu

Sigma Morfin Halüsinasyonlar ve genel olarak psikomimetik etkiler. Midriyazis.

TABLO: OPİYAT RESEPTÖRLERİNİN ANALJEZİDE ETKİLERİ

Analjezide Etkili Reseptörler Analjezide Rol Oynamayan Reseptörler µ1 ∆ κ µ2 Sigma

FARMAKOLOJİ

78

78

Ağrı Yolları:

• Spinal analjezi yolu:

A∆ ve C lifleri ağrı duyusunu medulla spinalise getirir. Medulla spinaliste sinaps yapar ve

lateral spinotalamik traktus olarak SSS’e gider. Ağrı duyusu ilk olarak talamusa gelir ve burada derecelendirme yapılır (ne kadar ağrıdığına karar verilir). Talamustan yukarıya postsantralgyrusa gider. Postsantralgyrustalokalizasyon

yapılır(neremizin ağrıdığına karar verilir). Talamustan bir dal limbik sisteme gider. Limbik sistem emosyonel davranışlardan sorumludur (ağrılı uyaranla ağlamak). Bir dal da frontal loba gider. Burada ağrının bilinçli değerlendirmesi yapılır (ağrılı uyaranlardan kaçınmak). Lateral spinotalamik traktus talamusa gelmeden bir dal daha ayrılır. Bu retikülodiensefalik

yoldur. Ağrının otonomik komponentinden sorumludur (ağrılı uyaranla göz bebeklerinin büyümesi).

• Supraspinal analjezi yolu: Periakuaduktal gri cevherden çıkıp aşağıdaya doğru inen bir yol vardır. Yol serotonerjiktir

(Serotininde bir çıkan bir deinen yololduğundan bahsetmiştik). Serotonininikitane kotransmitteri vardır. Substans P ve enkefalin. Substans P ağrıyı periferden santrale iletir. Kişi santral sinir sisteminde Supstans P’nin götürdüğü ağrıyı öğrenir ve buna uygun enkefalin salgılar ve ağrıyı baskılar.

♦ Kişiler arasında ağrıya dayanıklılığın farklı olmasının en önemli nedeni budur. Bazı

FARMAKOLOJİ

79

79

kişiler (genelde sosyokültürelseviyesiyüksek olanlar)Substans P’nin santralsinir sistemine götürdüğü ağrıyı daha iyi öğrenir ve enkefalin salgısını artırarak ağrıyı daha iyi baskılayabilir.

1) MORFİN VE TÜREVLERİ Morfin:

• Karaciğerde büyük kısmı inaktif metabolit olan morfin-3-glukuronat’a dönüşür.

• Daha az bir kısmı ise aktif metabolit olan morfin-6-glukronat’a dönüşür.

MorfininEtkileri: • Spinal ve supraspinal analjezi • Solunum depresyonu (KİBAS tablosu) • Antitussif etkilidir. • Bulantı-kusma oluşturur (Kemotrigerzonu uyararak). • Miyozis oluşturur • Hipotermi • Histamin salınımna yol açar (hipotansiyon ve bronkokonstrüksiyon). • Konstipasyon oluşturur.

Opiyatların Kontrendikasyonları: Kafa travması Konvülsif hastalıklar KOAH ve kor-pulmonale Hipovolemi Adrenal yetmezlik Gebelik Prostat hipertrofisinde

Akut Opiyat Zehirlenmesi:

• Bilinç kaybı, solunum depresyonu, bulantı-kusma, kafa içi basınç artışı, burun çevresinde şiddetli kaşıntı, oligüri, kas tonüsünde gevşeklik, hipotermi, nonkardiyak pulmoner ödem

• İleri derecede miyozis (toplu iğne başı pupil).

Opiyat Yoksunluk Sendromu:

• Tremor, midriyazis, kan basıncında artma ve taşikardi, diare ve ejekülasyon oluşur. • Kaz derisi görünümü (piloereksiyon). • Morfin yoksunluk sendromundaki sempatik hiperaktivitenin tedavisinde klonidin kullanılır.

Tolerans gelişmeyen etkileri: Miyotik Konstipasyon

Kodein (Metilmorfin):

• Düşük dozlarda sadece antitussif etki oluşturur. • Yüksek dozlarda ise karaciğerde morfine dönüşerek analjezi de oluşturur.

FARMAKOLOJİ

80

80

2) MORFİNİN YARI SENTETİK TÜREVLERİ

Heroin (Diasetilmorfin): • En çabuk bağımlılık oluşturan ve oldukça kısa etki süreli bir opiyattır.

3) SENTETİK AGONİSTLER Meperidin:

• Antitussif etkisi yoktur. • Antikolinerjik yan etkileri nedeniyle miyotik etkisi çok azdır. Yüksek dozlarda atropin benzeri

etkisi nedeniyle, tam tersine midriyazis yapabilir. • Doğum ağrılarını, uterus kontraksiyon kuvvetini düşürmeden geçirmesi nedeniyle obstetride

tercih edilir. Metadon:

• Morfin bağımlılığının tedavisinde kullanılır. • Bu ilacın kesilmesi ile en geç başlayan ve en uzun süren ancak opiyatlar içerisinde en

hafif abstinens sendromu oluşur.

Sufentanil / Fentanil / Alfentanil / Remifentanil:

• Analjezik etki gücü en yüksek olan opiyatlardır (en güçlüsü sufentanildir).

Analjezik Etki Güçleri: Sufentanil > Remifentanil > Fentanil > Alfentanil > Morfin > Meperidin

• Remifentanil; plazmada pseudokolinesterazlar tarafından parçalandığı için en kısa

etkilidir. Levometadil (L-Asetilmetadol): • En uzun etkili opiyattır.

Difenoksilat / Loperamid: • Antidiareik olarak kullanılırlar.

4) AGONİST-ANTAGONİST (PARSİYEL AGONİST) OPİOİDLER: • Tek başına verildiklerinde agonist, full agonist ile birlikte verildiklerinde antagonist etki oluştururlar. • Daha az solunum depresyonu ve daha az bağımlılık oluşturur.

Nalorfin Nalbufin Pentazosin Butorfanol Buprenorfin Tramadol

5) NARKOTİK ANTAGONİSTLER • Narkotik analjezik zehirlenmesinde kullanılırlar. • µ, ∆ ve K üzerine tam antagonistik etki oluşturarak, opioidlerin etkisini ortadan kaldırırlar. • Reseptörleri bloke etme sırası; µ > ∆ > K > sigmadır.

FARMAKOLOJİ

81

81

• Mü reseptörlerine yüksek affiniteleri nedeniyle respiratuar depresyon ilk düzelttikleri bulgulardan birisidir. • Bağımlılık yapmazlar. • Etkilerine tolerans gelişmez.

Naloksan Naltrekson

OTAKOİDLER

Otakoidler yapılarına göre üç gruba ayrılırlar;

TABLO: YAPILARINA GÖRE OTAKOİDLERİN SINIFLANDIRILMASI

Polipeptitler Dekarboksile a.a.’ler Yağ asitleri Kininler Anjiotensinler Endotelin Substans P VIP CGRP Nöropeptit Y

Histamin Serotonin

Eikosanoidler PAF

HİSTAMİN

FARMAKOLOJİ

82

82

Nörotransmitterlerin Metabolitleri NA → VMA / MHPG Dopamin → Homovanilik asid Serotonin → 5-HIAA Ach → φ GABA → Süksinik semialdehit Glutamat → Glutamin

Nörotransmitter Sentez İnhibitörleri

Tritokalin Histidin dekarboksilaz enzimini bloke eder

Metildopa / Benserazid / Karbidopa Dopa dekarboksilaz enzimini bloke eder

Metiltirozin Tirozin hidroksilaz enzimini bloke eder

Hemikolinyum Kolinin re-uptake‛ini bloke eder

Klorfenilalanin Triptofan hidroksilaz enzimini bloke eder

Histamin reseptörleri

H1 → Düz kas H2 → Organ (mide, myokard, uterus) H3 → SSS H4 → Eosinofil, nötrofil

Histaminin vücutta bulunduğu yerler; • Histamin vücutta en fazla mast hücrelerinde bulunur. Mast hücrelerinde histamin, heparinle birlikte

sentezlenir, birlikte depolanır ve birlikte salınır. Eğer ortama histamin salınıyorise, mutlaka heparinde salınıyordur.

• Histamin santral sinir sisteminde en fazla hipotalamusta bulunur.

FARMAKOLOJİ

83

83

Histamin salınımına yol açan eksojen maddeler:

48-80 maddesi (En güçlüsü) Atropin Kürar Morfin

Histamin salınımına yol açan endojen maddeler:

Endotelin (En güçlüsü)

Nörotransmitterlerin SSS’de En Fazla Bulundukları Yerler NA → Locus Coreuleus Ach→ Nuc. Basalis Serotonin→ Raphe Nuc. Histamin→ Hipotalamus Dopamin → Nigrostrial Yolak GABA Glutamat → Herhangi özel bir lokalizasyon yok

Etkileri: • Histaminin vücutta oluşturduğu etkiler asetilkolinin etkilerinin aynısıdır.

Yani damarlarda vazodilatasyon, diğer düz kaslarda konstrüksiyon ve tüm dış salgılarda artış ortaya çıkartır.

Aralarındaki tek fark histamin taşikardi, asetilkolin bradikardi ortaya çıkartır. I.HİSTAMİNİK İLAÇLAR

TABLO: HİSTAMİNİK İLAÇLARIN RESEPTÖR SELEKTİVİTESİ

H1 reseptör agonistleri H2 reseptör agonistleri H3 reseptör agonistleri ♦ Betahistin ♦ 2-Metilhistamin

♦ Betazol ♦ 4-Metilhistamin

♦ α-Metilhistamin

Betahistin: • Meniere hastalığının tedavisinde kullanılır.

Betazol: • Aklorhidri teşhisinde kullanılır.

FARMAKOLOJİ

84

84

II. ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR

H1 RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

Antihistaminik = Antikolinerjik +

Sedasyon Antihistaminik = Antikolinerjik + Sedasyon

• SSS’de genellikle sedasyon oluştururlar. Epilepsili hastalarda mutat dozlarda konvülsiyona yol açarlar.

• SSS’de antikolinerjik oldukları için antiparkinson etkileri bulunmaktadır. • Bu grup ilaçlar genelde aritmojen yan etkiler ortaya çıkartırlar (QT uzaması gibi). Bu yan etkiyi en

fazla oluşturanlar terfenadin ve astemizoldur. Antazolin ise tam tersine antiaritmik etki gösterir.

SSS‛de sedasyon ortaya çıkarmasına rağmen epileptik bir hastada prokonvülsan olan ilaçlar:

♦ Antipsikotikler ♦ Antidepresanlar ♦ Antihistaminikler ♦ Opiyatlar

Endikasyonları:

• Mevsimsel allerjik rinit ve ürtiker • Antiemetik (Prometazin) • Hareket hastalığı tedavisi (Dimenhidrinat, Meklizin, Buklizin, Sizlizin)

Hareket hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar Antihistaminikler (H1 reseptör blokörleri) Skopolamin

TABLO: ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR

Birinci Jenerasyon İkinci Jenerasyon

FARMAKOLOJİ

85

85

♦ Karbinoksamin ♦ Difenhidramin ♦ Dimenhidrilat ♦ Antazolin ♦ Klorfeniramin ♦ Prometazin ♦ Meklizin / Buklizin / Sinarizin ♦ Hidroksizin

♦ Astemizol ♦ Terfenadin ♦ Loratidin ♦ Setirizin ♦ Akrivastin

Kan-beyin bariyerini geçebilirler ve sedasyon ortaya çıkartırlar

Kan beyin bariyerini geçemezler ve sedasyon ortaya çıkartmazlar

En kısa etkili Karbinoksamin

En uzun etkili Astemizol (Etkisi en geç başlayan da olduğu için akut anaflaksi tedavisinde yeri yoktur

• Difenhidramin en sedatif olan antihistaminiktir (LA etkisi güçlü olduğu için) LA ilaçlar dışında LA etki ortaya çıkaran iki ilaç grubu vardır β-blokörler (en fazla bu etkiyi ortaya çıkartan Propranololdur) H1 reseptör blokörleri (en fazla bu etkiyi ortaya çıkartan Difenhidramindir)

Yan Etkileri:

• Sedasyon (en sık görülen yan etkidir) • Parasempatolitik yan etkiler • Aritmojen etkiler (QT uzaması) (Özellikle terfenadin ve astemizol)

H2 RESEPTÖR BLOKÖRLERİ: Bazal asit salınımını ↓ Stimüle edilmiş asit salınımını ↓ Noktürnal asit salınımını ↓ Pepsin salınımını ↓ İntrensek faktör salınımını ↓ Gastrin salınımı ↑

Simetidin:

FARMAKOLOJİ

86

86

• En kısa etki süreli olandır. • Anti-androjenik etkilidir. Dihidrotestosteron reseptör blokajı ortaya çıkartır. • Sitokrom p450 enzim inhibisyonu ortaya çıkartır • Hepatotoksiktir • Kanserojenik etki(Asit salınımının azalmasına bağlı olarak gastrointestinalsistemin koruyucu

bariyeri ortadan kalkmış olur. Ortamı boş bulan bakteriler aşırı çoğalmaya başlar. Özellikle nitrat ve nitrit gelişimine neden olan bakterilerin üremesi önemlidir. Çünkü nitrat ve nitrit gelişimi kanserojenik etki oluşturur. GİS adeno ca riski belirgin olarak artar. Şunu da belirtmek gerekir ki sadece H

2 reseptör blokörleri değil asit salgısını baskılayan bütün ilaçlar bu etkiyi ortaya çıkartır).

Testosteron Reseptör Blokörleri 3S= Simetidin Spironolakton Siproteron asetat

Kanserojenik Etki ⇓

H2 reseptör blokörü ⇓

Asit ↓ ⇓

Nitrit ve nitrat gelişimi ↑ ⇓

GİS Adeno ca riski ↑

Ranitidin

Famotidin: • En güçlü ve en uzun etki süreli olandır.

Nizatidin

Zolantidin H3 RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

İmpromidin (Obezite ve dikkat eksikliği sendromunda kullanımları vardır) MAST HÜCRESİ STABİLİZATÖRLERİ:

• Mast hücrelerinde membran stabilizasyonu oluşturarak histamin salınımını engellerler. Salınmış olan histamin üzerine hiçbir etki ortaya çıkartmaz. En önemlileri;

Disodyum kromoglikat (Kromolin Na)

FARMAKOLOJİ

87

87

Ketotifen SEROTONİN

• Vücutta en fazla bulunduğu yer; GIS’deki enterokromafin hücreleridir. • SSS’de en fazla bulunduğu yer; Raphe nukleuslarıdır. Kloramfetamin;SSS’de Raphe

nukleuslarındaki serotonerjik yolları tahrip eder ve deneysel serotonin eksikliği ortaya çıkartır.

Dört önemli amfetamin vardır; ♦ Metilfenidat (Hiperkinetik çocuk hastalığı tedavisi) ♦ Fenfluramin (İştah azaltıcı etkisiyle obezite tedavisi) ♦ Hidroksiamfetamin (Pür periferik etki) ♦ Kloramfetamin (Deneysel serotonin eksikliği)

Reseptörleri: 5-HT1 → SSS 5-HT2 → Damar/Trombosit 5-HT3 → GİS 5-HT4 → GİS/Kalp

Serotonin Reseptör Tipleri: 5-HT1 → Gi 5-HT2 → Gq

FARMAKOLOJİ

88

88

5-HT3 → İyon kanalı 5-HT4 → GS

Etkileri:

• Serotoninin etkilerini şu formülasyonla özetleyebiliriz: Damarlarda vazokonstrüksiyon (özellikle ven ve venüllerde), diğer düz kaslarda

konstrüksiyon ortaya çıkartır. • 5-HT

3 reseptörleri ile bulantı-kusma oluşturur.

• 5-HT; gastrik asit sekresyonunu azaltır. • Trombositlerde agregasyon (5-HT

2) ortaya çıkartır.

Eğer bir madde damarda vazokonstrüksiyon ortaya çıkartıyor ise, trombositte agregasyon ortaya çıkartır. Vazodilatasyon ortaya çıkarıyorsa, antiagregan etki oluşturur. Bunun iki tane istisnası vardır; yani vazodilatasyon ortaya çıkartmasına rağmen trombositte agregasyon ortaya çıkartan iki tane otakoid vardır;

♦ PAF ♦ PGE

2

Serotonerjik Sistem Üzerinden Etki Gösteren İlaçlar ve Maddeler:

Triptanlar (Sumatriptan…): • 5-HT-1B ve D ρεσεπτöρ αγονιστι ετκιλερι ιλε βεψινδεκι αρτεριοϖενöζ şαντλαρı καπατıρ. • Migren baş ağrısının akut atak tedavisinde kullanılır. Proflakside yeri yoktur.

Metizerjid: • 5-HT

2 reseptörlerine parsiyel agonist, 5-HT

1 reseptörlerine ise antagonisttir.

• Migrenin proflaktik tedavisinde kullanılır, akut atakta kullanımı yoktur hatta nöbeti şiddetlendirebilir. • Retroperitoneal fibrozis sık oluşturduğu bir yan etkidir.

FARMAKOLOJİ

89

89

Pizotifen: • Migren proflaksisinde kullanılan 5-HT

2 reseptör blokörüdür.

Siproheptadin: • H

1, 5-HT

2 ve Ach antagonistidir. ACTH salınımını azaltır.

• Histamin ve serotonini inhibe ettiği için iştahı artırır. • Mide karsinoidlerinin tedavisinde kullanılır.

Ketanserin / Ritanserin: • Vazokonstrüktör etkili iki reseptör olan 5-HTve α1 reseptörlerini bloke ettiği için, güçlü

vazodilatasyon oluşturur. • Raynaud sendromunun tedavisinde kullanılan en güçlü ilaçlardır.

Buspiron: • SSS’de 5-HT

1A reseptörlerini aktive eder ve anksiyolitik etki ortaya çıkartır.

Ondansetron/Granisetron/Dolasetron/Tropisetron: • 5-HT

3 reseptörlerinin blokajı ile antiemetik etki oluşturur.

• Kemoterapi alan hastalarda daha iyi bir tercihtir.

Metoklopramid: • 5-HT

4 reseptör agonisti ve 5-HT

3 reseptör antagonistidir.

• Hem antiemetik etki, hem de mide boşalmasını hızlandırıcı etki oluşturur.

Sisaprid/Renzaprid: • 5-HT

4 agonistidir.

• Hem mide boşalmasını hızlandırırlar, hem de alt ösefagus sfinkter basıncını artırırlar. • Belirgin kardiyotoksik etkileri vardır.

ANJİOTENSİN

• Anjiotensinojen, karaciğerde sentezlenen bir α2-globulindir. • Böbreklerde juxtaglomerüler hücrelerden salınan renin tarafından anjiotensin I’e çevrilir. • A-I, özellikle akciğerlerdeki damar endotelinde bulunan ACE (=kininaz II) enzimi tarafından A-

II’ye çevrilir. • ACE enzimi; hem vazokonstrüktör etkili bir madde olan A-II oluşturur. Hem de; güçlü

vazodilatör bir madde olan bradikinini inaktif şekle çevirir. • Aminopeptidaz enzimi; A-II’yi A-III’e çevirir. Oluşan A-III ise anjiotensinaz enzimi tarafından

inaktif şekle çevrilir. • ACE, çinko içeren bir metalloproteinlerdir. EDTA gibi metal şelatörü maddeler ile bu enzim

inhibe edilebilir. TABLO:

Renin salgılatan faktörler Renin salınımını inhibe edenler

FARMAKOLOJİ

90

90

♦ Makula densada özellikle Cl ve sonra Na konsantrasyonunun azalması

♦ Afferent arteriyollerde vazodilatasyon ♦ Sempatik uyarı (β1-agonistler) ve α-blokörler ♦ Prostaglandinler (cAMP üzerinden) ♦ Renal arter stenozu ♦ Direkt vazodilatatörler ♦ Loop diüretikler ♦ Genel anestezikler ♦ Kan volümünde azalma ♦ Karaciğer sirozu

♦ A-II ♦ Adenozin ♦ K ♦ ADH ♦ β-blokörler (Propranolol) ♦ Metildopa ve Klonidin (santral sempatolitik etki

ile) ♦ PAF ♦ ANP ♦ NO

Reseptörleri:

• AT1 reseptörleri (Gq): Damar düz kaslarında, kalp, böbrek ve adrenal kortekste bulunur. AT

1

reseptörü A-II’nin kardiyovasküler etkilerine aracılık etmektedir. • AT

2 reseptörleri (Gi): Fetus, nedbe dokusu, uterus düz kası ve overlerde bulunur. KVS’de ise; AT

1

reseptörlerinin tersi etki oluşturmaktadır.

Etkileri:

• Oldukça güçlü vazokonstrüktör bir maddedir. A-II’nin etkisine en duyarlı damar segmentleri; böbreklerdeki afferent ve efferent arteriyollerdir.

• Diğer düz kaslarda da (uterus, GIS, bronşlar) kasılma oluşturur. • En güçlü aldosteron salgılatıcı maddedir. • Mitojenik etki • Dipsojenik etki • Sempatik stimülasyon (NA salınımında artış, re-uptake’de azalma) • ADH, oksitosin ve ACTH sekresyonunu stimüle eder. Yani stres hormonlarının düzeyini

yükseltirler.

FARMAKOLOJİ

91

91

Stres hormonlarının düzeyini yükselten iki önemli madde vardır; ♦ Anjiotensin II ♦ Nikotin

ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

• AT1 reseptörlerinin kompetetif antagonistidirler.

Losartan / Valsartan / İrbesartan:

• Oral kullanılabilirler (non-peptid oldukları için).

Saralazin: • Anjiotensin reseptörlerinin parsiyel agonistidir. • Oral kullanılamaz, çünkü peptid yapıdadır. • Bradikinin biriktirmedikleri için öksürük insidansını artırmaz

RENİN İNHİBİTÖRLERİ:

Pepstatin: • Renin inhibitörü bir maddedir. • Non-peptittirler ve oral kullanılabilirler.

KİNİNLER

• Kallikrein bir enzimdir ve serin proteazlar grubundandır.

Serin proteazlar: ♦ Tripsin ♦ Kemotripsin ♦ Elastaz ♦ Trombin ♦ Plazmin

FARMAKOLOJİ

92

92

• B1 ve B

2 olmak üzere iki reseptörü vardır.

Etkileri: • Bradikinin etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon + diğer düz kas konstrüksiyonu) • Bradikinin, bilinen en güçlü ağrı oluşturan maddedir. • Proinflamatuar etkilidirler. • Kalikrein; sperm sayı ve motilitesini arttırır. • Aprotinin; kalikrein inhibitörüdür.

Akut pankreatit, karsinoid sendrom ve septik şok gibi aşırı kalikrein salgılanmasının eşlik ettiği hastalıkların tedavisinde ve hiperfibrinolizise bağlı kanamaları durdurmak için kullanılır.

İkatibant / Deltibant: • Bradikinin reseptör blokörleridir.

NO L-Arginin, L-Sitrüline dönüştürülürken NO açığa çıkar. Bu dönüşümü katalizleyen enzim Nitrik Oksit Sentetaz (NOS) enzimidir.

Üç tip NOS vardır:

NOS-1: • Fizyolojik koşullarda görev alır. • En önemli inhibitörü L-NAME’dir (N-Nitro-L-Arginin Metil Ester).

NOS-2: • İndüklenebilir niteliktedir. Patolojik koşullarda görev alır. • Glukokortikoidler bu enzimi inhibe eder.

NOS-3: • Beyinde bulunur. • NO lipofilik olması sayesinde kolaylıkla hedef hücrelere girer ve solubl guanilat siklazı aktive

eder ve sonuçta cGMP miktarını arttırır. cGMP ise; protein kinaz G’yi aktive eder ve miyozin hafif zincirinde defosforilasyon oluşur.

FARMAKOLOJİ

93

93

ETKİLERİ: • NO hem damarlarda hem de diğer düz kaslarda dilatasyon ortaya çıkartır. • Ereksiyon oluşumundan primer sorumludur. • Agregasyonu ve adezyonu inhibe eder. • Proinflamatuar bir maddedir. • Sitotoksik’tir. NO; makrofajlardan salınan superoksid anyonu ile birleşerek peroksinitrit

oluşturur. Peroksinitrit ise güçlü sitotoksik bir maddedir. • Bakteriyostatiktir. • Antimitotiktir. • (-) inotropik etkilidir.

ENDOTELİN

• Bütün otakoidlerin salınımı hızlı gerçekleşir. En önemli istisna endotelindir. Diğer otakoidlerin tersine yavaş salınır.

Etkileri (ET-1’in etkileri):

• Yavaş gelişen ve etkisi uzun süren bir vazokonstrüksiyon oluşturur. En güçlü endojen vazokonstrüktör maddedir.

FARMAKOLOJİ

94

94

• Diğer düz kasları da kasar. • Histamin salınımına yol açan en güçlü endojen maddedir. • Sempatik stimülasyon oluşturur (A-II gibi). • Proinflamatuardır • Mitojeniktir.

Mitojenik Etkililer ♦ A-II ♦ Endotelin

Antimitotik Etkililer ♦ ANP ♦ NO

Bosentan:

• Endotelin reseptörlerinin (ET-A ve ET-B) blokörüdür.

PAF (PLATELET-ACTİVATİNG FACTOR)

• Fosfolipit yapıdadır. • Ginkgolidler; PAF’ın etkisini bloke eden maddelerdir. Doğum eylemini geciktirmektedirler.

Etkileri:

• Agregasyon ve adezyon oluşturur. • Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon) • En güçlü endojen ülserojenik maddedir. • Overde foliküllerin olgunlaşmasında, ovülasyonda, fertilizasyonda veimplantasyonda etkilidir.

Doğum eylemi sırasında amnion mayinde düzeyi yükselmektedir ve PAF antagonistleri doğum eylemini geciktirmektedir.

• Proinflamatuardır.

Lexiphant:

• PAF blokörüdür. • Kapsaisin reseptörleri üzerinden etki gösterir. • Kapsazepin; Substans P reseptör blokörüdür. Lokalolarak uygulandığında sadece ağrı duyusunu

ortadan kaldırır. Diğer duyuları etkilemez.

Etkileri:

• Ağrının periferden santrale iletiminde primer role sahiptir. • Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon)

VİP • Asetilkolinin kotransmitteridir.

Etkileri:

FARMAKOLOJİ

95

95

• Etki kalıbı NO’ya benzer (her yeri gevşetir). • Bilinen en güçlü bronkodilatatör maddedir. • Ereksiyondan dolaylı olarak sorumludur (primer sorumlu olan NO’dur).

CGRP (CALCİTONİN GENE RELATED PEPTİDE):

• Tiroidin C hücrelerinde sentezlenir ve salınır. • Bilinen en güçlü vazodilatatör maddedir.

NÖROTENSİN

• Gastrik asit ve pepsin salınımında azalma oluşturur. Asit salınımını artıran otakoidler Asit salınımını azaltan otakoidler Histamin Nörotensin Serotonin

NÖROPEPTİT Y

• İştahı arttırır. Bu etkiyi leptin isimli bir madde bloke eder.

İştahı azaltan otakoidler İştahı artıran otakoidler Histamin Nöropeptit Y Serotonin

ATRİYEL NATRİÜRETİK PEPTİT

• Atriumlarda sentezlenir, depolanır ve gerilmesi ile salınır. • Guanilat siklaz reseptörleri üzerinden etkisini gösterir.

Etkileri:

• Natriüretik ve diüretik etki ortaya çıkartır.

EİKOZANOİDLER

• 20 karbon atomlu doymamış esansiyel yağ asitlerinden oluşurlar. Karbon sayıları önemlidir. Önemli maddelerin karbon sayıları;

FARMAKOLOJİ

96

96

18 → Östrojenler 19 → Androjenler 20 → Eikosanoidler 21 → Steroidler 27 → Kolesterol

ikozanoidlerin prekürsörleri: • Eikozatrienoik Asit • Araşidonik asit (Eikozatetraenoik Asit): • Eikozapentaenoik Asit (EPA):

Özellikle balık etinde bol bulunur. Antitrombositik ve antiaterosklerotik etki ortaya çıkartır.

AA sentezlenmesi:

• Eikozanoid sentezinde ilk basamak, Fosfolipaz A

2 enziminin aktive edilmesidir. Bu enzimi hücre

içine hızlı bir şekilde giren Ca ve direkt olarak serin proteazlar stimüle eder. Aktive olan fosfolipaz

FARMAKOLOJİ

97

97

A2 de membran fosfolipidlerinden Araşidonik Asidi (AA) ayırarak eikozanoid sentezini başlatır.

• DAG; digliserid lipaz enzimince AA’e dönüştürülür (endojen AA sentezi). • Glukokortikoidler karaciğerde bir proteinin sentezini belirgin olarak artırır:

Lipokortin 1 (makrokortin); eikazonoid sentezini stimüle eden serin proteaz enzimlerini

inhibe eder. Böylelikle fosfolipazlar inhibe olur ve anti-inflamatuar etki ortaya çıkar.

ARAŞİDONİK ASİD YOLLARI:

1) SİKLOOKSİJENAZ (COX) ÜRÜNLERİ:

FARMAKOLOJİ

98

98

* Daire içindekiler inaktif metabolitlerdir.

• Bütün PG reseptörleri G tipi reseptörlerdir. • Reseptörlerin isimleri PG’lerin adlarının sonuna P eklenerek elde edilir. • Prostaglandinlerin vücutta en fazla bulundukları organ prostat bezidir ve en fazla bulundukları yer

ejekülattır. PGD2 → DP PGE → EP PGF → FP PGI2 → İP TxA2 → TP

PGD

2: • Mast hücrelerinde sentezlenen en önemli prostaglandindir. • Vücutta bazı hücrelerde bulunan COX enzimi bazı PG’leri üretir.

Mast hücresindeki COX → PGD2 Trombositteki COX → TxA2 Endoteldeki COX → PGI2

Etkileri: • Etki kalıbı histaminin etki kalıbına uyar (vazodilatasyon ve diğer düz kaslarda konstrüksiyon). • Damarlarda vazodilatasyon oluşturur, ancak pulmoner damarlar istisna arz eder, pulmoner

FARMAKOLOJİ

99

99

vazokonstrüksiyon ortaya çıkarır. • Metaboliti PGJ’dir ve kanser tedavisinde oldukça etkili bulunmuştur (antineoplastik-G1

dönemine spesisifite gösterir). • Antiagregan etkilidir.

PGE:

• PGE ve F, 15-hidroksidehidrogenaz enzimince PGA, B ve C’ye parçalanır ve bunlar inaktif metabolitlerdir.

Etkileri:

• Etki kalıpları NO’ya benzer. Her yeri gevşetir (Hem vazodilatasyon, hem de diğer düz kas

dilatasyonu ortaya çıkartır), ancak uterus istisnadır. Uterusta, özellikle de gebe uterusunda belirgin oksitosik etki ortaya çıkartır.

• Sitoprotektif (GİS’de hücre koruyucu) etki oluşturur. Bu etkiyi midenin asit ve pepsin salgısını azaltarak, mukus ve HCO

3 salgısını artırarak ve en önemlisi mukozal kan akımını artırıp hücrenin

rejenerasyon kabiliyetini artırarak gerçekleştirir. • Böbreğin kanlanmasında belirgin artış ortaya çıkartırlar ve su ve tuz atılımına yol açarlar. PGE

2

ADH’nın fizyolojik antagonisti gibi davranır. • Sadece böbrekten su ve tuz atmakla kalmaz, barsakta da su ve tuz absorbsiyonunuinhibe ederek

sulu diare oluştururlar. • Termoregülasyonun düzenlenmesinde primer rolleri vardır. • PGE’ler immünsupresif ve anti-inflamatuar etki gösterir.

PGF

2α:

Etkileri:

• Güçlü oksitosiktir. Corpus luteumun gerilemesinde (luteolizis) önemli katkıları vardır. • PGE’lerin yaptığı gibi sulu diare tablosu ortaya çıkarabilir.

PGI

2: • Primer olarak endotel hücrelerindeki COX tarafından sentezlenir.

Etkileri:

• Vücutta en önemli antiagregan maddedir. • İki tane metaboliti vardır.

İlk metaboliti 6-Keto-PGF1α’dır ve inaktiftir.

İkinci metaboliti 6-Keto-PGE1’dir ve fibrinolitik etkilidir.

• Vazodilatasyon oluşturur (en belirgin olarak pulmoner damarları gevşetir). TxA

2: • Trombositlerdeki COX enzimi tarafından sentezlenir.

Etkileri:

FARMAKOLOJİ

100

100

• Oldukça kuvvetli agregasyon ve adezyon ortaya çıkartır. • Hem vazokonstrüksiyon, hem de bronkokonstrüksiyon oluşturur.

PROSTAGLANDİN ANALOGU İLAÇLAR: Mizoprostol:

• PGE1 analoğudur. • Abortus oluşturmak için kullanılır (Mifepriston (RU 486) da aynı amaçla kullanılır).

• En sık oluşturduğu yan etki; sulu diaredir.

Alprostadil:

• PGE1 analoğudur.

• İki tane önemli kullanım endikasyonu vardır: Direkt olarak korpus kavernozumlara enjekte edilerek erektil impotans tedavisinde

kullanılabilir. Duktus arteriozu açık halde tutmak için kullanılır.

Epoprostenol: • PGI

2 analoğudur.

• Antiagregan etki için kullanılır.

Karboprost: • PGF

2α analoğudur.

Dinoproston: • PGE

2 analoğudur.

İloprost: • PGI

2 analoğudur.

• Ekstrakorporaldolaşıma alınmış olan kanın pıhtılaşmasını önlemek ve trombosit kaybını azaltmak için kullanılır.

• Glokom tedavisinde kullanılan bir PGF analoğudur.

TROMBOKSAN SENTETAZ İNHİBİTÖRLERİ: • Bu gruptaki en önemli iki madde niktindol ve dazoksibendir.

3) LİPOOKSİJENAZ (LO) ÜRÜNLERİ:

• Fenidon ve Gosipol: Hem COX, hem de LO enzimini inhibe ederler.

LO enzimleri:

FARMAKOLOJİ

101

101

5-LO: • Sadece myeloid seriden köken alan hücrelerde (lökosit, makrofaj, monosit ve mast

hücreleri) bulunur ve lökotrienleri oluşturur. 8-LO: 11-LO: 12-LO:

• Sadece trombositlerde bulunur ve hepoksilinleri oluşturur. 15-LO:

• Endotel hücrelerinde bulunur ve Lipoksinleri (lipoksin A4 ve B

4) oluşturur.

5-LİPOOKSİJENAZ YOLU:

Reseptörleri:

• sisLT1: LTD4 ve E

4 reseptörüdür. Zafirlukast ve montelukast bu reseptörün blokörüdür ve

bronşial astım tedavisinde kullanılır. • sisLT2: LTC

4 reseptörüdür.

• BLT: LTB4 reseptörüdür.

Sülfidopeptit LT’ler (LTC-D-E4) (SRS-A):

Etkileri: • Ποτενσλερι: ΛΤ∆4> ΛΤΧ4 > ΛΤΕ4

• LTD4 bilinen en güçlü bronkokonstrüktör maddedir. • Güçlü vazokonstrüktör ajanlardır. • İmmünmodülatör etkileri bulunmaktadır.

LTB

4: Etkileri: • En güçlü kemotaktik etkinlik gösteren otakoiddir. • Proinflamatuar etkilidir.

FARMAKOLOJİ

102

102

En güçlü vazodilatotör → CGRP En güçlü vazokonstrüktör → Ürotensin En güçlü bronkodilatatör → VİP En güçlü bronkokonstrüktör → LTD4

Proinflamatuar Etkili Otakoidler Histamin Bradikinin NO Endotelin PAF Lökotrienler Vazodilatasyon + Diğer Düz Kas Konstrüksiyonu Histamin → Dış salgı ↑ Bradikinin → En güçlü ağrı Substans P → Ağrı iletimi PAF → En ülserojenik PGD2 (Pulmoner VK)

Vazokonstrüksiyon + Diğer Düz Kas Konstrüksiyonu • 5-HT • Endotelin • PGF2α

• TxA2

• LT Vazodilatasyon + Diğer Düz Kas Dilatasyonu • NO • VİP • PGE (Uterus hariç)

FARMAKOLOJİ

103

103

• Normalde PG’lerin vücutta önemli fonksiyonları vardır. Örneğin sitoprotektif etkileri var. Hücreleri

zedeleyici etkilere karşı koruyorlar. Vücutta fizyolojik etkileri bulunan PG’lerin üretiminden sadece COX-1 sorumludur. Bu nedenle COX-1’in ismi fizyolojik (yapısal) COX’dur.

• Diyelim ki vücudumuzun bir bölümünde inflamasyon var. İnflamasyon sahasında normalde vücutta olmayan COX-2 ortaya çıkar. COX-2’nin metabolitleri inflamasyonu şiddetlendiriyor. NSAİİ verince COX-2’yi bloke eder. İnflamasyonu kaldırır. Asıl istenilen de bu nedenle sadece COX-2’de blokaj ortaya çıkmasıdır. COX1 blokajı istenilen bir şey değildir. Çünkü COX-1’in ürettiği PG’ler immün reaksiyonu aynı steroidler gibi baskılıyorlar.

• COX enzimi 3 tanedir: COX-1: Normalde yaygın olarak vücudumuzda bulunur (Yapısal COX). COX-2: Enflamasyon sahasında ortaya çıkar (İndüklenebilir COX). COX-3: SSS bulunur.

Analjenik Etki Santral Antipiretik Etki Santral Antiinflamatuar Etki Periferik

• Ağrı oluşturan maddeler iki gruba ayrılır; Aljezik maddeler; kendisi ağrı oluştururlar (bradikinin, substans P gibi) Hiperaljezik maddeler; kendisi ağrı oluşturmaz. Ama ağrı eşiğini düşürür. En önemlileri

PG’lerdir. ASETİL SALİSİLİK ASİT (ASPİRİN):

• Analjezik etki için 0.5-0.75 gr. dozda yeterlidir. Dozu daha fazla artırmak analjezik gücü artırmaz. Antiinflamatuar etki ise doz arttıkça artar.

FARMAKOLOJİ

104

104

• Aspirinin 500 mgr dozunda kullanınca elde edilebilecek maksimum analjezik cevap oluşturulur.

Daha sonra dozu artırmanın elde edeceğimiz analjezik etkide herhangi bir artırıcı etkisi yoktur. Antiinflamtuar etki için böyle bir tavan değer söz konusu değildir. Antiinflamatuar etki NSAI ilacın dozu ne kadar artarsa artar.

• En kısa etkili NSAİİ’dır. • Başlıca metaboliti inaktif olan salisilürik asit’tir. %10’u serbest salisilata (salisilik asit) dönüşür.

Etkileri:

TABLO: ASETİLSALİSİLİK ASİTİN DOZ BAĞIMLI ETKİLERİ

Düşük doz Terapötik doz Antiagregan Kanama zamanı ↑ Ürik asit atılımını ↓

Antiagregan etki ↓ Protrombin zamanı ↑ Ürikozürik

Terapötik doz Toksik doz

Respiratuar Alkaloz Metabolik Asidoz

• Aspirini düşük dozda verince; düşük doz aspirin trombositler tarafından hemen alınır. Diğer hücrelere aspirin kalmaz. Trombositlerde COX’u bloke eder. TxA2 üretimini keser. TxA2 agregan olduğu için antiagregan etki ortaya çıkar. Aspirinin dozunu artırırsak, aspirin trombositlere ek olarak endotel hücresi içine de girer. Endoteldeki COX enzimi PGI2 üretir. PGI2 üretimi azalmaya başlar. PGI2 en önemli antiagregan maddedir. Böylece antiagregan etki azalmış olur.

• Düşük dozda ürik asit atılımını azaltıyor ise gutlu bir hastaya antiagregan etkileriden dolayı düşük doz aspirin verilir mi? Gu krizini agreve edebilir.

• Katekolamin salınımına yol açar. Böylece hiperglisemi ortaya çıkartır. Salisilat zehirlenmesinin tipik bulgusu hiperglisemidir (çocuklarda hipoglisemi).

• PGE böbrekten su ve tuz atıyorsa, NSAIl’lar vücutta su ve tuz retansiyonu ortaya çıkartır. Bütün

FARMAKOLOJİ

105

105

NSAII’lar nefrotoksiktir. Papilla nekrozu, akut tubuler nekroz gibi iskemiye ait yan etkiler ortaya çıkartabilirler. En nefrotoksik nonsteroid artık kullanılmayan fenasetindir. Hiç nefrotoksik olmayan ise sulindaktır.

• Aspirinin, astımlı ve KOAH’lı bir hastada kullanılması kontrendikedir. • Gebeliğin son trimestrinde NSAII’lardan kaçınmak gereklidir. Son trimestrde NSAII kullanılırsa

fetusta PG salınımını kesip duktusu kapatabilir ve çocukta pulmoner HT ortaya çıkabilir. Son bir hafta özellikle aspirinden kaçınmak gereklidir. Çünkü aspirin bütün diğer NSAII’ların aksine COX’u irreversible bloke eder.

• Reye sendromu ortaya çıkartabilir. Bütün NSAII’ların Reye sendromu ortaya çıkartabilir. Yapmayan sadece parasetamoldür.

Salisilat Zehirlenmesi:

• İlk bulgu tinnitustur. • Bulantı-kusma-diare • Dehidratasyon • Asidoz • Hiperglisemi (çocuklarda farklı olarak hipoglisemi görülür).

İntoksikasyon tedavisi: • İdrarın alkalinizasyonu (Sodyum bikarbonat ile) • Elektrolit dengesinin ve sıvı açığının düzeltilmesi • Mide lavajı ve ipeka şurubu • Dializ

Diflunisal: • Salisilat türevidir, ancak salisilata metabolize edilmediği için salisilat zehirlenmesi oluşturmaz.

Asetaminofen (Parasetamol):

• Sadece COX-3’ü bloke ettiği düşünülmektedir (bu nedenle periferik etkiler ortaya çıkartmaz). • Anti-inflamatuar etkisi yoktur. Sadece analjezik ve antipiretik etkisi bulunmaktadır. • Antitrombositik etkinliği zayıftır. • Gastropatik etkisi yoktur. • Ürik asit itrahını etkilemez. • Asit-baz dengesini değiştirmez. • Akut karaciğer nekrozu yapar. Bu etkiden N-asetil-p-benzokinonim metaboliti sorumludur.

Zehirlenmenin tedavisinde N-asetilsistein (vücutta glutatyona dönüşür) kullanılır. Fenasetin:

• En nefrotoksik NSAİİ’dır.

Fenilbutazon / Oksifenbutazon: • Antienflamatuar etkisi en güçlüdür. Bu nedenle sadece ankilozan spondilit tedavisinde kullanılır. • Kemik iliği depresyonuna yol açabilir. • En fazla su ve tuz tutulumuna yol açar, kalp yetmezliği olan bir kişide kontrendike olan

nonsteroiddir. • Guatrojen etki

Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar;

♦ Barbitüratlar ♦ Lityum

FARMAKOLOJİ

106

106

♦ Fenilbutazon ♦ Sülfonamid ve türevleri ♦ Sodyum nitroprussit ♦ Amiodaron

İbuprofen: • Doz bağımlı toksik körlük oluşturabilir.

Tiaprofenik asit:

• Bütün NSAII’lar kıkırdağın ana yapı taşını oluşturan proteoglikan sentezini inhibe ederler. Bu sentez inhibe olunca kıkırdak yapı bozulur ve tahrip olur. RA’li hastaya NSAII kullanılır ama RA gibi kıkırdağı tahrip eder. Bu etkiyi yapmayan tiaprofenik asittir.

Flurbiprofen:

• Oftalmik olarak kullanılabilir. İndometasin:

• Vazokonstrüktör etkilidir. • Kronik paroksismal hemikraniya’nın spesifik ilacıdır. • PDA tedavisinde kullanılır. • Depresyon ve psikoz tablosu oluşturabilir. • En sık oluşturduğu yan etki; frontal baş ağrısıdır • Gebelikte ve psikiyatrik bozukluklarda kullanılmamalıdır.

Sulindak:

• Ön-ilaçtır. • Böbrekte sulindak’ı parçalayan bir enzim vardır. Böbrekte sulindak parçalandığı için böbrek

PG sentezini kesemez. Böbrekle ilgili yan etki ortaya çıkartmaz. • Hepatotoksiktir.

Tolmetin:

• Juvenil romatoid artritte kullanılır.

Ketorolak:

• Analjezik etkisi opioidlar kadar güçlüdür. • Sedasyon ortaya çıkartır.

Tenoksikam: • En uzun etkili NSAİİ’dır.

COX-2‛yi en selektif bloke eden ilaçlar:

FARMAKOLOJİ

107

107

• Cerecoxib • Meloksikam • Etodolak • Rofecoxib • Nimesulid • Nabumeton

Nabumeton:

• Bir ön ilaçtır. • Non-asidik bir ilaçtır. Altın Bileşikleri (Oranofin / Orotioglukoz / Altın Sodyum Tiomalat):

• Mononükleer hücreler ve T-lenfositlerde fonksiyon ve matürasyon inhibisyonu ortaya ç ıkartır.

İmmün cevapları baskılar ve minimal antiinflamatuar etkileri vardır. • Romatoid artrit tedavisinde kullanılırlar.

ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ DERECELERİNE GÖRE SINIFLANDIRILMASI

Bakteriyostatik Bakterisid Eritromisin Linkozamidler Kloramfenikol Sulfonamidler Tetrasiklinler

-laktamlar Vankomisin Aminoglikozidler (streptomisin hariç) Amfoterisin B Fluorokinolonlar Rifampin Metronidazol

β -LAKTAM ANTİBİYOTİKLER

FARMAKOLOJİ

108

108

1) PENİSİLİNLER • Tüm antibiyotikler içinde en selektif olandır. Yani bakteri hücresi ile memeli hücresini birbirinden

çok iyi ayırır. Sonuçta; kesinlikle teratojenik değildir). • Etki mekanizmaları; Bir enzimde inhibisyon bir enzimde de aktivasyon ortaya çıkartır.

1. β-laktam antibiyotikler; transpeptidaz enzimindeinhibisyon ortaya çıkartır. Bu enzim hücre

duvarı sentezinde son basamak olan glisinle alanin arasındakiterminalpeptit bağının oluşumunu sağlar. Bu enzimi inhibe etmekle alaninin hücre duvarının sentezine katılımı engellenmiş olur. Alanin devre dışı bırakılır. Yani alanin antimetaboliti gibi davranırlar.

♦ Alanin antimetabolitleri; oβ-laktamlar oVankomisin oSikloserin

♦ Son dönemde gösterildikitranspeptidaz enzimibir tane değilüç tanedir ve bu enzimlere penisilin bağlayan proteinler adı verildi. β-laktamlar bu enzimin farklı alt gruplarını bloke ederler.

2. Penisilinler bakteri hücre duvarında otolizden sorumlu enzim olan murein hidrolazı aktive eder ve hücre duvarını yok eder.

• Vücutta yeterince dağılım göstermezler. Bu yüzden SSS, göz, eklem gibidokularda yeterlikonsantrasyon oluşturamazlar.

• Penisilinler intratekal olarak uygulanmamalıdır.

Rezistans Gelişimi: • Bakterilerden salınan β-laktamaz enzimi ile penisilinlere karşı direnç gelişir. Bu enzimi en fazla salgılayan yanipenisilinlere karşı en fazla direnç gösteren bakteristaph. aureus’tur. Bu direnç gelişimini engellemek için β-laktamaz inhibitörleri ile birlikte kullanılmalıdırlar. • β-laktamaz inhibitörleri;

Klavulanik asit Sulbaktam Tozabaktam

FARMAKOLOJİ

109

109

Eliminasyonları: • %90 oranında proksimaltubüllerden, tubüler sekresyon yoluylaitrah edilir. Proksimaltübüle bir taşıyıcı proteine bağlanarak salınır. Bu taşıyıcı proteiniçin yarışan probenesidle birlikte kullanılırlarsa vücuttan atılışları yavaşlar yani etki süreleri uzar. • Nafsilin en fazla safra ile atılan penisilindir. En kısa etkili Metisilin

En uzun etkili Benzatin penisilin G

Penisilin G ve türevleri:

• Hepsi parenteral kullanılır 1. Prokain penisilin G: En allerjen penisilin preparatıdır (hem penisilin hem de prokain içerdiği için) 2. Klemizol-penisilin G 3. Benzatin-penisilin G

Aside dayanıklı penisilinler: 1. Penisilin V 2. Fenetisilin 3. Propisilin 4. Azidosilin (oral kullanılabilen bir penisilin G türevidir)

• Penisilinler Gr (+) koklara karşı etkilidirler. Ancak strep. viridans ve strep. faecalis gibi Gr (+) koklara karşı sadece bakteriostatik etki ortaya çıkartabilirler. Bu bakteriler subakut bakteriyel endokardit etkenleridir. Yani hiçbir zaman bu bakterilere karşı penisilinler tek başına kullanılamazlar. Mutlaka aminoglikozidler ile kombine etmek gerekir.

FARMAKOLOJİ

110

110

En iyi sinerjik etkili kombinasyon;

♦ Hücre duvarı sentez inhibitörü (β-laktam, vankomisin) + Aminoglikoziddir β-laktamazlara dayanıklı penisilinler: • β-laktamazı en fazla salgılayan bakteri staph. aureus’tur. Bu yüzden bu penisilinlere antistaph penisilinler de denir. • Bu grubun en etkilisi metisilindir. 1. Metisilin 2. Nafsilin (En fazla safra ile atılan penisilin) 3. Temosilin / Formidasilin 4. İzoksazolil penisilinler (oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin) Aminopenisilinler: 1. Ampisilin 2. Amoksisilin 3. Siklasilin 4. Episilin 5. Bakampisilin / Talampisilin / Pivampisilin • Bu gruptakipenisilinler dar spektrumlulara ek olarak Gr(-)bakterilere karşı da etkiortaya çıkartır. Yani

H. influenza otitinde, salmonellanın neden olduğu tifoda yada E. coli’nin komplikasyonsuz alt idrar yolu enfeksiyonlarında kullanılabilir. Ancak alt idrar yolu enfeksiyonu kronikleşmiş, komplikasyonlu bir hal almışsa yani dokuya geçmeye başlamışsa penisilinler etki ortaya çıkartamaz. Çünkü dokuda yeterli konsantrasyon oluşturamaz.

Prostatit gibi kronikleşmiş alt idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisi

Fluorokinolonlar (ilk tercih) Ko-trimoksazol Doksisilin

Antipsödomonal penisilinler: 1. Karboksipenisilinler (karbenisilin, karindasilin, karfesilin, tikarsilin) 2. Asilüreidopenisilinler (azlosilin, mezlosilin, piperasilin)

Psödomonas enfeksiyonlarına karşı en güçlüsü piperasilindir.

Penisilinlerin Yan Etkileri: • En önemli yan etkileri alerjik reaksiyonlardır. Bu etkiden yıkım ile ortaya çıkan penisilloil

türevi

sorumludur. En sık oluşan bulgu; makülopapüler döküntüdür.

• Ampisilinle deri reaksiyonları gelişebilir.

FARMAKOLOJİ

111

111

• Epileptiklerde yüksek dozda kullanılmamalıdır. • Penisilinler trombositte ADP’yi bağlayarak antiagregan etki oluşturur. Dolayısıyla kanama zamanını uzatırlar. Bu etkiyi en fazla oluşturanlar Karbenisilin

Epileptiklerde kontrendike olan iki antibiyotik Penisilinler (yüksek dozda) Kinolonlar

Tikarsilin Piperasilin

. • Karbenisilin yüksek dozda; hipokalemik alkaloz ve hipernatremi oluşturabilir. . • Metisilin; Nefrotoksiktir .

2) SEFALOSPORİNLER

Birinci kuşak:

Sefalotin: • Staph.’a karşı en etkili sefalosporindir.

• En kısa etkili sefalosporindir.

Sefazolin:

. • Rutin cerrahi proflakside ilk tercihtir.

. • Kemiğe çok iyi penetre olur. Osteomyelit tedavisinde ilk tercihtir. Osteomyelit tedavisi;

♦ Sefazolin ♦ Vankomisin ♦ Teikoplanin

İkinci kuşak:

Sefaklor: • H. influenza’ya karşı güçlü etkilidir.

• Serum hastalığına benzer bir tablo oluşturabilir.

Sefoksitin: . • β-laktamlar içinde B.fragilis’e en etkilisidir(Bütün antibiyotikler içinde B. fragilis’e

FARMAKOLOJİ

112

112

en etkilisi ise klindamisindir). . • Batın içi enfeksiyon ve batın içi cerrahi proflaksisinde ilk tercihtir.

Üçüncü kuşak:

Seftazidim: • Psödomonas’a en etkilidir.

Sefaperazon: • Safraya en fazla geçen sefalosporindir

. Seftriakson: • Gonokok enfeksiyonlarında ilk tercihtir. • Safra kesesinde “safra çamuru” oluşturabilir. • En uzun etkili sefalosporindir.

Sefotaksim: • SSS’e en iyi geçendir. • Menenjit tedavisinde iyi tercihlerdir. Dördüncü kuşak:

Sefepim: • β-laktamazlara en dayanıklı sefalosporindir.

Yan Etkileri: En sık görülen yan etki alerjik reaksiyonlardır Sefaklor kullananlarda serum hastalığı şeklinde alerjik reaksiyonlar sık görülür. Sefaperazon ve moksalaktam; disulfiram benzeri reaksiyon oluşturabilirler. Sefalosporinler; karaciğerde K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezini inhibe

ederler. Bu nedenle protrombin zamanını uzatırlar. Bu etkiyi en fazla oluşturan sefalosporin;

Moksolaktam

3) İMİPENEM / MEROPENEM β-laktam antibiyotikler içinde; en geniş spektrumlu olanlarıdır (özellikle meropenem). Febril nötropenik hastalar,intraabdominalenfeksiyonlar ve

bakteriyalmenenjit(meropenem)tedavisinde tercih edilir. İmipenem; böbreklerde proksimal tubulus hücrelerinde dihidropeptidaz I enzimi tarafından

inaktive edilirler. Bu nedenle bu enzimi inhibe eden silastatin ile kombine edilir. 4) AZTREONAM • Diğer β-laktamlarla çapraz reaksiyona girmez ve penisilin alerjisi olanlarda kullanılabilir. • β-laktam antibiyotikler içinde; en dar spektrumlu olandır.

FARMAKOLOJİ

113

113

• Sadece Gr (-) aerobik bakterilerin tedavisinde kullanılır. • Sadece gram negatif aerobik basillere etkili antibiyotikler; Aztreonam Aminoglikozidler Polimiksin B

MAKROLİDLER Belirgin etkilerini Gr (+) bakterilere karşı oluştururlar. Büyük oranda safraile atılırlar. Bu nedenle böbrek yetmezliklihastalarda klaritromisin hariç doz

ayarlaması gerekmez. Etki Mekanizmaları:

50S’in 23 S alt birimine bağlanır ve translokasyonu engellerler. Peptidil transferaz aktivitesini bloke ederler. Böylelikle peptit zincirinin uzaması indirekt olarak engellenir.

Hemen hemen aynı bölgelere bağlanan kloramfenikol ve linkozamidler ile beraber kullanılmamalıdırlar. Birbirlerinin etkisini antagonize ederler.

Rezistans Gelişimi:

• Rezistans gelişimi metilaz enzimi ile olur.

Eritromisin: . • En kısa etkilisidir. . • Aç karnına alınmalıdır. . • Bir kişide penisilin alerjisi varsa en iyi alternatiftir. . •β-hemolitik Streptokok ve S.pneumoniae’ye karşı bakterisid etkilidir.

Makrolidlerin İlk Tercih Olduğu Durumlar: ♦ Boğmaca (Bordetella pertussis) ♦ Lejyoner hastalığı (Azitromisin) ♦ Mycobacterium avium-intracelluere (Klaritromisin) ♦ Atipik pnömoni ♦ Difteri / Difteri portörlüğü (penisilinler ile birlikte) ♦ Gebelikteki klamidyal enfeksiyonları

Klamidya enfeksiyonlarının tedavisinde; Tetrasiklin

Gebedeki klamidya enfeksiyonlarının tedavisinde;

Makrolidler

Klaritromisin: • Tok karnına alınmalıdır.

FARMAKOLOJİ

114

114

• Endikasyonları; Helicobakter pylori Mycobacterium avium-intracelluare Lepromatöz leprada diğer antibiyotiklerle kombine olarak kullanılır.

Azitromisin:

. • Aç karnına alınmalıdır

. • En uzun etkilisidir. Spiramisin:

• Gebelerdeki toksoplazma tedavisinde tercih edilir.

Toksoplazma enfeksiyonlarının tedavisinde; Pirimetamin + Sülfadiazin

Gebedeki toksoplazma enfeksiyonlarının tedavisinde; Spiramisin

Yan Etkileri: •Eritromisinin en önemli yan etkisi; kolestatik hepatittir. Bu yan etki belirgin olarak estolat türevl ile oluşur. •GIS’de motilin reseptörlerini aktive eder; dolayısıyla mide boşalmasını hızlandırır (prokinetik). Bu nedenle diabetik gastroparezi tedavisinde kullanılabilir. •Mikrozomal enzimlerde inhibisyon ortaya çıkartır. •Eritromisinin aritmojen etkileri bulunur (QT uzaması). LİNKOZAMİDLER • Etki mekanizmaları aynı makrolidler gibidir. • Linkomisin: Gr (+)’lere etkilidir. • Klindamisin: Bacteriodeslere oldukça etkilidir. Bu nedenle; karıniçiapse ve enfeksiyonların tedavisinde tercih edilirler. Bacteriodeslerde en tercih edilen antibiyotikler: ♦ Klindamisin ♦ Sefoksitin ♦ Metronidazol

Yan Etkileri:

FARMAKOLOJİ

115

115

• Linkomisin ve klindamisin Cl. difficile hariç barsaktaki bütün bakterileri öldürür. Cl difficile’de ortam ı boş bulunca aşırı çoğalmaya başlar ve psödomembranöz enterokolit oluşturur. • Linkomisin, nöromuskuler blokaj oluşturabilir. • Teratojenik etki oluşturmaz. Psödomembranöz enterokolit tedavisinde kullanılan ilaçlar; ♦ Metronidazol (ilk tercih) / Vankomisin (en güçlü)

Nöromusküler blokaj yapan antibiyotikler; ♦ Linkomisin ♦ Aminoglikozidler ♦ Polimiksin B

Teratojenik olmayan antibiyotikler; ♦ β-laktamlar ♦ Makrolidler ♦ Linkozamidler

AMİNOGLİKOZİDLER

• Ribozomların hem 30S hem de 50S alt birimlerine bağlanır. Protein sentezinin iki basamağını da bloke ettikleri için bakterisittir. • Streptomisin sadece 30S’i bloke ettiği için diğer aminoglikozidlerden farklı olarak bakteriostatiktir. • mRNA’nın taşıdığı genetik kodun yanlış okunmasına yol açarlar. Farmakokinetik Özellikleri: • Böbreklerden GF suretiyle elimine edilirler. Streptomisin; safraya en fazla geçen aminoglikoziddir.

• Beyin ve BOS’a girmezler. Ancak neomisin hariç intratekal olarak uygulanabilirler. • Kanda eritrositlere bağlanırlar. Bu nedenle anemik hastalarda kan düzeylerini kontrol etmek gerekebilir. Etki Spektrumları:

FARMAKOLOJİ

116

116

En az lipofilik olan antibiyotiklerdir ⇓

Bakteri içine girmesi zordur. Enerji kullanarak bakteri içine alınır ⇓

Ortamda ATP olmalıdır ⇓

ATP olması için oksijenasyon iyi olmalıdır ⇓

Bu nedenle sadece Gr (-) aerob basillere etkilidir

Sadece gram negatif aerobik basillere etkili antibiyotikler; Aztreonam Aminoglikozidler Polimiksin B

• En önemli kombinasyonu β-laktam antibiyotiklerledir

. Rezistans Gelişimi: • Bakterilerden salınan adenilaz asetilaz ve fosforilaz enzimleriyle direnç gelişir.

Gentamisin: • Antibakteriyel etki gücü en fazla olandır.

Streptomisin: • Nefrotoksik etkisi en az olandır.

Netilmisin: • Ototoksik etkisi en az olandır.

Tobramisin: • P.aeruginosa’ya etkilidir.

Amikasin: . • En geniş spektrumlusudur. . • En az direnç gelişendir.

Neomisin: . • Nöromüsküler blokör, ototoksik ve nefrotoksik yan etkileri en fazla olandır. . • Bu nedenle oral olarak GİS’de lokal etki için kullanılır.

Paromomisin:

FARMAKOLOJİ

117

117

• Entemoeba histolytica ve tenyalara karşı etkilidir.

Yan Etkileri: • Nefrotoksiktirler

Proksimal tubüllerde akut tubüler nekrozu taklit eder. Reversibldır. İdrarda N-asetil-β-glukozaminidaz’ın belirlenmesi (enzimüri) nefrotoksisitenin

belirtisidir.

• Ototoksiktir İç kulağın endo ve perilenfinde birikirler. Tinnitus ilk ortaya çıkan bulgudur. İşitme kaybı yada vestibüler hasar ortaya çıkar. Her iki etkiyi birden oluşturan

aminoglikozid tobramisindir. . • Kürar benzeri nöromüsküler blok oluştururlar. . • Streptomisin optik sinirde fonksiyon bozukluğu yapabilir (= skotom).

Nöromusküler blokaj yapan antibiyotikler; Linkomisin Aminoglikozidler Polimiksin B

TETRASİKLİNLER r RNA ⇒ Makrolid, Linkozamidler, Kloramfenikol m RNA ⇒ Aminoglikozidler t RNA ⇒ Tetrasiklinler

• 30S alt tipine bağlanırlar ve aminoaçil tRNA’nın ribozomun A bölgesine bağlanmasını bloke ederler. Böylelikle peptit zincirine yeni amino asit eklenmesi engellenmiş olur. • Antibiyotikler içinde en az selektif ve dolayısıyla en geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. İlk Tercih Olduğu Durumlar: ♦ Brucella ♦ V. cholera ♦ Klamidya ♦ Riketsia ♦ Balantidium coli

• Tetrasiklinler ve sulfonamidler Grup A streptokok enfeksiyonlarında kontrendikedir. Çünkü her ikisi de bakteriyostatiktir. Kalan streptokoklar antijenik özellik kazanır. ARA insidansı artar

FARMAKOLOJİ

118

118

Minosiklin: • En uzun etkilidir. • SSS’e yeterli ölçüde geçebilir.

Demekloksiklin: • Anti-ADH etki gösterir ve DI benzeri tablo oluşturur.

DI benzeri tablo oluşturan en önemli ilaçlar; ♦ Lityum ♦ Demekloksiklin ♦ Metoksifluran ♦ Alkol

Yan Etkileri:

Kalsiyum içeren dokulara karşı belirgin sekestrasyonu vardır. Bu nedenle dişlerde ve kemiklerde renk ve gelişme bozukluğu oluşturabilirler. Gebelerde 4. aydan sonra ve 8 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdırlar.

Psödotümör serebri Fanconi sendromu Minosiklin; vestibüler bozukluklar oluşturur. GIS’de süt ve süt ürünleri ile şelat oluştururlar.

Şelat oluşturan en önemli antibiyotikler; ♦ Tetrasiklin ♦ Kinolon

AMFENİKOLLER

• Çok lipofiliktirler ve vücutta dağılımları çok iyidir. Tüm vücut kompartmanlarına çok iyi penetre olurlar. • 50S alt birimine bağlanırlar ve peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler. • Memeli hücresinde 70S ribozomları tarafından yapılan mitokondriyal protein sentezini de inhibe eder ( = kemik iliği depresyonu). • Bakteriyostatiktirler. İlk Tercih Olduğu Durumlar: • Santralsinir sistemine en fazla geçen antibiyotiktir. Bu nedenle H. influenza menenjitinde ilk tercihtir (seftriakson ve sefotaksim gibi β-laktamlarda artık ilk tercih olarak kabul edilmektedir). • Y. enterocolitica sepsisi • Y. enterocolitica vücutta çok iyi dağılır. RES hücresi olan her yeri tutar. Tedavi için de vücutta çok iyi

dağılan bir ilaç kullanılır.

FARMAKOLOJİ

119

119

Rezistans Gelişimi: • Bakterilerden salınan asetil transferaz enzimi ile direnç gelişir.

Penisilinler ⇒ β-laktamaz Makrolidler ⇒ Metilaz Aminoglikozidler ⇒ Asetilaz / Fosforilaz Kloramfenikol ⇒ Asetil transferaz

Metabolizması: • Karaciğerde glukuronil transferaz enzimince metabolize edilirler.

Yan Etkileri: • Doz bağımlı KI depresyonu ve doz bağımlı olmayan aplastik anemi ortaya çıkartır. • Glukronil transferaz düzeyindeki yetersizlik nedeniyle prematürelerde ve yenidoğanda gri sendrom (akut dolaşım ve solunum depresyonu) oluşturur. • Herxheimer reaksiyonu oluşturabilir(Özellikle Gr(-)bakterilerin ölmesiyle açığa çıkan endotoksinler nedeniyle oluşur).

SULFONAMİDLER • Memeli hücresi folik asidi dışardan alabilir. Tek yapması gereken dihidrofolat redüktaz enzimi ile folik

asiti aktif şekli olan tetrahidrofolata çevirmektedir. Ancak bakteri folik asiti dışarıdan alamaz. Kendisi sentezlemek zorundadır. PABA’yı alır ve dihidropteroat sentetaz enzimi aracılığı ile folik aside çevirir.

FARMAKOLOJİ

120

120

• Sulfonamidler dihidropteroat sentetaz enzimini inhibe eder ve aynı zamanda PABA’nın antimetabolitidir. • Trimetoprim ise; dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder.

Sulfonamidler ve trimetoprim bakteriostatik etkilidirler. Fakat buikisinin kombinasyonu olan ko-trimoksazol ise bakterisid etkilidir.

Sülfonamidlerin Metabolizması: • Karaciğerde N-asetilasyon ile parçalanır.

N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 (NAT-2) enzimidir.

N-asetilasyon ile parçalanan ilaçlar; ♦ Sülfonamidler ♦ INAH ♦ Hidralazin ♦ Prokainamid

Gümüş-Sulfadiazin / Mafenid (Marfanil):

• Yanık tedavisinde lokal olarak kullanılırlar. • Marfanil absorbe edilirse karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek diüretik etki ve metabolik asidoz oluşturabilir.

Sülfasalazin: • Lipooksijenaz enzimini inhibe ederek LT sentezini inhibe eder. • Hafif ve orta dereceli ülseratif kolitin tedavisinde lokal olarak kullanılır. Yan Etkileri: • Kristalüri Asidik idrarda böbrek taşlarının oluşum sıklığı artmaktadır. Bu nedenle methenamin gibi idrarı

asitleştiren ilaçlarla birlikte kullanılmaları kontrendikedir. • Kern ikterus Bilirubini albuminden kovarlar.

• Guatrojen etki Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar;

♦ Barbitüratlar ♦ Lityum ♦ Fenilbutazon ♦ Sülfonamid ve türevleri ♦ Sodyum nitroprussit ♦ Amiodaron

FARMAKOLOJİ

121

121

• Hemolitik anemi

G6PD eksikliğinde hemoliz oluşturan ilaçlar: ♦ Sulfonamidler ve sulfonlar (lepra ilaçları) ♦ Antimalaryaller (Primakin) ♦ Fluorokinonlar ♦ Analjezikler (Salisilatlar, Aminopirin, Dipiron) ♦ Nitrofurantoin ♦ Kloramfenikol ♦ Nalidiksik asid ♦ Kinidin ♦ Dimerkaprol ♦ Nifurtimoks

Ko-Trimoksazol: • Trimetoprim ile sulfametoksazol’un sabit oranlı (1:5) kombinasyonudur. • İlk Tercih Olduğu Durumlar: Pnömosistis carinii tedavisi Nokardiazis tedavisi Kronikleşmiş ve komplikasyonlu alt idrar yolu enfeksiyonlarında (prostatit, orşit, epididimit)

kinolonların kontrendike olduğu durumlarda Yan Etkileri:

• Sulfonamidler ve trimetoprim; folik asit eksikliği oluşturur ve megaloblastik anemi yapabilir (bu nedenle teratojenik olabilirler)

FLUOROKİNOLONLAR

Etki Mekanizmaları: • DNAgiraz (topoizomeraz II) enziminde inhibisyon ortaya çıkartırlar. Sonuçta DNA replikasyon ve transkripsiyonu için gerekli olan DNA’nın superkoilasyonunun

gevşemesini önlemiş olurlar. Bu ilaçların etkisine maruz kalan bakteriler bölünemezler, anormal şekilde uzayarak ölürler.

İlk Tercih Olduğu Durumlar: • Komplikasyonlu alt idrar yolu enfeksiyonları

FARMAKOLOJİ

122

122

• Salmonella typhi • C. jejuni ve Shigella’ya bağlı gastroenterit Tifo tedavisinde kullanılan ilaçlar; ♦ Fluorokinolonlar ♦ Ko-trimoksazol ♦ Amoksilin ♦ Seftriakson

Kullanılış Yerleri:

• Oldukça geniş spektrumlu maddelerdir. Bu nedenle etki spektrumunu öğrenmek yerine nereye etki göstermediğini öğrenmek daha mantıklıdır. Anaeroblar, Nocardia ve T. Pallidum’a karşı etkili değildirler. Bunun dışındaki bütün bakterilere karşı etki ortaya çıkartırlar.

Siprofloksasin: • En güçlü kinolondur. • En kısa etkilisidir • Kistik fibroziste oluşan Psödomonas enfeksiyonlarında tercih edilir. Sparfloksasin / Rufloksasin:

• En uzun etkilileridir.

Pefloksasin: • BOS’a en fazla geçen kinolondur.

Yan Etkileri: • En sık görülen yan etkiler; GIS iritasyonudur. • Kondrotoksik etkileri bulunmaktadır. 18 yaşın altında kullanılmaları kontrendikedir. • SSS’de GABA reseptörlerini inhibe eder. Prokonvülsandırlar. Epileptiklerde kontrendike olan iki antibiyotik; ♦ Penisilinler (yüksek dozda) ♦ Kinolonlar

• Gebelerde kullanılmamalıdırlar. • Metal iyonları ile şelat oluşturur.

FARMAKOLOJİ

123

123

Şelat oluşturan en önemli antibiyotikler; ♦ Tetrasiklin ♦ Kinolon

ANTİ-STAFİLOKOKAL İLAÇLAR

RİFAMİSİNLER

Rifampin: • RNA polimeraz enziminin β subunitini bloke eder. • İlk tercih olduğu durumlar: Menengokokal ve H. influenza menenjiti proflaksisi Staph. ve H. influenza’da nazal portörlüğün eradikasyonu

Yan Etkileri:

• Hepatotoksiktir. • Grip benzeri tablo • Vücut sıvılarını portakal rengine boyar. • Karaciğerde sitokrom p-450 enzimlerini indükler ve özellikle östrojenlerin yıkımını artırır. VANKOMİSİN • Glikopeptit yapıdadır. • Sadece İV olarak kullanılır. • D-alanil-D-alanin’e bağlanarak peptidoglikan zincirinin sentezini inhibe eder ve hücre duvar sentezinin ilk basamaklarını bloke eder. Hücre duvarı sentezindeki en son basamağı bloke eden; β-laktamlar

Hücre duvarı sentezindeki ilk basamakları bloke eden; Vankomisin

Kullanılış Endikasyonları: • Gr (+) kok ve basiller En önemli kullanılış yeri; metisiline dirençli staph. aureus ve epidermidis enfeksiyonlarıdır.

• Cl. difficile tedavisinde oral olarak kullanılabilir.

Cl. difficile’ye karşı en güçlü ilaçtır. Ancak ilk tercih metronidazol’dur. • Penisilinlere alerjisi olan streptokokal endokardit tedavisinde aminoglikozidlerle kombine edilerek

kullanılır.

FARMAKOLOJİ

124

124

Yan Etkileri: • Flebit • Ototoksiktir • Nefrotoksiktir • İV kullanım sırasında histamin salınımına bağlı olarak vücudun üst kısımlarında yaygın kızarıklık (“kızarık adam” sendromu) oluşturur. TEİKOPLANİN • Glikopeptit yapıdadır. • Etki spektrumu vankomisin ile aynıdır. Fakat etki gücü çok daha fazladır. • Osteomyelit ve Staph enfeksiyonlarında en son duraktır. QUINPRISTIN / DALFOPRISTIN • Quinpristin ve dalfopristin; 50S’e bağlanırlar ve makrolidlere benzer etki ortaya çıkartırlar. • Parenteral kullanılırlar. • En önemli kullanım yeri metisiline rezistan S. aureus’dur. LINEZOLID • Oral kullanılır. • Metisiline rezistan S. aureus FUSİDİK ASİT

• Steroid yapılı tek antibiyotiktir.

MUPİROSİN • İzolösilin antimetabolitidir

POLİPEPTİT ANTİBİYOTİKLER • Deterjan özelliği gösterir. Uzun bir polipeptitin bir ucu hidrofilik, bir ucu lipofilik ise bu deterjan özelliğidir. Hücre duvarına polimiksin B yapışır ve eritir, delik oluşturur. Permeabilite ortadan kalkar.

Hücre duvar permeabilitesini bozan en önemli ilaçlar; Polimiksin B Amfoterisin B

POLİMİKSİN B / KOLİSTİN • Oldukça toksiktir. • Sistemik kullanılır.

FARMAKOLOJİ

125

125

• Etki spektrumu oldukça dardır. Sadece Gr (-) aerobik basillere karşı etkilidir. • Diğer antibiyotiklere dirençli psödomonas enfeksiyonlarında kullanılır. Sadece Gr (-) aerob basil tedavisinde kullanılan üç antibiyotik; ♦ Aztreonam ♦ Aminoglikozid ♦ Polimiksin B

Yan Etkileri: • Nörotoksik ve nefrotoksiktir. • Nöromüsküler blok yapıcı etkisi bulunmaktadır. Nöromusküler blokaj yapan antibiyotikler; ♦ Linkomisin ♦ Aminoglikozidler ♦ Polimiksin B

ÜRİNER SİSTEM ENFEKSİYONLARININ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

NİTROFURANTOİN • Komplikasyonsuz alt idrar yolu enfeksiyonlarının ve komplikasyonlu idrar yolu enfeksiyonlarında tedavi nüksünün önlenmesi için kullanılır.

Yan Etkileri: • Hem motor hem de duyusal sinirlerde demyelinizasyon/dejenerasyon (→ polinöropati) • İnterstisyel pulmoner fibrozis ve pulmoner infiltrasyon • G-6PD eksikliği olanlarda hemoliz METENAMİN • Asit ortamda formaldehid salarak etki gösterir. Proteus gibi alkali ortam yaratan mikroorganizmalar etkisine dirençlidir.

• Amonyak oluşturması nedeniyle karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılması kontrendikedir. • Böbrek taşı gelişim riskini artırdığı için sülfonamid alanlarda kullanılmamalıdır.

ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR • Tüberküloz tedavisi uzun süreli bir tedavidir. En az 1 yıl hatta bazen 2 yıla kadar sürer. Bu nedenle

antitüberküloz tedavinin en önemli sorunu rezistans gelişimidir.

FARMAKOLOJİ

126

126

En az sekonder rezistans etambutol ve INAH’a gelişir. Streptomisin ise bakteride en çabuk rezistans geliştirendir.

Gebelerde: • INAH ve Etambutol kombinasyonu teratojenik değildir. Eğer lezyon çok ağır ise birinci trimestr geçtikten sonra tedaviye rifampin de eklenebilir. • Bunun dışındaki bütün antitüberküloz ilaçlar teratojeniktir. Etionamid ise en teratojenik olandır. İZONİAZİD • Sadece tüberkülozda etkilidir; bu yüzden çok dar spektrumludur. • “Mikolik asit” sentezini inhibe eder.

Metabolizması: • Karaciğerde N-asetilasyon ve hidroliz ile inaktive edilir (Önce faz II, sonra faz I reaksiyonuna

uğrar).

N-asetilasyon ile parçalanan ilaçlar; ♦ Sülfonamidler ♦ INAH ♦ Hidralazin ♦ Prokainamid

Yan Etkileri:

• Piridoksin eksikliğine bağlı olarak periferik nöropati geliştirebilir. • SLE benzeri tablo ortaya çıkartır. • Hepatotoksiktir • G6PD eksikliği olanlarda kullanılmamalıdır. ETAMBUTOL • Doz bağımlı olarak retrobulber nörit oluşturabilir. Görme bulanıklığı, görmede santral skotomlar ve görme alanı daralması oluşur. 5 yaşın altında kullanılması kontrendikedir. Çünkü 5 yaş altındaki çocuklar retrobulber nöritin bulgularını tarif edemez ve körlük tablosu ortaya çıkabilir. • Hiperürisemi yapabilir. • Diskromatopsi (kırmızı ve yeşil renk için) gelişebilir. Kırmızı-yeşil diskromatopsi ⇒ Etambutol Sarı-yeşil diskromatopsi ⇒ Dijital Mavi diskromatopsi ⇒ Sildenafil

FARMAKOLOJİ

127

127

PİRAZİNAMİD / MORFAZİNAMİD • İntrasellüler (makrofaj içindeki) bakterilere karşı en etkili antitüberkülozdur. • SSS’ne en fazla geçendir. • Etambutol gibi hiperürisemi oluşturabilir. RİFAMPİN • Kazeöz lezyonlardaki bakterilere karşı en etkili antitüberkülozdur.

STREPTOMİSİN • Kaviter lezyonlardaki bakterilere en etkilidirler.

ETİONAMİD • Hem yapı olarak hem de etki mekanizması olarak INAH’a benzer. • INAH teratojenik değildir, etionamid kesin teratojeniktir. SİKLOSERİN • Değişmeden idrarla atılır. Bu sayede üriner sistem tüberkülozlarında kullanılır. • Alanin rasemaz enzimini inhibe eder ve alanin antimetaboliti gibi davranır. Alanin antimetabolitleri; ♦ β-laktamlar ♦ Vankomisin ♦ Sikloserin

LEPRA İLAÇLARI

SULFONLAR • Dapson ve Asedapson bu gruptadır. • Dihidropteroat sentetaz enziminde inhibisyon ortaya çıkartır ve folat sentezini inhibe ederler. M.AVİUM İNTRACELLULARE TEDAVİSİ

• MAC tedavisinde kullanılan İlaçlar: Klaritromisin / Azitromisin Siprofloksasin Rifabutin Amikasin

FARMAKOLOJİ

128

128

ANTİPROTOZOALAR

AMİBİSİDLER • Vücuda alınan kistler, ince barsaklarda açılır ve 8 tane trofozoit oluşur. Bu trofozoitler; çekum ve

çıkan kolona yerleşir. Buradan da karaciğere geçer. Demek ki amip iki yerde bulunabilir. Dolayısıyla amip tedavisindeki ilaçlar iki yere etki gösterir; lümene ve karaciğere.

5-Nitroimidazoller (Metronidazol): • Amip tedavisinde hem karaciğere hem de lümene etki gösterirler. Bu nedenle miks etkili olarak sınıflandırılır. Ancak asıl etki yeri dokudaki amibiasistir. • Serbest oksijen radikalleri oluşumuna neden olarak bakterisid etki ortaya çıkartır. Serbest Oksijen Radikali Amibisid ⇒ Metronidazol Antineoplastik ⇒ Bleomisin

Etki Spektrumları:

• Anaerobik protozoalar Trichomonas ve Giardia’da en güçlü ilaçtır.

• Anaerob bakteriler

Yan Etkileri: ♦ Dilde papillaların hipertrofisi (dilde kıllanma) ve buna bağlı olarak metalik tat.

FARMAKOLOJİ

129

129

♦ Disulfiram-benzeri reaksiyon ♦ Serbest oksijen radikali oluşturduğu için kromozom kırıkları yapabilir. Bu nedenle de kanserojenik, teratojenik ve mutajenik etki ortaya ç ıkartabilir.

Emetin: • Trofozoitleri en güçlü şekilde öldüren ilaçtır. • mRNA, DNA’dan genetik kodu taşır. Ribozomlar mRNA üzerinden kayarak genetik kodu okurlar ve ona uygun aminoasitler üretirler. Emetin ribozomların mRNA üzerinden kaymasını dolayısıyla genetik kodun okunup ona uygun aminoasitler oluşturulmasını bloke eder. Yani ribozomun hareketine kilit vurur.

Yan Etkileri:

♦ Kardiyotoksiktir (prekordiyal ağrı) ♦ İskelet kaslarına direkt toksik etkisi ile kaslarda güçsüzlük ve ağrı oluşturur.

Klorokin: • Karaciğere etki gösterir. (Hepatik apse tedavisi)

Klorokin Amip tedavisinde karaciğere etkilidir Malaria tedavisinde ise kana etkilidir

Diloksani Furoat: • Lümene karşı en güçlü etki ortaya çıkartan ilaçtır. • Kist çıkaran asemptomatik portörlerin tedavisinde kullanılır. Antibiyotikler:

• Lümene etkilidirler. Paramomisin: Güçlü direkt amibisid etkisi olan tek antibiyotiktir.

FARMAKOLOJİ

130

130

Layşmanisidler

Sodyum Stiboglukonat: • Glikolizde görevli fosfofruktokinaz enzimini inhibe eder. ATP ve GTP üretimi azalır. • Kimyasal pankreatit oluşturur. • Kardiyotoksiktir (QT intervalinde uzama) Pentamidin İzetionat: • Kala-Azar tedavisinde kullanılır. • AIDS’de fırsatçı enfeksiyon olan P. carinii enfeksiyonlarında aerosol olarak kullanılır. • Pankreas β hücrelerine selektif toksisite gösterir ve irreversible DM oluşturur. Pankreas β hücrelerine selektif toksisite gösteren ilaçlar; ♦ Pentamidin ♦ Streptozosin ♦ Alloksan

PNEUMOCYSTİS CARİNİİ TEDAVİSİ

Ko-Trimoksazol: • İlk tercihtir.

TOKSOPLAZMA GONDİ TEDAVİSİ

Primetamin: • Dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder. • Primetamin + sulfadiazin en etkili tedavidir.

TABLO: ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR

İLK TERCİH

Giardia lamblia Metronidazol

Trichomonas vaginalis Metronidazol

Pnömosistis carini Ko-trimoksazol

Toxoplasma gondi Pirimetamin + Sulfadiazin

Leishmania donovani Stiboglukonat sodyum

Balantidium coli Tetrasiklin

FARMAKOLOJİ

131

131

Tripanozoma brucei Suramin

Tripanozoma cruzi Nifurtimox

ANTİMALARYAL İLAÇLAR

ŞEKİL 7: MALARYANIN YAŞAM DÖNGÜSÜ

TABLO: MALERYANDA TEDAVİ

Radikal tedavi: Doku şizontositi (Primakin) + Kan şizontositi (Klorokin)

FARMAKOLOJİ

132

132

Akut nöbetlerin tedavisi: Nöbet nedeni; kanda eritrositlerin parçalanması; Klorokin

Proflaktik (bulaşmayı engelleyici) tedavi: Parazit kandan bulaşacağı için: Klorokin Sivrisinekler tarafından çevreye yayılımının engellenmesi:

Sporozoitleri öldüren primetamin sivrisineklere verilmelidir. (O bölgedeki her kez primetamini içer. Sivrisinek sokunca kandan primetamini de alır)

KLOROKİN: • Polimeraz enzimini inhibe eder: Parazit yaşayabilmek için gereksindiği a.a. ve demiri, hemoglobini sindirerek elde eder. Bu arada büyük oranda parazit için toksik olan “hem” oluşur. Parazit hem’i polimeraz enzimi ile non-toksik olan hemozoin’e çevirir. • Kan şizontositidir. Antimalaryal etkisine ek olarak antiamibik, anti-inflamatuar ve antiaritmik etkisi de bulunmaktadır. • Akut nöbetlerin tedavisinde kullanılır.

Yan Etkileri: • Ekstraoküler kaslarda felç oluşturabilir. • Retinopati (Melanine karşı sekestrasyonu olduğu için) • Hamilelikte kullanılabilir (minör teratojenite). Hamilelikte kullanılabilecek antimalaryaller; ♦ Klorokin ♦ Proguanil ♦ Artemisinin

• G6PD eksikliği bulunanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

En az hemoliz ortaya çıkartan; Klorokin • G6-PD eksikliğinde bütün antimalaryaller hemoliz ortaya çıkartır.

ARTEMİSİNİN: • En potent ve en hızlı etki ortaya çıkartan antimalaryaldir. • Multidrug rezistan falciparum tedavisinde kullanılır. • QT intervalinde uzama ortaya çıkartabilir. PRİMAKİN: • Radikal tedavide kullanılır.

FARMAKOLOJİ

133

133

• Gametosidal etki ortaya çıkartır. • G6PD eksikliği olanlarda şiddetli hemoliz oluşturabilmektedir. G6-PD eksikliğinde en az hemoliz ortaya çıkaran antimalaryal;

Klorokin

G6-PD eksikliğinde en fazla hemoliz ortaya çıkaran antimalaryal; Primakin

PİRİMETAMİN: • Dihidrofolat redüktaz enzim inhibitörüdür. • Sporozoitlere ve kandaki şizontlara etkilidir. Fansidar: Pirimetamin + sulfadoksin

KİNİN:

• Analjezik, antiaritmik, LA, antipiretik, nöromusküler blokör (kürar benzeri etki) ve oksitosik etkisi bulunmaktadır.

Yan Etkileri: ♦ Çinkonizm ♦ Trombositopeni

SULFONAMİDLER: • Sadece eritrositik şekillere etkilidir.

DOKSİSİKLİN: • Multidrug rezistan falciparumda kullanılır. (Artemisinin de aynı amaçla kullanılır)

HALOFANTRİN: • Serebral malaryada kullanılır.

ANTİFUNGAL İLAÇLAR

FARMAKOLOJİ

134

134

1. ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER

AMFOTERİSİN B: • Hücre membranında ergosterole bağlanır ve membran permeabilitesini bozar. Hücre elektrolit (özellikle K) kaybetmeye başlar ve hücre ölür. • SSS’e geçmez, bu nedenle fungal menenjitte intratekal (subaraknoid mesafeye) olarak kullanılabilir.

Kullanıldığı Endikasyonlar: ♦ Aspergillozis ♦ Cilt-dışı sporotrikozis ♦ Sistemik kandidiyazis ♦ Mukormikozis

Yan Etkileri: • Nefrotoksiktir. • Hipokalemi K, Ca ve Mg atılımını arttırır.

• Hepatotoksiktir.

GRİSEOFULVİN: • Hücrelerde mikrotübül proteinine bağlanır ve mitozu inhibe eder. • Oldukça dar spektrumludur. Sadece dermatofitlerin tedavisinde kullanılır. • Kandida ve diğer mantarlara karşı etkinliği yoktur.

FARMAKOLOJİ

135

135

Yan Etkileri: • Disulfiram benzeri reaksiyon • Porfirialılarda kullanılması kontrendikedir. Porfirialı hastalarda kontrendike olan en önemli ilaçlar; ♦ Barbitüratlar ♦ Karbamazepin ♦ Griseofulvin

NİSTATİN:

• Etki mekanizması amfoterisin B’ye benzer. • Dermatofitlere etki göstermez. • Yüzeyel candida enfeksiyonlarının tedavisinde lokal olarak kullanılır. 2. İMİDAZOL TÜREVLERİ • Fungus membranında ergosterol sentezleyen 14-α-demetilaz enzimini inhibe ederler. Ergosterol oluşumunu engellerler.

Bu nedenle Amfoterisin B ile birlikte kullanılmamalıdırlar.

• Sitokrom p-450 enziminde inhibisyon ortaya çıkartırlar.

KETOKONAZOL: • Kronik mukokutanöz kandidiazisin en iyi ilacıdır. •3β-hidroksisteroid dehidrogenaz, 11β-hidroksilaz ve C17-20 liyaz enzimlerini bloke ederek seks hormonları ve steroid hormon sentezini inhibe eder (sadece ketokonazolle görülür, diğer imidazollerin böyle bir etkisi yoktur). Kandida Enfeksiyonlarının Tedavisi Yüzeyel kandidiyazis ⇒ Nistatin Kr. mukokutanöz kandidiyazis ⇒ Ketokonazol Sistemik kandidiyazis ⇒ Amfoterisin B

İTRAKONAZOL: Oldukça geniş spektrumludur. Sistemik mantar enfeksiyonlarında kullanılır. Amfoterisin B’nin

alternatifidir.

FLUKONAZOL: • Diğer imidazollerden farklı olarak santral sinir sistemine yeterli ölçüde geçer.

FARMAKOLOJİ

136

136

• Coccidioidal menenjitte amfoterisin B’ye tercih edilir.

TABLO: İMİDAZOL TÜREVLERİNİN ÖZELLİKLERİ

Ketokonazol Flukonazol İtrakonazol

Sitokrom enzim inhibisyonu + + +

Steroid hormon sentez inhibisyonu + - -

SSS’e geçiş - + -

3. FLUSİTOSİN • Vücutta 5-Fluorourasile dönüşür ve timidilat sentetazı inhibe eder. • Kromoblastomikoziste tek başına kullanılır. • Çok çabuk rezistans geliştiği için her zaman amfoterisin B ile kombine edilir. • Kemik iliği depresyonu oluşturabilir (uracil ile birlikte uygulanır). 4. TERBİNAFİN / NAFTİLİN: • Skualen eposidaz enziminibloke edip ergosterolsentezinibloke ederler ve membranda squalen birikimine neden olurlar. • Dermatofitlere karşı en güçlü ilaçlardır. 5. DİĞERLERİ: Her zaman Amfoterisin B ile kombine edilen; Flusitosin

Hiçbir zaman Amfoterisin B ile kombine edilmemesi gereken; Ketokonazol (İmidazoller)

POTASYUM İYODÜR: • Sporotrikozis olgularında tercih edilendir. Sporotrikozis Ciltte lokalize ise; Potasyum İyodür Cilt dışına çıkmış, sistemik hal almış ise; Amfoterisin B

ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR

NEMATODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

FARMAKOLOJİ

137

137

MEBENDAZOL: • Parazitte mikrotübül polimerizasyonunda blokaj ortaya çıkartır • ATP üretimini azaltırlar (fumarat redüktaz inhibisyonu ile) • Ascaris, kancalı kurt ve oksiyürde; ilk tercihtir • Trichuris trichiura’da tek ilaçtır.

ALBENDAZOL: • Lipofilik olduğu için dokulara yerleşen aşağıdaki helmintlerde ilk tercihtir:

Echinococcus granulosus ve multilokülarisin yaptığı hidatik kist Sistiserkozis (özellikle nörosistiserkozis) Kutanöz ve visseral larva migrans

PİRANTEL PAMOAT: • Parazitin çizgili kaslarında nikotinik reseptörlerde stimülasyon ortaya çıkartır ve spastik felç

yapar.

Bu nedenle piperazinle birlikte kullanmamak gerekir. Çünkü etkiler tamamen birbirine terstir.

• En önemli özelliği gebelerde kullanılabilmesidir. Bu da mebendazol, albendazole en önemli üstünlüğüdür; çünkü bunlar gebelikte kontrendikedir.

PİPERAZİN: • Asetilkolinde blokaj ortaya çıkartarak flask felç oluşturur.

LEVAMİZOL: • Spastik felç oluşturur. • İmmunstimülan etkisi bulunmaktadır.

SESTODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR PRAZİKUANTEL: • Parazitin kas hücrelerine Ca girişini arttırarak spastik felç oluştururlar. • En geniş spektrumlu bir ilaçtır. Sestodlarda ilk tercihtir Trematod’larda ilk tercihtir.

NİKLOZAMİD:

• Parazitin enerji üretimini bozar. • T. solium enfestasyonlarında yumurtalara karşı etkisizdir ve bu nedenle bir laksatif ile birlikte kullanılmalıdır. Laksatif tedaviye eklenmezse barsaklarda kalan yumurtalara bağlı olarak sistiserkozis riski belirgin olarak artar.

PARAMOMİSİN:

FARMAKOLOJİ

138

138

• Tenyasiddir.

TREMATODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

PRAZİKUANTEL: • Şistozomisiddir.

BİTHİONOL: • Fasciola hepatica’ya en etkilidir.

FİLARYALARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

İVERMEKTİN: • Glutamat reseptör kanallarını aktive ederek spazm oluşturur • Oncocerca volvulus mikrofilaryalarına karşı en etkili ilaçtır. • Strongyloides stercoralis’te ilk tercihtir. DİETİLKARBAMAZİN: • Olgun filaryalar üzerine etki göstermez. • Wuchereria bancrofti, Brugia malayi ve Loa loa gibi mikrofilarya oluşturan parazitlere karşı ilk tercihtir.

METRONİDAZOL: • Drancaculus medinensis’de ilk tercihtir.

ANTİVİRAL İLAÇLAR

HERPES VİRUSLARINA ETKİLİ İLAÇLAR: • Bu gruptaki ilaçlar pürin yada pirimidin analoglarıdır ve sonuç etki olarak DNA polimeraz

enziminde inhibisyon ortaya çıkartırlar.

ASİKLOVİR: • Bir önilaçtır ve kinazlar tarafından(özellikle timidin kinaz) trifosfat türevine dönüşür. Oluşan trifosfat türevi de DNA polimerazı inhibe eder. • CMV enfeksiyonlarında yeterli etki ortaya çıkartamaz. • Nörotoksik ve nefrotoksiktir

GANSİKLOVİR: • Sadece CMV enfeksiyonlarında kullanılır.

İDOKSURİDİN / TRİFLURİDİN:

FARMAKOLOJİ

139

139

• Herpes simpleksin oluşturduğu oküler enfeksiyonlarda lokal olarak kullanılırlar.

İNFLUENZA VİRUSLARINA ETKİLİLER

AMANTADİN: . • İnfluenza A’nın proflaktik tedavisinde kullanılır. Hastalık tablosu ortaya çıktıktan sonra

uygulamak sadece semptomları hafifletici etki oluşturur. . • Asıl etkisini virüsün hücreye yapışmasını engeleyerek gösterir. Eğer virüs hücreye yapışmış ise

içeri girmesini engeller. İçeri girmiş ise soyunmasını engeller. . • Antikolinerjik ve dopaminerjik etki gösterir. Bu özelliği nedeniyle Parkinson tedavisinde de

kullanılır.

RİBAVİRİN: • Çocuklarda Respiratuar Sinsisyal Virus enfeksiyonlarının tedavisinde aerosol olarak

kullanılır. (çocuklarda tercih edilir). Hastalığın başlangıç dönemlerinde kullanılmalıdır. İlerlemiş vakalarda eğer sekresyonlar çok artmış ise gidip sekresyonların üzerine çöker ve tıkaçlar oluşturabilir.

ANTİRETROVİRAL 1. Revers transkriptaz inhibitörleri: Erken dönemde etki gösterir. Akut enfeksiyonda

etkilidirler. Kronik enfeksiyonu etkilemezler. En önemlisi AZT (Zidovudindir).

2. Proteaz inhibitörleri: Aspartat proteinaz enzimini inhibe ederler. Hem akut hem de kronik enfeksiyona etkilidirler. En önemlisi sakinavirdir.

ZİDOVUDİN (AZİDOTİMİDİN = AZT): . • Trifosfat türevine çevrilir ve revers transkriptaz enzimini inhibe eder. . • Kan beyin engelini en fazla geçen antiretroviraldir.

FOSKARNET SODYUM:

FARMAKOLOJİ

140

140

. • Ne pürin ne de pirimidin analoğu değildir. Pirofosfat analoğudur.

. • Diğer antivirallerden farklı olarak myelosupresif etkisi yoktur.

. • Pirofosfat analoğu olduğu için hipo / hiperkalsemi ve hipo / hiperfosfatemi, hipomagnezemi ve hipokalemi oluşturur.

SAKİNAVİR:

. • HIV proteaz inhibitörüdür.

. • Santral adipozite yani periferde yağ incelmesi, gövdede yağ toplanması ortaya çıkartır. İNTERFERONLAR

En fazla interferon üretimine yol açan mikroorganizma çift iplikli RNA virüsleri (Reovirüs)’dir.

. • Üç tanedir; (Hairy-cell lösemi/Kronik hepatit B ve C) (Multipl Skleroz) (Kronik Granülomatöz Hastalık)

• İnterferon konakçıya spesifiktir. Virüsler için spesifik değildir.

En geniş spektrumlu antiviraldir.

• Hiçbir enzimi inhibe etmez. Üç enzimi stimüle eder;

Protein kinaz

Oligoisoadenilat sentaz

Fosfodiesteraz

Yan Etkileri: . • Gribal yan etkiler . • Myelosupresyon

İnsan kaynaklı olmasına rağmen myelosupresyon ortaya çıkartır.

Antiviraller arasında tek myelosupresyon yapmayan;

Foskarnet Na

DİĞERLERİ

RİFAMPİN: . • Poks virüslerine karşı etki ortaya çıkartır. . • Hem antibiyotik, hem de antiviral olan tek ilaçtır.

FARMAKOLOJİ

141

141

METHİSAZON:

• Smallpox enfeksiyonlarına etkilidir. ANTİ-NEOPLASTİKLER

TABLO: ANTİNEOPLASTİKLERİN HÜCRE SİKLUSUNA ETKİSİNE GÖRE SINIFLANDIRILMASI

Hücre Siklusuna Spesifik İlaçlar Hücre Siklusuna Nonspesifik İlaçlar Antimetabolitler Bleomisin Podofilin alkaloidler Bitkisel alkaloidler

Alkilleyiciler Antibiyotikler Sisplatin

• Hücre siklusuna nonspesifik olanlar; hem hücre çoğalırken hem de hücre durağan durumda iken etki

ortaya çıkartır. Hücrenin hangi siklusta olduğu ile ilgilenmez.

GENEL YAN ETKİLERİ:

Antineoplastiklerin en sık ortaya çıkardığı yan etki; Bulantı-kusma

• En önemli yan etkilerinden biri KI depresyonudur.

KI depresyonundan ilk etkilenen hücreler lökositlerdir. Bu nedenle ilk lökopeni olur

En son etkilenen, en dirençli hücre eritrositlerdir. Dolayısıyla en son anemi olur

Bir ilaç ne kadar hızlı KI depresyonu yapıyorsa yaptığı KI depresyonunun düzelmesi de o kadar hızlı olur . • En az myelotoksisite oluşturan: Asparaginaz . • Mukozada ülserler, mukozit ve stomatit: Metotreksat . • Alopesi: Siklofosfamid . • Nöropati Periferik nöropati: Vinkristin Psikonöropati: Vinblastin . • Akciğer toksisitesi (fibrozis): Bleomisin / Busulfan . • Kardiyomiyopati: Doksorubisin / Daunorubisin . • Nefrotoksik etki: Sisplatin . • Hepatotoksik etki: Metotreksat . • Bulantı-kusma en az Vinkristin, en çok Sisplatin . • Allerjik reaksiyonlar: Asparaginaz, Paklitaksel . • Kanserojenik etki: Alkilleyiciler en kanserojenik olanlardır. En sık olarak AML oluşur. .

FARMAKOLOJİ

142

142

ALKİLLEYİCİLER • Herhangi bir döneme spesifite göstermezler. • Hepsi ön-ilaçtır. Karbonyum türevine dönüşerek etki ortaya çıkartırlar. Karbonyum türevinin

özelliği pozitif yük taşımasıdır. Negatif yüklü olanikitane guanin arasına çapraz olarak bağlanırlar(alkilleme). Böylelikle DNA’nın replikasyonu engellenmiş olur.

Çapraz bağlanma radyasyonun yaptığı etkinin aynısıdır. Alkilleyiciler radyasyonun yaptığı etkinin aynısını kimyasal olarak yaparlar. Bu nedenle bunlara radyomimetik ilaçlar denir.

Bir tümörde radyoterapi ne kadar etkili ise; alkilleyiciler ilk tercihtir. RT ile alkilleyicileri birlikte kullanmak kontrendikedir. Çünkü ikisi birden verilirse radyasyonun etkisi iki katına çıkar.

TABLO:

Azotlu Hardallar Siklofosfamid Klorambusil Mekloretamin Melfalan

Etileniminler Tiotepa Busulfan

Nitrozoüreler Karmustin Lomustin Semustin

Dakarbazin Prokarbazin

AZOTLU HARDALLAR (NITROJEN MUSTARD)

SİKLOFOSFAMİD: • Bütün antineoplastikler immunsupresyon yaparlar. En fazla immunsupresyon ortaya çıkartan,

antineoplastiktir. • Tek başına Afrika Burkitt lenfomasında tedavi edicidir. • Steril hemorajik sistit oluştururlar. Bundan sorumlu olan akrolein metabolitidir. Bu etkinin

antidotu mesna’dır. • Miyelotoksik etkisi en çabuk başlayan, fakat buna karşılık en çabuk düzelendir. • Belirgin alopesi oluşturur.

KLORAMBUCİL:

• KLL tedavisinde tercih edilir.

MEKLORETAMİN: • Hodgkin’de MOPP kombinasyonunda bulunur.

FARMAKOLOJİ

143

143

MELFALAN: • Multipl myelomda kullanılır.

ETİLENİMİNLER

TİOTEPA: • Mezotelioma gibi malign efüzyonların tedavisinde kullanılır.

BUSULFAN . • KML’de en tercih edilen antineoplastiktir. . • KI’ne en toksik alkilleyicidir. . • Kronik pnömonit tablosu ve fibrozisi oluşturabilir. . • Deri pigmentasyonu (ilacın verildiği damar trasesi boyunca) KML, myelofibrozis ve P. vera gibi iki ilaç; myeloid seriden köken alan tümörlerin tedavisinde kullanılan Busulfan Hidroksiüre

KARMUSTİN / LOMUSTİN / SEMUSTİN (NİTROZOÜRELER):

. • Proteinlerde lizin karbamilasyonu ortaya çıkartırlar.

. • SSS tümörlerinin tedavisinde kullanılırlar.

. • Streptozosin: İnsülinoma tedavisinde kullanılır.

.

DAKARBAZİN / PROKARBAZİN: . • Metil karbamilasyon ile etki ortaya çıkartırlar. . • Malign melanom tedavisinde kullanılırlar. .

ANTİMETABOLİTLER • Bu gruptaki ilaçlar ‘S’ dönemine spesifite gösterir.

1) FOLİK ASİT ANTİMETABOLİTLERİ METOTREKSAT (Mtx):

FARMAKOLOJİ

144

144

• Dihidrofolat redüktaz enziminde inhibisyon ortaya çıkartır. • En önemli kullanılış yerleri ALL ve Koriokarsinoma’dır. Yan Etkileri: . • Ağızda ülserasyon ve stomatit . • Hepatotoksite (fibrozisle seyreder) ve akciğerde fibrozis . • Toksik etkileri önlemek için folinik asit (Lökoverin) ile birlikte verilir. Toksik etkileri engellemek için; Metotreksat ⇒ Folinik asit (lökoverin) Siklofosfamid ⇒ Mesna 5-Fluorourasil ⇒ Uracil ile birlikte kullanılır.

2) PÜRİN ANTİMETABOLİTLERİ

6-MERKAPTOPÜRİN (6-MP):

FARMAKOLOJİ

145

145

• 6-MP ön-ilaçtır. HGPRT enzimitarafından aktif metabolit olan 6-thioinosinic aside çevrilir. 6-thioiosinic asitte inozinattan adenin ve guanin sentezini bloke eder. Etki gösteren 6-thioinosinic asid, ksantin oksidaz tarafından ürik aside çevrilir ve vücuttan atılır. Allopürinol; ksantin oksidazı inhibe eder ve 6-thioinosinic asidin parçalanmasını engeller. Dolayısıyla

6-MP’nin etkinliğini belirgin olarak artırır. • Özellikle ALL tedavisinde kullanılır. • Belirgin hiperürisemi yapar. • HGPRT; Lesch-Nyhan’da eksiktir. Bu sendromda 6-MP aktif şekline dönüşemediği için etki

gösteremez.

PENTOSTATİN: • Adenozin deaminaz enzim inhibitörüdür. • Hairy cell lösemi’de kullanılır. 3) PİRİMİDİN ANTİMETABOLİTLERİ

5-FLUOROURASİL (5-FU): • Timidilat sentetaz inhibitörüdür. Pirimidinlerden timin oluşumunu engeller. • Antineoplastik, antiviral ve antifungal etkisi vardır. • GİS solid tümörlerinin tedavisinde kullanılır. Metastazlarının (karaciğer, beyin) tedavisinde de gene 5-FU kullanılır.

GİS solid tm ⇒ 5-FU GÜS solid tm ⇒ Sisplatin

BİTKİSEL KAYNAKLI İLAÇLAR

FARMAKOLOJİ

146

146

VİNKRİSTİN: . • Periferik nöropati oluşturabilir. . • Paralitik ileus geliştirebilir. . • Bulantı-kusma yapmaz ve belirgin kemik iliği depresyonu oluşturmaz. . VİNBLASTİN:

• Psikonöropati oluşturur.

PAKLİTAKSEL: • Anaflaksiye neden olabilir.

ETOPOZİD: . • DNA giraz (topoizomeraz II) enziminde inhibisyon ortaya çıkartır. . • Küçük hücreli akciğer kanserinde kullanılır . • Akut nonlenfositik lösemi gelişimine neden olabilir. . PODOFİLOTOKSİN:

• Kondiloma Accuminata tedavisinde kullanılır.

ANTİBİYOTİKLER

FARMAKOLOJİ

147

147

• 3D’nin etki mekanizması; guanin ve sitozin arasına düz bağlanarak intercalation yapmasıdır.

DAKTİNOMİSİN (AKTİNOMİSİN D): . • En güçlü antineoplastik ilaçtır. . • Belirgin doku nekrozu ve zedelenmesi oluşturur. . • Safra ile atılırlar. . DAUNORUBİSİN: . • AML tedavisinde en etkili ilaçtır. . • Doksorubisin ile birlikte kardiyotoksik yan etkisi bulunmaktadır. . BLEOMİSİN:

• Fe iyonu ile birleşerek serbest radikal oluşturur. Bu nedenle kromozom kırıkları oluşturabilir. • Etki gösterebilmesi için Fe gereklidir. Bu nedenle hipokrom mikrositer anemide etkisi azal ır. • “G2” döneminde özgüdür. • Sisplatin kombinasyonuyla testis tümöründe kullanılır. • Akciğerlerde pnömoni ve fibrozis oluştururlar.

. MİTRAMİSİN (PLİKAMİSİN):

• Osteoklastlarda inhibisyon yapar. Hiperkalsemiyi azaltır ve kemik tümörlerinin tedavisinde kullanılır

• Meme ca gibi kemiğe metastaz yapıp hiperkalsemi ortaya çıkartan metastatik tümörlerde de kullanılır

DİĞER ANTİ-NEOPLASTİKLER

FARMAKOLOJİ

148

148

SİSPLATİN: . • Alkilleyicidir. . • Oldukça geniş spektrumludur. . • Genital sistem solid tümörlerinin tedavisinde kullanılır. . • En fazla bulantı-kusma oluşturan antineoplastiktir. . • En nefrotoksik antineoplastiktir. Uygulamadan önce bol hidrasyon gereklidir. . • Ototoksiktir. . • Derin hipomagnezemi ortaya çıkartabilir.

ASPARAJİNAZ: • G1 dönemine etkilidir. • Kemik iliğini deprese etmez. • En sık yan etkisi protein yapıda olduğu için allerji reaksiyondur. Bu nedenle steroidle kombine

olarak verilir. • Sadece ALL tedavisinde kullanılır.

En dar spektrumlu antineoplastiktir.

HİDROKSİÜRE:

• Ribonükleotid redüktaz enziminde inhibisyon ortaya çıkartır. KML, myelofibrozis ve P. vera gibi iki ilaç; myeloid seriden köken alan tümörlerin tedavisinde kullanılan Busulfan Hidroksiüre

İRİNOTEKAN / TOPOTEKAN:

• Topoizomeraz I inhibitörleridir. • Topotekan; over ve small-cell akciğer tümörlerinde kullanılırlar. • İrinotekan; kolorektal kanserlerde kullanılır. • İrinotekan; ilk 24 saat içinde asetilkolinesteraz enzimini inihibe ederek kolinerjik sendrom

oluşturur (daire, salivasyon vb.) İZOTRETİNOİN: . • A vitamini analoğudur. . • Akut promyelositik lösemi tedavisinde kullanılır.

FARMAKOLOJİ

149

149

TABLO: İNHİBİSYONU YENEN ANTİNEOPLATİKLER

Topoizomeraz I Topoizomeraz II Ribonükleotid redüktaz Adenozin deaminaz

İrinotekan Topotekan

Etopozid Hidroksiüre Pentostatin

TABLO: ANTİNEOPLATİKLERİN HÜCRE SİKLUSUNA SPESİFİTESİ

G1 S G2 M Asparajinaz Antimetabolitler

Hidroksiüre İrinotekan Topotekan

Bleomisin Etopozid Vinkristin Vinblastin Paklitaksel

GLUKOKORTİKOİDLER: • En fazla kullanılan prednizondur. • Çocukluk dönemi akut lenfoblastik lösemisinde (ALL) önemlidir.

FARMAKOLOJİ

150

150

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FARMAKOLOJİSİ KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

• Kalp yetmezliği tedavisinde ilk olarak kalbin iş yükünü azaltmak gerekir. Bunun için; Kişinin aktivitesi kısıtlanır. Kişiye kilo verdirilir. Varsa eğer yandaş bir KVS hastalığı (hipertansiyon gibi) kontrol altına alınır.

I. DİÜRETİKLER:

• Damar içindeki volümü azaltarak etki oluştururlar. Su ve tuz retansiyonu ve buna bağlı ödemi düzeltirler.

II. ACE İNHİBİTÖRLERİ:

• Hem afterload ve hem de preload’u azaltarak kalbin iş yükünü düşürürler. III. VAZODİLATATÖR İLAÇLAR:

• Sistemik ve pulmoner vasküler direnci azaltarak sağ ve sol ventriküler afterload’u düşürürler. IV. GLİKOZİDLER:

• Konjestif kalp yetmezliği (KKY); kalbin periferdeki dokulara yeterince kan göndermemesi durumudur. Dolayısıyla periferde hipoperfüzyon durumu mevcuttur. Kan venöz sistemde göllenmi ştir. Periferdeki hipoperfüzyona bağlı olarak gelişen hipoksi ile sempatik aktivasyon ortaya

çıkar. Bu da vazokonstrüksiyona neden olur. Oluşan vazokonstrüksiyon hipoperfüzyonu daha da derinleştirir ve olay kısır döngüye

girmiş olur. Dijital (+) inotrop etkilidir. Bu etkisiyle perifere giden kan miktarını artırır. Böylelikle

periferdeki hipoperfüzyonu kırar. Hipoperfüzyonun kırılması ile sempatik aktivasyon baskılanır ve vazokonsrüksiyon ortadan kalkar.

FARMAKOLOJİ

151

151

Dijitalin Damardaki Etkisi Vazokonstrüksiyon (Dijitaller yaşlılarda akut mezanterik iskeminin en önemli nedenlerinden birisidir. Çünkü splanknik damarlarda VK yapar)

Sistolü yükseltirler (Q’u artırdıkları için) Diastolü düşürürler (PVR’ı azalttıkları için) Dolayısıyla nabız aralığını genişletmiş olurlar

• Dijitaller; esas olarak σιστολικ ve δüşüκ δεβιλι konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılırlar

(Diastolik ve yüksek debili kalp yetmezliğinde dijital kullanmak kontrendikedir).

Dijitallerin Etkileri ve Etki Mekanizmaları: • Pozitif inotrop etkilidirler.

1. Na-K-ATPaz pompasını inhibe edip, Na-Ca exchanger sistemini çalıştırdıkları için intrasellüler Ca düzeyini arttırarak bu etkiyi ortaya çıkarırlar.

2. Sarkoplazmik retikulumdan da Ca salınımını arttırırlar. Kardiyak Etkileri:

• Düşük dozlarda SAN üzerinde vagal tonüsü arttırarak bradikardi yaparlar. Yüksek dozlarda ise sempatomimetik etki ile taşikardi oluştururlar.

Önce bradikardi sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç; ♦ Atropin

FARMAKOLOJİ

152

152

♦ Süksinilkolin ♦ Dijitaller

Önce taşikardi sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç; ♦ Kinidin

• Negatif dromotrop etki → EKG’de P-R uzaması. • Sistolik basıncı yükseltir (kardiyak outputu artırdığı için), diastolik basıncı düşürür

(periferik vasküler rezistansı düşürdüğü için). • Purkinje liflerinde otomatizmayı arttırırlar.

Sonuçta ventriküllerde gelişen ekstrasistol şekli bigeminedir. Bunun sonucunda da ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gelişebilir.

• Aksiyon potanselinin son fazında dışarı potasyum çıkar. Bu potasyumun dışarı çıkması için kanalı açan, plato fazında içeri giren kalsiyumdur. Kalsiyum potasyum kanallarına bağlanır ve kanallar açılır. Dijitaller hücre içerisinde kalsiyum düzeyini artırır. Bu nedenle potasyum kanalları çok daha hızlı bir şekilde açılır. Potasyum dışarı boşaltılır ve kanal kapanır. Böylelikle aksiyon potansiyelinin repolarizasyonu gösteren inen kolu çok daha dik iner. Yani sonuçta aksiyon potansiyeli kısalmış olur.

• Dijitaller kardiyak debiyi artırdıkları için böbreğe giden kan miktarını artırırlar. Dolayısıyla natriüretik ve diüretik etki ortaya çıkartırlar.

Kalp üzerine olan etkileri şu şekilde özetlenebilir:

• Purkinje lifinde otomatisiteyi artırır. Kalan her şeyi azaltır. EKG üzerine etkileri:

• ST segmenti ve T dalgası depresyonu (Glikozidlerin etkisine en duyarlı segmentlerdir). • QT intervalinde kısalma • PR intervalinde uzama • QRS kompleksinin süresi toksik dozlarda dahi değişmez.

Farmakokinetik özellikleri:

TABLO: DİGİTALLERİN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Plazma proteinlerine bağlanma Atılım / Metabolizma Yarı-ömür

Digoksin Digitoksin

< %30 %97

Böbrek (değişmeden) Karaciğer

36-48 saat 5-7 gün

FARMAKOLOJİ

153

153

Diğer glikozidler:

Uvabain: • En çabuk etki oluşturan ve etkisi en kısa süren glikoziddir.

Kullanım Endikasyonları: . • Düşük debili sistolik kalp yetmezliği . • Atriyum fibrilasyonu ve flatter tedavisi . • Paroksismal atriyal taşikardi

En Önemli Kullanım Kontrendikasyonları: ♦ İdiopatik hipertrofik subaortik stenoz (IHSS) ♦ Kalp blokları ♦ MI

DİJİTAL DUYARLILIĞINI ARTTIRAN FAKTÖRLER: • Hipokalemi (Dijital duyarlılığını artıran en önemli faktördür ve dijital intoksikasyonlarında çok sık

görülür) • Hiponatremi / Hipomagnezemi • Hiperkalsemi • Asidoz (Hidrojenin tampon sistemi için potasyum hücre dışına atılır ve hidrojen hücre içine alınır.

Plazmada hiperkalemi vardır ancak hücre içi hipokalemiktir) • Miksödem (Metabolizmadaki yavaşlamaya bağlı) • Kaşeksi (Dijitalin kas dokuya sekestrasyonu vardır. Kas dokusu azaldığı zaman bütün dijital

kalbe yönelir). • Böbrek ve karaciğer yetmezliği • Digoksin plazma düzeyini yükselten kardiyak ilaçlar:

1. Bazı ilaçlar digoksinin tubüler atılımını inhibe ederler: Verapamil-Diltiazem-Nitrendipin-Nifedipin / Kaptopril / Kinidin

2. Digoksini çizgili kaslardaki bağlanma noktasından kovan: Kinidin / Propafenon / Amiodaron / Flekainid

Dijitalle etkileşen en önemli ilaç kinidindir. Kinidin atriyumlardan kaynaklanan aritmilerde kullanılır. Kinidin; güçlü antikolinerjiktir. Yani AV geçişi hızlandırır. Atriyum fibrilasyonu olan bir kişide bu etki kontrendikedir. Çünkü atriyum fibrilasyonunu ventrikül fibrilasyonuna çevirebilir. Bu yüzden kinidin hiçbir zaman tek başına kullanılmaz. Önce hasta dijitalize edilir ve AV geçiş baskılanır. Böylece ventriküller korunmuş olur. Dolayısıyla kinidin her zaman dijitalle birlikte kullanılır. Ancak bu kombinasyonda dijitalin dozunu yarı yarıya düşürmek gerekir. Çünkü kinidin dijitalin etkisini iki katına çıkarır.

FARMAKOLOJİ

154

154

Dijital Duyarlılığını Azaltan Faktörler: • Hiperkalemi • Hipokalsemi • Hipertiroidi • Yenidoğan ve bebekler • İhtiyarlık (Yaşın ilerlemesiyle birlikte dijitalin kontraktilite etkisi belirgin olarak azalır ancak

aritmojen etkisi belirgin olarak artar. Bu nedenle dozu yükseltmek gerekir. Buda toksisite riskini belirgin olarak artırır)

Yan Etkiler:

• İntoksikasyonları sıklıkla hipokalemi sonucu gelişir (Eğer potasyum düzeyi normalse magnezyum düzeyini kontrol etmek gereklidir).

• İntoksikasyonun ilk belirtisi iştahsızlıktır (Nonspesifik bir bulgudur). • En erken kardiyak belirti birinci derece A-V bloktur. • Ventriküler bigemine ve trigemineler gelişmiş ise tablo ventriküler fibrilasyona ilerleyebilir. • Sarı ve yeşil renk için diskromatopsi ortaya çıkartır.

• Östrojene dönüşebildikleri için; kadında endometriyal hiperplazi, erkekte jinekomasti tablosu

ortaya çıkartabilir. • Potent splanknik vazokonstrüksiyon ortaya çıkartabileceği için, yaşlı hasta grubunda akut

mezenterik iskemi oluşturabilir. • Teratojenik etkisi yoktur.

Dijital Toksisitesinde Tedavi:

İlk olarak ilaç kesilir. Hipokalemi tespit edilirse, oral veya parenteral olarak K+ verilir. (K+ replamasına rağmen cevap

alınmazsa; magnezyum eksikliğini atlamamak gereklidir). Aritmi tedavisinde kardiyak depresyonu en az olan antiaritmik yani lidokain kullanılmalıdır (Dijital

intoksikasyonunda zaten çok güçlü bir kardiyak depresyon mevcuttur. Bu yüzden kalbi en az deprese eden antiaritmik seçilmelidir).

Lidokain Endikasyonları Dijital intoksikasyonu Trisiklik antidepresan intoksikasyonu Akut MI sonrası Digitoksin enterohepatik sirkülasyona uğradığından kolestiramin yararlıdır. Ağır dijital intoksikasyonunda; diğer tedavilerle vakit kaybedilmez ve hastaya hemen dijital

FARMAKOLOJİ

155

155

antikorları (digibind) verilir. Dijitale bağlı aritmi tedavisinde elektriksel konversiyon kullanılması kontrendikedir.

V. DİJİTAL DIŞI İNOTROPİK İLAÇLAR: Dobutamin / Dopamin:

• Kalpte β1-adrenerjik reseptörleri (Gs tipi reseptörler) uyararak cAMP düzeyini arttırırlar, hücre içi kalsiyum düzeyini yükseltir ve pozitif inotropik etki oluştururlar.

İnamrinon / Milrinon:

• Fosfodiesteraz III enzimini inhibe ederler. Böylece cAMP düzeyi artar, hücre içi kalsiyum düzeyi artar ve pozitif inotrop etki oluşur.

ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR

I. DİÜRETİKLER: Böbrek Tubüllerinin Fizyolojisi:

Proksimal tubül: • HCO

3, PO

4, glukoz ve a.a.’lerin tamamına yakını aktif olarak buradan reabsorbe edilir.

• Na ve su filtrattan eşit oranda reabsorbe edilir. Buna bağlı olarak filtratın osmolaritesinde herhangi bir değişiklik olmaz (izoosmotik).

İnen Henle kıvrımı:

• Na’a karşı geçirgen değildir. Buna karşılık su pasif olarak emilir (hiperosmotik). Çıkan Henle kıvrımı:

• Suya karşı geçirgenlik ileri derecede azalmıştır. Na reabsorbsiyonu olur (hipoozmotik).

FARMAKOLOJİ

156

156

Distal tubül: • Suya karşı impermeabldır. Na absorbe edilip dilüsyon sağlanır

Toplayıcı tubül: • Aldosterona bağımlı olarak Na emilimi, buna karşılık K ve H salınımı olur. • ADH etkisi altında su emilimi gerçekleşir.

Diüretiklerin Etki Mekanizmaları:

• Akut Etki: Başlangıçta diüreze bağlı olarak hipovolemi oluştururlar ve geçici olarak kan basıncını düşürüler.

• Kronik Etki: Asıl etkisi birkaç hafta sonra ortaya çıkar ve vazodilatatör etki oluştururlar. Vazodilatasyonda PG salınımını artırmaları etkilidir. Ayrıca hiponatremi oluşturdukları için, damar düz kas hücrelerinde Na düzeyini azaltırlar ve bunun sonucunda Ca düzeyi azalmas ı ile vazodilatasyona neden olurlar.

Diüretiklerin Sınıflandırılması: 1) Proksimal tubülde etki gösterenler: Karbonik anhidraz inhibitörleri Osmotik etkili diüretikler Ksantin türevleri

2) Henle kıvrımı üzerinde etki gösterenler: Furosemid Bumetanid Etakrinik asit Civalı diüretikler

3) Distal tubül üzerinde etki gösterenler: Tiazid ve benzerleri Metolazon İndapamid

4) Toplayıcı tubül üzerinde etki gösterenler: Aldosteron antagonistleri (Spironolakton ve Kanrenon) Triamteren Amilorid

Diüretiklerin Genel Yan Etkileri: TABLO: DİÜRETİKLERİN YAN ETKİLERİ

Hipo Hiper Kalemi Natremi Kalsemi Magnezemi Kloremi

Glisemi Lipidemi Ürisemi Azotemi Amonyemi

FARMAKOLOJİ

157

157

(Elektrolitler üzerine etkiler hipo, metabolizma üzerine etkiler hiperdir)(!!!!!!!)

ASETAZOLAMİD:

• Karbonik anhidraz enzimini inhibe eder.

Proksimal tübül sodyumun en fazla geri alındığı yerdir (%70). Na’u geri alırken bedel olarak proksimal tübülde hidrojen ödenir (toplayıcı tübülde ise Na’a karşılık K verilir). Asetazolamid karbonik anhidraz enzimini inhibe ettiği için hidrojen sentezlenemez ve bedel olarak sodyuma karşılık verilemez. Na atıldığı için beraberinde suyuda atar.

• Kalevi diürez oluşturur.

Kullanım Endikasyonları:

İdrar alkalinizasyonu Metabolik alkaloz tedavisi Glokom tedavisi (aköz humor salınımını azaltır) Absens nöbetleri Yükseklik hastalığı

Yan Etkileri:

• Asidoz (kalevi diüreze ve H retansiyonuna bağlı) • Amonyak retansiyonu (sirozda kontrendike) • Böbrek taşı (Ca alkali idrarda çöktüğü için)

OSMOTİK DİÜRETİKLER (mannitol, üre, glukoz):

• Proksimal tubülde su reabsorbsiyonunu azaltırlar. Ancak Na’a su kadar dokunmazlar. Rölatif olarak hipernatremi oluşturabilirler.

• En önemli endikasyonu; akut böbrek yetmezliği • En önemli kontrendikasyonu; konjestif kalp yetmezliği

FUROSEMİD:

• Sulfonamid türevidir. • Etki yeri; henlenin çıkan kolunun kalın kısmıdır. • Etki mekanizması; Na / K / 2 Cl transport sisteminde inhibisyon • Diüretik etkisinde böbrekte PGE

2 sentezini artırıp vazodilatasyon yapmasının belirgin rolü vardır.

FARMAKOLOJİ

158

158

Kullanım Endikasyonları:

• Sol ventrikül yetmezliğinin akut tedavisi • Akciğer ödemi • Akut renal yetmezlik • Hiperkalsemi tedavisi

Yan Etkileri: • Reversibl işitme kaybı • Nefrotoksik etki • Tüm diğer sulfonamid türevi ilaçlar gibi, bilirubini albuminden ayırarak yenidoğanda sarılığı

artırabilir.

BUMETANİD: • Potensi en yüksek diüretiktir. • En nefrotoksik ve ototoksiktir.

ETAKRİNİK ASİD: CİVALI DİÜRETİKLER:

• Kardiyak toksisite gösterir. TİAZİD:

• Sülfonamid türevidir • Distal tubülün proksimal kesiminde Na ve Cl transport sistemini inhibe ederek etki otaya çıkartır. • İdiopatik kalsiüri ve Ca taşlarının tedavisinde kullanılır.

Yan Etkileri: • Hiperkalsemi • Akut kolesistit ve pankreatit

İNDAPAMİD:

• Tiazid türevidir. • Subdiüretik dozlarda dahi direkt vazodilatatör etki ortaya çıkartır.

POTASYUM TUTUCU DİÜRETİKLER:

• Toplayıcı tubülde Na geri-emilimini inhibe eder, K ve H atılımını azaltırlar. Sonuçta potasyum retansiyonu ve asidoz oluştururlar.

Hiperkalemi Yapan Antihipertansifler K tutucu diüretikler β-blokörler ACE inhibitörleri

Aldosteron Antagonistleri (Spironolakton):

• Aldosteronun kompetitif antagonistleridir. • Aktif metaboliti kanrenondur.

FARMAKOLOJİ

159

159

• Antiandrojeniktir • Zayıf östrojenik etkisi nedeniyle; menstrüasyon bozukluğu yapabilir.

Testosteron Reseptör Blokörleri 3S = Simetidin Spironolakton Siproteron asetat

Amilorid / Triamteren

• Etkileri aldosterondan bağımsızdır. Toplayıcı tubüllerde Na’un aktif reabsorbsiyonunu inhibe ederler.

• Amilorid; lityuma bağlı nefrojenik diapedes insipidus tedavisinde kullanılır. II. ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ:

Reserpin Guanetidin Guanadrel Bretilyum Bethanidin Debrisoquin

III. SELEKTİF α1-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ: Prazosin:

• Hem arteriyolleri hem de venülleri gevşetirler.

IV. β-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

Antihipertansif etki mekanizmaları: • Kalp hızını düşürüp KD’yi azaltırlar (β1). • Renin düzeyini düşürürler (β1). β-blokörlerin Sınıflandırılması: 1. Reseptör Selektivitelerine Göre Sınıflandırma 2. Lipofilite ve Hidrofilitelerine Göre Sınıflandırma

TABLO: RESEPTÖR SELEKTİVİTELERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA

Non-selektifler β1-selektifler β2-selektifler β3-selektifler Propranolol Nadolol Pindolol Labetolol

Metoprolol Atenolol Asebutolol Esmolol

Butoksamin Bupranolol

FARMAKOLOJİ

160

160

TABLO: LİPOFİLİTE VE HİDROFİLİTELERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA

Lipofilikler Hidrofilikler

Propranolol Atenolol Labetolol Nadolol Pindolol

Hidrofilik olanlar SSS’e geçmezler. Bu nedenle depresyonlu ve psikotik hastalarda tercih edilirler (Atenolol ve nadolol)

3. Parsiyel Agonistik Etkilerine Göre Sınıflandırma

TABLO: PARSİYEL AGONISTİK ETKİLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA:

ISA (+) ISA (-) Pindolol (en fazla) Asebutolol Labetolol

Propranolol Atenolol Metoprolol Nadolol Esmolol

4. LA Etkiye (membran stabilizasyonu) Göre Sınıflandırma TABLO: LA ETKİYE (MEMBRAN STABİLİZASYONU) GÖRE SINIFLANDIRMA:

LA (+) LA (-)

Propranolol Asebutolol Atenolol Nadolol

Hem LA etkisi olduğu, hem de lipofilik olduğu için SSS’e en fazla geçen ve bu nedenlerden ötürü en fazla sedasyon, en fazla depresyon, en fazla santral yan etki ortaya ç ıkartan β-blokör; Propranolol

FARMAKOLOJİ

161

161

β-Blokörlerin KVS Üzerine Genel Etkileri:

• (-) inotrop / kronotrop / dromotrop etki • Otomatisite inhibisyonu • Renin salınımında azalma

Kullanım Endikasyonları: Hipertansiyon Angina (stabl ve unstabl) (Kalpte nonselektif bir depresyon yaparlar. Dolay ısıyla

miyokardın O2 tüketimini düşürürler).

Kalp yetmezliği Supraventriküler taşiaritmi (Negatif dromotrop ve kronotrop etkisi nedeniyle) Akut MI tedavisi ve enfarktüs sonrası (artmış katekolamin düzeyi nedeniyle)

proflaksi tedavisinde kullanılırlar.

Dissekan aort anevrizması İdiopatik subaortik stenoz (Diastolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliği oluşturur. Dijital

ve nitratların kullanılması kontrendikedir. β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri tercih edilirler).

Fallot tetralojisi (Nonselektif olanlar kullanılır. Çünkü vazokonstrüksiyon oluştururlar. Periferik vasküler direnç artırılmış olur) (Çömelmenin yaptığını medikal olarak yapar).

Mitral kapak prolapsusu Kronik açık-açılı glokom (Silier epitelden vazodilatasyona bağlı ekstravazasyonla oluşan

humör aköz miktarını azalttıkları için) Μιγρεν

Sosyal fobi / Panik anksiyetesi Esansiyel tremor Portal hipertansiyon (Portal hipertansiyonda damardan geçen kanın debisindeki artışla

hipertansiyon vardır. Damarı kasınca içinden geçen kan miktarı ve dolayısıyla portal basınç düşer. Yani nonselektif olanlar tercih edilmelidir).

Hipertiroidi (Periferde T4’ün T3’e dönüşümünü bloke ettikleri için)

T4 → T3 Dönüşümünü Bloke Eden En Önemli İlaçlar - Propiltiourasil - β-blokörler - Steroidler - Amiodaron

Propranolol:

• Non-selektif β-blokördür.

FARMAKOLOJİ

162

162

• Lokal anestezik etkisi vardır (Na kanal blokajına bağlı membran stabilizasyonu ile). Non-Selektif β-Blokörlerin Genel Etkileri:

• Beyin damarları hariç, tüm damar yataklarında kan akımını azaltır. • Portal ven basıncını düşürdükleri için varis kanamalarının tedavisinde faydalıdırlar. • β2 reseptörleri bloke ettiği için bronş, uterus, GİS ve damarlarda vazokonstrüksiyon

ortaya çıkartır. Bu nedenle variyant anjinada kullanmak kontrendikedir. Çünkü koroner arterleri kasar.

• DM’lü hastalarda dikkatli kullanılmalıdırlar. (Hipoglisemi ortaya çıkartır ve bulgularını da maskeler)

• Kolesterol ve trigliserit düzeyini artırırlar. • T’ü T

3’e çeviren 5-deiodinazı inhibe ederler.

• Sedasyon oluştururlar (en fazla bu yan etkiyi oluşturan; propranololdur). Depresyon varsa kullanılmaları kontrendikedir.

• Hiperkalemi yapabilirler.

Hiperkalemi Yapan Antihipertansifler K tutucu diüretikler β-blokörler ACE inhibitörleri

Kardiyoselektif (β1) olanların non-selektiflere bazı üstünlükleri vardır: ♦ KOAH’lı hastalarda daha az bronkokonstrüksiyon oluştururlar. ♦ Diabetli hastalarda daha güvenilirdirler. ♦ Hamilelerde uterusta kasılma oluşturmazlar.

Pindolol: • İntrinsik sempatomimetik etkisi bulunduğu için (parsiyel agonist etki) bradikardi oluşturmaz tam

tersine taşikardi ortaya çıkartabilir. Esmolol:

• En kısa etkilisidir. Bu nedenle sadece intravenöz infüzyonla kullanılır. Timolol:

• Glokom tedavisinde lokal olarak kullanılır. Metoprolol:

• Raynoud fenomeni gibi tıkayıcı arter hastalığı olan hipertansiflerde ilk tercihtir. Proktalol:

• Göz-deri sendromu oluşturur. −blokörler ile zehirlenmenin tedavisinde glukagon kullanılır.

V. α-β BLOKÖRLER:

FARMAKOLOJİ

163

163

Labetolol: • Hem α1, hem de β blokörüdürler. • Bu ilaçlar β1 reseptörlerini de bloke ettiklerinden, kan basıncını düşürürken refleks taşikardi

oluşturmazlar (bu nedenle feokromasitomada en iyi ilaçtır).

VI. SANTRAL ETKİLİ SEMPATOLİTİKLER:

α2 agonistleri ♦ Klonidin ♦ Metildopa ♦ Guanfasin ♦ Guanabenz ♦ Dexmedetomidine

Klonidin: • GH salınımını artırır (test amacı ile kullanılır). • Morfin benzeri analjezik etkisi bulunmaktadır.

Morfin yoksunluk sendromunun tedavisinde kullanılır. Bu ilaçla olan zehirlenmelerde antidot olarak Naloksan kullanılır.

• Renin salınımını inhibe eder. Böbrek yetmezliği olan hipertansiflerde kullanışlıdır.

Metildopa:

• SSS’e geçer ve dopa-dekarboksilaz enzimini inhibe eder. • Önilaçtır. Adrenerjik sinir uçlarında metilnoradrenalin’e dönüşür. Böylelikle yalancı

transmitter etkisi oluşturur.

Yalancı nörotransmitter etkisi ortaya çıkartan iki önemli ilaç; ♦ Gunatidin ♦ Metildopa

• Ekstrapiramidal yan etkiler ortaya çıkartır. • Coombs testini pozitifleştirir. Oto-immün hemolitik anemi oluşturabilmektedir. • İlaç ateşi oluşturabilir. • Kronik hepatit ve pankreatit tablosu Dexmedetomidine: • Özellikle postoperatif ve yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak için kullanılır.

VII. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ:

• Voltaj-bağımlı L tipi yavaş kalsiyum kanallarını (α1 alt birimini) bloke ederler. • Vazoselektif olanlar özellikle arteriyollerde dilatasyon oluşturur. Venülleri etkilemedeği

için ortostatik hipotansiyon oluşturmaz.

FARMAKOLOJİ

164

164

Genel Etkileri: • Nifedipin türevleri daha vazoselektiftir. • Verapamil ve diltiazem’in kalpte etkisi belirgindir. • Verapamilin damar dışı düz kas gevşetici etkisi (konstipasyon) diğerlerine göre

daha fazladır. • Pankreas β-hücrelerine Ca girişini inhibe ederek, insülin salınımını azaltabilirler. • Lipid metabolizmasını etkilemezler.

TABLO: ANTİHİPERTANSİFLERİN METABOLİK ETKİLERİ

Glukoz regülasyonunda bozulma Lipid regülasyonunda bozulma

β-blokörler / Diüretikler

+ +

Ca kanal blokörleri + -

ACE inhibitörleri - -

Metabolik yan etkisi en az olan antihipertansif;

ACE inhibitörleridir

• Antiagregan etkileri bulunmaktadır (Çünkü agregasyon kalsiyum bağımlıdır).

VAZOSELEKTİFLER:

Nimodipin:

• Serebral damar yataklarına selektivitesi olduğu için, serebrovasküler bozukluklarda kullanılır.

• En kısa etki süreli kalsiyum kanal blokörüdür. Amlodipin:

• En uzun etki süreli kalsiyum kanal blokörüdür. Nizoldipin / Nikardipin:

• Vasküler selektiviteleri en yüksektir (kalbi en az etkileyen).

Mibefradil: • T tipi kalsiyum kanal blokörüdür.

T Tipi Kalsiyum Kanal Blokörleri

FARMAKOLOJİ

165

165

Etosüksimid Valproik asid Trimetadion Mibefradil

Kullanım Endikasyonları:

Hipertansiyon Anjina İHSS Raynoud fenomeni Miyotoni Diffüz özefagus spazmı Miyometrium gevşetilmesi

Yan Etkileri:

Baş ağrısı Periferal (ayak bileği) – pulmoner ödem

KARDİYOSELEKTİFLER:

Verapamil: • Antianjinal ve antiaritmik olarak kullanılır. • Kalp üzerinde tam bir depresyon oluştururlar. Etkileri şu şekilde özetlenebilir:

Negatif inotrop Negatif kronotrop Negatif dromotrop

• Bu grup ilaçlar; β-blokörlerle birlikte kullanılmamalıdırlar.

BEPRİDİL: • K kanal blokörü etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle aritmi (→ Torsades de pointes) oluşturabilir.

Ca Kanal Blokörleri İle Zehirlenmenin Tedavisi:

• Antidot olarak %10’luk kalsiyum glukonat solüsyonu kullanılır. Tedaviye kardiyak depresyonu ortadan kaldırmak için β-mimetikler de eklenebilir.

VIII. ACE İNHİBİTÖRLERİ:

• Hem arteriyollerde, hem de venüllerde vazodilatasyona yol açar. Kullanım Endikasyonları:

• Diabetik nefropati ve retinopati tedavisi (glukoz regülasyonunu bozmadıkları ve anti-proliferatif etkilerinden dolayı)

FARMAKOLOJİ

166

166

• Akut miyokard infaktüsünde ve MI sonrası proflaksinin rutin tedavisi • Sol kalp yetmezliği • Hipertansiyonun böbrek üzerindeki olumsuz etkilerine karşı böbreği koruyucu etkileri

bulunmaktadır (Böylelikle hipertansiyon ve DM’da oluşabilen glomerül harabiyetini ve protein sızıntısını azaltırlar).

• En önemli kontrendikasyonu bilateral renal arter stenozudur. • ACE inhibitörleri ön-ilaçtır (kaptopril ve lizinopril hariç) • Kesin teratojeniktirler

KVS’le İlgili Teratojenik İlaçlar ACE inhibitörleri Oral antikoagülanlar Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

Kaptopril:

• En kısa etkilisidir. • Proteinüri (1 gr.’dan fazla) ve nötropeni yapabilir.

Fosinopril:

• Bütün ACE inhibitörleri böbrekten atılır. Fosinopril aynı zamanda safrayla da atılan ACE inhibitörüdür.

Yan Etkileri:

• Belirgin hiperkalemi oluştururlar. Hiperkalemi yapan diğer ilaçlar: Toplayıcı tubüle etki gösteren diüretikler -blokörler Aspirin Süksinilkolin Heparin

• Kinin birikimine bağlı olarak öksürük ortaya çıkartırlar. • NSAİİ’lerle beraber kullanılmamalıdırlar (NSAİİ’ler PG oluşumunu önleyerek bradikinin

etkisini bozarlar). IX. DİREKT ETKİLİ VAZODİLATATÖRLER:

Hidralazin:

• Guanilat siklaz enzimini aktive ederek arteriyollerde dilatasyon oluştururlar. • Renal ve uteroplasental kan akımında artış oluşturur.

SLE Benzeri Sendrom Oluşturan En Önemli İlaçlar Prokainamid Hidralazin Penisilamin

FARMAKOLOJİ

167

167

INAH

X. POTASYUM KANAL AÇICI İLAÇLAR: Minoksidil:

• Ön-ilaçtır • ATP bağımlı K kanal aktivatörüdür. • Sadece arteriyolleri gevşetir. • Ağır hipertansiyon olguları ile malign hipertansiyonda kullanılır. • En önemli yan etkisi hipertrikozistir.

Diazoksit:

• Hipertansif krizde kullanılmaktadır.

Sadece Arteriyolleri Gevşeten İlaçlar • Kalsiyum kanal blokörleri • Hidralazin • Minoksidil • Diazoksit

Kromokalim: • Vazodilatatör ve bronkodilatatör etkisi vardır.

XI. HİPERTANSİF KRİZ SIRASINDA KULLANILANLAR: Sodyum Nitroprusiat: • Etki süresi çok kısadır. • Vücutta NO ve siyanür iyonu salar. Hem arteriyolleri hem de venülleri gevşetir. • Siyanür oluşumu nedeniyle; laktik asidoz, tiyosiyonat oluşumu nedeniyle; hipotiroidizm

oluşturabilir.

Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar; ♦ Barbitüratlar ♦ Lityum ♦ Fenilbutazon ♦ Sülfonamid ve türevleri ♦ Sodyum natriprussit ♦ Amiodaron

Diazoksit:

FARMAKOLOJİ

168

168

• Arteriyollerde vazodilatasyon yapar. • ATP duyarlı potasyum kanallarını aktive etmektedir. Bu nedenle pankreastan insülin

salınımını inhibe etmektedir (=hiperglisemi). Trimetafan kamsilat:

• Kısa etki süreli bir gangliyon blokörüdür.

Potasyum Kanallarını Etkileyen İlaçlar TABLO: POTASYUM KANALLARINI ETKILEYEN İLAÇLAR

K kanal aktivatörleri K kanal blokörleri

Diazoksit Oral antidiabetikler Minoksidil Amiodaron Kromokalim Bepridil Nikorandil Diğer Grup III antiarit.

PERİFERİK VAZODİLATATÖRLER

DİREKT ETKİLİLER: Papaverin: • Fosfodiesteraz inhibitörüdür. • İntrakavernöz enjeksiyonla ereksiyon amacıyla kullanılır.

Niasin türevleri: • Vazodilatatör etkisi daha çok cilt damarlarında ve üst ekstremitede belirgindir.

β2-RESEPTÖR AGONİSTLERİ: Nilidrin: • Daha çok çizgili kas damarlarını gevşetir.

FARMAKOLOJİ

169

169

DİĞERLERİ:

Sildenafil: • Ereksiyon oluşturmak için kullanılırlar. • cGMP’yi parçalayan fosfodiesteraz 5 enzimini inhibe eder. Dolayısıyla kavernöz

cisimleri innerve eden parasempatik sinir uçlarından salınan NO etkinliğini arttırır. • Mavi diskromatopsi yapabilir.

Pentoksifilin: • Fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek etki gösterir. • İntermitten kladikasyo tedavisinde kullanılır.

Fosfodiesteraz İnhibitörü İlaçlar Sildenafil (fosfodiesteraz 5) Metil ksantinler Amrinon / Milrinon (fosfodiesteraz 3) Pentoksifilin Papaverin Dipiridamol

FARMAKOLOJİ

170

170

Ginkgo Biloba:

• PAF blokörüdür. • Kanın akışkanlığını ve kan akımını artırmaktadır.

Alprostadil (PGE

1):

• Papaverin gibi intrakavernöz enjeksiyonla ereksiyon amacıyla kullanılır.

Erektil İmpotansta Kullanılan İlaçlar Sildenafil Papaverin Alprostadil Yohimbin

ANTİARİTMİK İLAÇLAR

Antiaritmik İlaçların Sınıflandırılması: • Antiaritmik ilaçlar ya aksiyon potansiyeli süresini uzatır, yada aksiyon potansiyeli süresini k ısaltır.

Aksiyon Potansiyeli Süresini Kısaltanlar

IB II IV

• Diğerleri (IA, IC ve III) aksiyon potansiyeli süresini uzatırlar. • Aksiyon potansiyeli süresini en fazla uzatan ilaçlar Grup III antiaritmiklerdir.

TABLO: ANTİARITMİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI

IA IB IC II III IV Kinidin Prokainamid

Lidokain Fenitoin

Flekainid Enkainid

Propranolol Asebutolol Esmolol

Amiodaron Bretilyum

Verapamil Diltiazem

FARMAKOLOJİ

171

171

SINIF I ANTİARİTMİK İLAÇLAR:

IA-ALT GRUBU: • Na ve K kanal blokajı yaparlar. K kanallarını bloke ettikleri için aksiyon potansiyelinde uzama

oluştururlar. Kinidin: • Antikolinerjik etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle, atriumdan kaynaklanan aritmilerde

kullanılacaksa; AV geçişi baskılamak için dijitalizasyon yapılmadan kullanılmamalıdır. Dijitalin dozu yarı yarıya azaltılır. Çünkü kinidin dijitalin etkisini iki katına çıkarır.

• En önemli yan etkisi trombositopeni oluşturmasıdır. • Çinkonizm tablosu oluşturabilir. • Ufak dozlarda taşikardi oluştururken, yüksek dozlarda ise bradikardi oluşturmaktadır.

Önce taşikardi sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç; ♦ Kinidin

Önce bradikardi sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç; ♦ Atropin ♦ Süksinilkolin ♦ Dijitaller

Prokainamid:

• En fazla lupus benzeri tablo oluşturan ilaçtır. IB-ALT

GRUBU • Yalnızca Na kanal blokajı yaparlar. Aksiyon potansiyelini kısaltırlar.

Lidokain:

• En dar spektrumlu antiaritmiktir. Sadece ventriküler taşiaritmilerde kullanılır. İlk tercih olduğu endikasyonlar:

MI sonrası Dijital zehirlenmesi sonrası TAD ilaç zehirlenmesi sonrası

Fenitoin

IC-ALT GRUBU: • En güçlü Na kanal blokörleridir. K kanallarını da bloke ederler. Dolayısıyla aksiyon

potansiyelini uzatırlar. • Depolarizasyon hızını en fazla deprese eden ilaç grubudur.

FARMAKOLOJİ

172

172

• Konjestif kalp yetmezliği bulunanlarda ve MI sonrası kullanılmaları kontrendikedir. Flekainid:

• Ventriküler aritmilere en etkilidir. SINIF II ANTİARİTMİK İLAÇLAR (β-BLOKÖRLER)

• Bu grupta en sık Propranolol kullanılır. • Supraventriküler aritmilerin ve uzun QT sendromunun tedavisinde kullanılırlar.

QT’yi Uzatan En Önemli İlaçlar Probukol Terfenadin /Astemizol Eritromisin TAD Fenotiyazinler ve Haloperidol Sodyum Stiboglukonat

SINIF III ANTİARİTMİK İLAÇLAR (K KANAL BLOKÖRLERİ):

• K akımını bloke ederler. Böylelikle repolarizasyonu yavaşlatırlar ve uzatırlar. Dolayısıyla aksiyon potansiyeli süresini uzatırlar. Yüksek antifibrilatuar etkileri vardır.

Amiodaron: • K / Ca / Na kanal ve adrenerjik blokördür. • En geniş spektrumlu antiaritmiktir. • En uzun etkili antiaritmiktir. • En önemli endikasyonu; ilaçlara dirençli ventriküler taşikardi ve fibrilasyon tedavisidir.

Yan Etkileri:

• Pulmoner alveolit ve fibrozis oluşturabilir.

FARMAKOLOJİ

173

173

Pulmoner Alveolit ve Fibrozis Oluşturan İlaçlar

Bleomisin Busulfan Metotreksat Tokainid Amiodaron Penisilamin Nitrofurantoin

• Tiroid fonksiyon bozuklukları oluşturur. Guatrojen olabilir.

Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar;

♦ Barbitüratlar ♦ Lityum ♦ Fenilbutazon ♦ Sülfonamid ve türevleri ♦ Sodyum nitroprussit ♦ Amiodaron

Bretilyum:

• Adrenerjik nöron blokörüdür. • Ventriküler fibrilasyona (elektriksel defibrilasyondan bile yarar görmeyen) karşı çok

etkili bir ilaçtır. SINIF IV ANTİARİTMİK İLAÇLAR (CA KANAL BLOKÖRLERİ):

• En sık verapamil kullanılır. • β-blokörler gibi supraventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılırlar.

DİĞERLERİ: Adenosin:

• En kısa etkili antiaritmiktir (15 saniye). • A-V düğümün iletkenliğini en fazla azaltan ilaçtır (PR intervalinde en belirgin uzamayı

oluşturur). Bu nedenle supraventriküler taşikardilerde en etkilidir.

Digoksin:

• Atriyal flatter ve fibrilasyon tedavisinde kullanılır. • Tüm kalpte iletim hızını düşürür. Fakat ektopik pacemaker otomatisitesini artıran

(faz 4 eğimi artırır) tek antiaritmik ilaçtır.

FARMAKOLOJİ

174

174

Magnezyum: • Dijitale bağlı aritmilerin (hipomagnezemi varsa) ve torsades de pointes (Mg düzeyi normal olsa

bile) tedavisinde kullanılır. Antiaritmiklerin EKG’deki Etkileri:

• PR intervalini en fazla uzatan; AV düğümün iletkenliğini en fazla baskılayan adenozindir.

• QRS kompleksinin süresini en fazla uzatan; Na kanallarını en güçlü bloke eden, dolayısıyla depolarizasyonu en fazla baskılayan

flekainiddir. • QT intervalini en fazla uzatan; Aksiyon potansiyeli süresini en fazla uzatan amiodarondur.

ANTİANGİNAL İLAÇLAR Angina; geçici miyokard iskemisidir. Bu iskemi;

• Koroner kan akımının azalması • Miyokardın oksijen gereksiniminin artması ile tetiklenir.

ORGANİK NİTRATLAR:

• Düz kas hücreleri içine girerler ve S-nitrozotiol türevlerine dönüşürler. Bu dönüşüm sırasında NO ve siyanür salınır.

• NO solübl guanilat siklaz enzimini aktive eder ve cGMP sentezine yol açıp defosforilasyona bağlı dilatasyon oluşturur.

Amilnitrit:

• En kısa etkili nitrattır. İzosorbid Mononitrat:

• En uzun etkili nitrattır. Etkileri:

• Venülleri arteriyollere göre daha fazla gevşetirler. Antianginal olarak asıl etki venodilatasyondur.

• Nitratlar şiddetli refleks taşikardi oluşturur. Bu ilaçlar, refleks taşikardiyi önlemek için bir β-blokör ile kullanılmalıdır.

Kullanım Endikasyonları:

• Stabl / Stabl olmayan angina krizinin tedavisinde ilk sırayı alırlar. • Akut MI tedavisinde ilk kullanılacak ilaçlardır.

Yan Etkileri:

• En sık oluşan yan etkileri; baş ağrısı • Aköz hümör salgısını arttırıp göz-içi basınç artışı • Methemoglobinemi

β-BLOKÖRLER:

• Anjina tedavisinde β1 selektif ve ISA (-)’ler kullanılır. • Kalpte tam bir depresyon oluşturarak miyokardın oksijen gereksinimini azaltırlar. • Koroner damarlarda konstrüksiyon yaptıklarından variant anginada kullanılmaları

FARMAKOLOJİ

175

175

kontrendikedir. KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ:

• Antianginal etkinin mekanizması; β-blokörlere benzer. Ancak farklı olarak koroner vazodilatasyon ortaya çıkartırlar. Koroner arter spazmını önlerler ve bu nedenle variant anjinada kullanılırlar.

DİPİRİDAMOL:

• Trombositlerde fosfodiesterazı inhibe edip cAMP düzeyiniarttırır. Trombosit adezyon ve agregasyonunu inhibe eder.

NİCORANDİL:

• Hem NO salınımına yol açar, hem de K kanal açıcı etkisi bulunmaktadır.

HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR

TABLO: HİPERLİPOPROTEİNEMİ TİPLERİ

Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar Statinler Gemfibrozil Klofibrat Nikotinik asid Probukol

Kolestiramin Neomisin Dekstrotiroksin Östrojenler

1) LİPOPROTEİN SENTEZİNİ AZALTAN İLAÇLAR:

HMG-KoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ: • Kolesterol ve trigliserit düzeyini düşürürler. • LDL düzeyini en fazla düşüren ilaçlardır. • Karaciğerde LDL reseptörlerini artırırlar.

LDL Reseptörlerinin Sayısını Artıran İlaçlar Statinler Kolestiramin Dekstrotiroksin

FARMAKOLOJİ

176

176

Atorvastatin / Serivastatin: • Etki gücü en yüksek olanlardır.

• Atorvastatin; en uzun etkili statindir. Fluvastatin: • En kısa etkili statindir. • Rabdomiyoliz, miyopati ve yaygın miyalji oluşturabilirler. • Hepatotoksiktir. • Teratojenik etkilidir.

KVS’le İlgili Teratojenik İlaçlar ACE inhibitörleri Oral antikoagülanlar Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

FİBRİK ASİT TÜREVLERİ: • Endotel bağımlı lipoprotein lipaz sentezini artırır. • Yağ asidi oksidasyonunu stimüle ederler. • Trigliserit yüksekliği ile seyreden durumların tedavisinde kullanılırlar. • Safra kesesinde kolesterol taşı oluşum insidansını arttırırlar.

Gemfibrozil: . • Hipertrigliseridemilerde ilk tercih edilecek ilaçtır. Klofibrat:

• Antitrombositik-antikoagülan etkisi belirgindir. NİKOTİNİK ASİT: • Primer etkisi; yağ dokusunda lipaz’ı inhibe etmesi ve sonuç olarak karaciğerde VLDL

sentezini azaltmasıdır. VLDL’de azalma sonucu plazma LDL düzeyi de düşer. • Lipoprotein lipaz aktivitesini artırır. • En aterojenik lipoprotein olan lipoprotein (a) düzeyini azaltır. • En geniş spektrumlu antilipidemik ilaçtır. • HDL düzeyini en fazla yükselten ilaçtır.

PROBUKOL: • Karaciğer ve barsakta kolesterol sentezini azaltır. Trigliserit düzeyini değiştirmez. • Kolesterolün oksidasyonunu inhibe eder (antioksidan etki). Bunun sonucunda

ateroskleroz riski azalır. • Kardiyotoksik etkisi bulunmaktadır (EKG’de QT intervalini uzatır). • HDL düzeyini diğer antilipidemiklerden farklı olarak düşürür.

Hipolipidemik ilaçlar HDL düzeyini yükseltir HDL düzeyini tek azaltan hipolipidemik ilaç probukoldur HDL düzeyini en fazla artıran hipolipidemik ilaç niasindir

2) LİPOPROTEİN KATABOLİZMASINI ARTIRAN İLAÇLAR:

FARMAKOLOJİ

177

177

SAFRA ASİDİ BAĞLAYAN REÇİNELER (Kolestiramin / Kolestipol): • Safra asitlerinin enterohepatik dolanımını keserek bunların feçesle itrahını artırırlar. Bu

kayıp kolesterolün safra asitlerine dönüşümünde artışa ve itrahına yol açar. • Karaciğerde LDL reseptörlerini artırırlar. • GIS’den emilime uğramadıkları için; gebelikte ve çocuklarda kullanılabilecek olan tek

kolesterol düşürücü ilaçlardır. TİROKSİN / ÖSTROJEN:

• Karaciğerde LDL reseptörlerinin sentezini ve aktivitesini artırır.

ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

• Bu ilaçlar özellikle ϖενöζ τροµβüσ oluşumunu engellerler.

HEPARİN: • Vücutta mast hücreleri ve bazofillerde bulunur. • İki şekli bulunmaktadır: Ağır fraksiyon ve hafif fraksiyon

AĞIR FRAKSİYON (HEPARIN SODYUM VE KALSIYUM):

• Antitrombin III (AIII)’ün etkinliğini artırır. A-III; trombiniinhibe eder. Sonuçta fibrinojenin fibrine dönüşmesi engellenmiş olur.

• Heparin kullanımına bağlı olarak zamanla AIII azalacağı için, tromboz riski artabilir.

FARMAKOLOJİ

178

178

• Kanda heparinin etkinliği “aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı” ile değerlendirilir. Yan Etkileri:

En önemli yan etkisi spontan kanamadır. Hematüri en sık prezentasyonudur. Trombositopeni oluşturabilir. Lipoprotein lipaz salınımı ve plazmayı berraklaştırıcı etki gösterir. D vitaminin aktif türevine dönüşümünü engeller. Osteoporoz ve spontan kırıklar oluşturabilir. Hiperkalemi yapabilir.

TABLO: HEPARİNİN KULLANIM KONTRENDIKASYONLARI ♦ Ciddi hipertansiyon ♦ İnfektif endokardit ♦ Dissekan aort anevrizması ♦ Pankreatit ♦ Karsinom ♦ Aktif tüberküloz ♦ Aktif kanayan hastalar

♦ Hemofili ♦ Trombositopeni ♦ Purpura ♦ Düşük tehditi ♦ Vasküler retinopati ♦ İleri karaciğer ve renal yetmezlik

Heparin İntoksikasyonu: • Antidot olarak İV protamin sülfat kullanılır (kimyasal antagonizma). • Protamin kullanılamayan kişilerde;

Toluidin mavisi Heksadimetrin

HAFİF FRAKSİYON (ENOKSAPRİN, FRAKSİPARİN): • Aktive Faktör X’u inhibe ederler. • Etkinliği anti-Xa aktivite testi ile değerlendirilir. ORAL ANTİKOAGÜLANLAR:

• OAK’lar; K vitamininin yeniden aktifleşmesini sağlayan karaciğerdeki epoksid redüktaz enzimini inhibe ederler. Bu enziminhibe olunca;K vitamininin rejenerasyonu önlenmiş olur. Sonuçta F.2-7-9-10 ve protein C’ye bağlı glutamat rezidülerinin γ-karboksillenmesi engellenmiş olmaktadır.

• Etkileri “protrombin zamanı” ile takip edilir. • Etkileri 8-12 saatlik latent periyottan sonra başlar.

Varfarin:

Spontan kanamalara yol açabilir. “Ayak baş parmağında morarma” sendromu görülebilir. Teratojenik etkilidir.

KVS’le İlgili Teratojenik İlaçlar ACE inhibitörleri

FARMAKOLOJİ

179

179

Oral antikoagülanlar Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

LEPİRUDİN / DESİRUDİN (REKOMBINAT HIRUDIN DERIVELERI)

• Direkt trombin inhibitörüdürler.

ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR

• Trombosit adezyon ve agregasyonunu bozan ilaçlardır. Bu ilaçların genel etki mekanizmaları: TxA2 sentezinin azaltılması

- Trombositlerde fosfolipaz A2 inhibisyonu: Steroidler - COX inhibisyonu: NSAİİ - Tromboksan sentetaz inhibitörleri: Dazoksiben, Niktindol

Trombositlerde cAMP düzeyinin artması - Dipiridamol Trombositte Gi ile kenetli ADP reseptör blokajı - Tiklopidin / Klopidogrel Glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokajı - Absiksimab / Eptifibatid / Tirofiban

FİBRİNOLİTİKLER

• Bunlar oluşmuş pıhtıyı eriten ilaçlardır.

Fibrinolitik ilaçlar: TABLO: FİBRİNOLİTİK İLAÇLAR

Fibrin non-spesifik Fibrin spesifik Streptokinaz Ürokinaz Alteplaz Anistreplaz

ALTEPLAZ:

• İnsan tPA’sıdır. En kısa ömürlü fibrinolitiktir. ANİSTREPLAZ:

• Saflaştırılmış insan plazminojenidir. En uzun etkilidir. Pıhtı içine up-take oranı %95’dir.

FARMAKOLOJİ

180

180

ANTİFİBRİNOLİTİKLER AMİNOKAPROİK ASİT: Plazminojen ve plazmin aktivasyonunu inhibe ederler. Direkt olarak; streptokinaz ve ürokinazı da inhibe eder.

TRANEKSAMİK ASİT

APROTİNİN

ETAMSİLAT

HORMONLAR

KIMYASAL YAPILARINA GÖRE

• Peptid hormonlar • Steroid hormonlar • Aminoasid hormonlar

• Eğer bir madde suda çözünüyorsa plazmada abumine bağlanır mı? Suda çözünüyorsa, plazmada sudan oluştuğu için herhangi bir aracıya ihtiyacı yoktur. Suda çözünmüş olarak taşınabilir. Suda çözünen hormonlar plazma albüminlerine bağlanmaz, buna karşılık yağda çözünen hormonlar plazma albüminlerine bağlanırlar. En fazla bağlanan %99 oranında tiroid hormonlarıdır. Eğer bir hormon plazma proteinine bağlanıyorsa etki süresi uzayacaktır. Ne kadar fazla bağlanıyorsa o kadar uzun etkili olur.

Peptid h. Suda çözünür(plazma proteinlerine bağlanmaz) Katekolaminler Steroid h. Yağda çözünür(plazma proteinlerine bağlanır) Tiroid h.

Yarı-Ömür:

FARMAKOLOJİ

181

181

Suda çözünen hormonlar kısa etkilidir En kısa etkili:Katekolaminler Yağda çözünen hormonlar uzun etkilidir En uzun etkili:24,25 (OH)2D3 ve daha sonra tiroid hormonları

Reseptörler: Suda çözünen hormonların reseptörleri (hidrofilik oldukları için membranı geçemezler) hücre

membranındadır Yağda çözünen hormonların reseptörleri (lipofilik oldukları için membranı kolaylıkla geçerler)

hücre içindedir Biyoritm:

• Hormonların bir kısmının salınımı biyoritm gösterir. Buna pulsatil salgılanma denir. Örneğin; ♦ FSH ve LH salınımı ortalama 80 dakikalık bir siklus gösterir.

♦ ACTH ve buna uyarak kortizol salınması ise, gün içi ritm gösterir. Kortizol salınımı sabaha karşı maksimum düzeye ulaşır ve sonra gece yarısına kadar giderek azalır. ♦ GH ise özellikle geceleri salınır.

Hormonlar Arasındaki Çapraz Reaksiyonlar:

• Diabetli annenin bebekleri iridir. Çünkü fetusta insülin düzeyi çok yüksektir. İnsülin de insülin like growth faktör 1 = somatomedin C ile çapraz reaksiyona girer. Dolayısıyla insülin somatomedin C reseptörlerini uyarır ve fetus iri olur.

• Akromegalide aşırı salınan büyüme hormonu, prolaktin reseptörlerini uyarır ve galaktore oluşturur. • Koriokarsinomda aşırı salınan HCG hipertiroidi ortaya çıkartır.

İNSÜLİN

α hücresi → Glukagon β hücresi → insülin ∆ hücresi → Somatostatin

• A ve B olamk üzere iki parçadan oluşur ve aralarında disülfit köprüsü vardır. A ve B olmak üzere sentezlenen bu maddenin ismi proinsülindir. Proinsülin; pankreas β hücrelerinde sentezlendikten sonra golgi aparatına gelir. Golgi aparatında C peptidini kaybeder. C peptit kaybolunca insülin oluşur ve insülinde çinko ile depolanır.

FARMAKOLOJİ

182

182

Çinko İle Depolanan Maddeler İnsülin çinko ile pankreasta depolanır A vitamini çinko ile karaciğerde depolanır

• Uyarı geldiğizamaninsülin dolaşıma salınır. İnsülinle birlikte C peptitte salınır. C peptidin varlığı önemlidir.

C peptit neyi ayırt eder? İnsülin eksojen mi verilmiş yoksa vücuttan mı salınmış yani endojen mi bunu ayırt eder. • Yıkımında glutatyon transhidrogenaz enzimi rol oynar.

Salınımı:

• İnsülin salınımını çok karakteristik bir özelliği vardır. İnsülin salınımı bifazik bir karakter gösterir. Bifazik olmasının nedeni şudur: Kişi yemek yediği zaman insülin salınımı olur. Bu insülin pankreasta depolanmışinsülindir. İlk önce depolanmışinsülin birdenbire salınır ve biter. Dolayısıylainsülin düzeyi azalmaya başlar. Bu sırada pankreastan yenideninsülin sentezlenir veikincibir dalga halinde yeniden sentezlenir ve salınır. Bu da yeni sentez insülindir. Dolayısıyla insülin salınımının özelliği bifazik olmasıdır.

• İnsülin salınımını düzenleyen mekanizma nedir? Pankreas β hücrelerinde K kanalları vardır ve bu K kanalları ATP bağımlıdır. ATP varsa bu kanallar kapatılır yoksa açık kalır. O halde insülin salınımının primer düzenleyicisi ATP bağımlı K kanallarıdır.

• İnsülin tirozin kinaz reseptörleri üzerinden etki gösterir. cAMP miktarını azaltır.

FARMAKOLOJİ

183

183

İnsülin Salınımını Artıran Faktörler:

• İnsülin pür anabolik bir homondur. Yani karbonhidrat, lipid ve proteinleri alır, hücre içine çeker ve korur. • Yemek yediğimizde;

Karbonhidrat, yağ ve protein alırız. Besin öğeleri alınca dolayısıyla insülin salınımı artar. Aldığımız aminoasitler insülin salınımını artırır. İnsülin salınımını en fazla artıran aminoasit

lösindir GİS’den gastrin, sekretin, kolesistokinin gibi hormonlar salınır. Bunlarda insülin salınımını artırırlar. Vagus uyarılır ve insülin salınımı artar.

• β-adrenerjiklerde insülin salınımını artırır. β2 → insülin salınımını ↑ α → insülin salınımını ↓

İnsülin Salınımını Azaltan Etkenler

• α2’ler ve somatostatin en önemli nedenlerdir.

Somatostatin hem glukagon, hem de insülin salınımını azaltır.

Streptozosin / Pentamidin / Alloxan:

• Selektif olarak Langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar. DM tablosu

FARMAKOLOJİ

184

184

oluşturabilirler.

ETKİLERİ:

• İnsülin anaboliktir. Bütün besin öğelerini hücre içine çeker. Glukozu hücre içine çekip glikojen olarak depolar veya glukozu Crebs siklusuna sokar ve ATP sentezi için kullanılır.

• Aminoasitleri hücre içine çeker. Orada protein sentezinde kullanılmasını sağlar. • Lipogenez orrata çıkartır. Yağ asitlerini hücre içine çeker. Lipogenezede kullanır.

Hormon duyarlı lipoprotein lipazı inhibe eder. Endotel bağımlı lipoprotein lipazı stimüle eder. Lipidleri hücre içinde biriktirir.

• Potasyumu da hücre içine çeker. Potasyumu hücre içine sokan en önemli güç insülindir. • Fosfatı da hücre içine çeker. • Dolayısıyla insülin salınınca glukoz, aminoasit, yağ asidi, potasyum ve fosfat düzeyi düşer.

İnsülin pür anabolik bir hormondur. Her şeyi korur, saklar, hücre içine çeker ve biriktirir. • Sadece lipogenez yapmakla kalmaz. Kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMG CoA

redüktaz enzimini de stimüle eder ve kolesterol sentezini artırır. • Aminoasitleri hücre içine çeker. Özellikle dallı zincirli aminoasitleri kullanılır. Yani lösin, izolösin, valini

hücre içine çeker ve korur. Dolayısıyla insülin salınımını en fazla artıran aminoasit lösindir. • İnsülin benzeri ve insülin karşıtı hormonlar vardır. İnsülinin tam zıttı olan hormon hangisidir? İnsülin pür anaboliktir. O halde pür katabolik hormon nedir?

Steroidler. İnsülinin tam karşıtıdır. Tiroid hormonlarının etkileri bifaziktir. Tiroid hormonları normal konsantrasyonda ise; insülin benzeri

etki gösterirler. Buna karşılık hipertiroidi gibi suprafizyolojik dozlarda ise insülin karşıtı etki gösterirler. Tiroid hormonları fizyolojik dozlardaise kemik yapımını artırırlar, suprafizyolojik dozlarda kemik yıkımını artırırlar. Tiroid hormonları fizyolojik dozlarda protein sentezini artırırlar. Suprafizyolojik dozlarda protein yıkımını artırırlar.

TABLO: HORMONLARIN ETKİSİNİN İNSÜLİNLE KIYASLANMASI

İnsülin karşıtı İnsülin benzeri Glukagon Steroidler Katekolaminler GH Östrojen Somatostatin

Progesteron HPL

İNSÜLİN PREPARATLARI:

TABLO: İNSÜLİN PREPARATLARININ ETKİ SÜRESİNE GÖRE SINIFLANDIRILMASI

Kısa etkililer Orta etkililer Uzun etkililer ♦ Lispro ♦ İzofan insülin (NPH) ♦ Protamin çinko insülin

FARMAKOLOJİ

185

185

♦ Nötral regüler insülin ♦ Semilente insülin

♦ Karma lente insülin ♦ Ultralente insülin ♦ Glargine

• Lispro insülin: En kısa etkilisidir. Parenteral kullanılabilir (nötral regüler insülin gibi) • Protamin çinko insülin: En uzun etkilidir. • Glargine: En az hipoglisemi oluşturan insülindir. İnsülin Preparatlarının Yan Etkileri:

• Hipoglisemi: En sık görülen yan etkidir. • Lipodistrofi: Lipoatrofi ve lipohipertrofi şeklinde görülür. • Alerjik reaksiyonlar ve görme bozuklukları oluşturur.

ORAL ANTİDİABETİKLER:

• Bu ilaçlar sadece TİP II DM’da kullanılırlar ve iki gruba ayrılırlar:

SÜLFONİLÜRE TÜREVLERİ:

• Pankreas β hücrelerinde; ATP bağımlı K kanallarını bloke edip (dışarıya K çıkışı azalır), insülin salınımını arttırırlar. • Glukozu normal düzeyinin de altına indirip hipoglisemi ortata çıkartabilirler (Biguanidler hipoglisemi yapmazlar). Tolbutamid:

• En kısa etkilisidir. • Kısa etkili olduğu için yaşlılarda en güvenlisidir. Klorpropamid:

• En uzun etkilisidir. • DI tedavisinde kullanılır. Gliburid (Glibenklamid):

• Etki gücü en yüksek olanıdır. • Teratojeniktir.

FARMAKOLOJİ

186

186

İnsülin → Teratojenik değildir OAD → Teratojeniktir

Heparin → Teratojenik değildir OAK → Teratojeniktir

• Sülfonilüreler guatrojen etki gösterirler. Neden? Çünkü sülfonilüreler sülfonamid türevidirler. Sülfonamid türevleri guatr ortaya çıkartırlar.

BİGUANİD TÜREVLERİ (Metformin / Buformin):

• Karaciğerde glukoz üretimini azaltırlar ve insülinin yağ ve kas dokusunda etkisini artırırlar. • Laktik asidoz oluşturabilirler. • B

12 vitamin eksikliği oluşturabilirler.

REPAGLINID:

• ATP bağımlı K kanallarını bloke edip (sulfonilüreler gibi) insülin salınımını artırırlar.

TROGLİTAZON / ROSIGLİTAZON / PIOGLITAZON:

• Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını artırırlar. α-GLUKOSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ (AKARBOZ / MİGLİTOL):

• Disakkaritler alınınca α-glikozidaz enzimi tarafından monosakkaritlere parçalanır ve monosakkaritler vücuda absorbe edilirler.

• Akarboz α-glikozidazı bloke eder. α-glikozidaz bloke olunca disakkarit monosakkaride çevrilemez. Disakkarit vücuda absorbe edilemez. Atılır gider. Daha çok obezitede kullanılır.

ALDOZ REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ (TOLRESTAT / ALRESTATİN / SORBİNİL):

• Glukozdan sorbitol oluşumunu inhibe ederler. • Diabetik nöropati ve retinopati gelişimini önlemek amacıyla kullanılırlar.

FARMAKOLOJİ

187

187

GLUKAGON

• Glukagon salınımını artıran en önemli faktör hipoglisemidir. • Açlık durumunda vücutta ne oluşur? Ketoasidoz. Açlıkta neden ketoasidoz oluşur? Çünkü en

önemliketojenik hormon glukagondur. • İki tane primer fonksiyonu vardır;

Ketozdan sorumludur. Glukoneogenezden primer olarak sorumludur.

• Glikojenoliz yapar. İnsülin ne yapar? Glikojen deoplar. Glukoneogenezi inhibe eder. Glukagon ne yapar? Glikojen

depolarını parçalar. Glukoneogenezi ortaya çıkartır. • Pozitifinotrop etkisivardır. β blokör zehirlenmesinde kalpte ne oluşur? Aşırı bir depresyon ortaya çıkar.

Kalpte aşırı bir depresyon olduğu durumlarda, β-blokör zehirlenmesinde tedavide en son tercih glukagondur. Oldukça da belirgin ve güçlü bir etki ortaya çıkarmaktadır.

• İnsülin karşıtı hormonlar vardır: Üç tanesi önemlidir; glukagon, steroidler ve katekolaminler. • İki tanede insülin karşıtı olay vardır; glikojen depolarının parçalanması ve glukoneogenez. • Glikojen depolarını parçalayan en önemlihormon;hipoglisemiortaya çıkınca sempatik hiperaktivasyon

vardır. Dolayısıyla da katekolaminlerdir. • Glukagon özellikle karaciğerde karnitin açil transferaz I’i stimüle eder. Karnitin açil transferaz I enzimi;

CoA’yı bağlar ve mitokondri membranından geçirir. Böylelikle CoA’yı yağ asidi sentezine sokar.

KORTİKOSTEROİDLER

• Kortikosteroid sentezini başlatan kolesteroldür. • ACTH ne yapar? Adrenal korteksten salınan hormonların sentezini artırır. ACTH’ın etki mekanizması

şudur; hücre içi kolesterol düzeyini yükseltiyor, steroid hormon sentezini başlatır. • Doğuştan adrenogenital sendromlular vardır. En sık rastlanan hangisidir? 21-hidroksilaz eksikliğidir. Bu

enzim eksik olunca progesteron bütün gücüyle androjen sentezine yol açıcaktır. • Adrenal korteksten kortizol ve androjen salınımından ACTH sorumludur. Aldosteron salınımında

ACTH’ın bir etkisi yoktur. Renin-anjiotensin sistemi rol oynar. • ACTH gün içi ritm gösterir. Sabaha karşı maksimumdur. Gece yarısı minimumdur. O halde kortizol ve

androjen ACTH etkisiyle salındığı için sabaha karşı maksimum, gece yarısı minimumdur. Ama aldosteron gün içi ritm göstermez. Çünkü salınımında rol oynayan renin-anjiotensin sistemidir. O halde adrenal korteksten salınan hormonlar içinde gün içi ritm göstermeyen aldosterondur.

. • Aldosteron sentezinde şöyle bir özellik vardır. Dezoksikortikosteron(DOC)isminde bir madde vardır. DOC aldosterona dönüşür. DOC’a kadar olan aşamalarda ACTH rol oynar. DOC’dan aldosterona çevrilişte 18-hidroksilaz enzimi rol oynar. Adrenogenital sendromlardan hipertansiyonla seyredenler vardır. Hipertansiyonun en belirgin olduğu 18-hidroksilaz eksikliğidir. 18 hidroksilaz eksikliğinde DOC aldosterona çevrilemez ve vücutta DOC birikir. DOC da vazokonstrüksiyon yapar ve hipertansiyon gelişir.

FARMAKOLOJİ

188

188

Metabolizma:

• Steroidlerin primer metaboliti tetrahidrokortizol glukronattır. Bu esas olarak safrayla atılır. İdrardaki metaboliti ayrıdır. 17-kortikosteroidler idrarla atılır.

GLUKOKORTİKOİDLER:

ETKİLERİ:

Karbonhidrat Metabolizması:

• Steroidler iki tane hormonun tam antagonistidir. İnsülin ve D vitamini. Glukoneogenez enzimlerini indükler. Dolayısıyla insüline zıt etki ortaya

çıkartır. Protein Metabolizması:

. • Tamamen kataboliktir. İnsülin anaboliktir, steroid kataboliktir.

. • Her yerde protein yıkımını artırır. Bir istisnası vardır; karaciğerde protein sentezini artırır.

Yağ Metabolizması: • Lipoliz ortaya çıkartırlar.Steroidlerin vücutta yüksek konsantrasyonda bulunmalarıyla

seyreden hastalık Cushing sendromudur. Cushing’de vücutta yağ birikimi olur (Supraklavikular bölge, gövde ve yüzde). Cushing’de steroid düzeyi yüksek, steroidler lipoliz oluşturur. O zaman neden Cushing’de yağ birikir? Steroidlerin aşırı arttığı durumlarda reaktif olarak anabolik bir hormon olan insülin salınımı artar. Dolayısıyla Cushing’de steroid artar, reaktif olarak da insülin salgılanır.

Steroidler lipoliz yapar, insülin ise lipogenez yapar. Lipoliz ve lipogenez yapan iki hormon karşı karşıya gelince ortaya böyle ucubik bir tablo çıkar. Periferde yağ incelmesi, santralde yağ

FARMAKOLOJİ

189

189

toplanması olur. Cushing’de yağ birikmesinin nedeni steroidler değil, reaktif olarak salınan insülindir.

Anti-İnflamatuar Etki:

Araşidonik asit oluşumunu fosfolipaz enzimisağlar. Steroidler lipokortin 1(makrokortin) isminde bir protein sentezletir. Lipokortin 1 de fosfolipaz enzimlerini inhibe eder.

Steroidler NOS-2 (indüklenebilir nitrik oksit sentetaz) ve COX-2 (İndüklenebilir siklooksijenaz) enzimini inhibe ederler.

Hemopoetik Sistem:

• Lökosit yapımını artırırken, lenfosit sayısını azaltır. Lenfosit sayısını azalttıkları için hücresel immüniteyi bozarlar. Hemoglobin, eritrosit ve trombosit yapımını artırırlar. Trombosit yapımını artırdığı için agregasyona eğilimi yükseltir.

SSS:

• Uzun süre kullanılırsa paranoid reaksiyonlar ortaya çıkarabilir. Böbrekler: • Mineralokortikoidlere(yanialdosterona)benzer etkileriortaya çıkarır. Aldosteron toplayıcı tübülde Na’u

alır, K ve H’i atar. Steroidlerde aynı etkiyi ortaya çıkartırlar. Kardiyovasküler sistem: • Steroidler katekolamin duyarlılığını nasıl artırır? Noradrenalin sinaptik kavşaktan plazmaya karıştığında

plazmada noradrenalini parçalayan enzim yoktur. Noradrenalin endotel hücresi içine alınır ve COMT tarafından parçalanır. NA’in endotel hücresi içerisine reuptake’ini bloke eden madde steroidlerdir. NA’in plazmada uzun süre kalmasını sağlarlar. Dolayısıyla duyarlılık artar. Ca metabolizması: • Steroid iki hormonun antagonistidir. İnsülin ve D vitamini. Sonuçta osteoporoz ortaya ç ıkartır. Endokrin etkiler: • T4’ü T3’e dönüşümünü sağlayan 5-deiodinaz enzimini bloke eder.

5-deiodinaz‛ı inhibe eden en önemli ilaçlar: ♦ Propiltiourasil ♦ β-blokörler ♦ Steroidler ♦ Amiodaron

Preparatları:

Kortizon:

• Bir ön-ilaçtır. Kortizole çevrilir.

FARMAKOLOJİ

190

190

Hidrokortizon (kortizol)

Prednizon: Ön ilaçtır. Pednizolona çevrilir. Hem kortizon, hem de prednizon lokal olarak kullanılmaz. Çünkü karaciğer aktif metabolite

çevrilemez. En kısa etkili steroid preparatı; Kortizol En uzun etkili steroid preparaı; Betametazon ve Deksametazon Glukokortikodi etkisi dolayısıyla antiinflamatuar etkisi en yüksek olan glukokortikoid preparatı;

Betametazon’dur.

Kullanım Endikasyonları:

• İki önemli gruba ayırabiliriz; Birincisiadrenalfonksiyon bozuklukları(Addison hastalığı)’dır. Addison’da adrenalkorteks, steroid üretemediği için yerine koyma tedavisi uygularız. ♦ Addison hastalığında hangi steroid preparatını kullanırız? Kortizol ve kortizon. Neden? Çünkü kortizonu verince vücutta mineralokortikoid / glukokortikoid oranı değiştirilmemeş olur. İkinci grup diğer endikasyonlardır (kollajen doku hastalığı, ARA, alerjik hastalıklar).

♦ Diğer endikasyonlarda ise en fazla kullanılan prednizondur.

MİNERALOKORTİKOİDLER: • Aldosteron salınımında ana düzenleyici; renin-anjiotensin sistemidir.

Metabolizma: • Aldosteronu parçalayan enzim 5α-redüktaz enzimidir. Bu enzim aynı zamanda testosteronu

dihidrotestosterona çeviren enzimdir. • Üç tane mineralokortikoid preparatı vardır:

Aldosteron Fludrokortizon Dezoksikortikosteron

ACTH:

Hipotalamusta proopiomelanokortinden sentezlenir. POMC uzun bir peptittir. İki noktadan kırılır. Üç tane madde açığa çıkar. Bunlar; ACTH, β-endorfin ve MSH’dır.

ACTH’ın en önemli tercih edildiği endikasyon şudur; Çocuklarda steroid preparatlarından kaçınılır, çünkü büyümeyi suprese edici etkisi vardır. ACTH çocuklarda büyümeyi daha az suprese eder. Çocuklarda tercih edilir.

STEROİD SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ:

FARMAKOLOJİ

191

191

Metirapon:

• 11β-Hidroksilazı inhibe eder.

Aminoglutetimid:

• Kolesterolün pregnenolona dönüşümünü inhibe eder. 20,22-Desmolaz enzimini bloke eder. İlk reaksiyonu kestiği için, aldosteron, kortizol, androjen sentezini keser. Yani medikal adrenalektomi yapar.

Mitotan: • Adrenal bezi parçalar. Kimyasal adrenalektomi ortaya çıkartır. Deneysel Addison tablosu

ortaya çıkartmak için kullanılır.

Amphenone B:

• 11/17/21-Hidroksilaz enzimlerini bloke eder.

Ketokonazol:

• Seks hormonları ve steroid hormon sentezini inhibe eder.

Siproheptadin:

• Asetilkolin, serotonin ve histamin salınımını bloke eder. Serotonin ve histamin blokörü olduğu için istah normal derecede artar. Çünkü serotonin ve histamin iştahı azaltır.

• Hipofizden ACTH salınımını inhibe eder. STEROİD RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

Mifepriston (RU 486):

• Progesteron ve glukokortikoid reseptör blokörüdür.

TİROİD HORMONLARI

İyot uptake yoluyla tiroid beziiçine alınır. Tiroid bezindeiyot aktifiyoda çevrilir. Aktifiyoda çeviren enzim tirozin peroksidaz enzimidir. Peki neden iyotaktif hale çevrilir? Çünkü iki tirozinin birleşmesi ile oluşan tironin sadece aktif iyotla bağlanabilir. Tironinin aktif iyotla bağlanmasını da tirozin peroksidaz enzimi stimüle etmektedir. Bu birleşme sonucunda MIT ve DIT oluşur. MIT’de bir tane DIT’de iki tane, iyot

FARMAKOLOJİ

192

192

vardır. MIT ve DIT birbirleriyle birleştirilir ve T3 ve T4 olarak depolanır. Bütün tiroid fonksiyon bozukluklarında yani tiroid bezi yeterince hormon sentezleyemiyorsa (örneğin

iyot alım eksikliğinde) tiroid bezi aktif olan hormonu direkt sentezlemeye çalışır. Yani T3 sentezi artar. T3 sentezlemek için MIT gereklidir. İyot alım eksikliğigibibütün hipotiroididurumlarında MIT/DIT oranı artar. En patognomonik bulgulardan biridir.

Tirozin peroksidaz enziminin blokörü; propittiyourasil. Bir kişide hipertiroidi krizi var. Hipertiroidi krizinde PTU kullanılır mı? Kullanırsak tirozinperoksidazı bloke eder. Tiroid hormonu sentezlenemez. Daha önce sentezlenip depolanmış hormonlar ne olacak? Dolaşıma karışmaya devam eder. Dolayısıyla PTU hipertiroidi krizindeki akut tedavide kullanılmaz. Ne kullanılır? İyodu yüksek dozda veririz. BununismiWolff-Chaikoff etkisidir. İyodu yüksek dozda verirsek tiroid hormonlarının kana karışmasını bloke eder. Etki hemen ortaya çıkar.

Peki TSH nerede etki gösterir?

İyot uptake’ini stimüle eder. Tirozin peroksidaz enzimini stimüle eder. Tiroid hormon salınımını stimüle eder.

• Dolaşımdaki tiroksinin bir kısmı, 5-deiodinaz enzimi sayesinde bir iyodunu kaybederek T3’e

dönüşür (bu dönüşümün en çok olduğu yer karaciğerdir).

5-deiodinaz‛ı inhibe eden en önemli ilaçlar: ♦ Propiltiourasil ♦ β-blokörler ♦ Steroidler ♦ Amiodaron

ETKİLERİ:

FARMAKOLOJİ

193

193

Oksijen tüketimini artırırlar. Kalorijenik etki ortaya çıkartırlar. Sonuçta bazal metabolizmayı düzenlerler. O halde bazal metabolizmadan tiroid hormonları sorumludur. Eğer dış ortam soğuk ise vücut ısısını yükseltip sabit tutabilmek için kişide bazal metabolizma artar. Dolayısıyla hava soğuk ise tiroid hormonları artar.

Somatik ve mental gelişmenin olabilmesi için tiroid hormonları şarttır. GH’un epifiz plağında etki gösterip boyu uzatabilmesi için veya mental gelişme için tiroid hormonu varlığı şarttır (Doğuştan hipotiroidili çocuklarda mental retardasyon ve kısa boy vardır).

Bifazik Etkileri:

TABLO: TİROİD HORMONLARININ BİFAZİK ETKİLERİ

Fizyolojik Konsantrasyon Hipertiroidi (yüksek doz) Protein sentezini ↑ Protein yıkımını (katabolizma) ↑ Osteoblastik aktiviteyi ↑ Kemik yıkımını ↑ İnsülinin etkisini ↑ Anti-insülinik hormonların etkileri ↑

• Tiroid hormonları kolesterol düzeyini azaltır. Hipotiroidide kolesterol düzeyi yüksek olur. • Periferde androjen den östrojen dönüşümünü artırır. O halde hipertiroidili erkelerde östrojen bol

bulunacağı için jinekomasti ortaya çıkabilir. TİROİD PREPARATLARI:

Levotiroksin Sodyum:

• T4 preparatıdır.

Liyotironin sodyum:

. • T3 preparatıdır.

. • Acil durumlarda tercih edilir.

Liyotriks:

• Levotiroksin ve liyotironin’in kombinasyonudur. ANTİTİROİD İLAÇLAR:

1. TİYOÜRE TÜREVLERİ ♦ Propiltiourasil ♦ Metimazol

FARMAKOLOJİ

194

194

♦ Karbimazol

PTU en önemlisidir. PTU, tirozin peroksidaz enzimini inhibe eder. Periferde T4’ün T3 dönüşümünü keser.

Guatrojen etkili ilaçlar vardır.

Guatrojenik etkili ilaçlar: ♦ Lityum ♦ Fenilbutazon ♦ Barbitüratlar ♦ Amiodaron ♦ Sülfonamidler ♦ Na nitroprusiyat

Etkisi en çabuk başlayan, en kısa süren, süte ve plasentaya en az geçen propiltiourasildir. Bu nedenle hamilelikte ik tercihtir.

En önemli yan etkileri agranülositoz ortaya çıkartmalarıdır. 2. İYODÜR:

Fazla iyot alınması tiroid hormonlarının salınımını keser. Etki hemen başlar. Wolff-Chaikoff etkisi diye adlandırılır.

İki amaçla kullanılır; Hipertiroidinin akut tedavisi Operasyon öncesi tiroid bezinin vaskülaritesini azaltmak

3. RADYOAKTİF İYOD: . • I131; tiroid bezini parçalayan bir maddedir. . • En önemli yan etkisi kalıcı hipotiroidizm ortaya çıkartabilmesidir. . • Kanser gelişim insidansını artırmadığı söylenir. . 4. İYOD GİRİŞİNİ İNHİBE EDEN ANYONİK İLAÇLAR:

• Tiroid bezi iyodu plazmadan alır ve tiroid hormonu sentezinde kullanılır. Bazı maddeler vardır; tiroidbezine girmek için iyotla yarışırlar. İyodun uptake’ini keserler. Bunlardan en önemlileri; Perklorat Tiyosiyanat Nitrat

KALSİYOTROPİK HORMONLAR

Kalsiyum regülasyonu üzerine etkili en önemli üç hormon; . D vitamini

FARMAKOLOJİ

195

195

. PTH

. Kalsitonin Üçünün salınmasında da ana düzenleyici faktör iyonize Ca’dur. D vitaminive PTH barsaklarda ne yapar? Barsaklarda kalbindinisminde bir proteinisentezletirler.

Kalbindin senteziniartırıp kalsiyum ve fosfatın vücuda absorbsiyonunu artırırlar. D vitaminive PTH’un barsaklardaki etkisi aynıdır. Kalsiyum ve fosfat absorbsyonu. Peki fark nerede? Böbreklerdedir. D vitamini, kalsiyum ve fosfatın reabsorbsiyonunu artırır. Buna karşılık PTH, kalsiyum absorbsiyonunu, fosfat atılımını artırır. Aralarındaki tek fark budur.

D vitamini ve PTH, ikisi de kalsiyum düzeyini artırır. D vitamini fosfatı artırır, PTH azaltır. Kalsitonin her ikisini birden azaltır.

TABLO: KALSİOTROPİK HORMONLARIN KALSİYUM VE FOSFAT SEVIYELERİNE ETKİLERİ

Ca PO4

D vitamini ↑ ↑

PTH ↑ ↓

Kalsitonin ↓ ↓

PARATİROİD HORMON:

• PTH sentezinde ana düzenleyici faktör; Kalsiyum düzeyi azalınca PTH artar

FARMAKOLOJİ

196

196

Fosfat düzeyi artınca PTH artar

ETKİLERİ: Fosfatüri cAMPüri PTH kemikte osteoklastik aktiviteyi artırır. Osteoklastlarda kemik yapıyı parçalarlar. Kemik yapıda

matriksi oluşturan bazı önemli proteinler ve aminoasitler vardır. Matriks yani kollajen oluşumunda en önemli aminoasitler hidroksi birimleridir. Peki bunlar ne yaparlar? Kemik matriksini parçalar, hidroksiprolin idrara karışır. Yani önce plazmaya, sonra da idrarla atılımı artar. Hidroksiprolinüri olur.

Bikarbonatüri (=metabolik asidoz); metabolik asidozda plazma düzeyi yükselen elektrolit klordür. � Hiperparatiroidide; Cl / PO

4 oranının 33’ün üstünde olması tipiktir.

D VİTAMİNİ:

• İki şekilde bulunur; 1. KALSİFEROL (D

2): Bitkisel kaynaklıdır. Ergosterol şeklinde besinlerle alınır ve ciltte depolanır. Cildin

UV ışınlarına maruz kalması ile kalsiferole dönüşür. Bu madde ilk önce karaciğerde 25hidroksilasyona uğrar. Böbreklerde ise 1α-Hidroksilaz enzimince hidroksillenerek aktif şekli olan 1,25 (OH)

2 D

2 vitaminine

çevrilir. 2. KOLEKALSİFEROL (D

3): Bu madde hem hayvansal besinlerle alınır hem de vücutta sentezlenir. Bu

madde vücutta da sentezlendiği için, aslında bir vitamin değil bir hormondur. Kolekalsiferol; cildin stratum granulosum tabakasında bulunan 7-Dehidrokolesterol’ün UV’ye

maruz kalması ile sentezlenir. Bu madde karaciğer ve böbreklerde 1α-hidroksilaz enzimi tarafından aktif şekli olan 1,25 (OH)

2D’e

çevrilir. 1α-hidroksilaz enziminin en güçlü stimülanı parathormondur.

FARMAKOLOJİ

197

197

ETKİLERİ: Barsaktan Ca / fosfat ve Mg emilimini artırır. Böbreklerden Ca / fosfat reabsorbsiyonunu artırır. Kemiklerde hem osteoklastik, hem de osteoblastik aktiviteyi artırır. Eskimiş kemik dokuyu yıkar ki

oraya yeniden taze kemik dokusu yerleşebilsin. Hematopoetik stem hücrelerin farklılaşması ve olgunlaşmasında rol oynamaktadır. Bu nedenle D

vitamini eksikliğinde, bu olgunlaşma gerçekleşemeyeceği için anemi ortaya çıkmaktadır.

Kalsitriol (1,25(OH)2D

3):

Etki gücü en yüksek olan D vitamini türevidir. Etkisi çabuk başladığı için (3 saat); en önemli kullanılış yeri; hipoparatiroidiye bağlı

hipokalsemiyi hızlı bir şekilde düzeltmektir.

Alfakalsidol:

FARMAKOLOJİ

198

198

Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda gelişen renal osteodistrofilerin proflaksisinde kullanılır. Tüm vitaminlerin en toksik olanı D vitaminidir.

Oluşturduğu hiperkalsemi ölümcül olabilir

KALSİTONİN:

. • Tiroid bezinde parafoliküler C hücrelerinde sentezlenir ve salınır.

. • Sentezinde ve salınımında rol oynayan primer düzenleyici kalsiyum ve gastrin düzeyidir.

ETKİLERİ:

. • Paratiroid hormonun fizyolojik antagonistidir.

. • Osteoblastik aktiviteyi artırır. Osteoklastik aktiviteyi baskılar.

Salkatonin:

• Kalsitonin preparatıdır.

BİFOSFONATLAR:

Kemik dokusunda hidroksiapatit’e bağlanırlar ve osteoklastların yaptığı kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler.

Bugün osteoporoz tedavisi ve engellenmesinde kullanılan en etkili ilaçlardır.

Etidronat / Alendronat

DİĞERLERİ:

Erkek ve dişi seks hormonları kalsiyumu her zaman pozitifte tutarlar yani osteoporozu inhibe ederler.

GH’da seks hormonlarına benzer etki gösterir. Glukokortikoidler; insülin ve D vitamininin antagonistidir. Osteoporoz ortaya çıkartır. Tiroid hormonları; fizyolojik konsantrasyonlarda kemik yapımına, hipertiroidide ise kemik yıkımına

yol açmaktadır. ANDROJENLER

19 C atomlu steroid türevleridir. LH; Leydig hücrelerinden testosteron salınımına yol açar. FSH’nın erkeklerde herhangi bir hormonal karşılığı yoktur. FSH sperm olgunlaşmasında rol oynar. Sertoli hücrelerinden salınan inhibin FSH’nın salınımını keser. (-) feedback etki oluşur.

Metabolizma:

FARMAKOLOJİ

199

199

• Tüm androjenler karaciğerde metabolize edilir. Metabolitleri 17-ketosteroidlerdir.

ETKİLERİ:

Erkeklerde primer ve sekonder seks karakterlerinin gelişiminden sorumludur. Cinsiyeti belirler. Fetusta testosteron varsa erkektir. Testosteron yoksa dişidir. Östrojenlerin cinsiyet üzerinde herhangibir etkisi yoktur.

Testosteronun anabolik etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle erkeklerde kas kitlesi daha fazladır.

Testosteron → HDL ↓, LDL ↑ Östrojen → HDL ↑, LDL↓

• Erkeklerde ateroskleroza eğilim belirgindir. Dişiler menapoza kadar, ateroskleroz yönünden doğal olarak korunmuştur.

TABLO: SEKS HORMONLARININ SU VE TUZ ÜZERİNE ETKİLERİ

Su ve tuz retansiyonu Su ve tuz atılımı

Androjen Östrojen Progesteron

• Testosteron trombositlerin agregasyona eğilimini artırır. Erkeklerde trombosit agregasyonuna eğilim artmıştır. Buna karşılık dişilerde östrojen etkisi ile karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin sentezi artar. Dişilerde koagülasyona, erkeklerde agregasyona eğilim daha yüksektir.

Testosteron busiklat:

• En uzun etkili testosteron preparatıdır. • Testosteron preparatlarının en önemli yan etkileri virilizasyondur. Kolestatik sarılık da yaparlar. • En fazla kolestatik sarılık yapan metil türevleridir. Yani metiltestosterondur.

ANTİ-ANDROJENİK İLAÇLAR:

Danazol:

FARMAKOLOJİ

200

200

Normal fizyolojide SSS’de nöronlardan FSH ve LH salınır. LH periferden testosteron oluşturur.

Testosteron; reseptörlerine bağlanır ve etki oluşturur. Ayrıca SSS’e gider ve nöronlardaki reseptörleri etkiler. Gonadotropin salınımını azaltır. (-) feedback etkisi oluşturur.

Danazol; zayıf androjenik bir maddedir. Periferde testosteron gibi reseptörleri uyar ır. SSS’ ye de geçer. Testosteron reseptörlerini orada da uyarır. Gonadotropin salınımını keser. Androjenik, buna karşılık antigonadotropik bir maddedir.

En önemli kullanım endikasyonları endometriyozis ve idiopatik trombositopenik purpura’dır.

Testosteron Reseptör Blokörleri 3S = Simetidin Spironolakton Siproteron asetat

Ketokonazol:

• Seks hormonlarında sentez inhibisyonu ortaya çıkartır.

Flutamid:

• Testosteron reseptör blokörüdür.

Finasterid:

• 5α-redüktaz enziminin inhibitörüdür.

FARMAKOLOJİ

201

201

DİŞİ SEKS HORMONLARI ÖSTROJEN: . • 18 C’lu steroidlerdir. . • Üç tane östrojen vardır: Etki Güçleri: Östradiol > Östron > Östriol

. • Plasentadan salınan östriol en zayıf etkilisidir. . • Östrojen progesteronun etkisini artırır. Progesteron ise östrojeni baskılar.

Güçlü östrojeni zayıf östrojene çeviren enzim 17-β hidroksisteroid dehidrogenazdır. Bu enzimin en güçlü stimülanı progesterondur.

Üç östrojende karaciğerde sülfotransferaz enzimleri tarafından parçalanır. Bu enzimin en güçlü stimülanı da progesterondur.

Progesteronun antiöstrojenik etkileri; Östrojeni parçalayan enzimi indükler. Güçlü östrojeni zayıf östrojene çeviren enzimi stimüle eder.

Östrojen, FSH etkisi altında folikülün granülosum hücrelerinden salınmaktadır. Sadece overde sentezlenmez. Plasenta, adrenalkorteks, testisler, başta yağ dokusu olmak üzere periferik dokulardan östrojen sentezlenir.

Yağ dokusunda testosteronun östrojene çevrilmesiyle sentezlenir. Bu dönüşümü aromataz enzimi katalizler. Bu enzimin en önemli blokörü anastrazoldür.

ETKİLERİ:

Siklusun birinci döneminde belirgin etki ortaya çıkartırlar. Östrojen mitotik aktiviteyi artırır. Mitotik aktiviteyi artırdığı için endometrium kalınlığı artar. Endometriumda hiperplazi ortaya çıkar. Bu etkinin bir şekilde dizginlenmesi gerekir yoksa bu etki kanserojeniktir. Bunu dizginleyen progesteronun antimitotik etkisidir.

Östrojen endometrium kalınlığında artış ve hiperplazi yapar. Sadece enrometirumda değil, vajina epitelinin kalınlaşması ve keratinizasyon olur. Östrojen etkisi altında ortamın asidofilik özellik göstermesi östrojenin etkileridir.

Servikste sulu mukus salınımına neden olur. Buna bağlı olarak elastikiyette artış olur. Meme dokusunda iki yapı vardır. Bunlardan birincisi asinüslerdir. Asinuslerde süt proteinleri ve süt

sentezlenir. Daha sonra asinuslerde sentezlenen bu süt duktuslar aracılığıile taşınır. Duktuslar birleşir ve dışarıya sütün atılmasını sağlarlar. Demek ki birinci yapı asinüsler, ikinci yapı duktuslar

FARMAKOLOJİ

202

202

ve bunun arasındaki bağ dokusu yani stromadır.

Süt sentezinden sorumlu hormonlar; progesteron ve prolaktindir. Buna karşılık duktusların ve stromanın gelişiminden sorumlu olan ise östrojendir.

Dişilerde primer ve sekonder seks karakterlerinin gelişiminden östrojenler sorumludur. Kemikte kalsiyum reabsorpsiyonunu inhibe eder. Östrojen, karaciğerdeki proteinlerin sentezini artırır. Örneğin pıhtılaşma faktörleri gibi. Dolayısıyla

kanın koagülasyonunu kolaylaştırır. HDL düzeyini östrojen yükseltir. LDL’yi baskılar. Bunun dezavantajı kolesistopatiye zemin

hazırlanmasıdır.

Testosteron → HDL ↓, LDL ↑ Östrojen → HDL ↑, LDL↓

ÖSTROJEN PREPARATLARI: Östradiol

sipionat:

• En uzun etki sürelidir.

Östradiol benzoat:

• En kısa etki sürelisidir.

Etinil östradiol:

FARMAKOLOJİ

203

203

• En yaygın kullanılan östrojen preparatıdır.

Dietilstilbestrol: • En önemli özelliği kanserojenik ve teratojenik etki potansiyelinin olmasıdır.

Yan Etkileri:

. • Östrojenlere ait en sık görülen yan etki bulantıdır.

. • Kolestatik sarılık, hepatik adenoma ve primer karaciğer kanseri oluşturabilirler.

. • Kolesistopati

. • Tromboemboli insidansında artış ANTİ-ÖSTROJENİK İLAÇLAR:

Klomifen ve tamoksifen arasındaki en önemli fark; ikisi de periferde östrojen reseptörlerini bloke eder.

Klomifen sitrat SSS’ne geçer. Östrojen otoreseptörlerini de bloke eder. Normalde östrojen SSS’e geçer ve gonadotropinlerin salındığı nöron üzerindeki reseptörlere bağlanır ve kendi salınımını keser. Klomifen sitrat burayı kapatınca, östrojen reseptöre bağlanıp, kendi salınımını kesemez. Gonadotropin salınımı artarak devam eder.

Tamoksifen östrojen reseptörlerinibloke eder ve periferde etkigösterir. Klomifen periferde antiöstrojeniktir. Buna karşılık SSS’de güçlü gonadotropik etki ortaya çıkartır.

Klomifen gonadotropin salınımını artırır ve ovulasyon indüksiyonu ortaya çıkartır. Multiple ovulasyon insidansı artmıştır.

Overlerde stimülasyona bağlı olarak büyüme, kist oluşumu ve buna bağlı karın ağrısı ve asit gelişebilir.

Tamoksifen erkeklerde ve kadınlarda postmenapozalmeme kanseriveya metastatik meme kanserlerinde kullanılır. Östrojen reseptörü sayısı ne kadar fazla ise o kadar güçlü etki gösterir. Premenapozal östrojen reseptörü pozitif meme kanserinde de etkilidir.

FARMAKOLOJİ

204

204

FORMESTAN / ANASTROZOL: Aromataz enzim inhibitörleridir. Östrojen reseptör pozitif meme kanseri ve metastazlarının tedavisinde tamoksifen tedavisinin

başarısız olduğu durumlarda kullanılırlar. PROGESTERON:

• 21 C atomlu bir steroiddir. • LH etkisi altında corpus luteumun teka interna hücrelerinde sentezlenip, salınır. • Progesteronun etki gösterebilmesi için önceden östrojenin ortamı hazırlaması gereklidir. Östrojen progesteron için ortamı hazırlar, progesteron östrojenin etkisini bloke eder. Üç

mekanizma geçerlidir; ♦ Östrojen reseptörlerini azaltır. ♦ Güçlü östrojeni, zayıf östrojene çeviren enzimi indükler. ♦ Östrojenleri parçalayan enzimi stimüle eder.

ETKİLERİ: o İki tane önemli etkisi vardır;

Antimitotiktir. Östrojen etkisi altında mitozu baskılar. İmmünsüpresan etkisi vardır.

o Ovulasyon sonucunda zigot oluşmuşsa, zigotun uterusaimplante olabilmesiiçin

progesteronun varlığı şarttır. Progesteron eğerimmün reaksiyonları baskılamazsa, zigot uterusa yerleşemez ve immün red reaksiyonlarıile atılır. Dolayısıyla siklusunikinciyarısında progesteron salınmasının en önemli nedeni zigot implantasyonu açısından primer olmasıdır.

Düz kasları gevşetir.

FARMAKOLOJİ

205

205

Servikste östrojene zıt etki yapar. Yani mukusun vizkositesini artırır, elastikiyetini azaltır. Tetmojenik etkisi bulunmaktadır. Siklusun ikinci döneminde ısının bir derece yükselmesinden

progesteron sorumludur. Solunumu stimüle eder.

Progesteron Preparatları:

Progesteron preparatlarının en önemlidezavantajı;androjenik etkipotansiyelleriolmasıdır. Androjenik etki potansiyelleri olduğu için hamile bir kadına verilirse androjenler gibi virilizasyon ortaya çıkartır.

Bu nedenle teratojenik etki ortaya çıkarma potansiyelleri vardır. Progesteron preparatlarından kesin teratojenik olmayan yani hamimedroksiprogesterondur.

Çünkü zayıf androjenik etki göstermektedir. Yan Etkileri:

• Akne • Saçlarda yağlanma • Karaciğer bozukluğu ve kolestatik sarılık • Aterosklerotik değişimler • Vajina atrofisi • Bunlar androjenlerin aynı etkileridir. Progesteronda aynı androjenler gibi yan etki ortaya çıkartır. • Androjen akne oluşturuyorsa, akne tedavisinde östrojen kullanılabilir.

ANTİ-PROGESTERONLAR:

Mifepriston (RU-486) / Onapriston:

• Progesteron, androjen ve glukokortikoid reseptör blokörüdür. • Abortus oluşturmak için kullanılırlar.

HİPOTALAMO-HİPOFİZER HORMONLAR

GONADOTROPİNLER:

1. Koriyonik gonadotropin 2. FSH 3. LH α ve β olmak üzere iki alt birimden oluşmuşlardır. α alt birim; LH, FSH ve TSH’da aynıdır. β alt

birim farklıdır ve aktif olan kısmı oluşturur. 80-90 dakikalık bir siklusla salınırlar. Ovulasyondan hemen önce LH ve FSH birlikte pik yaparlar. Ovulasyondan LH piki sorumludur.

FSH, foliküllerin olgunlaşmasına yol açar. Ama folikülü çatlatan LH pikidir. LH piki ile ovulasyon 12-16 saat sonra gerçekleşir.

Humegon:

İdrar kaynaklı bir karma (FSH + LH) preparattır.

FARMAKOLOJİ

206

206

Dişilerde kısırlık, erkeklerde kriptoorşitizm tedavisinde kullanılır. GNRH:

FSH ve LH salınımını artırır. Buna karşılık GAP (Gonadotropin Associatite Peptide) sadece FSH salınımını artırmaktadır.

GnRH Analogları: Buserelin / Goserelin:

GnRH preparatlarıdır. Gonadotropinler 80-90 dakikalık sikluslarla salınırlar. Eğer bu preparatlar vücuttakisiklusu

bozmayacak şekilde uygulanırsa gonadotropin salınımını artırırlar (kısırlık tedavisi). Buna karşılık bu preparatları sürekli uygular, gonadotropin salınımındaki biyoritmi kaldırırsak, gonadotropin salınımı inhibe olur. Yani “medikal kastrasyon” yapılmış olur.

PROLAKTİN (PRL):

Bir kadının hayatında prolaktinin en yüksek olduğu zaman; doğumdan hemen sonradır. Salınımı için postpartum dönemde meme başının uyarılması en güçlü stimülasyonu ortaya

çıkartır. Prolaktin salınımı düzenleyen en önemli faktör; dopamin (PIF)’dir. Prolaktin bir hormonla birlikte salınır; TRH. Prolaktin artarsa TRH’da artar.

Örneğin hipotiroidi gibi bir durumda TRH artarsa, TSH artar, prolaktin düzeyi de benzer şekilde artar.

Birlikte Salınan Hormonlar Prolaktin / TRH ADH / Oksitosin

ETKİLERİ:

Prolaktin; laktasyonun başlatılması ve sürdürülmesinde rol oynamaktadır. Süt proteinlerinin yapımını artırmaktadır.

Prolaktin normal düzeylerde bulunduğunda böyle bir etkisi yoktur ama prolaktin yüksek düzeyde bulunursa östrojen salınımını baskılar. Gonadotropin salınımını inhibe eder. Dolayısıyla oligo ve amenore ortaya çıkartır.

SOMATOTROPİN (GH):

Kendisi direkt olarak etki göstermez. GH’nin etki gösterebilmesi için Somatomedin C veya diğer ismiyle İnsülin Like Growth Faktör I’in varlığı şarttır.

GH’nin etki gösterebilmesi için ortamda tiroid hormonlarının varlığı da şarttır.

FARMAKOLOJİ

207

207

Salınımını Artıran Faktörler:

Büyüme hormonun salınımını en fazla artıran faktör uykudur. Açlık, egzersiz, soğuk, korku gibi stres yapan herhangi bir faktör büyüme hormonu salınımını artırır. A.a.’lerden de arginindir.

Lösin → İnsülin Arginin → GH

ETKİLERİ:

GH; epifiz plağındaki hücrelerin proliferasyonunu artırır. Dolayısıyla enine büyümeden çok boyuna büyümeden sorumludur.

Plazmada serbest yağ asidi düzeyini ve glukoz düzeyini artırır. GH, yağ asidi ve glukoz düzeyini yükseltir ki dokuların büyümeleri için gereken enerjiyi sağlamış olur.

Somatrem:

. • GH preparatıdır.

. • Cücelik tedavisinde kullanılır. SOMATOSTATİN:

• İki tipi bulunur.

Somatostatin-14:

• SSS’de bulunur. • GH ve TSH salınımını inhibe eder.

Somatostatin-28:

Periferde bulunur. Hem insülin hem de glukagon salınımını baskılar.

Oktreotid:

FARMAKOLOJİ

208

208

Sentetik somatostatin analoğudurlar. Akromegali, vipoma ve karsinoid tümörlerin tedavisinde kullanılır.

ADH:

Supraoptik nükleusta sentezlenir ve nörofizin II ile birlikte depolanır. İki reseptörü bulunur:

♦ V1: Düz kaslardaki etkilerden sorumludur.

♦ V2: Böbrekteki etkilerden sorumludur.

Salınımı düzenleyen en önemli faktör plazma ozmolaritesidir.

İştah merkezi → Paraventriküler nekleus Kusma merkezi → Area postreme (4. ventrikül tabanı) Termoregulatuar merkez → Preoptik alan (hipotalamus) Osmolarite merkezi → Subfornikal organ (3. Ventrikül)

ETKİLERİ:

Böbreklerde toplayıcı tübüllerde su tulumundan sorumludur. Bütün düz kaslarda konstrüksiyon ortaya çıkartır (Dolayısıyla damarda vazokonstrüksiyon

oluşturur). Plazmada F.8 düzeyini yükseltir.

Vazopresin: • Böbrekteki etkiler için kullanılır. Desmopresin: • Faktör 8 düzeyini yükseltir. • Hemofili ve VonWillebrand hastalığında kullanılır.

Felipresin:

• Vazokonstrüksiyon etkisi belirgindir. • Özefagus varis kanamalarında kullanılır.

Lipresin:

• DI tedavisinde kullanılır. Nasal sprey olarak kullanılır.

TABLO: ADH SALINIMINI ETKİLEYEN FAKTÖRLER

ADH salınımını ve duyarlılığını artıran ilaçlar

ADH salınımını azaltan (DI tablosu oluşturanlar) ilaçlar

FARMAKOLOJİ

209

209

Klofibrat Karbamazepin Klorpropamid Vinkristin Morfin (yüksek doz)

Lityum Alkol Demekloksiklin Metoksifluran Morfin (düşük doz)

OKSİTOSİN:

Paraventriküler nukleuslarda sentezlenir ve salınır. Salınımı düzenleyen en önemli faktör; uterus, vajina ve meme başının mekanik olarak gerilmesi

ve uyarılmasıdır. Bu nedenle sezaryenle doğum yapan hastalarda doğum yollarında mekanik gerilme gerçekleşmediği

için çocuğun çıkmasından hemen sonra oksitosin infüzyonu başlanmalıdır. Doğum indüksiyonu için kullanılabilir. Ancak daha önceden sezaryen operasyonu geçirmiş

hastalarda, sefalopelvik uyuşmazlık öyküsü olanlarda uterus rüptürü oluşturabileceği için kullanılmamalıdır.

Meme bezinin salgı yapan epitel hücrelerinden oluşan alveollerin çevresindeki miyoepiteliyal hücreleri kasar.

Salkatonin → Kalsitonun Etidronat → Bifosfanat Humegon → Gonadotropin Buserelin / Goserelin → GnRH Somatrem → GH Oktreoid → Somatostatin

PEPTİK ÜLSER TEDAVİSİ

FARMAKOLOJİ

210

210

ASİD SALINIMINI AZALTAN İLAÇLAR:

Proton Pompası İnhibitörleri: • Ön-ilaçtırlar ve asit ortamda aktif formlarına dönüşürler. • Midenin pariyetal hücrelerinde yerleşmiş olan H-K-ATPaz enzimini (proton pompası) irreversibl bloke ederler. • Asit salınımını en güçlü inhibe eden ilaçlardır. Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol • Gastrin salınımını artırdıkları için; GİS tümörlerinin sıklığında artış oluştururlar. • Sit-p450 enzimlerini inhibe ederler. ANTASİD İLAÇLAR: • Mideden salınan HCl’ yi nötralize ederler. Yani pH’ yı yükseltirler. Ancak tedavi sırasında pH’ nın 5’in üstüne çıkarılmaması istenir. Çünkü pH 5’i geçerse gastrin salınımı stimüle olur ve rebound olarak asit salınımı artar. • Antasit ilaçlar iki gruba ayrılır; Sistemik Etkisi Olmayanlar Sistemik Etkililer ♦ Alüminyum ♦ Sodyum bikarbonat ♦ Kalsiyum ♦ Dihidroksialüminyum sodyum karbonat ♦ Magnezyum

SİSTEMİK ETKİSİ OLMAYAN ANTASİD İLAÇLAR:

Alüminyum Bileşikleri: • Oldukça zayıf etkilidirler. Yani asit bağlama kapasiteleri ve hızları en düşük olan antasitlerdir. • Konstipasyon oluştururlar (Bu nedenle preparatlarına magnezyum bileşikleri de eklenir). • Teratojeniktir. Magnezyum Bileşikleri: • Laksatif etki oluştururlar. • Teratojeniktir. Kalsiyum Bileşikleri: • Kalsiyum karbonat en fazla kullanılandır. • En fazla rebound asit salınımına neden olur.

FARMAKOLOJİ

211

211

• Konstipasyon oluşturur. SİSTEMİK ETKİLİ ANTASİD İLAÇLAR: Sodyum Bikarbonat: • Etkisi en çabuk başlayan antasittir. • Sistemik etkiye bağlı olarak metabolik alkaloz oluşturabilir. SUKRALFAT: • Ülserin üzerinde koruyucu bir tabaka oluşturur. Böylelikle dokuyu; asit, pepsin ve safra asitlerinin etkisinden korur. • Etki göstermesi için ortamın asidik olması gerekmektedir. • Konstipasyon sıktır. KOLLOİDAL BİZMUT BİLEŞİKLERİ: • Ülser yüzeyindeki proteinli eksüda ile birleşerek koruyucu bir tabaka meydana getirirler. • Bakterisid etkisi bulunmaktadır. • Nadiren ensefalopati oluşturabilir. MİZOPROSTOL: • PGE

1 analoğudur.

• NSAİİ ve steroid kullanımına bağlı ortaya çıkabilen gastroenteropatinin önlenmesi ve tedavisinde kullanılabilir. • Sulu diare en sık yan etkisidir. SODYUM KARBENOKSOLON: • Mukus sentezini ve vizkozitesini artırarak ülser nedbeleşmesini hızlandırır. • Hipertansiyon ortaya çıkartabilir. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR:

• Bu amaçla en fazla tetrasiklin, metronidazol, amoksisilin, klaritromisin kullanılır.

LAKSATİF VE PURGATİF İLAÇLAR • Feçesin yumuşamasını ve kolay atılmasını sağlayan ilaçlara laksatifler denir. Purgatifler ise feçesin sulu

halde istem dışı olarak atılmasını sağlarlar. Yumuşatıcı Laksatifler:

• Bu gruptaki ilaçlar lubrikanlar ve nemlendiriciler olmak üzere iki gruba ayrılır. Lubrikanlar: Sıvı Vazelin:

• Kalın barsakta feçesi ve mukoza yüzeyini yağlandırarak feçesin kolay atılmasını sağlar. • İlaç akciğerlere aspire edilirse lipid pnömonisi oluşturabilir. • A, D, E ve K vitaminlerinin emilimini azaltır.

Gliserin / Sıvı bitkisel yağlar

FARMAKOLOJİ

212

212

Nemlendirici İlaçlar:

• Feçeste yüzey gerilimini düşürürler ve feçesin yumuşamasını sağlarlar. Dokuzat sodyum / Dokuzat potasyum / Dokuzat kalsiyum / Poloksalkol

Kitle Oluşturucu Laksatifler: • Su tutarak şişerler ve kitle etkisi oluştururlar. • Laksatif bağımlılığına en az yol açan laksatiflerdir. Psylium Kalsiyum Polikarbofil Kepek /Agar / Basorin / Metilselüloz

OSMOTİK ETKİLİ İLAÇLAR: . • GIS’den absorbe edilmeyen ilaç beraberinde su tutarak laksatif-purgatif etki oluşturur. . • Osmotik etkili ilaçlar; oral kullanılan ilaçlar arasında en çabuk etki oluşturan purgatiflerdir.

Mannitol Laktilol monohidrat Sodyum sülfat / Sodyum fosfat/difosfat / Sodyum bikarbonat Potasyum sodyum tartrat Magnezyum sülfat / Magnezyum sitrat / Magnezyum oksid/hidroksid Absorbe edilmeyen şekerler (sorbitol / gliserin / mannitol)

STİMÜLAN LAKSATİF-PURGATİFLER:

• Uzun süre kullanılması kolonda myenterik pleksusta zedelenme oluşturabilir (katartik

sendrom).

Bisakodil: • İnce barsaklarda absorbe edilir, sonra safra içine glukuronat konjugatı olarak atılır.

Antrakinon Türevi Glikozidler (Senezid A ve B / Kazantrol / Aloin / Dantron): • Mukozada lokal etki ile tahriş oluştururlar ve kolonda peristaltik hareketleri stimüle

ederler. Laktuloz: • Bu bileşik kolona kadar gelir ve orada mikroflora tarafından fermente edilir. Böylelikle

laktik asit ve asetik asit gibi maddeler oluşur. Bu bileşikler kalın barsağın peristaltik hareketlerini stimüle eder.

Hint yağı: . • Risinoleik aside yıkılır. . • Na-K ATPaz’ı inhibe ederek su absorpsiyonunu önler.

Fenolftalein

FARMAKOLOJİ

213

213

ANTİDİAREİK İLAÇLAR I. OPİYATLAR: • Kalın barsaklardaki sirküler düz kasları kasarak spazm yaparlar. Böylelikle peristaltik hareketleri inhibe ederler. • En çabuk ve en güçlü etki yapan antidiareik ilaçlardır.

Loperamid: • Tüm antidiareik opiyatlar arasında bağımlılık yapma potansiyeli en düşük olandır. Difenoksilat / Difenoksin / Kodein / Opiyum tentürü / Paregorik eliksir

II. KİTLE OLUŞTURAN İLAÇLAR:

Atapulgit ve Kaolin Benzeri İlaçlar:

. • Pektin isimli bir maddeyi içerirler.

. • Pektin kolon bakterilerinin yaptığı amonyak senteziniazaltarak feçestekiazot kaybını arttırır. Böylelikle dolaşıma geçen amonyak miktarını da azaltır.

Psyllium / Polikarbofil / Metilsellüloz III. BİZMUT SUBSALİSİLAT: • Adsorban etkileri ile kullanılır. • Özellikle “turist diaresi”nin önlenmesinde ve tedavisinde kullanılır. IV. OKTREOTİD / LANTREOTİD:

• Kemoterapi, HIV enfeksiyonları, diabet, karsinoid sendrom ve vipoma’ya bağlı diare tedavisinde kullanılırlar.

EMETİK İLAÇLAR

İPEKA ŞURUBU: • Kusturucu etkisi içinde bulunan emetinin mide mukozasını tahrişine bağlıdır. Bu nedenle emetik

etkisi nöroleptik ilaçlarla (DA antagonisti) tam olarak önlenemez. • Etkisi alındıktan sonra 20 dakika içinde başlamalıdır. İkinci doz verildikten sonra kusma

olmamışsa, mide yıkanmalıdır. APOMORFİN:

• Emetik etkisini; KTZ’deki dopaminerjik reseptörleri direkt olarak uyararak gösterir. • Kusma olmadığı takdirde ilaç yeniden uygulanmamalıdır. Çünkü SSS’ni deprese edip kendi

etkisini ortadan kaldırabilir. Eğer SSS’ni deprese ederse, tedavide naloksan kullanılır.

ANTİEMETİK VE PROKİNETİK İLAÇLAR SKOPOLAMİN:

• Vestibüler sistemin uyarılmasına bağlı olarak gelişen taşıt tutmalarının önlenmesi için kullanılır.

FARMAKOLOJİ

214

214

ANTİHİSTAMİNİKLER: • Bunlar arasında en uzun etkilisi ve etkisi en geç başlayan meklizindir.

ANTİSEROTONERJİK İLAÇLAR:

• Bu ilaçlar GIS ve area postremadaki 5-HT3 reseptörlerini bloke ederler.

Ondansetron / Tropisetron / Granisetron / Dolasetron

NÖROLEPTİK İLAÇLAR: • Bu grupta en güçlü etki gösterenler piperazin türevleridir. En sık kullanılan madde

proklorperazindir. METOKLOPRAMİD VE BENZERLERİ:

• Dopamin ve serotonin antagonistidir. Küçük dozlarda D2, yüksek dozlarda ise 5-HT

3 reseptör

blokörüdür. • Ayrıca 5-HT

4 reseptör agonistidirler. Bu nedenle prokinetik / gastrokinetik etkileri bulunmaktadır.

• Dopamin blokörü oldukları için hiperprolaktinemi oluşturabilirler. Bu nedenle meme kanserlerinin tedavisi sırasında oluşan kusmalara karşı kullanılmamalıdırlar.

Sisaprid / Renzaprid / Zakoprid / Ekabapid • Metoklopramidden farklı olarak ince barsak ve kolon motilitesini de arttırır. İshal ortaya

çıkarabilir. Buna karşılık gastroösefagial sfinkterde kasılma oluşturur. • Sisaprid, oldukça kardiyotoksik bir ilaçtır ve belirgin QT uzaması yapar.

DOMPERİDON VE BENZERLERİ:

• Butirofenon türevi bir antidopaminerjiktir. Dopamin (D2) reseptörlerini bloke eder.

Levosülpirid: • D

2 blokörü yeni bir ilaçtır.

GLUKOKORTİKOİDLER:

• Diğer antiemetiklere cevap vermeyen ve antineoplastikilaçlara bağlı gelişen emeziste deksametazon kullanılır.

OKTREOTİD:

• Uzun etkili bir somatostatin analoğudur. • Mide boşalmasını hızlandırır, ancak ince barsak pasajını yavaşlatır.

Dumping sendromunda kullanılır.

FARMAKOLOJİ

215

215

KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

• Kalp yetmezliği tedavisinde ilk olarak kalbin iş yükünü azaltmak gerekir. Bunun için;

Kişinin aktivitesi kısıtlanır.

Kişiye kilo verdirilir.

Varsa eğer yandaş bir KVS hastalığı (hipertansiyon gibi) kontrol altına alınır.

I. DİÜRETİKLER: • Damar içindeki volümü azaltarak etki oluştururlar. Su ve tuz retansiyonu ve buna bağlı ödemi

düzeltirler.

II. ACE İNHİBİTÖRLERİ: • Hem afterload ve hem de preload’u azaltarak kalbin iş yükünü düşürürler.

III. VAZODİLATATÖR İLAÇLAR: • Sistemik ve pulmoner vasküler direnci azaltarak sağ ve sol ventriküler afterload’u düşürürler.

IV. GLİKOZİDLER: • Konjestif kalp yetmezliği (KKY); kalbin periferdeki dokulara yeterince kan göndermemesi

durumudur.

Dolayısıyla periferde hipoperfüzyon durumu mevcuttur. Kan venöz sistemde göllenmiştir.

Periferdeki hipoperfüzyona bağlı olarak gelişen hipoksi ile sempatik aktivasyon ortaya çıkar. Bu da vazokonstrüksiyona neden olur.

Oluşan vazokonstrüksiyon hipoperfüzyonu daha da derinleştirir ve olay kısır döngüye girmiş olur.

FARMAKOLOJİ

216

216

Dijital (+) inotrop etkilidir. Bu etkisiyle perifere giden kan miktarını artırır. Böylelikle periferdeki hipoperfüzyonu kırar. Hipoperfüzyonun kırılması ile sempatik aktivasyon baskılanır ve vazokonsrüksiyon ortadan kalkar.

Dijitalin Damardaki Etkisi Vazokonstrüksiyon

(Dijitaller yaşlılarda akut mezanterik iskeminin en önemli nedenlerinden birisidir. Çünkü splanknik damarlarda VK yapar)

Sistolü yükseltirler (Q’u artırdıkları için) Diastolü düşürürler (PVR’ı azalttıkları için) Dolayısıyla nabız aralığını genişletmiş olurlar

• Dijitaller; esas olarak sistolik ve düşük debili konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılırlar

(Diastolik ve yüksek debili kalp yetmezliğinde dijital kullanmak kontrendikedir).

Dijitallerin Etkileri ve Etki Mekanizmaları:

• Pozitif inotrop etkilidirler. 1. Na-K-ATPaz pompasını inhibe edip, Na-Ca exchanger sistemini çalıştırdıkları için intrasellüler

Ca düzeyini arttırarak bu etkiyi ortaya çıkarırlar. 2. Sarkoplazmik retikulumdan da Ca salınımını arttırırlar.

Kardiyak Etkileri:

• Düşük dozlarda SAN üzerinde vagal tonüsü arttırarak bradikardi yaparlar. Yüksek dozlarda

FARMAKOLOJİ

217

217

ise sempatomimetik etki ile taşikardi oluştururlar. • Negatif dromotrop etki → EKG’de P-R uzaması. • Sistolik basıncı yükseltir (kardiyak outputu artırdığı için), diastolik basıncı düşürür

(periferik vasküler rezistansı düşürdüğü için). • Purkinje liflerinde otomatizmayı arttırırlar.

Önce bradikardi sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç;

♦ Atropin ♦ Süksinilkolin ♦ Dijitaller

Önce taşikardri sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç; ♦ Kinidin

Sonuçta ventriküllerde gelişen ekstrasistol şekli bigeminedir. Bunun sonucunda da ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gelişebilir.

• Aksiyon potanselinin son fazında dışarı potasyum çıkar. Bu potasyumun dışarı çıkması için kanalı açan, plato fazında içeri giren kalsiyumdur. Kalsiyum potasyum kanallarına bağlanır ve kanallar açılır. Dijitaller hücre içerisinde kalsiyum düzeyini artırır. Bu nedenle potasyum kanalları çok daha hızlı bir şekilde açılır. Potasyum dışarı boşaltılır ve kanal kapanır. Böylelikle aksiyon potansiyelinin repolarizasyonu gösteren inen kolu çok daha dik iner. Yani sonuçta aksiyon potansiyeli kısalmış olur.

• Dijitaller kardiyak debiyi artırdıkları için böbreğe giden kan miktarını artırırlar. Dolayısıyla natriüretik ve diüretik etki ortaya çıkartırlar.

Kalp üzerine olan etkileri şu şekilde özetlenebilir:

• Purkinje lifinde otomatisiteyi artırır. Kalan her şeyi azaltır.

EKG üzerine etkileri: • ST segmenti ve T dalgası depresyonu (Glikozidlerin etkisine en duyarlı segmentlerdir). • QT intervalinde kısalma • PR intervalinde uzama • QRS kompleksinin süresi toksik dozlarda dahi değişmez.

FARMAKOLOJİ

218

218

Farmakokinetik özellikleri: TABLO: DİGİTALLERİN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

Plazma proteinlerine bağlanma Atılım / Metabolizma Yarı-ömür

Digoksin Digitoksin < %30 %97 Böbrek (değişmeden)

Karaciğer 36-48 saat 5-7 gün

Diğer glikozidler:

Uvabain: • En çabuk etki oluşturan ve etkisi en kısa süren glikoziddir.

Kullanım Endikasyonları: • Düşük debili sistolik kalp yetmezliği • Atriyum fibrilasyonu ve flatter tedavisi • Paroksismal atriyal taşikardi

En Önemli Kullanım Kontrendikasyonları:

♦ İdiopatik hipertrofik subaortik stenoz (IHSS)

♦ Kalp blokları

♦ MI

DİJİTAL DUYARLILIĞINI ARTTIRAN FAKTÖRLER: • Hipokalemi (Dijital duyarlılığını artıran en önemli faktördür ve dijital intoksikasyonlarında çok sık

görülür) • Hiponatremi / Hipomagnezemi • Hiperkalsemi • Asidoz (Hidrojenin tampon sistemi için potasyum hücre dışına atılır ve hidrojen hücre içine alınır.

Plazmada hiperkalemi vardır ancak hücre içi hipokalemiktir) • Miksödem (Metabolizmadaki yavaşlamaya bağlı) • Kaşeksi (Dijitalin kas dokuya sekestrasyonu vardır. Kas dokusu azaldığı zaman bütün dijital kalbe

FARMAKOLOJİ

219

219

yönelir). • Böbrek ve karaciğer yetmezliği • Digoksin plazma düzeyini yükselten kardiyak ilaçlar:

1. Bazı ilaçlar digoksinin tubüler atılımını inhibe ederler: Verapamil-Diltiazem-Nitrendipin-Nifedipin / Kaptopril / Kinidin

2. Digoksini çizgili kaslardaki bağlanma noktasından kovan: Kinidin / Propafenon / Amiodaron / Flekainid Dijitalle etkileşen en önemli ilaç kinidindir. Kinidin atriyumlardan kaynaklanan aritmilerde kullanılır. Kinidin; güçlü antikolinerjiktir. Yani AV geçişi hızlandırır. Atriyum fibrilasyonu olan bir kişide bu etki kontrendikedir. Çünkü atriyum fibrilasyonunu ventrikül fibrilasyonuna çevirebilir. Bu yüzden kinidin hiçbir zaman tek başına kullanılmaz. Önce hasta dijitalize edilir ve AV geçiş baskılanır. Böylece ventriküller korunmuş olur. Dolayısıyla kinidin her zaman dijitalle birlikte kullanılır. Ancak bu kombinasyonda dijitalin dozunu yarı yarıya düşürmek gerekir. Çünkü kinidin dijitalin etkisini iki katına çıkarır.

Dijital Duyarlılığını Azaltan Faktörler: • Hiperkalemi • Hipokalsemi • Hipertiroidi • Yenidoğan ve bebekler • İhtiyarlık (Yaşın ilerlemesiyle birlikte dijitalin kontraktilite etkisi belirgin olarak azalır ancak

aritmojen etkisi belirgin olarak artar. Bu nedenle dozu yükseltmek gerekir. Buda toksisite riskini belirgin olarak artırır)

Yan Etkiler:

• İntoksikasyonları sıklıkla hipokalemi sonucu gelişir (Eğer potasyum düzeyi normalse magnezyum düzeyini kontrol etmek gereklidir).

• İntoksikasyonun ilk belirtisi iştahsızlıktır (Nonspesifik bir bulgudur). • En erken kardiyak belirti birinci derece A-V bloktur. • Ventriküler bigemine ve trigemineler gelişmiş ise tablo ventriküler fibrilasyona ilerleyebilir. • Sarı ve yeşil renk için diskromatopsi ortaya çıkartır. • Östrojene dönüşebildikleri için; kadında endometriyal hiperplazi, erkekte jinekomasti tablosu ortaya

çıkartabilir. • Potent splanknik vazokonstrüksiyon ortaya çıkartabileceği için, yaşlı hasta grubunda akut

mezenterik iskemi oluşturabilir. • Teratojenik etkisi yoktur.

Dijital Toksisitesinde Tedavi: İlk olarak ilaç kesilir. Hipokalemi tespit edilirse, oral veya parenteral olarak K+ verilir. (K+ replamasına rağmen cevap

alınmazsa; magnezyum eksikliğini atlamamak gereklidir).

FARMAKOLOJİ

220

220

Aritmi tedavisinde kardiyak depresyonu en az olan antiaritmik yani lidokain kullan ılmalıdır (Dijital intoksikasyonunda zaten çok güçlü bir kardiyak depresyon mevcuttur. Bu yüzden kalbi en az deprese eden antiaritmik seçilmelidir).

Lidokain Endikasyonları Dijital intoksikasyonu Trisiklik antidepresan intoksikasyonu Akut MI sonrası

Digitoksin enterohepatik sirkülasyona uğradığından kolestiramin yararlıdır. Ağır dijital intoksikasyonunda; diğer tedavilerle vakit kaybedilmez ve hastaya hemen dijital

antikorları (digibind) verilir. Dijitale bağlı aritmi tedavisinde elektriksel konversiyon kullanılması kontrendikedir.

V. DİJİTAL DIŞI İNOTROPİK İLAÇLAR: Dobutamin / Dopamin:

• Kalpte β1-adrenerjik reseptörleri (Gs tipi reseptörler) uyararak cAMP düzeyini arttırırlar, hücre içi kalsiyum düzeyini yükseltir ve pozitif inotropik etki oluştururlar.

İnamrinon / Milrinon: • Fosfodiesteraz III enzimini inhibe ederler. Böylece cAMP düzeyi artar, hücre içi kalsiyum düzeyi

artar ve pozitif inotrop etki oluşur.

ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR

I. DİÜRETİKLER:

FARMAKOLOJİ

221

221

Böbrek Tubüllerinin Fizyolojisi:

Proksimal tubül: • HCO

3, PO

4, glukoz ve a.a.’lerin tamamına yakını aktif olarak buradan reabsorbe edilir.

• Na ve su filtrattan eşit oranda reabsorbe edilir. Buna bağlı olarak filtratın osmolaritesinde herhangi bir değişiklik olmaz (izoosmotik).

İnen Henle kıvrımı:

• Na’a karşı geçirgen değildir. Buna karşılık su pasif olarak emilir (hiperosmotik).

Çıkan Henle kıvrımı: • Suya karşı geçirgenlik ileri derecede azalmıştır. Na reabsorbsiyonu olur (hipoozmotik).

Distal tubül: • Suya karşı impermeabldır. Na absorbe edilip dilüsyon sağlanır

Toplayıcı tubül: • Aldosterona bağımlı olarak Na emilimi, buna karşılık K ve H salınımı olur. • ADH etkisi altında su emilimi gerçekleşir.

Diüretiklerin Etki Mekanizmaları:

• Akut Etki: Başlangıçta diüreze bağlı olarak hipovolemi oluştururlar ve geçici olarak kan basıncını düşürüler.

• Kronik Etki: Asıl etkisi birkaç hafta sonra ortaya çıkar ve vazodilatatör etki oluştururlar. Vazodilatasyonda PG salınımını artırmaları etkilidir. Ayrıca hiponatremi oluşturdukları için, damar düz kas hücrelerinde Na düzeyini azaltırlar ve bunun sonucunda Ca düzeyi azalması ile vazodilatasyona neden olurlar.

Diüretiklerin Sınıflandırılması: 1) Proksimal tubülde etki gösterenler: Karbonik anhidraz inhibitörleri Osmotik etkili diüretikler Ksantin türevleri

2) Henle kıvrımı üzerinde etki gösterenler: Furosemid Bumetanid Etakrinik asit Civalı diüretikler

3) Distal tubül üzerinde etki gösterenler: Tiazid ve benzerleri Metolazon İndapamid

4) Toplayıcı tubül üzerinde etki gösterenler:

FARMAKOLOJİ

222

222

Aldosteron antagonistleri (Spironolakton ve Kanrenon) Triamteren Amilorid

Diüretiklerin Genel Yan Etkileri: TABLO: DİÜRETİKLERİN YAN ETKİLERİ

Hipo Hiper Kalemi Natremi Kalsemi Magnezemi Kloremi Glisemi Lipidemi Ürisemi Azotemi Amonyemi

(Elektrolitler üzerine etkiler hipo, metabolizma üzerine etkiler hiperdir)(!!!!!!!)

ASETAZOLAMİD:

• Karbonik anhidraz enzimini inhibe eder.

Proksimal tübül sodyumun en fazla geri alındığı yerdir (%70). Na’u geri alırken bedel olarak proksimal tübülde hidrojen ödenir (toplayıcı tübülde ise Na’a karşılık K verilir). Asetazolamid karbonik anhidraz enzimini inhibe ettiği için hidrojen sentezlenemez ve bedel olarak sodyuma karşılık verilemez. Na atıldığı için beraberinde suyuda atar.

• Kalevi diürez oluşturur.

Kullanım Endikasyonları: İdrar alkalinizasyonu Metabolik alkaloz tedavisi Glokom tedavisi (aköz humor salınımını azaltır) Absens nöbetleri Yükseklik hastalığı

Yan Etkileri:

• Asidoz (kalevi diüreze ve H retansiyonuna bağlı) • Amonyak retansiyonu (sirozda kontrendike) • Böbrek taşı (Ca alkali idrarda çöktüğü için)

OSMOTİK DİÜRETİKLER (mannitol, üre, glukoz):

FARMAKOLOJİ

223

223

• Proksimal tubülde su reabsorbsiyonunu azaltırlar. Ancak Na’a su kadar dokunmazlar. Rölatif olarak hipernatremi oluşturabilirler.

• En önemli endikasyonu; akut böbrek yetmezliği • En önemli kontrendikasyonu; konjestif kalp yetmezliği

FUROSEMİD:

• Sulfonamid türevidir. • Etki yeri; henlenin çıkan kolunun kalın kısmıdır. • Etki mekanizması; Na / K / 2 Cl transport sisteminde inhibisyon • Diüretik etkisinde böbrekte PGE

2 sentezini artırıp vazodilatasyon yapmasının belirgin

rolü vardır.

Kullanım Endikasyonları: • Sol ventrikül yetmezliğinin akut tedavisi • Akciğer ödemi • Akut renal yetmezlik • Hiperkalsemi tedavisi

Yan Etkileri: • Reversibl işitme kaybı • Nefrotoksik etki • Tüm diğer sulfonamid türevi ilaçlar gibi, bilirubini albuminden ayırarak yenidoğanda

sarılığı artırabilir.

BUMETANİD: • Potensi en yüksek diüretiktir. • En nefrotoksik ve ototoksiktir.

ETAKRİNİK ASİD:

CİVALI DİÜRETİKLER: • Kardiyak toksisite gösterir.

TİAZİD: • Sülfonamid türevidir • Distal tubülün proksimal kesiminde Na ve Cl transport sistemini inhibe ederek etki otaya

çıkartır. • İdiopatik kalsiüri ve Ca taşlarının tedavisinde kullanılır.

Yan Etkileri:

• Hiperkalsemi • Akut kolesistit ve pankreatit

İNDAPAMİD:

• Tiazid türevidir.

FARMAKOLOJİ

224

224

• Subdiüretik dozlarda dahi direkt vazodilatatör etki ortaya çıkartır. POTASYUM TUTUCU DİÜRETİKLER:

• Toplayıcı tubülde Na geri-emilimini inhibe eder, K ve H atılımını azaltırlar. Sonuçta potasyum retansiyonu ve asidoz oluştururlar.

Hiperkalemi Yapan Antihipertansifler K tutucu diüretikler β-blokörler ACE inhibitörleri

Aldosteron Antagonistleri (Spironolakton):

• Aldosteronun kompetitif antagonistleridir. • Aktif metaboliti kanrenondur. • Antiandrojeniktir • Zayıf östrojenik etkisi nedeniyle; menstrüasyon bozukluğu yapabilir.

Testosteron Reseptör Blokörleri

3S = Simetidin Spironolakton Siproteron asetat

Amilorid / Triamteren • Etkileri aldosterondan bağımsızdır. Toplayıcı tubüllerde Na’un aktif reabsorbsiyonunu inhibe

ederler. • Amilorid; lityuma bağlı nefrojenik diapedes insipidus tedavisinde kullanılır.

II. ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ:

Reserpin

Guanetidin

Guanadrel

Bretilyum

Bethanidin

Debrisoquin

III. SELEKTİF α1-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

Prazosin: • Hem arteriyolleri hem de venülleri gevşetirler.

IV. β-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ:

FARMAKOLOJİ

225

225

Antihipertansif etki mekanizmaları: • Kalp hızını düşürüp KD’yi azaltırlar (β1).

• Renin düzeyini düşürürler (β1). β-blokörlerin Sınıflandırılması: 1. Reseptör Selektivitelerine Göre Sınıflandırma 2. Lipofilite ve Hidrofilitelerine Göre Sınıflandırma

TABLO: RESEPTÖR SELEKTİVİTELERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA

Non-selektifler β1-selektifler β2-selektifler β3-selektifler Propranolol Nadolol Pindolol Labetolol

Metoprolol Atenolol Asebutolol Esmolol

Butoksamin Bupranolol

TABLO: LİPOFİLİTE VE HİDROFİLİTELERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA

Lipofilikler Hidrofilikler

Propranolol Atenolol Labetolol Nadolol Pindolol

Hidrofilik olanlar SSS’e geçmezler. Bu nedenle depresyonlu ve psikotik hastalarda tercih edilirler (Atenolol ve nadolol)

3. Parsiyel Agonistik Etkilerine Göre Sınıflandırma

TABLO: PARSİYEL AGONISTİK ETKİLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA:

ISA (+) ISA (-) Pindolol (en fazla) Asebutolol Labetolol Propranolol Atenolol Metoprolol Nadolol

Esmolol

4. LA Etkiye (membran stabilizasyonu) Göre Sınıflandırma

TABLO: LA ETKİYE (MEMBRAN STABİLİZASYONU) GÖRE SINIFLANDIRMA:

FARMAKOLOJİ

226

226

LA (+) LA (-)

Propranolol Asebutolol Atenolol Nadolol

Hem LA etkisi olduğu, hem de lipofilik olduğu için SSS’e en fazla geçen ve bu nedenlerden ötürü en fazla sedasyon, en fazla depresyon, en fazla santral yan etki ortaya çıkartan B-blokör; Propranolol

B-Blokörlerin KVS Üzerine Genel Etkileri:

• (-) inotrop / kronotrop / dromotrop etki • Otomatisite inhibisyonu • Renin salınımında azalma

Kullanım Endikasyonları:

Hipertansiyon Angina (stabl ve unstabl) (Kalpte nonselektif bir depresyon yaparlar. Dolayısıyla miyokardın

O2 tüketimini düşürürler).

Kalp yetmezliği

Supraventriküler taşiaritmi (Negatif dromotrop ve kronotrop etkisi nedeniyle)

Akut MI tedavisi ve enfarktüs sonrası (artmış katekolamin düzeyi nedeniyle) proflaksi tedavisinde kullanılırlar.

Dissekan aort anevrizması İdiopatik subaortik stenoz (Diastolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliği oluşturur. Dijital ve

nitratların kullanılması kontrendikedir. β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri tercih edilirler). Fallot tetralojisi (Nonselektif olanlar kullanılır. Çünkü vazokonstrüksiyon oluştururlar. Periferik

vasküler direnç artırılmış olur) (Çömelmenin yaptığını medikal olarak yapar). Mitral kapak prolapsusu Kronik açık-açılı glokom (Silier epitelden vazodilatasyona bağlı ekstravazasyonla oluşan

FARMAKOLOJİ

227

227

humör aköz miktarını azalttıkları için) ������ Sosyal fobi / Panik anksiyetesi Esansiyel tremor Portal hipertansiyon (Portal hipertansiyonda damardan geçen kanın debisindeki artışla hipertansiyon vardır. Damarı kasınca içinden geçen kan miktarı ve dolayısıyla portal basınç düşer. Yani nonselektif olanlar tercih edilmelidir).

Hipertiroidi (Periferde T4’ün T3’e dönüşümünü bloke ettikleri için)

T4 → T3 Dönüşümünü Bloke Eden En Önemli İlaçlar - Profiltiourasil - β-blokörler - Steroidler - Amiodaron

Propranolol: • Non-selektif β-blokördür. • Lokal anestezik etkisi vardır (Na kanal blokajına bağlı membran stabilizasyonu ile).

Non-Selektif β-Blokörlerin Genel Etkileri:

• Beyin damarları hariç, tüm damar yataklarında kan akımını azaltır. • Portal ven basıncını düşürdükleri için varis kanamalarının tedavisinde faydalıdırlar. • β2 reseptörleri bloke ettiği için bronş, uterus, GİS ve damarlarda vazokonstrüksiyon ortaya

çıkartır. Bu nedenle variyant anjinada kullanmak kontrendikedir. Çünkü koroner arterleri kasar.

• DM’lü hastalarda dikkatli kullanılmalıdırlar. (Hipoglisemi ortaya çıkartır ve bulgularını da maskeler)

• Kolesterol ve trigliserit düzeyini artırırlar. • T’ü T3’e çeviren 5-deiodinazı inhibe ederler. • Sedasyon oluştururlar (en fazla bu yan etkiyi oluşturan; propranololdur). Depresyon varsa

kullanılmaları kontrendikedir. • Hiperkalemi yapabilirler.

Hiperkalemi Yapan Antihipertansifler K tutucu diüretikler β-blokörler ACE inhibitörleri

Kardiyoselektif (β1) olanların non-selektiflere bazı üstünlükleri vardır:

♦ KOAH’lı hastalarda daha az bronkokonstrüksiyon oluştururlar.

♦ Diabetli hastalarda daha güvenilirdirler.

FARMAKOLOJİ

228

228

♦ Hamilelerde uterusta kasılma oluşturmazlar.

Pindolol: • İntrinsik sempatomimetik etkisi bulunduğu için (parsiyel agonist etki) bradikardi oluşturmaz tam

tersine taşikardi ortaya çıkartabilir. Esmolol:

• En kısa etkilisidir. Bu nedenle sadece intravenöz infüzyonla kullanılır.

Timolol: • Glokom tedavisinde lokal olarak kullanılır.

Metoprolol: • Raynoud fenomeni gibi tıkayıcı arter hastalığı olan hipertansiflerde ilk tercihtir.

Proktalol: • Göz-deri sendromu oluşturur.

-blokörler ile zehirlenmenin tedavisinde glukagon kullanılır.

V. α-β BLOKÖRLER:

Labetolol: • Hem α1, hem de β blokörüdürler. • Bu ilaçlar β1 reseptörlerini de bloke ettiklerinden, kan basıncını düşürürken refleks taşikardi

oluşturmazlar (bu nedenle feokromasitomada en iyi ilaçtır). VI. SANTRAL ETKİLİ SEMPATOLİTİKLER:

α2 agonistleri ♦ Klonidin ♦ Metildopa ♦ Guanfasin ♦ Guanabenz ♦ Dexmedetomidine

Klonidin:

• GH salınımını artırır (test amacı ile kullanılır). • Morfin benzeri analjezik etkisi bulunmaktadır.

Morfin yoksunluk sendromunun tedavisinde kullanılır. Bu ilaçla olan zehirlenmelerde antidot olarak Naloksan kullanılır.

• Renin salınımını inhibe eder. Böbrek yetmezliği olan hipertansiflerde kullanışlıdır. Metildopa:

FARMAKOLOJİ

229

229

• SSS’e geçer ve dopa-dekarboksilaz enzimini inhibe eder. • Önilaçtır. Adrenerjik sinir uçlarında metilnoradrenalin’e dönüşür. Böylelikle yalancı

transmitter etkisi oluşturur • Ekstrapiramidal yan etkiler ortaya çıkartır. • Coombs testini pozitifleştirir. Oto-immün hemolitik anemi oluşturabilmektedir. • İlaç ateşi oluşturabilir. • Kronik hepatit ve pankreatit tablosu

Yalancı nörotransmitter etkisi ortaya çıkartan iki önemli ilaç; ♦ Gunatidin ♦ Metildopa

Dexmedetomidine: • Özellikle postoperatif ve yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak için kullanılır.

VII. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ: • Voltaj-bağımlı L tipi yavaş kalsiyum kanallarını (α1 alt birimini) bloke ederler. • Vazoselektif olanlar özellikle arteriyollerde dilatasyon oluşturur. Venülleri etkilemedeği için

ortostatik hipotansiyon oluşturmaz.

Genel Etkileri: • Nifedipin türevleri daha vazoselektiftir. • Verapamil ve diltiazem’in kalpte etkisi belirgindir. • Verapamilin damar dışı düz kas gevşetici etkisi (konstipasyon) diğerlerine göre daha

fazladır. • Pankreas β-hücrelerine Ca girişini inhibe ederek, insülin salınımını azaltabilirler. • Lipid metabolizmasını etkilemezler.

TABLO: ANTİHİPERTANSİFLERİN METABOLİK ETKİLERİ

Glukoz regülasyonunda bozulma Lipid regülasyonunda bozulma

β-blokörler / Diüretikler + +

Ca kanal blokörleri + -

ACE inhibitörleri - -

Metabolik yan etkisi en az olan antihipertansif; ACE inhibitörleridir

• Antiagregan etkileri bulunmaktadır (Çünkü agregasyon kalsiyum bağımlıdır).

FARMAKOLOJİ

230

230

VAZOSELEKTİFLER:

Nimodipin: • Serebral damar yataklarına selektivitesi olduğu için, serebrovasküler bozukluklarda

kullanılır. • En kısa etki süreli kalsiyum kanal blokörüdür.

Amlodipin: . • En uzun etki süreli kalsiyum kanal blokörüdür.

Nizoldipin / Nikardipin: • Vasküler selektiviteleri en yüksektir (kalbi en az etkileyen).

Mibefradil: • T tipi kalsiyum kanal blokörüdür.

T Tipi Kalsiyum Kanal Blokörleri Etosüksimid Valproik asid Trimetadion Mibefradil

Kullanım Endikasyonları:

Hipertansiyon Anjina İHSS Raynoud fenomeni Miyotoni Diffüz özefagus spazmı Miyometrium gevşetilmesi

Yan Etkileri: Baş ağrısı

Periferal (ayak bileği) – pulmoner ödem KARDİYOSELEKTİFLER:

FARMAKOLOJİ

231

231

Verapamil: • Antianjinal ve antiaritmik olarak kullanılır. • Kalp üzerinde tam bir depresyon oluştururlar. Etkileri şu şekilde özetlenebilir:

Negatif inotrop Negatif kronotrop Negatif dromotrop

• Bu grup ilaçlar; β-blokörlerle birlikte kullanılmamalıdırlar. BEPRİDİL:

• K kanal blokörü etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle aritmi (→ Torsades de pointes) oluşturabilir.

Ca Kanal Blokörleri İle Zehirlenmenin Tedavisi: • Antidot olarak %10’luk kalsiyum glukonat solüsyonu kullanılır. Tedaviye kardiyak depresyonu

ortadan kaldırmak için β-mimetikler de eklenebilir.

VIII. ACE İNHİBİTÖRLERİ:

• Hem arteriyollerde, hem de venüllerde vazodilatasyona yol açar.

Kullanım Endikasyonları:

• Diabetik nefropati ve retinopati tedavisi (glukoz regülasyonunu bozmadıkları ve anti-proliferatif etkilerinden dolayı)

• Akut miyokard infaktüsünde ve MI sonrası proflaksinin rutin tedavisi • Sol kalp yetmezliği • Hipertansiyonun böbrek üzerindeki olumsuz etkilerine karşı böbreği koruyucu etkileri

bulunmaktadır (Böylelikle hipertansiyon ve DM’da oluşabilen glomerül harabiyetini ve protein sızıntısını azaltırlar).

• En önemli kontrendikasyonu bilateral renal arter stenozudur. • ACE inhibitörleri ön-ilaçtır (kaptopril ve lizinopril hariç) • Kesin teratojeniktirler

KVS’le İlgili Teratojenik İlaçlar ACE inhibitörleri Oral antikoagülanlar Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

Kaptopril:

• En kısa etkilisidir. • Proteinüri (1 gr.’dan fazla) ve nötropeni yapabilir.

Fosinopril:

• Bütün ACE inhibitörleri böbrekten atılır. Fosinopril aynı zamanda safrayla da atılan ACE inhibitörüdür.

FARMAKOLOJİ

232

232

Yan Etkileri: • Belirgin hiperkalemi oluştururlar.

. Hiperkalemi yapan diğer ilaçlar: Toplayıcı tubüle etki gösteren diüretikler -blokörler Aspirin Süksinilkolin Heparin

• Kinin birikimine bağlı olarak öksürük ortaya çıkartırlar. • NSAİİ’lerle beraber kullanılmamalıdırlar (NSAİİ’ler PG oluşumunu önleyerek bradikinin

etkisini bozarlar). IX. DİREKT ETKİLİ VAZODİLATATÖRLER:

Hidralazin: • Guanilat siklaz enzimini aktive ederek arteriyollerde dilatasyon oluştururlar. • Renal ve uteroplasental kan akımında artış oluşturur.

SLE Benzeri Sendrom Oluşturan En Önemli İlaçlar Prokainamid Hidralazin Penisilamin INAH

X. POTASYUM KANAL AÇICI İLAÇLAR:

Minoksidil: • Ön-ilaçtır • ATP bağımlı K kanal aktivatörüdür. • Sadece arteriyolleri gevşetir. • Ağır hipertansiyon olguları ile malign hipertansiyonda kullanılır. • En önemli yan etkisi hipertrikozistir.

Diazoksit: • Hipertansif krizde kullanılmaktadır.

Sadece Arteriyolleri Gevşeten İlaçlar ● Kalsiyum kanal blokörleri ● Hidralazin ● Minoksidil ● Diazoksit

Kromokalim:

• Vazodilatatör ve bronkodilatatör etkisi vardır.

XI. HİPERTANSİF KRİZ SIRASINDA KULLANILANLAR:

FARMAKOLOJİ

233

233

Sodyum Nitroprusiat: • Etki süresi çok kısadır. • Vücutta NO ve siyanür iyonu salar. Hem arteriyolleri hem de venülleri gevşetir. • Siyanür oluşumu nedeniyle; laktik asidoz, tiyosiyonat oluşumu nedeniyle; hipotiroidizm

oluşturabilir.

Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar; ♦ Barbitüratlar ♦ Lityum ♦ Fenilbutazon ♦ Sülfonamid ve türevleri ♦ Sodyum natriprussit ♦ Amiodaron Diazoksit:

• Arteriyollerde vazodilatasyon yapar. • ATP duyarlı potasyum kanallarını aktive etmektedir. Bu nedenle pankreastan insülin

salınımını inhibe etmektedir (=hiperglisemi).

Trimetafan kamsilat: • Kısa etki süreli bir gangliyon blokörüdür.

Potasyum Kanallarını Etkileyen İlaçlar TABLO: POTASYUM KANALLARINI ETKILEYEN İLAÇLAR

K kanal aktivatörleri K kanal blokörleri

Diazoksit Oral antidiabetikler Minoksidil Amiodaron Kromokalim Bepridil Nikorandil Diğer Grup III antiarit.

PERİFERİK VAZODİLATATÖRLER

DİREKT ETKİLİLER:

Papaverin: • Fosfodiesteraz inhibitörüdür. • İntrakavernöz enjeksiyonla ereksiyon amacıyla kullanılır.

Niasin türevleri:

FARMAKOLOJİ

234

234

• Vazodilatatör etkisi daha çok cilt damarlarında ve üst ekstremitede belirgindir.

β2-RESEPTÖR AGONİSTLERİ:

Nilidrin: • Daha çok çizgili kas damarlarını gevşetir.

DİĞERLERİ:

Sildenafil: • Ereksiyon oluşturmak için kullanılırlar. • cGMP’yi parçalayan fosfodiesteraz 5 enzimini inhibe eder. Dolayısıyla kavernöz cisimleri

innerve eden parasempatik sinir uçlarından salınan NO etkinliğini arttırır. • Mavi diskromatopsi yapabilir.

Kırmızı-yeşil diskromatopsi → Etambutol Sarı-yeşil diskromatopsi → Dijital Mavi diskromatopsi → Sildenafil

Pentoksifilin:

• Fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek etki gösterir. • İntermitten kladikasyo tedavisinde kullanılır.

FARMAKOLOJİ

235

235

Fosfodiesteraz İnhibitörü İlaçlar Sildenafil (fosfodiesteraz 5) Metil ksantinler Amrinon / (fosfodiesteraz 3) Pentoksifilin Papaverin Dipiridamol

Ginkgo Biloba:

• PAF blokörüdür. • Kanın akışkanlığını ve kan akımını artırmaktadır.

Alprostadil (PGE1):

• Papaverin gibi intrakavernöz enjeksiyonla ereksiyon amacıyla kullanılır.

Erektil İmp0otansta Kullanılan İlaçlar Sildenafil Papaverin Alprostadil Yahimbin

ANTİARİTMİK İLAÇLAR

Antiaritmik İlaçların Sınıflandırılması: • Antiaritmik ilaçlar ya aksiyon potansiyeli süresini uzatır, yada aksiyon potansiyeli süresini

kısaltır. • Diğerleri (IA, IC ve III) aksiyon potansiyeli süresini uzatırlar. • Aksiyon potansiyeli süresini en fazla uzatan ilaçlar Grup III antiaritmiklerdir.

Aksiyon Potansiyeli Süresini Kısaltanlar

IB II IV

I → Na kanal blokajı II → β blokaj III → K kanal blokajı IV → Ca kanal blokajı

FARMAKOLOJİ

236

236

TABLO: ANTİARITMİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI

IA IB IC II III IV Kinidin Prokainamid

Lidokain Fenitoin

Flekainid Enkainid

Propranolol Asebutolol Esmolol

Amiodaron Bretilyum

Verapamil Diltiazem

SINIF I ANTİARİTMİK İLAÇLAR:

IA-ALT GRUBU: • Na ve K kanal blokajı yaparlar. K kanallarını bloke ettikleri için aksiyon potansiyelinde uzama

oluştururlar.

Kinidin: • Antikolinerjik etkisi bulunmaktadır. Bu nedenle, atriumdan kaynaklanan aritmilerde

kullanılacaksa; AV geçişi baskılamak için dijitalizasyon yapılmadan kullanılmamalıdır. Dijitalin dozu yarı yarıya azaltılır. Çünkü kinidin dijitalin etkisini iki katına çıkarır.

• En önemli yan etkisi trombositopeni oluşturmasıdır. • Çinkonizm tablosu oluşturabilir. • Ufak dozlarda taşikardi oluştururken, yüksek dozlarda ise bradikardi oluşturmaktadır.

Önce taşikardi sonra bradikardi ortaya çıkartan ilaç;

♦ Kinidin Önce bradikardi sonra taşikardi ortaya çıkartan üç ilaç;

♦ Atropin ♦ Süksinilkolin ♦ Dijitaller

Prokainamid: • En fazla lupus benzeri tablo oluşturan ilaçtır.

IB-ALT GRUBU • Yalnızca Na kanal blokajı yaparlar. Aksiyon potansiyelini kısaltırlar.

Lidokain: • En dar spektrumlu antiaritmiktir. Sadece ventriküler taşiaritmilerde kullanılır.

İlk tercih olduğu endikasyonlar: MI sonrası Dijital zehirlenmesi sonrası TAD ilaç zehirlenmesi sonrası

FARMAKOLOJİ

237

237

Fenitoin IC-ALT GRUBU:

• En güçlü Na kanal blokörleridir. K kanallarını da bloke ederler. Dolayısıyla aksiyon potansiyelini uzatırlar.

• Depolarizasyon hızını en fazla deprese eden ilaç grubudur. • Konjestif kalp yetmezliği bulunanlarda ve MI sonrası kullanılmaları kontrendikedir.

Flekainid:

• Ventriküler aritmilere en etkilidir.

SINIF II ANTİARİTMİK İLAÇLAR (β-BLOKÖRLER)

• Bu grupta en sık Propranolol kullanılır. • Supraventriküler aritmilerin ve uzun QT sendromunun tedavisinde kullanılırlar.

QT’yi Uzatan En Önemli İlaçlar Probukol Terfenadin / Astemizol Eritromisin TAD Fenotiyazinler ve Haloperidol Sodyum Stiboglukonat

SINIF III ANTİARİTMİK İLAÇLAR (K KANAL BLOKÖRLERİ):

• K akımını bloke ederler. Böylelikle repolarizasyonu yavaşlatırlar ve uzatırlar. Dolayısıyla aksiyon potansiyeli süresini uzatırlar. Yüksek antifibrilatuar etkileri vardır.

Amiodaron:

FARMAKOLOJİ

238

238

• K / Ca / Na kanal ve adrenerjik blokördür. • En geniş spektrumlu antiaritmiktir. • En uzun etkili antiaritmiktir. • En önemli endikasyonu; ilaçlara dirençli ventriküler taşikardi ve fibrilasyon tedavisidir.

Yan Etkileri:

• Pulmoner alveolit ve fibrozis oluşturabilir. • Tiroid fonksiyon bozuklukları oluşturur. Guatrojen olabilir. Pulmoner Alveolit ve Fibrozis Oluşturan İlaçlar

Bleomisin Busulfan Metotreksat Tokainid Amiodaron Penisilamin Nitrofurantoin

Guatrojen etki oluşturan nonendokrin ilaçlar; ♦ Barbitüratlar ♦ Lityum ♦ Fenilmbutazon ♦ Sülfodnamid ve türevleri ♦ Sodyum nitroprussit ♦ Amiodaron

Bretilyum: • Adrenerjik nöron blokörüdür. • Ventriküler fibrilasyona (elektriksel defibrilasyondan bile yarar görmeyen) karşı çok etkili bir

ilaçtır. SINIF IV ANTİARİTMİK İLAÇLAR (CA KANAL BLOKÖRLERİ):

• En sık verapamil kullanılır. • β-blokörler gibi supraventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılırlar.

DİĞERLERİ:

Adenosin: • En kısa etkili antiaritmiktir (15 saniye). • A-V düğümün iletkenliğini en fazla azaltan ilaçtır (PR intervalinde en belirgin uzamayı

oluşturur). Bu nedenle supraventriküler taşikardilerde en etkilidir.

FARMAKOLOJİ

239

239

En geniş spektrumlu → Amiodaron En dar spektrumlu → Lidokain En uzun etkili → Amiodaron En kısa etkili → Adenozin

Digoksin:

• Atriyal flatter ve fibrilasyon tedavisinde kullanılır. • Tüm kalpte iletim hızını düşürür. Fakat ektopik pacemaker otomatisitesini artıran (faz 4

eğimi artırır) tek antiaritmik ilaçtır. Magnezyum:

• Dijitale bağlı aritmilerin (hipomagnezemi varsa) ve torsades de pointes (Mg düzeyi normal olsa bile) tedavisinde kullanılır.

Antiaritmiklerin EKG’deki Etkileri: • PR intervalini en fazla uzatan;

AV düğümün iletkenliğini en fazla baskılayan adenozindir. • QRS kompleksinin süresini en fazla uzatan;

Na kanallarını en güçlü bloke eden, dolayısıyla depolarizasyonu en fazla baskılayan flekainiddir.

• QT intervalini en fazla uzatan; Aksiyon potansiyeli süresini en fazla uzatan amiodarondur.

ANTİANGİNAL İLAÇLAR

Angina; geçici miyokard iskemisidir. Bu iskemi; • Koroner kan akımının azalması • Miyokardın oksijen gereksiniminin artması ile tetiklenir.

ORGANİK NİTRATLAR:

• Düz kas hücreleri içine girerler ve S-nitrozotiol türevlerine dönüşürler. Bu dönüşüm sırasında NO ve siyanür salınır.

• NO solübl guanilat siklaz enzimini aktive eder ve cGMP sentezine yol açıp defosforilasyona bağlı dilatasyon oluşturur.

Amilnitrit:

• En kısa etkili nitrattır.

İzosorbid Mononitrat: • En uzun etkili nitrattır.

Etkileri: • Venülleri arteriyollere göre daha fazla gevşetirler. Antianginal olarak asıl etki

venodilatasyondur. • Nitratlar şiddetli refleks taşikardi oluşturur. Bu ilaçlar, refleks taşikardiyi önlemek için bir β-

FARMAKOLOJİ

240

240

blokör ile kullanılmalıdır.

Kullanım Endikasyonları: • Stabl / Stabl olmayan angina krizinin tedavisinde ilk sırayı alırlar. • Akut MI tedavisinde ilk kullanılacak ilaçlardır.

Yan Etkileri:

• En sık oluşan yan etkileri; baş ağrısı • Aköz hümör salgısını arttırıp göz-içi basınç artışı • Methemoglobinemi

β-BLOKÖRLER:

• Anjina tedavisinde β1 selektif ve ISA (-)’ler kullanılır. • Kalpte tam bir depresyon oluşturarak miyokardın oksijen gereksinimini azaltırlar. • Koroner damarlarda konstrüksiyon yaptıklarından variant anginada kullanılmaları

kontrendikedir. KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ:

• Antianginal etkinin mekanizması; β-blokörlere benzer. Ancak farklı olarak koroner vazodilatasyon ortaya çıkartırlar.

Koroner arter spazmını önlerler ve bu nedenle variant anjinada kullanılırlar.

DİPİRİDAMOL:

• Trombositlerde fosfodiesterazı inhibe edip cAMP düzeyiniarttırır. Trombosit adezyon ve agregasyonunu inhibe eder.

NİCORANDİL:

• Hem NO salınımına yol açar, hem de K kanal açıcı etkisi bulunmaktadır.

HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR

Hipolipidemik İlaçlar:

TABLO: HİPERLİPOPROTEİNEMİ TİPLERİ

Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar

FARMAKOLOJİ

241

241

Statinler Gemfibrozil Klofibrat Nikotinik asid Probukol

Kolestiramin Neomisin Dekstrotiroksin Östrojenler

1) LİPOPROTEİN SENTEZİNİ AZALTAN İLAÇLAR:

HMG-KoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ: • Kolesterol ve trigliserit düzeyini düşürürler. • LDL düzeyini en fazla düşüren ilaçlardır. • Karaciğerde LDL reseptörlerini artırırlar.

LDL Reseptörlerinin Sayısını Artıran İlaçlar

Statinler Kolestiramin Dekstrotiroksin

Atorvastatin / Serivastatin:

• Etki gücü en yüksek olanlardır.

• Atorvastatin; en uzun etkili statindir.

Fluvastatin: • En kısa etkili statindir. • Rabdomiyoliz, miyopati ve yaygın miyalji oluşturabilirler. • Hepatotoksiktir. • Teratojenik etkilidir. KVS’le İlgili Teratojenik İlaçlar ACE inhibitörleri Oral antikoagülanlar Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

FİBRİK ASİT TÜREVLERİ: • Endotel bağımlı lipoprotein lipaz sentezini artırır. • Yağ asidi oksidasyonunu stimüle ederler. • Trigliserit yüksekliği ile seyreden durumların tedavisinde kullanılırlar. • Safra kesesinde kolesterol taşı oluşum insidansını arttırırlar.

Gemfibrozil: • Hipertrigliseridemilerde ilk tercih edilecek ilaçtır.

FARMAKOLOJİ

242

242

Klofibrat: • Antitrombositik-antikoagülan etkisi belirgindir.

NİKOTİNİK ASİT:

• Primer etkisi; yağ dokusunda lipaz’ı inhibe etmesi ve sonuç olarak karaciğerde VLDL sentezini azaltmasıdır. VLDL’de azalma sonucu plazma LDL düzeyi de düşer.

• Lipoprotein lipaz aktivitesini artırır. • En aterojenik lipoprotein olan lipoprotein (a) düzeyini azaltır. • En geniş spektrumlu antilipidemik ilaçtır. • HDL düzeyini en fazla yükselten ilaçtır.

PROBUKOL: • Karaciğer ve barsakta kolesterol sentezini azaltır. Trigliserit düzeyini değiştirmez. • Kolesterolün oksidasyonunu inhibe eder (antioksidan etki). Bunun sonucunda

ateroskleroz riski azalır. • Kardiyotoksik etkisi bulunmaktadır (EKG’de QT intervalini uzatır). • HDL düzeyini diğer antilipidemiklerden farklı olarak düşürür.

Hipolipidemik ilaçlar HDL düzeyini yükseltir HDL düzeyini tek azaltan hipolipidemik ilatç probukoldur HDL drüzeyini en fazla artıran hipolipidemik ilaç niasindir

2) LİPOPROTEİN KATABOLİZMASINI ARTIRAN İLAÇLAR:

SAFRA ASİDİ BAĞLAYAN REÇİNELER (Kolestiramin / Kolestipol): • Safra asitlerinin enterohepatik dolanımını keserek bunların feçesle itrahını artırırlar. Bu kayıp

kolesterolün safra asitlerine dönüşümünde artışa ve itrahına yol açar. • Karaciğerde LDL reseptörlerini artırırlar. • GIS’den emilime uğramadıkları için; gebelikte ve çocuklarda kullanılabilecek olan tek

kolesterol düşürücü ilaçlardır.

TİROKSİN / ÖSTROJEN:

• Karaciğerde LDL reseptörlerinin sentezini ve aktivitesini artırır.

Hiperlipoproteinemlerde İlk Tercihler Hiperkolesterolemi → Statinler Hipotrigliseridemi → Gemfibrozil Kombine tip → Niasin

ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

FARMAKOLOJİ

243

243

• Bu ilaçlar özellikle venöz trombüs oluşumunu engellerler.

HEPARİN: • Vücutta mast hücreleri ve bazofillerde bulunur. • İki şekli bulunmaktadır: Ağır fraksiyon ve hafif fraksiyon

AĞIR FRAKSİYON (HEPARIN SODYUM VE KALSIYUM):

• Antitrombin III (AIII)’ün etkinliğini artırır. A-III; trombiniinhibe eder. Sonuçta fibrinojenin fibrine dönüşmesi engellenmiş olur.

• Heparin kullanımına bağlı olarak zamanla AIII azalacağı için, tromboz riski artabilir.

• Kanda heparinin etkinliği “aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı” ile değerlendirilir.

Yan Etkileri: En önemli yan etkisi spontan kanamadır. Hematüri en sık prezentasyonudur. Trombositopeni oluşturabilir. Lipoprotein lipaz salınımı ve plazmayı berraklaştırıcı etki gösterir. D vitaminin aktif türevine dönüşümünü engeller. Osteoporoz ve spontan kırıklar

oluşturabilir. Hiperkalemi yapabilir.

TABLO: HEPARİNİN KULLANIM KONTRENDİKASYONLARI ♦ Ciddi hipertansiyon ♦ İnfektif endokardit ♦ Dissekan aort anevrizması ♦ Pankreatit ♦ Karsinom ♦ Aktif tüberküloz ♦ Aktif kanayan hastalar

♦ Hemofili ♦ Trombositopeni ♦ Purpura ♦ Düşük tehditi ♦ Vasktüler retinopati ♦ İleri karaciğer ve renal yetmezlik

FARMAKOLOJİ

244

244

Heparin İntoksikasyonu:

• Antidot olarak İV protamin sülfat kullanılır (kimyasal antagonizma). • Protamin kullanılamayan kişilerde;

Toluidin mavisi Heksadimetrin

HAFİF FRAKSİYON (ENOKSAPRİN, FRAKSİPARİN):

• Aktive Faktör X’u inhibe ederler. • Etkinliği anti-Xa aktivite testi ile değerlendirilir.

ORAL ANTİKOAGÜLANLAR:

• OAK’lar; K vitamininin yeniden aktifleşmesini sağlayan karaciğerdeki epoksid redüktaz enzimini inhibe ederler. Bu enziminhibe olunca;K vitamininin rejenerasyonu önlenmiş olur. Sonuçta F.2-7-9-10 ve protein C’ye bağlı glutamat rezidülerinin γ-karboksillenmesi engellenmiş olmaktadır.

• Etkileri “protrombin zamanı” ile takip edilir. • Etkileri 8-12 saatlik latent periyottan sonra başlar.

Varfarin:

• Spontan kanamalara yol açabilir. “Ayak baş parmağında morarma” sendromu görülebilir. • Teratojenik etkilidir.

KVS’le İlgili Teratojenik İlaçlar

ACE inhibitörleri Oral antikoagülanlar Statinler (HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri)

LEPİRUDİN / DESİRUDİN (REKOMBINAT HIRUDIN DERIVELERI)

• Direkt trombin inhibitörüdürler.

ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR • Trombosit adezyon ve agregasyonunu bozan ilaçlardır.

FARMAKOLOJİ

245

245

FİBRİNOLİTİKLER • Bunlar oluşmuş pıhtıyı eriten ilaçlardır.

Fibrinolitik ilaçlar:

TABLO: FİBRİNOLİTİK İLAÇLAR

Fibrin non-spesifik Fibrin spesifik

Streptokinaz Ürokinaz

Alteplaz Anistreplaz

ALTEPLAZ:

• İnsan tPA’sıdır. En kısa ömürlü fibrinolitiktir.

ANİSTREPLAZ: • Saflaştırılmış insan plazminojenidir. En uzun etkilidir. Pıhtı içine up-take oranı %95’dir.

ANTİFİBRİNOLİTİKLER

AMİNOKAPROİK ASİT: • Plazminojen ve plazmin aktivasyonunu inhibe ederler. • Direkt olarak; streptokinaz ve ürokinazı da inhibe eder.

FARMAKOLOJİ

246

246

TRANEKSAMİK ASİT APROTİNİN ETAMSİLAT

1. İlaç uygulamasından sonra duyarlılığın hızlı bir şekilde azalmasına ne denir?

A) Tolerans B) Aşırı duyarlılık C) Taşiflaksi D) Dolaylı yoldan etki E) Dualist etki

2. Oral verilen bir ilacın, vücuttan çıkarılan ilaca miktarı eşitse aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) Biyotransformasyona uğramıştır B) Kararlı duruma ulaşmıştır C) Ön ilaçtır D) Sadece plazmada dağılan ilaçtır E) Hiçbiri

3. Aşağıdaki ilaçlardan hangisinin metabolitleri de kendi gibi aktiftir?

A) Aspirin B) Tokainid C) Rifampisin D) Pridostigmin E) Zidovudin

4. Aşağıdaki kombinasyonlardan hangisinde ilk ilaç, karaciğerde mikrozomal enzim indüksiyonu yaparak diğer ilacın farmakolojik etkisini azaltır?

A) Metiklotiazid-Aspirin B) Biperidin-L DOPA C) Fenobarbital-Teofilin D) Amilorid-Moduretik E) Aspirin-Parasetamol

5. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi transdermal yolla uygulanmaz?

A) Nitrogliserin B) Skopolamin C) Testosteron D) Östradiol E) Verapamil

FARMAKOLOJİ

247

247

6. Aşağıdakilerden hangisi parsiyel agoniste bir örnek olabilir?

A) β blokür-Pindolol B) α agonist-Efedrin C) Opiyat agonisti-Fentanil D) Muskarinik agonist-Betanekol E) Hepsi

7. Vücutta normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkaran ya da aktif hale getirerek etki eden ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Lidokain B) Tiopental C) Nitrazepam D) Klofibrat E) Atropin

8. Aşağıdakilerden hangisi kimyasal antagonizmaya örnek olabilir?

A) Civa .................. Dimerkaprol B) Asetilkolin ......... Atropin C) Asetilkolin ......... Nikotin D) İmipramin ......... Fizostigmin E) Fenilefrin .......... Prazosin

9. ACE inhibitörleriyle NSAI ilaçların beraber kullanımı ne tip bir antagonizmaya örnek oluşturur?

A) Fizyolojik antagonizma B) Kompetetif antagonizma C) Nonkompetetif antagonizma D) Kimyasal antagonizma E) Hiçbiri

10. İlaçların renal eliminasyonunda hangi ilaçlar tübüler sekresyon aşamasından etkileşir?

A) Aspirin-NH4Cl

B) Aspirin-NaHCO3

C) Probenesid-Penisilin D) NH2Cl-Asetilkolin E) Alkali ilaç zehirlenmesi-NH

4Cl

11. Yeterli plazma konsantrasyonu elde etmek için oral verilen doz, intravenöz verilmesi gereken dozdan çok daha fazla ise ne düşünülür?

A) İlacın yarılanma ömrü uzundur B) İlk geçiş eliminasyonu yüksektir C) IV dozun etki süresi kısadır D) Karaciğer mikrozomal enzim indüksiyonu yapmaktadır

12. Kolin esteraza en duyarlı olan aşağıdakilerden hangisidir?

FARMAKOLOJİ

248

248

A) Metakolin klorür B) Karbakol klorür C) Betanekol klorür D) Asetilkolin klorür E) Hiçbiri

13. Asetilkolin sitoplazmada sentezlendikten sonra, bir taşıyıcı ile depolanacağı veziküle taşınır. Bu taşıyıcının spesifik inhibitörü aşağıdakilerden hangisidir?

A) Hemikolinyum B) Kürar C) Kolinesteraz D) Atropin E) Vesamikol

14. Muskarinik agonistler hangi enzimi aktive ederek vazodilatasyon yaparlar?

A) Guanilat siklaz B) Adenilat siklaz C) Fosfolipaz C D) Protein kinaz C

E) Diaçil gliserol

15. Trisiklik antidepresanlara bağlı supraventriküler taşikardisi bulunan hastada aşağıdakilerden hangisi kullanılır?

A) Poratyon B) Malatyon C) Diizopropilflorofosfat D) Fizostigmin

E) Aldoksim

16. Spesifik Muskarinik-1 (M1) reseptör blokörü aşağıdakilerden hangisidir?

A) Pankuronyum B) Gallamin C) Triheksifenidil D) Yohimbin

E) Pirenzepin

17. Aşağıdaki antimuskariniklerden etki süresi en kısa olan hangisidir?

A) Homatropin B) Atropin C) Tropikamid D) Skopolamin

E) Siklopentolat

18. Aşağıdakilerden hangisi santral muskarinik reseptör blokörüdür?

A) İpratropium B) Butil skopolamin C) Metantelin D) Triheksifenidil

E) Propantelin

19. Feokromasitomanın semptomatik tedavisinde kullanılan, hipertansiyonu ve taşikardiyi önleyen madde aşağıdakilerden hangisidir?

A) Metakolin B) Labetolol C) Obidoksim D) Esmolol

E) Timolol

FARMAKOLOJİ

249

249

20. SSS’de bellek ve öğrenme fonksiyonları ile ilgili M1 reseptörlerini selektif olarak uyaran aşağıdakilerden hangisidir?

A) Lobelin B) Pilokarpin C) Oksotremorin D) Arekolin

E) Aseklidin

21. Aşağıdaki reversible antikolinesteraz inhibitörlerinden hangisi Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılır?

A) Pridostigmin B) Demekoryum C) Ambenonyum D) Neostigmin

E) Takrin

22. Parasempatomimetik ilaçların kontrendike olduğu durum aşağıdakilerden hangisidir?

A) Paralitik ileus B) Mesane atonisi C) Refluks özofajit D) Hipertiroidi

E) Glokom 23. Sadece oftalmik amaçla kullanılan kolin esteri aşağıdakilerden hangisidir?

A) Metakolin B) Karbakol C) Betanekol D) Asetilkolin

E) Hepsi

24. Aşağıdaki antimuskarinik ilaçlardan hangisi astım tedavisinde inhalasyon yoluyla kullanılmaktadır?

A) Ipratropium B) Siklopentolat C) Tropikamid D) Skopolamin

E) Homatropin 25. Parasempatolitik ilaçlara en dirençli muskarinik reseptörlerin olduğu doku hangisidir?

A) Tükrük bezi B) Ter bezi C) SSS D) Midenin pariyetal hücreleri

E) SA düğüm

26. Dopaminerjik reseptörleri etkilemeyen aşağıdakilerden hangisidir?

A) Fenoldopam B) İbopamin C) Dopamin D) Dobutamin

E) Hiçbiri

27. Aşağıdakilerden hangisi cAMP’yi azaltarak etki gösterir?

A) α1 B) α2 C) β1 D) β2

E) Dopamin

28. Aşağıdakilerden hangisi fosfolipaz C’yi aktive ederek etki gösterir?

A) α1 B) α2 C) β1 D) β2

E) β3

29. İntrensek sempatomimetik aktivesi olan β-reseptör antagonisti aşağıdakilerden hangisidir?

FARMAKOLOJİ

250

250

A) Propranolol B) Asebutolol C) Esmolol D) Bisoprolol

E) Betaksolol

30. Aşağıdaki β reseptör antagonistlerinden hangisinin eliminasyon yarılanma ömrü en kısadır?

A) Esmolol B) Nadolol C) Labetolol D) Atenolol

E) Propranolol

31. Propranololün etkisi olmayan aşağıdakilerden hangisidir?

A) (-) inotropi, (-) kronotropi B) Lipolizi inhibe eder C) Bronkokonstrüksiyon D) Splenik kan akımını artırır E) Glikojenolizi inhibe eder

32. Ergot alkaloidleri için aşağıda verilenlerden hangisi yanlıştır?

A) SSS’ne en az etkisi olan ergonovindir B) Ergot alanlarda en sık yan etki bulantı-kusmadır C) Ergot zehirlenmesinde N-asetil sistein kullanılır D) Bradikardi oluştururlar E) Vazodilatasyon için dihidroergotoksin kullanılır

33. Feokromasitomalı bir hastada cerrahi sırasında oluşabilecek akut etkileri önlemek için aşağıdakilerden hangisi kullanılır?

A) Efedrin B) Fentolamin C) Metoraminol D) Prazosin E) Hiçbiri

34. Akut etki ile transmitter salınımını bloke eden, sempatik sinir ucunda membran stabilizasyonu ile veziküllerin

boşalmasını azaltan ve SSS geçişi olmayan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Rezerpin B) Guanetidin C) Bretilyum D) Bethanidin

E) Hepsi 35. Adrenerjik nöron blokörlerinden hangisi antiaritmik amaçla kullanılır?

A) Guanedrel B) Debrisoquin C) Bretilyum D) Guanetidin

E) Bethanidin 36. Nikotinin etkisi olmayan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Cilt ve mukozalardan kolay absorbe olur B) Karaciğer enzimlerini inhibe eder C) Ana metaboliti kotinindir D) Kemotriger zonu stimüle eder

FARMAKOLOJİ

251

251

E) Trombus oluşumunu kolaylaştırır

37. Ganglion blokörlerinin etkisi olmayan hangisidir?

A) Dış salgı bezi salgısını artırır B) Postural hipotansiyon C) GIS’de tonus ve motiliteyi azaltırlar D) İdrar retansiyonu yaparlar E) Ereksiyon ve ejekulasyon güçlüğü

38. SSS’de en yoğun olarak dopamin reseptörü bulunan lokalizasyon aşağıdakilerden hangisidir?

A) Nigrostriatal bölge B) Putamen C) Globus pallidus D) Nucleus caudatus E) Clastrum

39. Benzodiazepinler içinde antikonvülzan ve antiepileptik etkisi en güçlü olan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Midazolam B) Klordiazepoksit C) Diazepam D) Okzazepam

E) Triazolam

40. Anksiyolitik etkisi en uzun olan benzodiazepin aşağıdakilerden hangisidir?

A) Klordiazepoksit B) Diazepam C) Prazepam D) Lorazepam

E) Klonazepam 41. Limbik sistem yapısındaki 5-HT1A reseptörlerine parsiyel agonistik etki göstererek selektif anksiyolitik olan

aşağıdakilerden hangisidir?

A) Buspiron B) Kloralhidrat

C) Ondansetron D) Pentobarbital

E) Hiçbiri

42. Benzodiazepinlerin etkisini hızla geriye döndüren GABA reseptör antagonisti hangisidir?

A) Buspiron B) Zolpidem C) Metoheksital D) Flumazenil

E) Hiçbiri

43. Benzodiazepin olmamasına rağmen benzodiazepin reseptörlerine bağlanabilen hipnotik etkiye sahip ilaç hangisidir?

A) Flumazenil B) Zolpidem C) Buspiron D) Tiyotiksen

E) Pimozid

44. Aşağıdakilerden hangisi fenotiazinlerin bir etkisi değildir?

A) Sedatif etki B) Prokonvülzan C) Prolaktin salgısında azalma D) Hipotermi

E) Kilo alımı

FARMAKOLOJİ

252

252

45. Nöroleptikler içinde en fazla sedatif etkili olan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Klorpromazin B) Promazin C) Tiyoridazin D) Mezoridazin

E) Hiçbiri

46. En güçlü antiemetik ve antivertigo etki gösteren nöroleptik aşağıdakilerden hangisidir?

A) Flufenazin B) Mezonidazin C) Trifluopenazin D) Klorpromazin

E) Promazin

47. Negatif semptomları olan dirençli şizofrenilerde en etkili nöroleptik aşağıdakilerden hangisidir?

A) Klozapin B) Risperidon C) Pimozid D) Benzperidol

E) Hepsi

48. Muskarinik reseptörleri en potent bloke eden trisiklik antidepresan hangisidir?

A) Desipramin B) Maprotilin C) Amitriptilin D) İmipramin

E) Protriptilin

49. Aşağıdakilerden hangisi trisiklik antidepresanların bir etkisi olamaz?

A) Prokonvülzan B) Sedasyon C) Mental konsantrasyon azalması D) Psikozun baskılanması E) Antikolinerjik yan etkiler

50. Aşağıdaki antidepresanlardan hangisi en uzun etkilidir?

A) Protriptilin B) Doksepin C) Trimeprimin D) Opipramol

E) Dibenzepin

51. Okul fobisi olan on yaşındaki bir çocukta aşağıdakilerden hangisi tercih edilir?

A) Doksepin B) İmipramin C) Opipramol D) Dibenzepin

E) Amitriptilin

52. Aşağıdakilerden hangisi selektif seratonin re-uptake inhibitörü (SSRI) olup, aynı zamanda karaciğerdeki sitokrom P450 izoenzimlerinin potent bir inhibitörüdür?

FARMAKOLOJİ

253

253

A) Fluoksetin B) Fluvoksamin C) Doksepin D) Nortriptilin

E) İmipramin

53. Lityum toksisitesinin erken belirtisi aşağıdakilerden hangisidir?

A) Lökositoz B) Diabetes insipitus C) Hipotiroidi D) Depresyon

E) Tremor 54. Etosüksimid özellikle hangi durumda 1. tercih ilaçtır?

A) Absens B) Miyoklonik C) Parsiyel D) Generalize

E) Hepsi

55. En geniş spekturumlu antiepileptik aşağıdakilerden hangisidir?

A) Mefobarbital B) Etosüksimid C) Fensüksimid D) Primidon

E) Sodyum valproat

56. GABA’yı yıkan transferaz enzimini irreversibl inhibe ederek etki eden antiepileptik ilaç hangisidir?

A) Trimetadion B) Etosüksimid C) Etotoin D) Mefenitan

E) Vigabatrin

57. Parkinson hastalığında kullanılan hangi ilaç tremor ve rijiditeyi düzeltmek için verilir?

A) Bromokriptin B) Amantadin C) Biperiden D) Levodopa

E) Selegilin

58. Levadopa tedavisi alan parkinsonlu hastada aşağıdaki hangi bulguda en belirgin düzelme görülür?

A) Akinezi B) Rijitide C) Tremor D) Bradikinezi

E) Hiçbiri

59. Teofilin kullanan hastalarda hangisi gözlenmez?

A) Bronkodilatasyon B) Çizgili kasları gevşetirler C) Pozitif inotropi D) BOS basıncı düşer E) Diüretik etki

60. Kafein, Teofilin ve Teobromin gibi konvülsiyon yapıcı ilaçların etki mekanizması hangisidir?

A) Fosfoinozitol yoluyla B) Ca++ kanallarını bloke eder C) Na-K ATPaz inhibisyonu D) Fosfodiesteraz inhibisyonu

FARMAKOLOJİ

254

254

E) Sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımını azaltır 61. Konvülsiyon yapıcı ilaçlardan hangisi etkisini Glisin A reseptörlerini inhibe ederek gösterir?

A) Niketamid B) Almitrin bismezlat C) Striknin D) Flurotil

E) Pretkamid 62. Obezite tedavisinde kullanılan psikostimülan ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Almitrin bismezilat B) Fenfluramin C) Striknin D) Amfetamin

E) Metilfenidat

63. Aşağıdaki nondepolarizan nöromusküler blokörlerden hangisinin eliminasyonu spontandır?

A) Atrakuryum B) Doksakuryum C) Metokuryum D) Mivakuryum

E) Tubakürarin

64. Nondepolarizan kas gevşeticilerinden en hızlı etki başlangıç zamanına sahip olan hangisidir?

A) Atrakuryum B) Rokuronyum C) Mivakuryum D) Pipekuranyum

E) Pankuronyum 65. Nondepolarizan ilaçlarla yapılan nöromusküler blokajın geri döndürülmesi için hangisi kullanılır?

A) Atropin B) Neostigmin C) Pralidoksim D) Obidoksim

E) Hiçbiri 66. Süksinilkolin kullanımına bağlı aşağıdaki etkilerden hangisi görülmez?

A) Hiperkalemi B) Hiperkalsemi C) İntraoküler basınç artışı D) İntragastrik basınç artışı E) Postoperatif kas ağrısı

67. Aşağıdakilerden hangisi GABA-B reseptörlerinde bir GABA agonisti olarak etki eden aktif bir spazmolitiktir?

A) Atrakuryum B) Pankuronyum C) Baklofen D) Glisin

E) Dantrolen

68. Aşağıdaki santral etkili kas gevşeticilerden hangisi akut durumlarda tercih edilir?

A) Benzodiazepinler B) Siklobenzaprin C) Tizanidin D) Orfenadrin

E) Propandiol türevleri

69. İntravenöz verildiğinde hızla anesteziyi oluşturan ve düzelme de hızla olan, poliklinik hastalarında tercih edilen I.V. anestezik hangisidir?

FARMAKOLOJİ

255

255

A) Etomidat B) Diazepam C) Desfluran D) Ketamin

E) Propofol

70. Disosiyatif anesteziye neden olan madde hangisidir?

A) Tiopental B) Ketamin C) Methoheksital D) Izofluran

E) Nitroz oksit

71. Vücutta en çok metabolizmaya uğrayan genel anestezik hangisidir?

A) Izofluran B) Nitroz oksit C) Enfluran D) Halotan

E) Metoksifluran

72. Genel anesteziklerin nöronlar üzerine etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

A) Na+ kanallarını bloke eder B) Na+ kanallarını açar C) K+ kanallarını bloke eder D) Ca++ kanallarını bloke eder E) K+ kanallarını aktive eder

73. Sadece yüzeysel anestezide kullanılan ve vazokonstrüksiyon oluşturan lokal anestezik hangisidir?

A) Kokain B) Heksikain C) Piperokain D) Tetrakain

E) Prokain 74. Histidin dekarboksilaz enziminin selektif inhibitörü aşağıdakilerden hangisidir?

A) Piridoksin B) Tritokalin C) Fosfolipaz A2 D) Siklooksijenaz

E) Nikotinik asit 75. Aşağıdakilerden hangisi H1 blokörler için yanlıştır?

A) Antiparkinson etkileri vardır B) Mast hücrelerinden histamin salınımını azaltırlar C) Sedasyon oluştururlar D) Taşıt tutmasında kullanılırlar E) Lokal anestezik etki gösterirler

76. Antihistaminik grup içinde en fazla antiaritmik etki gösteren aşağıdakilerden hangisidir?

A) Betahistin B) Betazol C) Doksilamin D) Mepiramin

E) Antazolin

FARMAKOLOJİ

256

256

77. Antihistaminikler içinde EKG’de QT’yi uzatıp torsades de pointes oluşturabilen hangisidir?

A) Terfenadin B) Siklizin C) Tripelamin D) Mepiramin

E) Hiçbiri

78. 5-HT2 reseptörüne parsiyel agonist olan metizerjid için hangisi doğrudur?

A) Antiemetik etkisi güçlüdür B) Güçlü vazodilatatör etkisi nedeniyle Raynaud sendromu tedavisinde kullanılır C) Retroperitoneal fibrozis sık gelişi D) Mide karsinoidlerinin tedavisinde kullanılır E) Hepsi

79. Güçlü H1, muskarinik ve 5-HT2 reseptör antagonisti aşağıdakilerden hangisidir?

A) Difenhidramin B) Siproheptadin C) Doksilamin D) Antazolin

E) Betazol

80. Hem 5-HT2 hem de α-1 reseptör blokörü aşağıdakilerden hangisidir?

A) Prazosin B) Yohimbin C) Ketanserin D) Aprotinin

E) Dihidroergonovin

81. Aşağıdakilerden hangisi Nitrik oksit sentetaz (NOS1) enziminin spesifik inhibitörüdür?

A) N-dimetil-L-arginin B) N-monometil-L-arginin C) N-nitro-L-arginin metil ester D) Hepsi E) Hiçbiri

82. Aşağıdakilerden hangisi NO etkilerinden biri değildir?

A) Pozitif inotropiktir B) Vazodilatasyon ve venodilatasyon C) Tüm düz kaslar ve sfinkterlerde gevşeme D) Agregasyon ve adezyonu inhibe eder E) Bakteriostatiktir

83. Aşağıdakilerden hangisi PAF’ın etkisi olamaz?

A) Agregasyon ve adezyon B) Vazodilatasyon C) Ülserojenik D) GIS kanallarını kasar E) Doğum eylemini geciktirir

FARMAKOLOJİ

257

257

84. Hemodializ ve kalp cerrahisi sırasında ekstrakorporal dolaşım sisteminde pıhtı oluşmasının önlenmesi ve trombosit kaybının azaltılması için hangi PG analoğu kullanılır?

A) İloprost (PGI2) B) Mizoprostol (PGE2) C) Rioprostil (PGE2) D) Enprostil (PGE2)

E) Gemeprost (PGE1)

85. Aşağıdaki lipooksijenaz enzimlerinden hangisi sadece trombositlerde bulunur?

A) 5-LO B) 8-LO C) 11-LO D) 12-LO

E) 15-LO

86. Konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda ductus arteriozusun açık kalmasını sağlamak amacıyla ne kullanılır?

A) Mizoprostol B) Dinoprost C) Alprostadil D) Misoprostol

E) Hiçbiri 87. Önemli ölçüde sıvı retansiyonuna neden olan nonsteroidal antiinflamatuar ilaç hangisidir?

A) Aspirin B) Diklofenak C) Tolmetin D) Fenilbutazon

E) Asetaminofen

88. Asetaminofen metabolitlerinin toksik etkisini aşağıdakilerden hangisi ortadan kaldırır?

A) Fosfolipid B) Yağ asitleri C) α2-makroglobulin D) Penisilamin

E) Glutatyon

89. Psödotümör serebriye neden olan antibiyotik hangisidir?

A) Aminoglikozidler B) Kolistin C) Tetrasiklinler D) INAH

E) Streptomisin

90. Hangi aminoglikozid barsak amibiyazis tedavisinde kullanılır?

A) Gentamisin B) Paromomisin C) Tobramisin D) Neomisin

E) Netilmisin

91. Sulfonamidler yenidoğanlarda nasıl hiperbilirubinemiye neden olur?

A) Billirubin metabolizmasını yavaşlatarak B) Billirubin yıkımını azaltarak C) Albumine bağlı billirubini uzaklaştırarak D) Bilirubin sentezinde artma yaparak E) Hepsi

92. Sefalosporinlerden hangisinin yarı ömrü en uzundur?

A) Sefaklor B) Seforanid C) Sefotaksim D) Seftriakson

E) Sefoksim 93. Aminoglikozitlerden hangisi sadece hastayı barsak ameliyatlarına hazırlamak için ve karaciğer komasında oral

kullanılır?

A) Tobramisin B) Amikasin C) Neomisin D) Netilmisin

FARMAKOLOJİ

258

258

E) Gentamisin

94. Parenteral kullanılan ve hipokalemik alkalozise neden olan hangisidir?

A) Basitrasin B) Karbenisilin C) Polimiksin D) Nafsilin

E) Oksasilin

95. Alanin rasemaz enzimini inhibe eden ilaç hangisidir?

A) Rifampisin B) Sulfonamid C) Sikloserin D) Kloramfenikol

E) Karbapenem 96. İdrar yolu antiseptiği olarak kullanılan ve antibakteriyel etkisi idrarda saldığı formaldehite bağlı olan ilaç hangisidir?

A) Metanamin B) Nifuroksim C) Furazolidon D) Oksolinik asit

E) Nitrofurazon 97. Amibisidlerden hangisinin toksisitesi, dispne, prekordiyal ağrı ve EKG bozukluklarına neden olur?

A) Paromomisin B) Diloksanidfuroat C) Klorokin D) Tetrasiklinler

E) Emetin 98. Glukoz 6 Fosfat Dehidrogenaz enzim eksikliği olanlarda hemolitik anemiye en fazla neden olan sıtma ilacı hangisidir?

A) Kinin B) Primetamin C) Kloroguanid D) Primakin

E) Prazikuantel 99. Ağız ve ösefagusun kandida infeksiyonlarında GIS’den absorbe olmayan hangi antifungal kullanılır?

A) Flukonazol B) Amfoterisin B C) Griseofulvin D) Nistatin

E) Hiçbiri 100.Sitokrom P450 sistemine bağımlı enzim basamaklarının bazılarını inhibe ederek, ergosterol sentezini bloke eden

antifungal hangisidir?

A) Mikonazol B) Haloprogin C) Tolnaftat D) Flukonazol

E) Klotrimazol 101.Özellikle bebek ve çocuklarda RSV enfeksiyonları tedavisinde aerosol şeklinde kullanılan hangisidir?

A) Rimantadin B) Sitavudin C) Didanozin D) Ribavarin

E) Amantadin 102.Aşağıdakilerden hangisi Pankreas Langerhans adacıklarına toksik etkilidirler?

A) Streptozosin B) Bleomisin C) 5-Florourasil D) Vinblastin

E) Daktinomisin

FARMAKOLOJİ

259

259

103.Aşağıdaki antineoplastiklerden hangisi Vinka alkaloidlerinden farklı olarak polimerizasyon ve mikrotübül oluşumunu artırır?

A) Vinkristin B) Vinblastin C) Paklitaksel D) Glutamid

E) Asparaginaz

104.Koryokarsinomda hangi antineoplastik kullanılır?

A) Metotreksat B) Sisplatin C) Asparaginaz D) Florourasil

E) Busulfan

105.Digoksin hücre içi hangi elementin artışına neden olur?

A) Sodyum B) Potasyum C) Kalsiyum D) Magnezyum E) Hepsi

106.Aşağıdakilerden hangisinde digital kullanımı endikasyonu vardır?

A) Düşük debili kalp yetmezliği ve miyokarditin beraber görüldüğü vakalar B) KOAH sonucu gelişen kalp yetmezliği C) Mitral stenoz sonucu gelişen atrial fibrilasyon D) Akut miyokard enfaktüsü E) Yüksek debili kalp yetmezliğinde

107.Hangisi kardiyak glikozidlerin EKG üzerine etkilerinden değildir?

A) ST segmenti çöker B) QRS genişler C) PR intervali doz bağımlı olarak uzar D) QT intervali kısalır E) T dalgası depresyonu olur

108. Digital kullanan hastada en erken ortaya çıkan kardiyak yan etki hangisidir?

A) Ventriküler bigemineler B) I. derece AV blok C) Ventriküler trigemineler D) Ventriküler taşikardi E) Atrial fibrilasyon

109.Digoksin toksisitesinin tedavisinde hangisi en etkili tedavi yöntemidir?

A) Lidokain B) Digoksin - digitoksin antikorları C) Atropin D) Propranolol E) Kolestiramin

110.Aşağıdakilerden hangi durum β blokörlerin kullanım amacı olamaz?

A) Angina tedavisi

FARMAKOLOJİ

260

260

B) Migren C) Ventriküler prematüre sistoller D) Portal hipertansiyon E) Fallot tetralojisi

111. Kalsiyum kanal blokörlerinden hangisi daha vazoselektif olup natriüretik ve diüretik etki de gösterir?

A) Verapamil B) Diltiazem C) Bepridil D) Nifedipin E) Gallopamil

112. Karbonik anhidraz inhibitörlerinin kontrendike olduğu durum aşağıdakilerden hangisidir?

A) Tedaviye dirençli hipertansiyon B) Karaciğer sirozu C) Glokom D) Dağ hastalığı E) Kronik metabolik alkaloz

113. Aşağıdaki diüretiklerden hangisinin direkt vazodilatasyon etkisi de vardır?

A) Izosorbit B) Indapamid C) Furosemid D) Etakrinik asit E) Politiazid

114.Natriüretik etkisi en az olan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Bumetanid B) Etakrinik asit C) Furosemid D) Klortiazid E) Osmotik diüretikler

115.Diüretik ilaçların en sık ve en önemli yan etkisi nedir?

A) Hiponatremi B) Dehidratasyon C) Hiperglisemi D) Hipokalemi E) Azotemi

116.Böbrekte PGE2 sentezini en fazla artıran ve böbrek damarlarında vazodilatasyon yapan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Spironolakton B) Furosemid C) Aminofilin D) Tiazid

E) Hiçbiri

117.Atrial flatter ve atrial fibrilasyonda birinci tercih tedavi şekli aşağıdakilerden hangisidir?

A) Digoksin B) Kardiyoversiyon C) β reseptör antagonisti D) Verapamil

FARMAKOLOJİ

261

261

E) Vagotonik manevra

118.Nitrogliserinin en sık oluşan yan etkisi nedir?

A) Baş ağrısı B) Diare C) İdrar retansiyonu D) Kabızlık

E) Depresyon

119.Guanilat siklazı aktive ederek vazodilatasyon yapan hangisidir?

A) Verapamil B) Nifedipin C) Adenozin D) Isosorbit dinitrat

E) Hiçbiri 120.Aşağıdaki antilipidemik ilaçlardan hangisi EKG’de QT aralığını uzatır?

A) Simvastatin B) Niasin C) Probukol D) Lovastatin

E) Kolestiramin

121.Aşağıdakilerden hangisi insülinin bir özelliği değildir?

A) Yıkılmasında ilk basamak enzimi glutatyon transhidrogenazdır B) İnsülin reseptörleri tirozin kinaz reseptörleridir C) Pankreas beta hücrelerinde çinko iyonu ile veziküllerde depolanır D) İnsülin salınımını kontrol eden ATP bağımlı Na-Ca kanallarıdır E) β hücrelerinin en duyarlı olduğu uyaran glukozdur

122.Biguanid türevlerinin etkisi olmayan hangisidir?

A) Periferik dokuların glukoz kullanımını artırır B) Hipoglisemiye neden olabilir C) En ciddi yan etkisi laktik asidozdur D) Uzun süre kullanımında B12 vitamin eksikliği oluşturur E) Ketonüriye neden olur

123.İnsülin üzerinden etki göstermeden, özellikle postprandial kan glukozundaki artışı baskılayan aşağıdakilerden hangisidir?

A) Tolazomid B) Glipizid C) Gliburid D) Akarboz

E) Fenformin

124.Tiroid hormonlarının kana karışması aşağıdakilerden hangisi tarafından kontrol edilir?

A) 5-deiodinaz B) Tirozin peroksidaz C) TSH D) TRH

E) T3 ve T4

125.Gebelikte ortaya çıkan hipertiroidi tedavisinde aşağıdakilerden hangisi tercih edilir?

A) Lugol solüsyonu B) Doymuş potasyum iyodür C) Radyoaktif iyod D) Propiltiourasil

E) Tiyosiyonat

126. Aşağıdaki hangi ilaç guatrojen etkilidir?

FARMAKOLOJİ

262

262

A) Fenilbutazon B) INAH C) Gentamisin D) Parasetamol E) Hepsi

127. Otuz beş yaşında tirotoksikozlu hasta acil servise getirildiğinde ilk uygulanması gereken antitiroid ilaç aşağıdakilerden

hangisidir?

A) Propiltiourasil B) Lugol solüsyonu C) Propranolol D) Tiyosiyonat

E) Radyoaktif iyot

128. D vitamini en fazla hangi formuyla depo edilir?

A) 1,25 (OH)2 D2 B) 1,25 (OH)2 D3 C) 25 (OH) D3 D) 24,25 (OH)2 D2

E) 25,26 (OH)2 D2

129.Tiroid bezinde iyodu aktif transport ile içeri alan pompa sistemini kompetetif olarak inhibe eden hangisidir?

A) Propiltiourasil B) Tiyosiyonat

C) Metimazol D) Lugol solusyonu

E) Karbimazol

130. Kortizolün metaboliti hangisidir?

A) Progesteron B) Pregnenalon C) Tetrahidrokortizol glukuronat D) Dehidroandrosteron sülfat E) 18 hidroksikortikosteron

131.Kolesterol → pregnenalon dönüşümünü hangisi bloke eder?

A) Siproheptadin B) Ketokonazol C) Mitotan D) Aminoglutetimid

E) Amphenone B

132.Hangisi steroid reseptör blokörüdür?

A) Mifepriston B) Amphenone B C) Mitotan D) Aminoglutetimid

E) Hiçbiri

133.Hipotalamusdaki östrojen reseptörlerini bloke ederek GnRH salınımı üzerindeki frenleyici etkiyi ortadan kaldırıp, hipofizden aşırı LH ve FSH salınımı ile ovülasyon indüksiyonu yapan hangisidir?

A) Simetidin B) Klomifen sitrat C) Tamoksifen sitrat D) Megesterol asetat

E) Ketokonazol

FARMAKOLOJİ

263

263

134.İlaçların etkisinin sonlanması ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A) İlaçların metabolizması sonucu her zaman ilaç etkinliği azalır B) İlacın plazma dışına çıkması etkisinin sonlanması anlamına gelir C) Metabolizma sonucunda ilaçların her zaman suda çözünürlüğü azalır D) İlacın etkisinin sonlanması için vücut dışına atılmış olması şart değildir E) Yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanan ilaçların etkinliği düşüktür

135. EC50 değeri hangisinin göstergesidir?

A) Etkinlik B) Maksimum yanıt C) Antagonizma D) Potens

E) Agonistin reseptöre olan afinitesi 136.Aşağıdaki reseptörlerden hangisinin uyarılması Fosfolipaz C’nin aktivasyonuna neden olmaz?

A) α1 adrenerjik reseptörler B) D1 dopaminerjik reseptörler C) M1 reseptörler D) Serotonin 5-HT2 reseptörleri E) M3 reseptörler 137.İndometazin kullanan bir hastada aşağıdaki ilaçlardan hangisinin etkinliğinin azalması beklenir?

A) Furosemid B) Nifedipin C) Valsartan D) Minoksidil E) Klonidin

138.Hiperlipidemi tedavisinde kullanılan ilaçlardan hangisi LDL düzeyini en belirgin olarak düşüren ilaçtır?

A) Provastatin B) Neomisin C) Probukol D) Klofibrat

E) Kolestiramin

139.Aşağıdaki ilaçlardan hangisi (+) inotrop etkili değildir?

A) Digoksin B) Dobutamin C) Amrinon D) Yohimbin

E) Milrinon

140.En güçlü antiemetik etki gösteren H1 blokör hangisidir?

A) Klorfeniramin B) Difenhidramin C) Prometazin D) Siproheptadin

E) Astemizol

141.Aşağıdaki ilaçlardan hangisi aplastik anemiye neden olmaz?

A) Fenilbutazon B) Kloramfenikol C) Fenobarbital D) Oksifenbutazon

E) Antineoplastikler

142.Aşağıdaki hangi diüretik akut kolesistit oluşturur?

A) Etakrinik asit B) Klorotiazid C) Asetazolamid D) Mannitol

E) Civalı diüretikler

143. Hangi periferik vazodilatatör klodikasyo intermitans tedavisinde kullanılır?

FARMAKOLOJİ

264

264

A) Pentoksifilin B) Nilidrin C) Niasin D) Rezerpin

E) Papaverin

144.Aşağıdakilerden hangisi guanetidinin antihipertansif etkisini azaltır?

A) Klorokin B) Propranolol C) Hidroklorotiazid D) Amitriptilin

E) Fenobarbital

145.Aşağıdakilerden hangisi tromboksan sentetaz inhibitörüdür?

A) İndometazin B) Aprotinin C) Kaptopril D) Dazoksiben

E) Klomifen

146.Anjiotensin II hangi etkiyi oluşturmaz?

A) Dipsojenik etki B) Tuz iştahında artış C) Antidiüretik hormon salgılanmasında azalma D) ACTH sentezinde artma E) Sempatik sinir sistemini uyarıcı etki 147.Aşağıdaki tüberküloz ilaçlarından hangisi retrobulber nörite neden olur?

A) Rifampin B) Pirazinamid C) Etambutol D) Streptomisin E) INAH

148. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi P. carini pnömonisinde ilk tercihtir?

A) PAS B) Rifampin C) Ko-trimoksazol D) Klofazimin

E) INAH

149. İnositol tirofosfatın (IP3) hücredeki rolü nedir?

A) Hücre zarı ATP duyarlı kanal aktivasyonu B) Hücre zarı Na-K-ATPaz aktivasyonu C) Ca-ATPaz aktivasyonu D) Hücre zarı gerime duyarlı kanal aktivasyonu E) Hücre içi depolardan kalsiyum salıverilmesi

150.Tek doz uygulamada ilaçların zaman boyunca ulaştıkları en üst düzeyi belirten parametreye aşağıdakilerden hangisidir?

A) T1/2 B) Vd C) Tplato D) Cmax

E) Tmax

151.Aşağıdaki antineoplastiklerden hangisi osteoklastları inhibe ettiği için, kemik tümörlerinin yada kemik metastazlarının tedavisinde öncelikle tercih edilmelidir?

A) Metotreksat B) Mitomisin C) Melfalan D) Plikamisin (mitramisin)

E) Mekloretamin

FARMAKOLOJİ

265

265

152.Bir A vitamini analoğu olan izotretinoin, aşağıdaki durumların hangisinin tedavisinde kullanılır?

A) Hodgkin lenfoma B) Malign melanom C) Akut promiyelositik lösemi D) Hairy cell lösemi

E) ALL

153.Rutin cerrahi proflakside aşağıdaki sefalosporinlerden hangisi ilk tercih edilmelidir?

A) Sefoksitin B) Sefaperazon C) Seftazidim D) Sefaklor

E) Sefazolin

154.Aşağıdaki antineoplastik ilaçlardan hangisi hem dinlenme döneminde olan (bölünmeyen) hem de çoğalmakta olan (bölünmekte) hücrelere karşı etkilidir?

A) Vinkristin B) Etopozid C) 6-Merkaptopürin D) Metotreksat

E) Siklofosfamid

155.Aşağıdaki antifungallerden hangisinin sporotrikozise karşı etkisi en fazladır?

A) Flusitozin B) Naftilin C) Potasyum iyodür D) Terbinafin

E) Haloprojin

156.Schistosomalara karşı kullanılan ilk tercih ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Pirantel pamoat B) Niklozamid C) İvermektin D) Prazikuantel

E) Mebendazol

157.Motilin reseptörlerini uyarabilen ve diyabetik gastroparezi tedavisinde yararlı etkileri olan antibiyotik hangisidir?

A) Moksalaktam B) Piperasilin C) Polimiksin D) Eritromisin

E) Enoksasin

158.Melanin içeren dokulara karşı sekestrasyon gösteren ve retinopati oluşturabilen antimalaryal aşağıdakilerden hangisidir?

A) Primakin B) Primetamin C) Klorokin D) Mepakrin

E) Halofantrin

159.Nematodlarda flask felç oluşturarak helmintlerin ölümüne yol açan ilaç hangisidir?

A) Tiabendazol B) Levamizol C) Prazikuantel D) Piperazin

E) Albendazol

160.Belirgin immünstimülan etkisi bulunan antihelmintik ilaç hangisidir?

A) Prazikuantel B) Piperazin C) Levamizol D) Albendazol

E) Niklozamid

FARMAKOLOJİ

266

266

161.Epstein-Barr enfeksiyonları sırasında kullanıldığında yaygın döküntüler ve diare oluşumuna yol açan antibiyotik hangisidir?

A) Eritromisin B) Vankomisin C) Tetrasiklin D) Ampisilin

E) Sulfonamid

162.SSS’e en fazla geçen sefalosporin hangisidir?

A) Moksolaktam B) Sefoksitin C) Sefaklor D) Seftriakson

E) Sefotaksim

163.Mikroorganizmanın asetil transferaz enzimini salgılaması hangi antibiyotiğe karşı direnç gelişime yol açar?

A) Kloramfenikol B) Aminoglikozid C) Eritromisin D) Tetrasiklin

E) Penisilin G

164.Aşağıdaki antibiyotiklerden hangisi deterjan özelliği nedeniyle membran permeabilitesini bozarak etki gösterir?

A) Vankomisin B) Polimiksin B C) Penisilin D) Kloramfenikol

E) Fluorokinolon

165.Amip portörlerinin tedavisinde aşağıdaki ilaçlardan hangisi kullanılır?

A) Metronidazol B) Emetin C) Klorokin D) Organik arsenik bileşikleri

E) Diloksanid furoat 166.Aşağıdaki antihelmintiklerden hangisinin nematodlara etkinliği yoktur?

A) İvermektin B) Levamizol C) Piperazin D) Pirantel pamoat

E) Tiabendazol 167.Aşağıdaki enfeksiyonların hangisinde florokinolonların etkinlikleri yeterli değildir?

A) Psödomonas aeruginosa B) Bakteriyel prostatit C) Nokardia D) Basilli dizanteri

E) Gonokokal enfeksiyonlar 168.Aşağıdakilerden hangisi Balantidium koli tedavisinde kullanılır?

A) Mepakrin B) Spiramisin C) Ko-trimoksazol D) Tetrasiklin

E) Pentamidin

169.Aşağıdakilerden hangisine karşı metranidazolün etkinliği yoktur?

A) Anaerob bakteriler B) Toksoplazma gondi C) Entamoeba histolitika D) Trichomonas vaginalis

E) Giardia lamblia

170.Aminoglikozidler ile ilgili olarak hangisi yanlıştır?

FARMAKOLOJİ

267

267

A) Bakterisid etki gösterirler B) Sistemik etki sağlamak için sadece parenteral yolla

kullanılırlar C) BOS’a geçmezler D) Esas olarak karaciğerde metabolize edilirler E) Gram negatif aerobik basillere etkilidirler

171.Yakın zamanda MI geçiren hastalarda yaşam süresini en fazla uzatan antiaritmik ilaç hangisidir?

A) Flekainid B) Kinidin C) Lidokain D) Propranolol E) Verapamil

172.Kalpte AV geçişi en güçlü bloke eden antiaritmik ilaç hangisidir?

A) Fenitoin B) Adenozin C) Amiodaron D) Sotalol

E) Flekainid

173.Enoksaprin kullanan bir hastanın takibinde kullanılacak en doğru parametre hangisidir?

A) Protrombin zamanı B) Kanama zamanı C) Koagülasyon zamanı D) Anti Xa aktivite testi E) Aktive parsiyel tromboplastin zamanı

174.Aşağıdaki ilaçlardan hangisi belirgin rabdomiyoliz yapar?

A) Levostatin B) Neomisin C) Niasin D) Probukol

E) Kolestiramin 175.Sistemik lupus eritematozus benzeri tablo oluşturan antihipertansif ilaç hangisidir?

A) İndapamid B) Verapamil C) Esmolol D) Minoksidil

E) Hidralazin

176.Fibrin spesifik özelliği en yüksek olan fibrinolitik hangisidir?

A) Streptokinaz B) Ürokinaz C) Anistreplaz D) Alteplaz

E) Absiksimad

177.Hem K hem de Ca kanal blokörü olan ilaç hangisidir?

A) Nifedipin B) Amlodipin C) Verapamil D) Diltiazem

E) Bepridil

178. Dipiridamolün etki mekanizması nedir?

FARMAKOLOJİ

268

268

A) Siklooksijenaz inhibisyonu B) Fosfodiesteraz inhibisyonu C) Guanilat siklaz aktivasyonu D) Adenilat siklaz aktivasyonu E) Trombosit glikoprotein IIb-IIIa ile bağlanma

179.Hirudin aşağıdakilerden hangisini inhibe eder?

A) Trombin B) Faktör X C) Faktör XI D) Faktör XII

E) Kallikrein

180.Aşağıdaki ACE inhibitörlerinden hangisi bir ön-ilaç değildir?

A) Lizinopril B) Perindopril C) Fosinopril D) Enalapril

E) Ramipril

181.Atriyal fibrilasyonu olan bir hastada ventriküler hız kontrolü sağlamak için aşağıdaki ilaçlardan hangisinin kullanımı söz

konusu olamaz?

A) Lidokain B) Verapamil C) Digoksin D) Diltiazem

E) Propranolol 182.Aşağıdaki antihipertansif ilaçlardan hangisi ATP duyarlı K kanallarını aktive ederek arteriyal düz kasları gevşetir?

A) Diazoksid B) Nifedipin C) Atenolol D) Lizinopril

E) Rilmenidin 183.Aşağıdakilerden hangisi kalbin dijitale duyarlılığını arttırmaz?

A) Hipopotasemi B) Kaşeksi C) Hiperkalsemi D) Asidoz

E) Hipertiroidi 184.Aşağıdaki antihipertansif ilaçlardan hangisi hipertansif kriz sırasında kullanılmaz?

A) Trimetafan B) Sodyum nitroprusiyat C) Rezerpin D) Diazoksit

E) Minoksidil 185.Aşağıda bildirilen yan etkilerden hangisi ACE inhibitörü kullanımına bağlı olamaz?

A) Öksürük B) Hipotansiyon C) Hipopotasemi D) Teratojenik etki

E) Anjionörotik ödem 186. Obstrüktif akciğer hastalığı bulunan bir hipertansif hastada, bir β-blokör kullanılması gerekse, aşağıdaki β-

blokörlerden hangisi tercih edilmelidir?

A) Propranolol B) Nadolol C) Timolol D) Metoprolol

E) Sotalol

FARMAKOLOJİ

269

269

187.ACE inhibitörleri ile aşağıdaki hangi diüretiğin kombinasyonu uygun değildir?

A) Hidroklorotiyazid B) Klorotiyazid C) Amilorid D) Furosemid E) Bumetanid

188.Oral antikoagülanlarla ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Protrombin zamanı izlenerek tedavi takip edilir B) Toksisitesinde K vitamini antidot olarak kullanılır C) Plazma proteinlerine %99 bağlanır D) Plasentadan geçemezler E) Etkilerinin ortaya çıkması için 8-12 saat geçmesi gerekir

189. Kardiyak glikozidlerin kardiyotoksik dozu aşağıdaki durumlardan hangisine neden olmaz?

A) PR’i uzatır B) Purkinje liflerinin otomatisitesini artırırlar C) Ventriküler taşiaritmi D) AV blok oluşabilir E) Purkinje liflerinin iletim hızını artırırlar

190.Serotoninin damarlar ve trombositlerdeki etkisine aracılık eden reseptörü hangisidir?

A) 5-HT1 B) 5-HT2 C) 5-HT3 D) 5-HT4

E) 5-HT7

191.Zafirlukast aşağıdakilerden hangisinin reseptör blokörüdür?

A) Siklik endoperoksit B) PGI2 C) PGE1 D) LTB4

E) LTD4

192.En kısa etkili H1 reseptör blokörü aşağıdakilerden hangisidir?

A) Karbinoksamin B) Difenhidramin C) Astemizol D) Terfenadin

E) Prometazin

193.Atriyal natriüretik peptit hangi 2.haberci oluşumunu sağlar?

A) Siklik AMP B) Siklik GMP C) İnositol-3-fosfat D) Diaçil gliserol

E) Siklik ADP riboz

194.Aşağıdaki prostaglandinlerden hangisi antiagregandır?

A) TxA2 B) PGF2α C) PGE1 D) PGG2

E) PGH2

195.Araşidonik asidin nonenzimatik yıkım ürünü hangisidir?

FARMAKOLOJİ

270

270

A) Anandamid B) Epoksitler C) İzoprostanlar D) Lipoksin A

E) Tiroksilin B3

196. Diğer damar yataklarında vazodilatör etkisi olmasına rağmen, pulmoner yatakta vazokonstrüktör olan PG hangisidir?

A) PGI2 B) PGE2 C) PGD2 D) PGF2α

E) TxA2

197.Aşağıdaki otakoidlerden hangisi fosfolipid yapıdadır?

A) Endotelin B) Nörotensin C) PAF D) Histamin

E) Substance P

198.Hangisi en kuvvetli termik reaksiyon oluşturur?

A) PGI2 B) PGD2 C) PGF2α D) PGE2

E) PGH2

199.Hepoksilinler hangi yolla oluşurlar?

A) Siklooksijenaz enzimi ile B) Non-enzimatik yolla C) 12-lipooksijenaz enzimi ile D) 15-lipooksijenaz enzimi ile E) Monooksijenaz enzimi ile

200.Vücutta oluşan metaboliti antineoplastik özellik gösteren eikosanoid hangisidir?

A) PGE1 B) PGD2 C) PGF2α D) LTC4

E) LTE4

201. Deniz tutmasına karşı hangisini önerirsiniz?

A) Klorfeniramin B) Astemizol C) Ranitidin D) Difenhidramin

E) Meklizin

202.Yaşlı erkek şizofren bir hastada ilk tercih olarak kullanılması gereken antipsikotik ilaç hangisidir?

A) Haloperidol B) Klorpromazin C) Tiyoridazin D) Klozapin

E) Hepsi

203.Aşağıdaki ilaçlardan hangisinin bipolar hastalığı bulunan bir hastada kullanılması kontrendikedir?

A) Karbamazepin B) Valproik asit C) Alprazolam D) Verapamil

E) İmipramin

204.Asetilkolinin SSS’de en fazla bulunduğu lokalizasyon aşağıdakilerden hangisidir?

A) Locus coereleus B) Nigrostriatal yol

FARMAKOLOJİ

271

271

C) Raphe nukleusları D) Nukleus basalis E) Hipotalamus

205.Aşağıdaki benzodiazepin türevlerinden hangisi eliminasyon yarı ömrü uzun olduğu halde, hızlı absorbsiyon ve redistrübisyon nedeniyle hipnotik olarakta kullanılabilir?

A) Triazolam B) Oksazepam C) Diazepam D) Klordiazepoksit

E) Midazolam 206. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi antidepresan etkisini α2 ve 5-HT2 otoreseptörlerini bloke ederek gösterir?

A) İmipramin B) Mitrazapin C) Sertralin D) Venflaksasin

E) Maprotilin 207. Aşağıdaki opiyatlardan hangisi antidiyareik olarak kullanılır?

A) Fentanil B) Difenoksilat C) Butorfanol D) Tebain

E) Eroin 208. Aşağıdaki nondepolarizan nöromusküler blokörlerden etkisi en kısa süren hangisidir?

A) Pankuronyum B) Mivakuryum C) Vekuronyum D) Pipekuronyum

E) Doksakuryum

209. Antitussif etkisi olmayan opiyat madde aşağıdakilerden hangisidir?

A) Dihidrokodein B) Morfin C) Meperidin D) Hidrokodon

E) Kodein 210. Dış salgıları belirgin arttırdığı için mutlaka bir antikolinerjik ile birlikte kullanılması gereken genel anestezik madde

hangisidir?

A) Ketamin B) Metoksifluran C) N20 D) Eter

E) Halotan

211.Melankolisiz depresyonda daha başarılı olduğu düşünülen antidepresan aşağıdakilerden hangisidir?

A) İmipramin B) Fluoksetin C) Amitriptilin D) Maklobemid

E) Doksepin

212.Panik bozukluklarında aşağıdaki benzodiazepinlerden hangisi öncelikle kullanılmalıdır?

A) Diazepam B) Midazolam C) Alprazolam D) Triazolam

E) Klorazepat

213.Aşağıdaki reseptör tiplerinden hangisi bir iyon kanalı değildir?

A) Glutamat B) Glisin C) Nikotinik reseptörler D) GABA-B

E) 5-HT3

214.Karaciğer bozukluğu olan bir hastada, aşağıdaki benzodiazepinlerden hangisinin etkisinde herhangi bir azalma beklenmez?

A) Klordiazepoksit B) Oksazepam

FARMAKOLOJİ

272

272

C) Diazepam D) Klorazepat E) Prazepam

215.Aşağıdaki antiepileptik ilaçlardan hangisinin etki mekanizmasında adenozinerjik inhibisyonu artırmasının rolü

bulunmaktadır?

A) Fenobarbital B) Valproik asit C) Vigabatrin D) Karbamazepin

E) Etosüksimid 216.Kullanılması sırasında haftalık kan sayımı yapılması şart olan antipsikotik hangisidir?

A) Flufenazin B) Tioridazin C) Haloperidol D) Risperidon

E) Klozapin 217.Limbik sistemde yoğun olarak bulunan ve emosyonel olaylarda rol oynayan DA reseptör subtipi hangisidir?

A) D1 B) D2 C) D3 D) D4 E) D5

218.Aşağıdaki klorpromazine ait olan özelliklerden hangisi dopamin reseptör blokajına bağlanamaz?

A) Antiemesis B) Ortostatik hipotansiyon C) Tardif diskinezi D) Galaktore

E) Parkinson sendromu

219.Aşağıdaki antidepresan ilaçlardan hangisi, serotonine göre NA re-uptake’ine daha selektiftir?

A) Doksepin B) Amitriptilin C) Fluoksetin D) Trazodon

E) Desipramin

220.Transmitter salınımında en önemli rol oynayan iyon hangisidir?

A) Sodyum B) Potasyum C) Kalsiyum D) Demir

E) Manganez

221.Miyastenia gravis tedavisinde tercih edilmeyen antikolinesteraz hangisidir?

A) Rivastigmin B) Neostigmin C) Pridostigmin D) Distigmin

E) Ambenonyum

222. Aşağıdaki adrenaline ait etkilerden hangisi nadolol tarafından bloke edilemez?

A) Bronkodilatasyon B) Kardiyak stimülasyon C) Radial düz kaslarda kasılma D) Yağ dokusunda cAMP düzeyinde artış E) Uterusta gevşeme

223. Ekrin ve apokrin ter bezlerini bloke eden maddeler sırasıyla aşağıdakilerden hangisidir?

A) Atropin-Glikopirolat B) Skopolamin-Atropin C) Atropin-Fentolamin D) Fentolamin-Skopolamin

E) Glikopirolat-Atropin

FARMAKOLOJİ

273

273

224.Hangi enzimin plazma düzeyi, katekolaminerjik aktivite hakkında fikir verir?

A) Tirozin hidroksilaz B) Dopa dekarboksilaz C) Dopamin beta hidroksilaz D) Feniletanolamin N-metil transferaz E) Katekol O-metil transferaz

225.Aşağıdaki kolinerjik maddelerden hangisi yaklaşık aynı derecede nikotinik ve muskarinik etki ortaya çıkarır?

A) Betanekol B) Metakolin C) Lobelin D) Ambenonyum

E) Oksotremorin

226. Aşağıdakilerden hangisi ergot alkaloidlerinin klinik kullanım amaçlarından biri değildir?

A) Migren tedavisi B) Hiperprolaktinemi tedavisi C) Senil serebrovasküler yetmezlik tedavisi D) Postpartum hemorajilerin tedavisi E) Geciken doğumların indüklenmesi

227.M1 reseptör agonistlerinin etki oluşturmalarında sinyal ileti mekanizması hangisidir?

A) Fosfolipaz C aktivasyonu B) K kanallarının aktivasyonu C) Adenilat siklaz inhibisyonu D) Guanilat siklaz inhibisyonu E) cAMP oluşumu

228.Sikloplejik olarak kullanılan en kısa etkili kolinerjik madde hangisidir? A) Atropin B) Skopolamin C) Homatropin D) Tropikamid E) Propantelin

229.Sinaptik aralığa salınan NA, hangi mekanizma ile kendi kendisinin nörondan salınımını inhibe eder?

A) Pre-sinaptik β2 reseptörler üzerinden B) Pre-sinaptik α2 reseptörler üzerinden C) Post-sinaptik α1 reseptörler üzerinden D) Postsinaptik β2 reseptörler üzerinden E) Normetnefrine dönüşerek

230.Özellikle tükrük salınımını inhibe edici etkisi oldukça güçlü olan antikolinerjik madde aşağıdakilerden hangisidir?

A) Glikopirolat B) Pilokarpin C) İpratropium bromür D) Tropikamid

E) Propantelin

231.Sempatik sinirle innerve olmasına rağmen fizyolojik ileti transmitteri asetilkolin olan yapı aşağıdakilerden hangisidir?

A) İrisin konstriktör kası B) Siliyer kas C) Ekrin ter bezleri D) Submandibuler tükrük bezi

E) Sinoatriyal düğüm

232.Aşağıdakilerden hangisi miyozis gerektiren durumlarda, açık açılı glokom tedavisinde en iyi tercihtir?

A) Atropin B) İsoproterenol C) Skopolamin D) Tropikamid

E) Pilokarpin

FARMAKOLOJİ

274

274

233. Aşağıdakilerden hangisi α veya β adrenerjik uyarıyla gözde ortaya çıkabilecek bir etki değildir?

A) Aköz humor sekresyonunun artması B) Aköz humorun drenajının artması C) Siklopleji D) Midriyazis E) Radiyal iris kaslarının kasılması

234.Aşağıdakilerden hangisi noradrenalin için doğru değildir?

A) Total periferik direnci artırır B) Ortalama kan basıncını yükseltir C) Renal kan akımını artırır D) β2 reseptörlerine etkisi zayıftır E) Hiperglisemi yapıcı etkisi zayıftır

235.Aşağıdaki katekolaminlerin gözdeki etkileri ile ilgili yazılanlardan yanlış olan hangisidir?

A) Radiyal kası kasarlar B) Midriyazis oluşturucu etkilerini α reseptörler üzerinden gerçekleştirilir C) Aköz humorun drenajını artırırlar D) Siliyer kası bir miktar gevşetirler E) Karanlıkta görmeyi bozabilirler

236.Feokromasitomalı olduğu bilinen bir hastada kullanılmaması gereken anestezik hangisidir?

A) Midazolam B) Halotan C) Nitröz oksit D) İsofluran

E) Tiopental

237.Aşağıdakilerden hangisi peptit yapılı bir nörotransmitterdir?

A) Enkefalin B) GABA C) Glutamat D) Adenozin E) Noradrenalin

238. Aşağıdakilerden hangisi morfin için yanlıştır?

A) Kan volümü az olan hastalarda hipotansif etki şiddetli olur B) MAO inhibitörleri morfinin etkilerini azaltır C) Prostat hipertrofisinde akut üriner retansiyona neden olabilir D) Kronik kor pulmonalede kullanılmaktan kaçınılmalıdır E) Astım ataklarını presipite edebilir

239.Aşağıdaki kompetetif nöromusküler blokörlerden hangisi belirgin taşikardi oluşturur?

A) Kürar B) Rokuronyum C) Gallamin D) Mivakuryum

E) Süksinilkolin

240.Aşağıdakilerden hangisi delta reseptörler üzerinde etki gösteren endojen opiyattır?

A) Enkefalin B) Dinorfin C) Endorfin D) Proenkefalin B

E) POMC

FARMAKOLOJİ

275

275

241.Aşağıdakilerden hangisi µ2 reseptörlerin etkisidir?

A) Supraspinal analjezi B) Spinal analjezi C) Sedasyon D) Öfori

E) Konstipasyon 242.Yan etki olarak retinitis pigmentosa oluşturabilen antipsikotik ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Klorpromazin B) Tiyoridazin C) Flufenazin D) Haloperidol

E) Klozapin 243.Göz içi basıncı yükselttiği için glokomlu hastalarda kullanılmaması gereken kas gevşetici hangisidir?

A) Kürar B) Süksinilkolin C) Rokuronyum D) Gallamin

E) Mivakuryum

244.Luteolizise neden olan PG hangisidir?

A) TxA2 B) PGE1 C) PGE2 D) PGF2α

E) PGI2

45.Hangisi DNA bağımlı RNA polimerazı inhibe ederek etki eder?

A) Florokinolonlar B) Sikloserin C) Rifampin D) İzoniazid

E) Sulfonamidler 246.Hangi sefalosporin böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlanması olmadan kullanılabilir?

A) Sefaperazon B) Seftriakson C) Sefuroksim D) Sefaklor

E) Moksolaktam

247. Aşağıdakilerden hangisi glukoz reuptakeini inhibe ederek etki eder?

A) Pirantel pamoat B) Piperazin C) Mebendazol D) Levamizol

E) Privinyum pamoat 248.Paratiroid hormonu böbreğin hangi kısmı üzerindeki etkisi ile Ca emilimini artırır?

A) Proksimal tübül B) Distal tübül C) Toplayıcı kanallar D) Henle kulpu inen kolu E) Henle kulpu çıkan kolu

249.Glukagon aşağıdakilerden hangisinin intoksikasyonunda antidot olarak kullanılabilir?

A) Organofosfat B) Atropin C) Beta blokör D) Morfin E) Hiçbiri 250.Aşağıdaki antihipertansif ilaç etki mekanizması eşleştirmelerinden hangisi yanlıştır?

FARMAKOLOJİ

276

276

A) Prazosin ⇒ α1 reseptör blokajı B) Rezerpin ⇒ α2 reseptör agonisti (presinaptik) C) Diltiazem ⇒ Ca kanal blokajı D) Nitroprussid ⇒ guanilat siklaz aktivasyonu E) Trimetafan ⇒ ganglionik nikotinik reseptör blokajı

251.Dijitalin EKG üzerindeki etkisi için hangisi doğrudur?

A) QRS’i genişletir ve PR aralığını daraltır B) PR aralığını daraltır, QT aralığını da daraltır C) ST segment depresyonu, T dalgası inversiyonu yapar D) PR aralığının ve QT aralığının uzamasına sebep olur E) Hiçbiri

252.Antitrombotik etkisi için kullanılan koroner vazodilatör hangisidir?

A) Diltiazem B) Aminofilin C) Nitrogliserin D) Dipiridamol

E) Aspirin

253.Aşağıdaki antihiperlipidemik ilaçlardan hangisi lipoprotein lipaz aktivitesini artırarak etki eder?

A) Neomisin B) Niasin C) Lovastatin D) Kolestipol

E) Klofibrat

254.Güçlü antioksidan özelliği olan antihiperlipidemik aşağıdakilerden hangisidir?

A) Neomisin B) Gemfibrozil C) Lovastatin D) Niasin

E) Probukol

255. İntermittan kladikasyo tedavisinde kullanılan metil ksantin türevi hangisidir?

A) Nilidrin B) Enosaprin C) Pentoksifilin D) Dipiridamol

E) Tiklopidin

256.Hangisi valproik asit ile birlikte görülen yan etkilerdendir?

A) Çift görme B) Aplastik anemi C) Hepatotoksisite D) Gingival hiperplazi

E) Deri döküntüleri 257.Hangisi Parkinson hastalığında kullanılan MAO-B inhibitörüdür?

A) Karbidopa B) Benserazid C) Selejilin D) Amantadin

E) Biperiden 258. Hairy cell lösemi tedavisinde kullanılan ve tedavinin başlangıcında çok büyük çoğunlukla grip benzeri sendroma neden

olan antiviral hangisidir?

A) Asiklovir B) Foskarnet C) Ribavirin D) İnterferon α

E) Dideoksimozin

259.Ağızdan alınan, dermatofitozlara etkili ancak sistemik mantar enfeksiyonlarında etkisiz olan ilaç hangisidir?

A) Nistatin B) Flukonazol C) Griseofulvin D) Ketokonazol

E) Amfoterisin B

FARMAKOLOJİ

277

277

260.Kaslarda nöromusküler blokaj yapan antibiyotik hangisidir?

A) Sefalosporinler B) Penisilinler C) Streptomisin D) Tetrasiklin

E) Kloramfenikol 261.Aşağıdakilerden hangisi çocuklarda dikkat bozukluğuna bağlı görülen hiperaktivite tedavisinde kullanılır?

A) Kodein B) Kafein C) Kokain D) Metilfenidat

E) Desmopressin

262.Aşağıdaki ilaçlardan hangisi anterograd amneziyi indüklemek için kullanılır?

A) Fenobarbital B) Diazepam C) Flumazenil D) Midazolam E) Buspiron

263. Aşağıdakilerden hangisi nöroleptik ilaçları kullanan hastalarda görülmez?

A) Seksüel disfonksiyon B) Kan basıncı yükselmesi C) Endokrin fonksiyonların bozulması D) Konstipasyon E) Hipotermi

264. Hangi ilaç-etki mekanizması yanlış eşlenmiştir?

A) Kinidin = Na kanallarını bloke eder B) Bretilyum = K kanallarını bloke eder C) Verapamil = Ca kanallarını bloke eder D) Propranolol = β-adrenoseptörleri bloke eder E) Prokainamid = K kanallarını bloke eder

265. Nitrogliserin ile ilgili hangisi yanlıştır?

A) Hücre içi cGMP konsantrasyonunu artırır B) Karaciğerden ilk geçişte büyük miktarı yıkılır C) Ciddi refleks taşikardiye neden olabilir D) AV iletimini önemli derecede azaltır E) Postural hipotansiyona neden olabilir

266.Aşağıdakilerden hangisi propiltiyourasilin tiroid hormonu sentezi üzerindeki etkisini en iyi açıklar?

A) Tirotropin salgılatıcı hormon salgısını engeller B) Tiroid bezi hücrelerinin iyodür tutmasını engeller C) Tiroglobulinden tiroid hormonu serbestleşmesini engeller D) Tiroid hormonu için gerekli iyodinizasyonu ve tirozinin tiroglobuline bağlanmasını engeller E) Tiroid bezinden hormonların salgılanmasını engeller

267.Ketokonazolle ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Lanosterolün ergosterole dönüşümünü engeller B) Dispeptik şikayetlere neden olur C) Erkeklerde jinekomastiye neden olabilir D) Serebrospinal sıvıya yeterli miktarda geçebilmektedir E) Amfoterisin B ile birlikte kullanılmamalıdır

FARMAKOLOJİ

278

278

CEVAP ANAHTARI 1. C 51. B 101. D 151. D 201. E 251. C 2. B 52. A 102. A 152. C 202. A 252. D 3. A 53. E 103. C 153. E 203. E 253. E 4. C 54. A 104. A 154. E 204. D 254. E 5. E 55. E 105. C 155. C 205. C 255. C 6. A 56. E 106. C 156. D 206. B 256. C 7. E 57. C 107. B 157. D 207. B 257. C 8. A 58. D 108. B 158. C 208. B 258. D 9. A 59. B 109. B 159. D 209. C 259. C

10. C 60. D 110. C 160. C 210. A 260. C 11. B 61. C 111. D 161. D 211. D 261. D 12. D 62. B 112. B 162. E 212. C 262. D 13. E 63. A 113. B 163. A 213. D 263. B 14. A 64. B 114. E 164. B 214. B 264. E 15. D 65. B 115. D 165. E 215. D 265. D 16. E 66. B 116. B 166. A 216. E 266. D 17. C 67. C 117. B 167. C 217. C 267. D 18. D 68. B 118. A 168. D 218. B 19. B 69. E 119. D 169. B 219. E 20. D 70. B 120. C 170. D 220. C 21. E 71. E 121. D 171. D 221. A 22. D 72. A 122. B 172. B 222. C 23. B 73. A 123. D 173. D 223. C 24. A 74. B 124. C 174. A 224. C 25. D 75. B 125. D 175. E 225. D 26. D 76. E 126. A 176. C 226. E 27. B 77. A 127. B 177. E 227. A 28. A 78. C 128. C 178. B 228. D 29. B 79. B 129. B 179. A 229. B 30. A 80. C 130. C 180. A 230. A

FARMAKOLOJİ

279

279

31. D 81. C 131. D 181. A 231. C 32. C 82. A 132. A 182. A 232. E 33. B 83. E 133. B 183. E 233. C 34. B 84. A 134. D 184. C 234. C 35. C 85. D 135. D 185. C 235. E 36. B 86. C 136. B 186. D 236. B 37. A 87. D 137. A 187. C 237. A 38. A 88. E 138. A 188. D 238. B 39. C 89. C 139. D 189. E 239. C 40. A 90. B 140. C 190. B 240. A 41. A 91. C 141. C 191. E 241. E 42. D 92. D 142. B 192. A 242. B 43. B 93. C 143. A 193. B 243. B 44. C 94. B 144. D 194. C 244. D 45. A 95. C 145. D 195. C 245. C 46. A 96. A 146. C 196. C 246. A 47. A 97. E 147. C 197. C 247. C 48. C 98. D 148. C 198. D 248. B 49. D 99. D 149. E 199. C 249. C 50. A 100. D 150. D 200. B 250. B