dünyada ve türkiyede bakteriyel epidemiyoloji ve kinolon ... ve kinolon direnci.pdf ·...

Dünyada ve Türkiye’de Bakteriyel Epidemiyoloji ve Kinolon Direnci

Dr Recep ÖZTÜRK

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

[email protected], [email protected]

mailto:[email protected]








Sunum Planı

• FEN hastalarda bakteriyel etkenler

– Etkenlerde değişimler

• FEN hastalarında bakteriyel direnç

– GSBL, Karbapenamaz, MRSA, VRE

– Kinolon direnci

FEN’de değişen etken spektrumu• FEN’de bakteriyel etken spektrumunda son 20 yıl içinde

önemli değişiklikler oldu

• Mutad etkenlerin sıklığı , yeni bazı etkenler daha sık saptanmaktadır – E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp baskın (%60-70 ) etkenlerdi,

geri kalan olgularda S. aureus ana etkendi. �

• Son dönemlerde gram pozitif bakterilerin (KNS, Enterococcus spp, VS, diğer gram pozitifler) sıklığında (%50-70) artış görülmektedir. • Tekrar eski durumuna (GN baskınlığı) dönen yerler var

• Direnç sorunu!

Staphylococcus aureusKoagulaz negatif stafilokoklarStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesViridans streptokoklar (S.mitis, S.milleri)Enterococcus faecalis /faeciumRhodococcus equi

FEN hastalarda enfeksiyon etkeni gram-pozitif bakteriler

Corynebacterium spp (C.jeikeium, C.urealyticum)Bacillus spp.Clostridium spp (C.septicum, C.tertium)Listeria monocytogenesRothia mucilaginosaLactobacillus rhamnosusLeuconostoc spp.

FEN hastalarda enfeksiyon etkeni gram negatif bakteriler

• Escherichia coli• Klebsiella spp• Pseudomonas aeruginosaa• Enterobacter spp• Proteus spp• Salmonella spp• Haemophilus influenzae• Acinetobacter spp• Stenotrophomonas maltophilia• Citrobacter spp• Flavobacterium spp• Chromobacterium spp• Pseudomonas spp (P aeruginosa dışında)• Legionella spp• Neisseria spp• Moraxella spp• Brucella spp

• Eikenelia spp• Kingella spp• Shigella spp• Erwinia spp• Serratia marcescens• Hafnia spp• Flavimonas oryzihabitan• Achromobacter xylosoxidans• Edwardsiella spp• Providencia spp• Morganella spp• Yersinia enterocolitica• Capnocytophaga spp• Vibrio parahaemolyticus• Chryseobacterium meningosepticum• Burkholderia cepacia• Methylobacterium spp

FEN hastalarda anaerop etkenler

• Bacteroides spp

• Clostridium spp

• Fusobacterium spp

• Propionibacterium spp

• Peptococcus spp

• Veillonella spp

• Peptostreptococcus spp

Hematolojik veya solid organ malignitesi olan hastaların kan kültürlerinden izole edilen etkenler

Yıllara göre hasta sayısı (%)

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Etken (n=390) (n=556) (n=508) (n=451) (n=336) (n=411)

Gram (+) 241 (61.8) 339 (61.0) 267 (52.6) 251 (55.7) 201 (59.8) 312 (75.9)

Gram (-) 84 (21.5) 154 (27.7) 145 (28.5) 164 (36.4) 100 (29.8) 59 (14.4)

Anaerob 7 (1.8) 13 (2.3) 48 (9.4) 10 (2.2) 8 (2.4) 6 (1.5)

Fungus 58 (14.9) 50 (9.0) 48 (9.4) 26 (5.8) 27 (8.0) 34 (8.3)

Wisplinghoff H et al. CID 2003; 36:1103-10

Etkenlerin yıllara göre değişimiABD’de 49 Hastane verisi

61,8

21,5

1,8

14,9

61

27,7

2,39

52,6

28,5

9,49,4

55,7

36,4

2,25,8

59,8

29,8

2,48

75,9

14,4

1,58,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Gr (+)

Gr (-)

Anaerob

Mantar

Wisplinghoff H et al. CID 2003;36:1103-10

Tüm epizodların %62’si Gr(+), %27 Gr(-),%3 anaerob, mantar %10

Gram-pozitif Etkenler

0

10

20

30

40

KoNS S. aureus Enterokok Streptokok Viridans

strep.

Nötropenik (<1000)

Non-nötropenik

%

Wisphinglof H, et al. Clin Infect Dis 2003;36:1103

* *

*

* p<.001

Gram-negatif Etkenler

0

5

10

15

E.coli Klebsiella P.aeruginosa Enterobacter

Nötropenik (<1000)

Non-nötropenik

%

Wisphinglof H, et al. Clin Infect Dis 2003;36

Febril nötropenide bakteriyel etken spektrumunda değişiklikler

• Son dekatta etken profili değişmiş

– EORTC ve değişik merkezler

• Gram negatif çomak oranı azalmış

• Gram pozitiflerin sıklığı artmış (%50-70)– Enterococcus spp; Viridans streptokoklar; Diğer gram pozitif

bakteriler

– ABD’de 49 Hastane verisi:Gram(+):%62(1995)-%76(2000).– Wisplinghoff H et al. CID 2003; 36:1103–10

Gram pozitif bakteremilerın artışı

• Sitozin arabinozid kullanılmasına bağlı oral mukozit, derin ve uzun süreli nötropeni

• Uzun süre kalıcı damar içi kateterler– KNS bakteremilerinde artış

• Florokinolon ve kotrimoksazol profilaksisi– Kinolon profilaksisi gram negatif çomak bakteremilerini azaltıyor,

gram pozitif bakteremileri önleyemiyor(meta-analiz)

• Antiasit ve histamin 2 blokerlerin kullanılması

•164 patojen:Gram negatifler:%49,4; Gram

pozitifler:%40,9

•Nötropenik hastalara levofloksasin profilaksisi

uygulanan bir klinik

•Kinolon direnci:%56.1 (E.coli:%86,8;

pro+:%96,5, pro-:%44.4)); metisilin

direnci:%66.7

•Kinolon direnci için bağımsız risk faktörleri (MV

analiz):profilaksi (P < 0.001), nötropeni >7 gün

(P= 0.02)

•Metisilin direnci için bağımsız risk faktörleri(MV

analiz): profphiaksi (P= 0.041),

•SVK kullanımı (P=0.036).

Hematoloji ve onkolojide bakteremi etkenleri: ECIL-4 Anketi (33

merkez)

Mikulska M et al.J Infect 2013:xx:1-11:

FEN bakteremi epidemiyolojisi?

• 13 ülkeden 29 makale

• İlgili çalışmaların anketle (yeni veri) karşılaştırılması

• Gram pozitif /Gram negatif oranı azalmış: %55/%45 -%60/%40

• Enterokok ve Enterobacteriaceae oranı artmış:%8-%5; %30-%24

• P.aeruginosa oranı azalmış:%5-%10


CTF FEN hastalarında etyoloji (2005-2011)

• Bakteremi/sepis etkenleri (2005-2011)

• Gram pozitifler:%51,7 (en sık etken KNS, enterokoklar,

viridans streptokoklar, S.aureus) ;

• Gram negatifler %42,2 (E.coli, Klebsiella,

Pseudomonas …)

• Polimikrobik %3,1,

• Mantar %3 (C. parapsilosis, C. tropicalis, C. albicans)

Kara Ali R. Febril nötropenik hastalarda gelişen kan dolaşımı enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve mortalite üzerine etkili prognostik faktörler, Uzmanlık Tezi, İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mİkrobiyıoloji AD, 2012.

CTF KİT Hastalarında Etkenler (n:312; 2000-2011)Yemişen M, Balkan İİ, Salihoğlu A, CTF FEN Group. The Changing Epidemiology of Blood Stream Infections and Resistance in Haematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, JIDC ( baskıda)

•İspanya (1991-6 vs

2006-10)

•Gram pozitif

hakimiyetinin yerini

Gram negatifler almış

•MDR Gram negatifler

artmış (%1 vs %6)

•Mortalite halen

yüksek (%19 vs %15)

İsveç çalışması:•Bakteremi dokümantasyonu:%27•%58 GP:VS, KNS, •GNÇ:E.coli•Antimikrobik direnç görece düşük

27 makale analizi:

•Gram negatifler halen

baskın etken

•Artan direnç; morbidite,

mortalite ve maliyeti artırıyor

•Enfeksiyon ve antibiyotik

kontrolü ve antibiyotik

rehberliği /yönetimi

(stewardship) gerekli

AB’lere direnç: Gittikçe artan ciddi bir

sorun Penisilinin keşfinden sonraki 60 yıllık süreçte AB’lere karşı direnç

gittikçe artmıştır

Daha da artacaktır!

Günümüzde 6 etkende (ESKAPE) ciddi direnç var

GPK: S. aureus ve Enterokok

GNÇ: K.pneumoniae, Enterobacter, P.aeuroginosa, Acinetobacter

GNÇ’larda 3 önemli direnç mekanizması var

GSBL yapan enterik GNÇ’lar

Karbapenamaz yapan enterik GNÇ’lar

MDR P.aeuroginosa, Acinetobacter

• Panrezistan sorunu: giderek artacak tehdit !

Antimikrobiklere karşı direnç: Küresel sorun

• Antimikrobiklere karşı gelişen direnç küresel ölçekte bir sorundur

• Halk sağlığını tehdit etmektedir

• Dünya için bir krizdir– “Antibiyotik çağının sonu mu?”

TIME, Newsweek vd

ABD’de antibiyotik dirençli bakteriler (…/yıl);•2.049.442 enfeksiyon, 23 bin ölüm

•C.difficile enfeksiyonu;250.000 olgu; 14.000 ölüm•Yan etkiler•Ekonomik yük;20 milyar USD doğrudan, 35 milyar USD dolaylı

CDC Raporu, 2013

Mikroorganizmalar antimikrobik maddelere karşı er ya da geç direnç kazanmaktadır

Spontan mutasyon, kromozom dışı genlerin (plazmid, transpozon, integron) horizontal geçişi/aktarılması

Kinolonlara karşı direnç mekanizmaları

• Hedef enzimleri ( DNA giraz veya topoizmoeraz IV)

kodlayan genlerdeki mutasyon

• İlaca karşı geçirgenliği azaltan kromozomal mutasyon

• İlacın aktif pompalama sistemi ile dışarı atılması

• Esas mekanizma kromozom kontrolünde;

• Nadiren plazmidik

– Nalidiksik asite karşı Shigella türü bakterilerde veflorokinolonlara Klebsiella pneumoniae kökenlerinde

FEN etkenlerinde direnç artışı

• FEN hastalarından izole edilen etkenlerde belirgin direnç artışı var.

• Vankomisine dirençli enterokoklar,

• Viridans streptokokaklar: penisiline karşı direnç,

• MRSA :vankomisin MİK artışı

• Gram negatif fermentatif ve nonfermentatif çomaklarda değişik mekanizmalara bağlı çoklu direnç

• Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz,

• Karbapenamaz yapımı,

• Effluks mekanizması vd

• Fungal etkenlerde de direnç sorunu vardır.

Mutad gram negatif febril nötropeni etkenlerinde direnç artışı

• Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli ve Klebsiella spp halen mutad etkenler arasındadır

• Daha önceki dekatlara göre direnç oranları artıyor

• Çoklu antibiyotik direnci sorunu yaygın

• Panrezistan kökenler sorun olmaya başladı

Direnç

• Pseudomonas aeruginosa 3 K Sef:%9-12; İmipenem %8, Cip:%13

• Enterobacter spp:Seftazidim, Piperasilin tazobaktam:%10-21

• GN’lerde kinolon direnci %25 den fazla olan merkezler var(profilaksi)

• Seftazidim+Amikasine %20’den fazla direnç (Malezya, pediatrik Onkoloji)

Vento S et al. Lancet Oncol 2003;4:595

Direnç

• İmipenem:%3,8

• Sefepim %19

• Seftazidim :%42,5

• Piperasilin tazobaktam %42,9

• Sefoperazon sulbakam %22,5

Esparza F et al. Rev Esp Quimioter. 2006 ;19:247

27 makale analizi:

•Gram negatifler halen

baskın etken

•Artan direnç; morbidite,

mortalite ve maliyeti artırıyor

•Enfeksiyon ve antibiyotik

kontrolü ve antibiyotik

rehberliği /yönetimi

(stewardship) gerekli

Ülkemizde direnç durumu

• E.coli, Klebsiella, P.aeruginosa

• %71.7 gram negatif, %28.3 gram pozitif bakteri

• Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları – Karbapenemler %95-97, amikasin %87, sefepim %84, siprofloksasin %79,

seftazidim % 71, seftriakson %68

• Gram pozitif bakterilerin duyarlılık oranları, oksasilin %60, siprofloksasin %53

– Gençer ve ark. 2001


• E.coli’de direnç:IMP %2.5, Sefepim %20.6, piperasilin tazobaktam %10, siprofloksasin %46.8

• Pseudomonas:IMP %31.8

• Şenol E ve ark 2003


• Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları– Karbapenemler %100(2004:%95-96)

– Sefepim , seftriakson, sefotaksim , seftazidim %90;

– Piperasilin/tazobaktam %80,

– Siprofloksasin %70(%81)

– Gentamisin, tobramisin %80, netilmisin %90, amikasin %100

• Stafilokok suşlarında metisilin direnci %55(%61)

– CTF FEN Grubu 2001, 2004

CTF FEN hastalarında direnç (2005-2011)


• Gram pozitifler:%51,7 (en sık etken KNS, enterokoklar, viridans streptokoklar, S.aureus) ;

• Gram negatifler %42,2 (E.coli, Klebsiella, Pseudomonas …)



• GSBL pozitifliği: E.coli, %32, Klebsiella spp, %38,6


VRE

• Nötropenik hastalarda vankomisine dirençli enterokok

(VRE) bakteremi/sepsislerinde mortalite yüksektir(%76).

• Ülkemizde VRE kökenleriyle 1999 yılından bu yana

karşılaşılmakta olup, son yıllarda hematoloji-onkoloji

klinikleri başta olmak üzere pek çok hastane biriminde

VRE sorunu yaşanmaktadır.

Viridans streptokoklar

• VS bakteriyemisi : kinolon veya kotrimoksazol profilaksisi

• VS bakteriyemileri:ARDS dahil ciddi sepsis bulguları gelişir.

• Direnç nozokomiyal kökenler ve immun düşkün hasta örneklerinde daha fazladır.

• VS’larda penisiline direnç (orta ve yüksek seviye) %13-54; ABD’de, siprofloksasin profilaksisi yapılanlarda VS’larda penisiline %38, seftazidime %54 ve siprofloksasin ve ofloksasine %95 karşı direnç var.

• Kliniğimiz laboratuvarında üretilen VS’larda penisiline karşı orta düzeyli direnç %50.

Mete B, Murtezaoğlu A, Öztürk R, Tabak F, Mert A, Hondur N, Aktuğlu Y. Hemokültürlerde üretilen viridans streptokokların penisline direnç durumu. X. Türk Klinik ve Mikrobiyoloji Kongresi 15-19 Ekim 2001, Adana, Program Kitabı, P10/55

Enterobacteriaceae üyelerinde direnç

• K.pneumoniae’lerde GSBL %20 -50;

• E.coli kökenlerinde GSBL %10-35

• GSBL +bakteriler sıklıkla çoklu ilaç direncine de sahiptir.

• Seftazidime dirençli K.pneumoniae sepsislerinde mortalite

anlamlı olarak yüksektir (%50/%13).

• FEN hastaların bakteremi kökenlerinde E.coli’de

florokinolon direnci %0-35

– Direnç artışında kinolon profilaksisi , toplumda kinolonların sık

kullanılmasının katkısı var.

Enterobacteriaceae üyelerinde direnç

• Karbapenemlere karşı da son yıllarda direnç gelişimi söz

konusudur.

– Karbapenem direnci, dikkatle izlenip, çok sıkı korunma

tedbirleri uygulanmasını gerektirmektedir.

• Özellikle gram negatif kan dolaşımı enfeksiyonlarında

başlangıçta uygun olmayan antimikrobikler mortaliteyi anlamlı

şekilde artırmaktadır

Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006Trecarichi et al. J Infect 2009Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010Trecharichi et al. Haematologica 2011http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/ECIL/Documents/ECIL4%202011%20Bacterial%20resistance%20in%20Haematology.pdf

CTF FEN hastalarında direnç (2005-2011)


• Gram pozitifler:%51,7 (en sık etken KNS, enterokoklar, viridans streptokoklar, S.aureus) ;

• Gram negatifler %42,2 (E.coli, Klebsiella, Pseudomonas …)



• GSBL pozitifliği: E.coli, %32, Klebsiella spp, %38,6


CTF KİT Hastalarında Etkenler ve Direnç (n:312; 2000-2011)

Yemişen M, Balkan İİ, Salihoğlu A, CTF FEN Group. The Changing Epidemiology of Blood Stream Infections and Resistance in Haematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, JIDC ( in press)

Karbapenemaz yapan köken:0

CTF KİT Hastalarında Etkenler ve Direnç (n:312; 2000-2011)Yemişen M, Balkan İİ, Salihoğlu A, CTF FEN Group. The Changing Epidemiology of Blood Stream Infections and Resistance in Haematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, JIDC ( in press)

CTF FEN hastalarında karbapenem direnci (2012-

2013)

Gaziantep Çocuk Hastanesi, 2007-2010

Gram pozitif koklar: %56,4 (KNS:%56,7 (%61,5 CİP DU); MRSA:%14,1

(S.aurues’larda MRSA:%90); 15 enterokok: VRE:%40)

Gram negatif çomaklar: %18,9 (E.coli: %30,2, K.pneumoniae: %20,9, Proteus

spp:%18,6)

Mantarlar:%24,7

Gram negatiflerde duyarlılık durumu :

İmipenem:%89,2, amikasin:%82,4;

siprofloksasin %53,3( E.coli:%66,7, K.pneumoniae:%42,9, P.aeruginosa: %50)

Tayvan’da etkenler ve direnç (1996-2001)

• FEN hastalarından 738 klinik izolat

• Gram negatifler:%57,

– E.coli (%13), K. pneumoniae (%12, E.cloacae (%7), P. aeruginosa (%6), A. baumannii (%5)

• Gram pozitifler:%32,

– KNS:%13, VS:%4, S.aureus:%4

• Mantarlar:%7, anaeroplar:%3

• Kinolon direnci: E. Coli:%33, K. Pneumoniae:%13

– Chen CY et al. J Formos Med Assoc..2004 ;103:526-32.

Karolinska Ünv Hastanesi

Bakteremi %27(47 izolat); %58 gram pozitif

En sık izole edilenler: VS, KNS, E.coli

Antibiyotik direnci düşük(diğer Avrupa ülkelerine göre):

Gram negatiflerde kinolon direnci:%22 (Pip-taz:%11, İMP:%0)

Gram pozitiflerde kinolon direnci: %54(VS:5/11, KNS:7/9)

•164 patojen:Gram negatifler:%49,4; Gram

pozitifler:%40,9

•Nötropenik hastalara levofloksasin

profilaksisi uygulanan bir klinik

•Kinolon direnci:%56.1 (E.coli:%86,8;

pro+:%96,5, pro-:%44.4)); metisilin

direnci:%66.7

•Kinolon direnci için bağımsız risk

faktörleri(MV analiz):profilaksi (P < 0.001),

nötropeni >7 gün (P= 0.02)

•Metisilin direnci için bağımsız risk

faktörleri(MV analiz): profphiaksi (P= 0.041),

•SVK kullanımı (P=0.036).

Kanser hastalarında bakteremi (49 makale analiz edilmiş;

2005-2011)

2011’de yapılan anket, etkenler ve direnç durumu; 18

ülkeden 39 merkez)

FEN’de bakteremide ana etkenler

• KNS: %25 (%5-%60)

• Enterobacteriaceae :%24 (% 6-%54)

• P.aeruginosa:%10 (% 0-%30),

• S. aureus %6 (% 0-%20),

• Viridans streptokoklar:%5 (% 0-%16)

• Enterokoklar:%(5 (%0-%38)


Hematoloji ve onkolojide bakteremi etkenleri: ECIL-4 Anketi (33

merkez)


FEN bakteremi epidemiyolojisi?



• Gram pozitif /Gram negatif oranı azalmış: %55/%45 -%60/%40

• Enterokok ve Enterobacteriaceae oranı artmış:%8-%5; %30-%24

• P.aeruginosa oranı azalmış:%5-%10


Çocuklarda FEN bakteremi epidemiyolojisi


• Gram-pozitif/ Gram-negatif oranı:%58-%:42

• Ana patojenler

– KNS:%23(% 9-49%),

– Enterobacteriaceae %23 (% 7-%40%),

– Viridans streptokoklar:%13(%0-%35)

– P. aeruginosa %9(%0-18)


Çocuk grubunda direnç oranları daha düşük(gram negatfilerde

gentamisin direnci hariç)


FEN’de direnç(erişkinler)

• 8 ülkeden 14 merkezin bakteremi kökenlerinde direnç

• KNS’da metisilin direnci: %80(% 33-%100)

• MRSA :%56(%18-100%)

• Florokinolon direnci

– Enterobacteriaceae: %56 (% 28-%87%)

– P. aeruginosa:%53 (% 7-%72).

• Karbapenem direnci:

– P.aeruginosa: %44 (7 çalışma)


FEN bakteremi etkenlerinde direnç (ECİL-4 Anketi)


FEN’de direnç

• GSBL yapan enterik bakteriler:%76,

• Gram negatiflerde florokinolon direnci:%46

• P.aeruginosa’da karbapenem direnci:%41

• KNS’da metisilin direnci:%38,

• MRSA:%11

• VRE:%19

• MDR Acinetobacter:%14


FEN etkenlerinde direnç durumu


• Direnç oranları azalmış!

• GSBL :%15-%24

• Aminoglikozit dirençli Gram negatifler: %5-%14

• Karbapenem dirençli P.aeruginosa: %5-%14

• Güney Doğu Avrupa’da direnç Kuzey Batıdan daha yüksek


Sonuçlar

• FEN etkenlerinde ve direnç durumunda merkezler arasında farklar var– Her merkez etken ve direnç durumunu takip etmeli

• Ciddi direnç sorunu mevcut– GSBL, karbapenamaz, MRSA, VRE, kinolon– Uzun erimli önlemlerle direnç artışı

durdurulabilir/azaltılabilir

• Antibiyotik kullanımı (profilaksi, tedavi) akılcı yapılmalı, yönetilmeli (“antimicrobial stewardship”)

• Enfeksiyon kontrol önlemlerine özenle uyum– “Enfeksiyona sıfır tolerans”