alt solunum yolu enfeksiyonlarında kinolon...
TRANSCRIPT
Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon
KullanımıProf. Dr. Dilek ARMAN
Gazi Üniversitesi Tıp FakültesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
Ankara
ATS: Nozokomiyal Pnömoni
• Geç başlangıçlı (≥ 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var
• Tedavi– Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem,
bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit
– MRSA riskinde vankomisin eklenir
ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416
• 7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler.
• Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler.
• Ancak kullanım sıklığının artmasının dirençgelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır
Kinolonlar - Tarihçe
• Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünüolan Nalidiksik Asit tesadüfen
1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.
• 1960 nalidiksik asit• 1986 norfloksasin• 1987 siprofloksasin• 1989 ofloksasin• 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin• 1997 sparfloksasin,* levofloksasin• 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin*• 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin• 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasin
Geçmişten Günümüze KinolonlarGeçmişten Günümüze Kinolonlar
* Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır* Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştırBambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11, 256-280
Kinolonlar
Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4
Nalidiksik asidCinoksasin
NorfloksasinOfloksasinSiprofloksasinEnoksasinPefloksasinFleroksasin
LevofloksasinSparfloksasinGrepafloksasinTemofloksasin
MoksifloksasinGatifloksasinGemifloksasinSitafloksasinKlinafloksasinTravofloksasin
Kinolonlar
Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4
Nalidiksik asidCinoksasin
Kısıtlı etkinlik: EnterobacteriaceaeSınırlı endikasyon: ÜSİ
Kinolonlar
Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4
NorfloksasinOfloksasinSiprofloksasinEnoksasinPefloksasinFleroksasin
EtkinlikEnterobacteriaceaeP. aeruginosaAtipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etki
EndikasyonÜSİSistemik
Kinolonlar
Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4
LevofloksasinSparfloksasinGrepafloksasinTemofloksasin
EtkinlikEnterobacteriaceaeS. pneumoniaeAtipik mikroorganizmalarP. aeruginosa (±)
EndikasyonÜSİSistemikSolunum
Kinolonlar
Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4
MoksifloksasinGatifloksasinGemifloksasinSitafloksasinKlinafloksasinTravofloksasin
EtkinlikEnterobacteriaceaeS. pneumoniaeAtipik mikroorganizmalarAnaeroblarP. aeruginosa (±)
EndikasyonÜSİSistemikSolunumkDYDİkİAİ
Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileriİİlaclacıın etki gn etki güüccüünnüü etkiler; Gram etkiler; Gram
pozitiflere etkiyi arttpozitiflere etkiyi arttıırrıır; r; fototoksisitede rol fototoksisitede rol
oynaroynar
Giraz baGiraz bağğlama ve bakteriyel membran lama ve bakteriyel membran transportu itransportu iççin gereklidir.in gereklidir.
SSıınnıırlrlıı farklfarklııllııklarklar
Potens ve farmakokinetiPotens ve farmakokinetiğği i etkileretkiler
FarmakokinetiFarmakokinetiğği kontrol eder; i kontrol eder; fototoksisitede rol oynarfototoksisitede rol oynar
Potens, spektrum ve Potens, spektrum ve farmakokinetifarmakokinetiğği i etkiler; GABA etkiler; GABA babağğlanmaslanmasıınnııkontrol ederkontrol eder
Giraz ve antibakteriyelGiraz ve antibakteriyelpotensi kontrol ederpotensi kontrol eder
XX NN
R5RR55
R2RR22
R1RR11
CCC
OOO OOO
OHOHOHFFF
7
65
43
2218R7RR77
Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:685-706.
Etki Mekanizması
• Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve
Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir.
• Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe
ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler.
Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.
Etki Mekanizması
Zhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207.Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.
Topoizomeraz IV(parC, parE)
Florokinolon
DNA giraz (gyrA, gyrB)
Kinolonlar - Farmakokinetik• Lipofilik
• Oral biyoyararlanımları yüksek
• Proteinlere bağlanma oranları düşük
• Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu
• Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon
• Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur.
• Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.
Kinolonlar -Etki Spektrumu
KinolonGram-
negatif bakteri
Gram-pozitif bakteri MDRSP Atipik
bakteri Anaeroplar
Gemifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET
Moksifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET
Levofloksasin EVET EVET EVET EVET HAYIR
Ofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR
Siprofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR
4. Kuşak Kinolonlar Etki SpektrumuAerobik gram-pozitif mikroorganizmalar• Streptococcus pneumoniae• Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar)• Streptococcus pyogenes
Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar• Haemophilus influenzae• Haemophilus parainfluenzae• Moraxella catarrhalis• Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır)• Klebsiella oxytoca• Enterobacter spp• Proteus vulgaris• Acinetobacter spp
Anaerop bakteriler• Bacteroides spp.• Clostridiıum sppDiğer mikroorganizmalar• Chlamydia pneumoniae• Mycoplasma pneumoniae• Legionella pneumophila
Konsantrasyona bağlı
BAKTERİSİDAL
Blondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: 147-154Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.
Ajan MDR suşlar
Total n Aralık MİK90
(mg/l) %S %I %R
Gemifloksasin MDR 361 <0.004-4 0.03 96.4 1.4 2.2
Non-MDR 1,118 <0.004-0.5 0.03 99.5 0.2 0.3
Levofloksasin MDR 361 0.25->32 1.0 96.4 0 3.6
Non-MDR 1,118 <0.12-32 1.0 99.5 0 0.5
Moksifloksasin MDR 361 <0.03-16 0.12 97.0 1.4 1.7
Non-MDR 1,118 <0.03-4.0 0.12 99.5 0.3 0.2
Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525
S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği
Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK90 (mg/L)]
Siprofloksasin Levofloksasin Moksifloksasin
H. influenzaeBetalaktamaz ±
0.015-0.03 0.03-0.47 0.03-0.06
M. catarrhalisBetalaktamaz ± 0.015-0.06 0.06-0.09 0.012-0.06
E. coli 0.125-0.5 0.06-0.5 0.06-1
P. aeruginosa 0.25-4 0.5->4 8
Blondeau JM. JAC 1999
Kinolonlar Farmakokinetik
KinolonCmax
(μg/mL)
AUC(μg-h/mL)
t1/2(h)
F(%)
ProteineBağlanma
Gemifloksasin320 mg/gün 1,6 8,4 7 71 %55-%73
Moksifloksasin400 mg/gün 3-5 48-55 12 90 %50
Levofloksasin®
750 mg/gün 8,6 91 8,8 99 %24-%38
F = oral biyoyararlanımGee T, et al. JAC 2001; 47: 431-434
Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):717–740
Levofloksasin Doku Penetrasyonu
Vücut doku/sıvısı Doku/plazma oranıSeröz sıvı 1.0Akciğer sıvısı 5.0Bronş mukozası 1.2Epiteliyal sıvı 1.7Alveoler makrofaj 5.8Balgam 1.6Deri 1.1İdrar 283
Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259
Kons
antr
asyo
n(m
g/
Lve
yam
g/
kg)
Alveolar makrofajlar
Epiteliyal sıvı
Bronşiyal mukozaSerum
S. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC90 (0.06 mg/l)
0.01
0.1
1
10
100
1000
3 12 24 Zaman (s)
Moksifloksasin Doku Konsantrasyonları
Soman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44: 835-838
Doku Konsantrasyon (± SD)
Plazma ile kıyaslamalı oran
(± SD)
Plazma 1.40 (0.442) μg/ml ---
Alveolar makrofaj 107 (77) μg/ml 90.5 (106.3)
Epitel yüzey sıvısı 2.69 (1.96) μg/ml 1.99 (1.32)
Bronş mukozası 9.52 (5.15) μg/g 7.21 (4.03)
Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş
mukozasındaki ilaç konsantrasyonları
Gemifloksasin Doku Konsantrasyonları
File Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends, 414-435
İlaç-ilaç Etkileşimi• Besinler, süt ürünleri -• Antasitler, demir, sukralfat +• Teofilin -• Digoksin -• Glibenklamid -• Warfarin -• Ranitidin -• Probenesid -• Itrakonazol -• Oral kontraseptifler -
İlaç Etkileşimi• Gemifloksasin emilimini bozabilir
– Magnezyum veya aluminyum içeren antasidler– Demir (ferröz sülfat)– Çinko veya diğer metalleri içeren
multivitaminler– Didanozin
• Östrojen/progesteron kombinasyonu veya Simetidin ile birlikte uygulandığında, Gemifloksasin AUC ve Cmaks’da klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen azalmalar oluşmuştur.
Özel Hastada Kullanım
• Yaş ve cinsiyetin FK özelliklere etkisi yok• Doz ayarlamasına gerek yok
– Kreatinin klirens • Moksi > 30 ml/dk ; Gemi > 40 ml/dk
– Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu
• Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalı• .
Çocuklar, Gebelik ve Emzirme
• Solunum kinolonlarının çocuklarda, adolesanlarda (18 yaş altında), gebelerde veya emziren kadınlardaki etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır.
• Siprofloksasin yavru hamsterlerde kıkırdak dejenerasyonu yapmıştır
<18 yaş kullanımı önerilmez
Uyarılar• Kontrendikasyon
– < 18 yaş– Hamilelik– Emzirme
• Doz ayarlaması– Kreatinin klirens < 50 ml/dakika
Farmakokinetik/ Farmakodinamik İndeksler
Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki
Zaman - EtkiAUC / MİKAUICCmak / MİKT>MİK
AUC ve MİK arasındaki ilişkiCCmaxmax ((pikpik))
MİK üzerindeki süre
YarYarıılanma lanma öömrmrüü
SSüüre (saat)re (saat)
PP lalazz m
a m
a kon
sant
rasy
onu
kons
antra
syon
u
AUC24
CCminmin ((tabantaban))
AUC/MİK24=AUC24
MİK
MİK
0 12 24
Optimal PK/PD değerleri
Optimalantimikrobiyal etki
Direnç gelişimindeazalma
Cmaks / MİK >8-10AUC / MİK > 100
Cmaks / MİK >8-10AUC / MİK > 100
AUC / MİKgram pozitif >30-40gram negatif >125
AUC / MİKgram pozitif >30-40gram negatif >125
AUC / MİK ratios for S. pneumoniae
serbestserbestAAUC/UC/MMİİKK
Doern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S187–92 and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press. 2000. pp1–31.
CiproCipro750 mg q12h750 mg q12h
LevoLevo500 mg qd500 mg qd
GatiGati400 mg qd400 mg qd
MoxiMoxi400 mg qd400 mg qd
(148(148––240)240)
(80(80––133)133)
(25(25––42)42)(20(20––35)35)
00
5050
100100
150150
200200
250250
300300
LevoLevo750 mg qd750 mg qd
(55(55––88)88)
Etkinlik ~AUC/MIC=35
Direncin önlenmesi~AUC/MIC=100
100
35
MİK90(mg/l)
AUC0-24(mg/h/l)
Serb. İlaç(%)
Serb.AUC(%)
Serb.AUC:MIC(mg/h/l)
Siprofloksasin, 750mg b.i.d. 1.0 40 70 28 28Levofloksasin, 500mg o.d. 1.0 48 70 34 34Levofloksasin, 750mg o.d. 1.0 101 70 70 70Gatifloksasin, 400mg o.d. 0.25 33 80 26 104Moksifloksasin, 400mg o.d. 0.25 48 50 24 96
S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleri
Wispelwey B CID 2005;41:127
MİK90(mg/l)
MÖK(mg/l)
T>MÖK(h)
AUC:MİK(mg/h/l)
Gemifloxacin 0.03 1 4 140-280
Moxifloxacin 0.25 2 18 190
Gatifloxacin 0.5 4 1-2 103
Levofloxacin 1 8 0 48
Wispelwey B ,CID 2005;41:127
MIC = minimal inhibitory concentrationMPC = mutant prevention concentrationAUC = area under the plasma concentration curveT>MPC = time that the drug concentration is above the MPC
S. Pneumoniae’da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler
Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları
Kinolon Hafif-Orta CAP ABECB Akut Bakteriyel Sinüzit
Gemifloksasin + + +
Moksifloksasin + + +
Levofloksasin + + +
Florokinolon kullanımına karar verildiğinde;
Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal
FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir.
Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).
Yeni Florokinolonlarda Sorunlar?
• Yan etki potansiyeli
• Aşırı kullanım Direnç gelişimi ?
• Geniş Spektrumlu Kollateral Hasar?– M. tuberculosis– Diğer mikroorganizmalar
Yeni Florokinolonlarda Sorunlar?• Hepatik yan etkiler
– Trovafloksasin• Fototoksisite
– Sparfloksasin– Lemofloksasin
• Kardiyak yan etkiler– Grepafloksasin
• Hemolitik sendromlar– Temofloksasin
• Döküntü– Gemifloksasin
Kinolonların İstenmeyen Etkileri için Risk Faktörleri
• QTc uzaması– Hipokalemi, hipomagnezemi– Antiaritmik kullanımı
• Klas 1- kinidin, prokainamid..• Klas III- amiodaron, sotalol
• Tendon Problemleri– KBY– Birlikte kortikosteroid kullanımı– >60 yaş
• SSS Etkisi– Epilepsi– Belirgin ateroskleroz
Moksifloksasin -Kardiyak Güvenilirlik
• Anlamlı QTc değişikliklerinin sıklığı
- Moksifloksasin %2.8
- Klaritromisin %3.7
- Klaritromisin dışında karşılaştırılan tüm ilaçlar %2.2
• Anlamlı QT uzaması olan hastalarda, aritmi ya da
taşikardi saptanmamış
• Kardiyak reaksiyonlara bağlı ölüm görülmemiş
QTc uzaması / TdP Riski
• In-vitro Model• Kontrol: GrepafloksasinWedge preparation> Purkinje > HERG> izole kalp
Sparfloksasin> eritromisin> moksifloksasin > telitromisin
Lu HR, et al. Eur J Pharmacol 2007; 577:222-32.
TKP’de Kardiyak GüvenlikMoksifloksasinn=192 (%)
Levofloksasinn=195 (%)
Kardiyak olay 16 (8.3) 10 (5.1)
Geçici VT 14 (7.3) 10 (5.1)
Monomorfik VT(>30 sn)
1 (0.5) -
TdP - 1 (0.5)
Morganroth J, et al. Chest 2005; 128:2298-406.
Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070
2
4
6
% levo R Total fluoroquinolone useLevo use Moxi use
%
Rx
/10,
000
popü
lasy
on
Florokinolon Dirençli S.pneumoniae,Kanada
Canadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008
% re
sist
ant
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Moxifloxacin
Levofloxacin
Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae’da Direnç
Sethi S ,et al .46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C2-0438
PCN = PENİSİLİN
Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae:
the paradoxical impact of quinolones
• Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniaewas not observed
• There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin
Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006
• Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar– Florokinolonlar
• moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin
– Aminoglikozidler– Makrolidler– Oksazolidinon
Mycobacterium tuberculosis ?
Mycobacterium tuberculosis ?• Hem proliferatif, hem latent fazda
etkili (1)• MDR + FQ kullanımı direnç (2,3)• S. FQ dirençli mutant 2x10-6-1x10-8
(Pulmoner kavitede 108 kob/ml MO var)• Hayvan deneyi destekliyor (4)
1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: 211-32)Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: 1448-52.3)Huang TS, et al. JAC 2005; 56: 1058-62.4)Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49: 3977-9
• 2004-2005• 420 M. tuberculosis izolatı
– Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK)
• Hasta kayıtları
Direnç Oranları
• INAH %12.4• Rifampisin %6.2• Etambutol %6.2• Streptomisin
%7.1• MDR %5
FQ-R %19
o Florokinolon %3.3
o %35.7 gyr Ao %7.1 gyr B
Tedavi-Direnç!!!
•Pulmoner kavitasyon
•Florokinolon alan % 8.3
•Florokinolon almayan % 16
•FQ direnci korele• TB tedavisi•Anti-tb direnç (MDR)
⎬ P=0.047
•FQ’lar arasında çapraz direnç
•MDR-TB’de kullanım direnç
•Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı•MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir.
Lancet Infect Dis, 2008
Özet ve Ana Mesajlar:• Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının
tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır
• Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır
• Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır
• MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.