ALTERACIONES BIOQUÍMICAS DEL METABOLISMO FOSFO-

CÁLCICO EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS: GRADO DE

CUMPLIMIENTO DE ACUERDO A LAS RECOMENDACIONES DE

LAS GUÍAS INTERNACIONALES

Autores: Murúa Ivana, Munizaga Marcela, Fassi Lucrecia, Garay María Gabriela.

Laboratorio de Nefrología-Servicio de Nefrología Integral y Diálisis. ATERYM S.R.L.

Cruz Roja Argentina 1174. Hospital Militar Córdoba. Córdoba

CPA: X5000HGX. Argentina

Dirección electrónica: murua_ivana@hotmail.com.ar

Teléfono: 0351 157557168

2

RESUMEN

Introducción: Los disturbios en el metabolismo óseo-mineral (MOM) son prevalentes en la

enfermedad renal crónica (ERC) y generan complicaciones que se asocian con el

incremento de la mortalidad cardiovascular.

Los objetivos fueron describir las alteraciones bioquímicas del metabolismo óseo-mineral

en pacientes en hemodiálisis (HD), valorar el grado de cumplimiento de los parámetros del

MOM en relación con las recomendaciones de las guías Kidney Disease Outcomes

Quality Initiative (K/DOQI) y de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N) y valorar la

adecuación de la diálisis (Kt/V) en relación a la hiperfosfatemia.

Materiales y métodos: Realizamos un estudio retrospectivo, descriptivo y analítico en 90

pacientes de la unidad de HD del centro ATERYM de la ciudad de Córdoba, Argentina, que

se realizaron el control mensual en septiembre del 2014. Se determinó calcio, fósforo, urea y

creatinina (auto analizador WIENER CM250) y hormona paratiroidea intacta (PTHi) por

quimioluminiscencia (IMMULITE 2000) Se analizaron los datos usando planillas de Microsoft

Office Excel 2007.

Resultados: la edad promedio de los pacientes fue 63,7±14,0 años. El 58,9% eran varones.

De acuerdo a la guía K/DOQI el 43,3% tenían niveles adecuados de calcio (8,4-9,5 mg/dl), el

55,6% de fósforo (3,5-5,5 mg/dl) y el 21,1% de PTHi (150-300 pg/ml). En relación a esta

última, el 14,5% tenían valores de PTHi por debajo y el 64,4% por encima de lo deseable. El

7,8% de los pacientes cumplía con los cuatros indicadores dentro del rango establecido por

K/DOQI y aumentaba a 16,7% considerando los rangos de la S.E.N. El 72,2% de los sujetos

tenían un Kt/V >1,30.

Conclusión: Se observó una elevada prevalencia de hiperparatiroidismo secundario y una

gran dificultad en mantener a los pacientes dentro de los parámetros establecidos por las

guías internacionales. Un alto porcentaje de pacientes presentaron buena dialisancia incluso

en el grupo con hiperfosfatemia.

Palabras claves: hemodiálisis, hiperparatiroidismo, metabolismo mineral, guías de práctica

clínica.

3

INTRODUCCIÓN

En individuos sanos los riñones regulan la homeostasis del calcio y del fósforo a través de la

filtración glomerular y de mecanismos activos y pasivos de reabsorción tubular (1). Los

disturbios en el metabolismo mineral y óseo son prevalentes en la enfermedad renal crónica

(ERC) siendo una causa importante de morbilidad, disminución de la calidad de vida y

calcificaciones extra esqueléticas que se asocian con el incremento de la mortalidad

cardiovascular (2). Las complicaciones vasculares suelen preceder a las alteraciones

propias del hueso que ocurren más tardíamente y de forma insidiosa. Aunque todas las

formas histológicas de osteodistrofia renal (ODR) se han asociado con una mayor

prevalencia de calcificaciones vasculares, las de mayor impacto son las que se observan en

la ODR de bajo recambio (1).

La fundación Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ha propuesto

nuevas definiciones donde el término osteodistrofia renal queda restringido a las

alteraciones de la morfología y arquitectura ósea propias de la ERC. El diagnóstico exacto

sólo se obtiene por biopsia ósea. El término trastorno mineral y óseo asociado a la ERC se

refiere a todas las alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extra esqueléticas

que ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC.

Esta identidad clínica se denomina “chronic kidney disease-mineral and bone disorder”

(CKD-MBD). Se manifiesta por una o la combinación de las siguientes manifestaciones: a)

anormalidades del calcio, fósforo, vitamina D y hormona paratiroidea (PTH) (la PTH

circulante es una mezcla de péptidos, de los cuales la PTH 1-84 es la responsable de las

acciones biológicas sobre sus órganos target); b) alteraciones en el remodelado,

mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto; c) calcificaciones vasculares

o de otros tejidos blandos (3,4).

La prevención de la ODR se basa en corregir los factores etiopatogénicos que la producen:

deficiencia de calcitriol y de 25 (OH) Vitamina D, hiperfosfatemia, niveles inadecuados de la

PTH y alteraciones de la calcemia. Los niveles de PTH (en relación con los de calcio y

4

fósforo) son considerados un buen marcador (al menos el mejor del que se dispone) de la

enfermedad ósea subyacente, evitándose así la necesidad de recurrir a la biopsia ósea

como diagnóstico en la mayoría de las situaciones (3,4).

La PTH 1-84 está constituida por un péptido de 84 aminoácidos (aa), que se obtiene por

proteólisis consecutiva de 2 péptidos más largos de 115 aa y 90 aa respectivamente. En

circulación, existen diversos péptidos paratiroideos con diferente función, e incluso algunos

actúan a través de diferente receptor. Los llamados «PTH no 1-84» son los fragmentos que

conservan la porción carboxi-terminal (C-terminal) y les falta una serie de aa en la porción

amino-terminal (A-terminal). Existe otro grupo de fragmentos C-terminales a los cuales les

falta un segmento que va más allá del aa 34 y empiezan su N estructura en la posición 34,

37, 41 y 43. Estos fragmentos son los denominados clásicamente C-terminales. Y por último

se ha descubierto un fragmento llamado «amino PTH» que tiene una secuencia de aa

similar a la molécula intacta (1-84) pero presenta una fosforilación en el aa 17. Los ensayos

que miden PTH intacta (PTHi) son inmunoensayos de segunda generación que utilizan dos

anticuerpos (uno dirigido contra la zona A-terminal de la molécula de PTH y otro contra la

zona C-terminal) y detectan además de la PTH 1-84, todos los fragmentos «no 1-84», y la

«amino PTH». Únicamente quedan fuera de la cuantificación los fragmentos C-terminales

(5).

Niveles de PTHi >450-500 pg/ml son indicativos de enfermedad ósea de alto remodelado,

concretamente la osteítis fibrosa o forma mixta, y excluyen prácticamente la enfermedad de

bajo remodelado con una elevada especificidad, mientras que niveles de PTHi <100-120

pg/ml se asocian con enfermedad ósea de bajo remodelado (forma adinámica u

osteomalacia) con un valor predictivo cercano al 90% (3,4). En los pacientes con

enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y hemodiálisis (HD) crónica, los niveles séricos

de PTHi son considerados adecuados entre 150 y 300 pg/ml. Un aumento de cuatro a ocho

veces en el valor de PTHi es predictivo de enfermedad ósea de alto recambio y los niveles

por encima de éste están fuertemente correlacionados con osteítis fibrosa quística (OFC)

(6).

5

La organización National Kidney Foundation americana publicó en el año 2003 las guías de

práctica clínica Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), que durante

muchos años han sido la referencia universal utilizada, aunque básicamente estuvieran

basadas en opiniones de expertos (7).

Desde entonces se han realizado diversos estudios para evaluar el grado de

implementación de las guías K/DOQI en la práctica clínica que han puesto de manifiesto la

dificultad para alcanzar los objetivos de los principales parámetros bioquímicos (calcio,

fósforo, producto calcio-fósforo [CaxP] y PTHi), así como para seguir la frecuencia de

determinación de los mismos (7).

Los rangos recomendados en estas guías son: calcio (8,4-9,5 mg/dl); fósforo (3,5- 5,5

mg/dl); PTHi (150-300 pg/ml) y CaxP < 55 mg2/dl2.

En el año 2011, la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) también actualizó sus

recomendaciones para el manejo de esas alteraciones con el objetivo de ayudar al nefrólogo

en su manejo y tratamiento y, aunque aconsejan mantener los niveles de calcio y fósforo en

el rango normal de laboratorio admiten rangos menos estrictos con «tolerancia» para el

calcio desde 8,4 mg/dl a 10 mg/dl y para el fósforo desde 2,5mg/dl a 5 mg/dl. Con respecto a

PTHi, se sugiere mantener valores entre 150-500 pg/ml, debiendo evitarse menos de 100

pg/ml y más de 500 pg/ml (8).

Se ha visto que la dosis de diálisis influye sobre la supervivencia del paciente en

hemodiálisis y se le ha atribuido ser la principal causa de la mayor mortalidad de los

pacientes en EE.UU. en comparación con Europa o Japón (9). La dialisancia es una

magnitud de volumen que tiene el mismo significado que el aclaramiento y ésta se utiliza

para solutos presentes tanto en la sangre como en el baño de diálisis, cuyo paso a través de

la membrana del dializador puede ser en ambas direcciones. El cálculo del aclaramiento

fraccional de urea (Kt/V) es el procedimiento más adecuado para cuantificar la dosis de

diálisis o dialisancia (10). Las recomendaciones actuales de dosis de diálisis de un estudio

multicéntrico americano son de un Kt/V igual o superior a 1,3 (9).

6

Los objetivos del presente trabajo fueron describir las alteraciones bioquímicas del

metabolismo óseo-mineral (MOM) en pacientes en HD, valorar el grado de cumplimiento de

los parámetros del MOM en relación con las recomendaciones de las guías K/DOQI y

S.E.N. y valorar la adecuación de la diálisis (Kt/V) en relación a la hiperfosfatemia.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo y analítico sobre la totalidad de los pacientes

de la unidad de hemodiálisis del centro de Nefrología Integral y Diálisis, ATERYM S.R.L. de

la ciudad de Córdoba, Argentina, que se efectuaron los controles mensuales durante el mes

de septiembre del 2014. Se analizaron datos de 90 pacientes en diálisis. Se incluyeron

pacientes de ambos sexos, sin límite de edad y se excluyeron aquellos que habían

permanecido menos de tres meses en diálisis, para no incluir en el estudio a pacientes que

se dializaban de forma transitoria en el centro o que no poseían datos correctamente

registrados.

Se analizaron muestras de sangre periférica pre-hemodiálisis recogidas con heparina para

las determinaciones de calcio, fósforo, urea y creatinina (auto analizador WIENER CM250).

Con dichos resultados se determinó el valor del producto calcio-fósforo (CaxP) y se valoró la

adecuación de la diálisis (Kt/V) mediante la aplicación de la siguiente fórmula:

urea pre hemodiálisis – urea post hemodiálisis

urea pre hemodiálisis

Las muestras para el dosaje de PTHi se recogieron con EDTA-Na2, se separó el plasma y

se congeló inmediatamente para su posterior determinación por quimioluminiscencia

X100 x 0,23 – 0,284

Kt/V=

7

(IMMULITE 2000). Este es un ensayo conocido como de segunda generación o «PTH

intacta» que emplea dos anticuerpos, uno de captura dirigido contra un epítope de la región

C-terminal (39-84), y un segundo anticuerpo, llamado anticuerpo de detección, contra otro

epítope de la región N-terminal (1-34) marcado con sustancias quimioluminiscentes.

Además de la PTH 1-84, también detecta la PTH «no 1-84» y la «amino-PTH» (5).

También realizamos una comparación de nuestros resultados con los estudios llevados a

cabo en el Servicio de Salud Metropolitano de Santiago de Chile (SSMS 2015)(11), el

estudio multicéntrico denominado «Data from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns

Study (DOPPS I y II)» realizado en 7 países (Francia, Alemania, Italia, Inglaterra, España,

Estados Unidos y Japón [2001-2004]) (12,13) y el estudio llevado a cabo por el Dr. Walter G.

Douthat en Argentina (2013) (14).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se analizaron los datos mediante el estudio de la estadística básica usando planillas de

Microsoft Office Excel 2007. Los resultados se expresaron como media ± desviación

estándar (DS). Los rangos adecuados para cada uno de los parámetros se basaron en las

guías K/DOQI (7): calcio 8,4-9,5 mg/dl, fósforo 3,5- 5,5 mg/dl, PTHi 150-300 pg/ml y CaxP <

55 mg2/dl2.

RESULTADOS

La edad promedio de los pacientes fue 63,7±14,0 años. El 41,1% eran mujeres y el 58,9%

varones.

El nivel medio de calcio plasmático fue 8,3±0,7 mg/dl, con extremos entre 5,8 y 9,8 mg/dl. El

43,3% (n=39) de los pacientes tenían niveles adecuados de calcio según las guías K/DOQI

(8,4-9,5 mg/dl), mientras que en el 3,3% (n=3), los niveles se hallaban por encima de 9,5

mg/dl y en el 53,3% (n=48) por debajo de 8,4 mg/dl (Figura I).

8

La fosfatemia media fue 4,5±1,2

mg/dl, con un mínimo de 1,9 mg/dl y

un máximo de 9,1 mg/dl. En el 55,6%

(n=50) de los casos, la fosfatemia era

adecuada según las guías K/DOQI

(3,5-5,5 mg/dl), en el 22,2% (n=20)

estaba por debajo y en el 22,2%

(n=20) por encima de los niveles

sugeridos (Figura I).

El nivel medio de PTHi fue de

508,3±398,9 pg/ml, con extremos

entre 4 y 1900 pg/ml. Solamente el

21,1% de los pacientes (n=19)

cumplían con los niveles sugeridos

por las guías K/DOQI (150-300

pg/ml), el 14,5% (n=13) presentaban

valores por debajo de 150 pg/ml y el

30,0% (n=27) entre 300 pg/ml y 600

pg/ml. Debemos destacar que un

24,4% de los pacientes (n=22) tenían

valores de PTHi entre 600 pg/ml y

1000 pg/ml, y un 10,0%≥1000 pg/ml

(n=9) (Figura I).En cuanto al CaxP

(valor normal menor a 55 mg2/dl2) se

obtuvo un valor medio de 37,9±11,5

mg2/dl2, con un valor mínimo de 13,3

mg2/dl2 y un máximo de 81,9 mg2/dl2;

FIGURA I: Porcentaje de pacientes de acuerdo con

los niveles de los marcadores del metabolismo

mineral sugeridos por K/DOQI.

9

el 94,4% de los pacientes presentaban valores dentro del rango normal.

También se observó que sólo el 7,8% (n=7) de los pacientes mantenían los cuatro

indicadores dentro del rango sugerido por la guía K/DOQI; el 28,9% (n=26) cumplían tres

criterios; el 34,4% (n=31) cumplían dos criterios; el 27,8% (n=25) sólo cumplían un criterio y

el 1,1% (n=1) no cumplían con ninguno de los niveles óptimos establecidos (Figura II).

Cuando admitimos los rangos ligeramente más amplios propuestos por la S.E.N. hallamos

que el 16,7% de los pacientes (n=15) cumplían con los cuatros criterios; el 30,0% (n=27)

cumplían tres criterios; el 38,9% (n=35) cumplían dos criterios; y el 14,4% (n=13) sólo

cumplían un criterio. Todos los pacientes cumplían con al menos algún criterio de los

propuestos por la S.E.N. (Figura II).

FIGURA II: Porcentaje de cumplimiento de acuerdo a los niveles óptimos de calcio

plasmático, fósforo plasmático, PTHi y CaxP sugeridos por las guías K/DOQI y S.E.N.

PTHi= Hormona paratiroidea intacta, CaxP= Producto calcio-fósforo, K/DOQI= Kidney Disease Outcomes

Quality Initiative, S.E.N.=Sociedad Española de Nefrología.

10

Por otra parte, se evaluó la adecuación

de la diálisis considerando para ello un

valor de Kt/V>1,30. Del total de los

pacientes, el 72,2% (n=65) presentaban

un Kt/V>1,30 y un 27,8% (n=25) un

valor de Kt/V<1,30. De acuerdo a esto,

considerando sólo a los pacientes que

presentaban hiperfosfatemia (n=20) se

obtuvo que el 75,0% (n=15)

presentaban un valor de Kt/V >1,30 y que el 25,0% (n=5) un valor de Kt/V<1,30 (Figura III).

Cuando comparamos nuestros resultados con los estudios llevados a cabo en el Servicio de

Salud Metropolitano de Santiago de Chile (SSMS 2015)(11); el estudio multicéntrico

denominado «Data from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS I y II)»

realizado en 7 países (Francia, Alemania, Italia, Inglaterra, España, Estados Unidos y Japón

[2001-2004]) (12,13) y el estudio llevado a cabo por el Dr. Walter G. Douthat en Argentina

(2013) (14) (Figura IV) observamos que en América Latina hay una mayor prevalencia de

hiperparatiroidismo secundario comparado con los estudios antes mencionados, que se

acentúan aún más en nuestra serie.

Respecto a la calcemia se observan porcentajes similares de cumplimiento en cuanto a los

valores deseables pero el estudio DOPPS muestra mayor porcentaje de hipercalcemia

comparado con Argentina y Chile, presentando nuestros pacientes los mayores porcentajes

de hipocalcemia.

La hiperfosfatemia es más marcada en los países del estudio DOPPS comparado con los

valores obtenidos en Chile y Argentina siendo nuestra serie la que presenta el menor

porcentaje de hiperfosfatemia y el mayor porcentaje de hipofosfatemia.

FIGURA III: Kt/V en pacientes con

hiperfosfatemia (n=20).

Kt/V= indicador de dosis de diálisis.

11

FIGURA IV: Comparación de los niveles de calcio plasmático, fósforo

plasmático y hormona paratiroidea entre el presente estudio y los estudios

DOPPS I, DOPPS II, DOUTHAT y SSMS.

12

DISCUSIÓN

Este estudio demostró que nuestros pacientes son un reflejo de la marcada prevalencia del

hiperparatiroidismo que se observa en América Latina, presentando el 64% de ellos valores

de PTHi superiores a 300 pg/ml y un 10% valores de PTHi mayores a 1000 pg/ml.

Solamente 19 pacientes estaban dentro de los valores recomendados de PTHi y, a

diferencia de los estudios europeos, de USA y Japón (12,13) sólo un 14% presentaban

valores de PTHi sugestivos de enfermedad ósea adinámica.

Aunque en este estudio no se valoraron los niveles de 25 (OH) vitamina D, probablemente el

déficit o insuficiencia de la misma podría explicar el elevado porcentaje de pacientes con

hiperparatiroidismo encontrados en nuestra serie.

Podemos pensar que estos resultados se asocian en parte al alto porcentaje de

hipocalcemias observadas en nuestros pacientes. La media de calcio (8,3±0,7 mg/dl) está

por debajo de los niveles sugeridos por las guías, presentando los mayores porcentajes de

hipocalcemias (53,3%) comparado con otros estudios (11-14) (Figura IV). Probablemente,

los bajos niveles de calcio puedan asociarse a falta de aporte de calcio o análogos de la

vitamina D en algunos pacientes. Es conocido en nuestro medio las dificultades en cumplir

con las indicaciones médicas y conseguir los medicamentos por parte de las obras sociales.

La hipocalcemia es preocupante porque se asocia a mortalidad. El estudio CORES muestra

un cociente de riesgo (hazard ratio-HR-) para mortalidad general de 3,92 (Intervalo de

confianza (IC) 95%: 2,95-5,21) con calcio menores a 8,5 mg/dl y mortalidad cardiovascular

de 3,3 (IC 95%: 2,02-5,38) (15).

Teniendo en cuenta las severas complicaciones que trae aparejada la hiperfosfatemia en la

morbi-mortalidad vemos que en aproximadamente la mitad de nuestros pacientes los

valores serían adecuados, y en aquellos con hiperfosfatemia (22,2%) no se asociaría con

una diálisis inadecuada ya que el 75% de los pacientes con hiperfosfatemia presentaban un

Kt/v mayor a 1,3. La medicación insuficiente o la falta de cumplimiento a las indicaciones

terapéuticas o nutricionales podrían explicar los elevados niveles de fosfatemia hallados.

13

También observamos un mayor porcentaje de hipofosfatemia, lo cual es preocupante porque

aumenta el riesgo de mortalidad particularmente cuando el fósforo es menor de 3,0 mg/dl.

Esta hipofosfatemia se asocia con una desnutrición importante en la mayoría de los

pacientes debido a condiciones socio-económicas muy limitadas. En ningún caso se

relacionó con sobremedicación para controlar la hiperfosfatemia. Tanto la hiper como la

hipofosfatemia son predictores de evolución adversa y aumento de mortalidad en la

población en diálisis (15).

Respecto al cumplimiento de las guías K/DOQI para calcio, fósforo y PTHi vemos que los

porcentajes son bastantes similares entre los estudios DOPPS, SSMS, Douthat et. al. y

nuestro grupo, siendo la PTHi el parámetro más difícil de controlar (aproximadamente el

21% de los pacientes cumplían con las guías en las diferentes series).

Es indiscutible la enorme dificultad en aplicar las recomendaciones K/DOQI en la práctica

clínica diaria. El cumplimiento de los cuatro criterios bioquímicos se logra en un bajo

porcentaje de pacientes en diferentes series: DOPPS II 5,5 % (13), OSERCE I 1,8% (7),

Douthat et. al. 5,9% (14) y en nuestro estudio fue 7,8%.

Al ser esto un problema de difícil solución a nivel mundial sería necesario implementar

medidas regionales y difundir la importancia de actuar en etapas más tempranas de la

insuficiencia renal, concientizar a los profesionales de la salud de la importancia del

cumplimiento de las recomendaciones y de la necesidad de actuar precozmente desde la

atención primaria, para asegurar una mejor calidad de vida y disminuir la mortalidad de los

pacientes en tratamiento dialítico.

CONCLUSIÓN

Se observó una elevada prevalencia de hiperparatiroidismo secundario y una gran dificultad

en mantener a los pacientes dentro de los parámetros establecidos por las guías

internacionales. Un alto porcentaje de pacientes presentaron buena dialisancia incluso en el

grupo con hiperfosfatemia.

14

Esta pequeña serie aporta información sobre la realidad local de este trastorno con el

propósito de optimizar en los pacientes el uso del arsenal terapéutico disponible (distintos

tipos de análogos de la vitamina D, calcimiméticos, utilización adecuada cuando sea

necesario de quelantes de fósforo, suplementación con calcio, etc.) para prevenir o mejorar

las alteraciones del metabolismo mineral y óseo en esta población.

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