CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

Enfermedades causadas por un gen aislado1 Herencia mendeliana2 Herencia por mecanismos no tradicionales

Enfermedades causadas por alteraciones cromosómicasAlteraciones numéricas Alteraciones estructuralesPolipleudías DelecciónAneuploidías Microdelección

TraslocaciónInserciónDuplicaciónInversiónFormación de isocromosomasFormación de cromosoma en anillo

Herencia Multifactorial

CROMOSOMOPATIAS

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS

La incidencia de alteraciones cromosómicas en el recién nacido es de 0.5% a 1%. Sin embargo, estas anomalías cromosómicas son responsables de hasta un 60% de los abortos espontáneos que ocurren durante el primer trimestre y de aproximadamente 5% de los abortos espontáneos tardíos.

Aproximadamente el 90% de estas anomalías se manifiestan durante la primer década de la vida.

ALTERACIONES NUMÉRICAS

POLIPLEUDÍAS

1. Triploidías: el cariotipo contiene tres copias de cada cromosoma (69XXX o 69 YYY) Cerca del 15% de los abortos citogeneticamente anormales son triploides. Mecanismos citogenéticos: fertilización de un óvulo por dos espermatozoides o el fracaso completo en la disyunción en la meiosis materna.

2. Tetraploidía: el cariotipo contiene cuatro copias de cada cromosoma (92 XXXX o 92 YYYY)

3. Mosaico diploide/ triploide

ANEUPLOIDÍAS

El término aneuploidía alude a un desequilibrio genético producido debido a la pérdida o a la ganancia de material cromosómico, tanto en forma parcial como completa.

Las aneuploidías humanas más frecuentes son las trisomías autosómicas 8, 9, 13, 18 y 21, y las aneuploidías de cromosomas sexuales XXX, XXY, XYY y 45 XO.

Tanto las trisomías como las monosomías provienen de un error en la separación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis, lo que se denomina no-disyunción.

MEIOSIS: NO DISYUNCIÓN

TRISOMíA 21. S. DE DOWN

Incidencia:1 de cada 700-800 nacidos vivos. El 92-95% de los síndromes de Down corresponden a una no-disyunción meiótica, claramente vinculada con la edad materna avanzada, el 3-5% corresponde a una traslocación y otro 3% es consecuencia de un mosaicismo.Clínica:hipotonía, braquicefalia, hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, pliegues epicánticos, hipoplasia centro facial, nariz aplanada, orejas pequeñas de implantación baja, lengua grande y cuello corto.

SÍNDROME DE DOWN

Defectos congénitos asociados: cardiopatía congénita (45%). La lesión cardíaca más habitual es el canal atrioventricular común.Son frecuentes las malformaciones gastrointestinales, siendo la mas frecuente la atresia de duodeno (2-5%)La subluxación atloaxoidea puede producir compresión espinal y síntomas neurológicos.El desarrollo es muy variable, el C.I puede tener un rango muy amplio que va de 20 a 85.

47 XX + 21Pliegue palmar único

Braquidactilia

TRISOMÍA 18. SÍNDROME DE EDWARDS

Incidencia 1 de cada 6000 nacidos vivos.Signos clínicos: RCIU, puños cerrados, microretrognatia, occipucio prominente, orejas de implantación baja, sobreposición del índice sobre el dedo medio y del 5dedo sobre el 4 , esternón corto, pelvis estrecha, cardiopatías congénitas y malformaciones renales. El 50% fallece en el primer mes de vida y la mayoría la hace antes del primer año. La mayoría ocurren por un mecanismo de no-disyunción

TRISOMÍA 13. SÍNDROME DE PATAU

Incidencia 1/5000 RN vivos.

Clínica: malformaciones del SNC, microcefalia con frente aplanada, microftalmia, hipo o hipertelorismo, labio leporino, micrognatia, cardiopatías congénitas, malformaciones renales, persistencia de la Hb fetal, trombocitopenia, hernia inguinal y/o umbilical, onfalocele.

MONOSOMÍA 45 XO. Síndrome de Turner

Incidencia: 1 cada 10000 recién nacidas.

Clínicamente se caracteriza por talla baja, linfedema congénito, tórax con mamilas separadas y/o hipoplásicas, línea posterior del cabello baja, orejas prominentes, anomalías renales y anomalías cardíacas: coartación de aorta en el 15% de los casos.

SÍNDROME DE KLINEFELTER

Corresponde al genotipo 47 XXY y se encuentra en 1 de cada 700 a 1000 recién nacidos.

Los rasgos fenotípicos más destacados son:

1. extremidades largas2. talla alta, complexión

delgada3. testículos y pene pequeños4. ginecomastia frecuente5. retraso mental leve y

trastornos de conducta.

ANOMALÍAS ESTRUCTURALES

Las anormalidades cromosómicas estructurales son el resultado de roturas cromosómicas no reparadas apropiadamente.

Las reorganizaciones cromosómicas pueden mantener el contenido genético diploide, en cuyo caso hablamos de anomalías estructurales balanceadas, o pueden resultar en aneuploidías para uno o más segmentos cromosómicos, en cuyo caso se consideran desbalanceadas

INVERSIÓN Es resultado de la rotura cromosómica con reversión de la orientación del segmento durante la reparación. Las inversiones pueden ser: paracéntricas, en las cuales las rupturas se producen en el mismo brazo y pericéntricas, en las cuales existe una rutura en cada brazo. La mayoría de los casos no presenta manifestaciones fenotípicas en el portador, pero existe cierto riesgo reproductivo dado que durante la recombinación meiotica se puede formar un cromosoma recombinante desbalanceado.

46,XY,inv1

FORMACIÓN DE ISOCROMOSOMA

Esto ocurre cuando los cromosomas se dividen anormalmente durante la mitosis con ruptura a nivel del centrómero. Se pierde un brazo y el otro se encuentra duplicado.

El isocromosoma más frecuente es el del brazo largo del cromosoma X.

DELECCIÓN

La delección puede ser:terminal o intersticial. En cualquier caso se pierde material genético y por lo tanto la anomalía es desbalanceada.Las consecuencias clínicas dependen del tamaño de la delección y del número y función de los genes que están contenidos en el segmento perdido.

Las nuevas técnicas de diagnóstico citogenético permiten la detección de microdelecciones. Estas pueden detectarse mediante la técnica de hibridación fluorescente in situ o FISH.

DELECCIÓN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 5

La incidencia es de 1 cada 50000 recién nacidos.En el período neonatal se observa un llanto característico, bajo peso al nacer, microcefalia, hendiduras palpebrales antimongoloides, pliegues epicánticos y raíz nasal ancha.El retraso mental suele ser grave. La mayoría de los casos sonesporádicos.

SÍNDROME DE CRI DU CHAT

DELECCIÓN DEL BRAZO LARGO DEL 22

FORMACIÓN DE CROMOSOMA EN ANILLO

Se origina cuando al producirse dos roturas en un cromosoma, los extremos rotos se unen para formar una estructura en forma de anillo.

TRASLOCACIÓN

La traslocación es el intercambio de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas. Existen dos tipos: robertsonianas y recíprocas.

En las traslocaciones recíprocas se produce la ruptura entre dos brazos de los cromosomas involucrados y el intercambio ocurre en los segmentos distales. Aunque la mayoría de las traslocaciones de este tipo no presentan manifestaciones fenotípicas, si conllevan cierto riesgo de producir gametos anormales.

La traslocación robertsoniana es el resultado de una fusión centromérica de cromosomas acrocéntricos. El cromosoma resultante contiene dos brazos largos acrocéntricos unidos en la región centromérica.

El portador de esta traslocación tiene 45 cromosomas en lugar de 46.

TRASLOCACIÓN

CROMOSOMOPATÍAS

Trípode clínico:

° Retardo del desarrollo / Retardo mental

° Talla / Estatura baja

° Dismorfias

CARIOTIPOEl diagnóstico se realiza mediante cariotipo. Los cromosomas se pueden identificar por su tamaño, disposición del centrómero y por el patrón de las bandas después de teñidos.La tinción de bandas G (Giemsa) es el método estándar. En algunas situaciones puede ser necesario el análisis de alta resolución para descartar anomalías más sutiles.

CLASIFICACION

ALTERACIONES

CITOGENÉTICAS

Alteraciones del complemento génico

cualitativas o cuantitativas

Definidas a nivel celular

Mediante la utilización de microscopio

óptico

Posible en cromosomas metafásicos,

visibles como alteraciones estructurales

o numéricas

OBTENCIÓN DE

METAFASES

CULTIVO CELULAR.

DETENCIÓN DE MITOSIS.

PREPARACIÓN CROMOSÓMICA.

CONDICIONES

ESTERILIDAD.

CÉLULAS VIABLES.

MITÓGENOS ADECUADOS.