Alergia 4.6 Urticaria

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<p>Revista Alergia Mxico 2009;56(4):124-35</p> <p>Artculo de revisin Urticaria pigmentosa: un enfoque actualAntonio David Prez-Elizondo,* Benjamn Zepeda-Ortega,** Gladys Teresa del Pino-Rojas*** RESUMENLa urticaria pigmentosa representa una enfermedad poco comn durante la niez. Se distingue por la acumulacin anormal de mastocitos en la piel, sin alguna causa aparente. Los sntomas son el resultado de la liberacin de mediadores qumicos, infiltrado patolgico de mastocitos neoplsicos, o ambos fenmenos. Mltiples defectos moleculares y genticos contribuyen al crecimiento autnomo anormal, en el que la mutacin somtica c-kit D816V es la encontrada ms frecuentemente, sobre todo en la manifestacin sistmica. Este artculo proporciona una herramienta actualizada para el mejor entendimiento de los sntomas clnicos asociados con la urticaria pigmentosa, pues describe su clasificacin, los adelantos recientes en el conocimiento de su fisiopatologa y en el tratamiento de la misma. Palabras claves: mastocitosis cutnea, clula cebada.</p> <p>ABSTRACTThe term urticaria pigmentosa (UP) denotes a heterogeneous group of disorders characterized by abnormal growth and accumulation of mast cells (MC) in the skin. Symptoms result from MC chemical mediators release, pathologic infiltration of neoplastic MC in tissues or both. Multiple molecular, genetic and chromosomal defects seem contribute to an autonomous growth, but somatic c-kit D816V mutation is more frequently found, especially in systemic disease.The aim of this paper is to provide a current overview for a better understanding of the symptoms associated with this disease, to describe its classification, recent advances in its pathophysiology and its treatment. Key words: cutaneous matocytosis, mast cell.</p> <p>l trmino urticaria pigmentosa se refiere a un tipo de mastocitosis cutnea, que se distingue por ppulas diseminadas secundaria a la coleccin anormal de mastocitos en la piel.1 Fue descrita por primera ocasin en 1869 por Nettleship y Tay, quienes reportaron lesiones cutneas de color marrn que cuando se rascaban evolucionaban a edema e inflamacin.2 Ehrlich y colaboradores identificaron, en 1877 con el colorante bsico de azul de anilina, un nuevo tipo de clulas con grnulos metacromticos a las que denominaron clulas cebadas o mastocitos.3 Un ao despus, Sangster introdujo el trmino de urticaria pigmentosa para referirse a esta enfermedad.4 En 1887, Unna observ que las lesiones marrn de urticaria pigmentosa se asociaban con acumulacin de mastocitos en* ** Servicio de Dermatologa. Servicio de Alergia. Hospital para el Nio IMIEM, Toluca. *** Mdico general, prctica privada, Mxico, DF. Correspondencia: Dr. Antonio David Prez Elizondo. Servicio de Dermatologa, Hospital para el Nio IMIEM, Toluca. Paseo Coln s/n Esq. General Felipe ngeles, colonia Villa Hogar, CP</p> <p>E</p> <p>la dermis.5 En 1936, Szary y colaboradores acuaron el trmino de mastocitosis para describir a los pacientes con afeccin cutnea y sistmica.6 En 1949 Ellis describi que la mastocitosis puede ser una enfermedad sistmica con afeccin a rganos internos.7 DEFINICIN La mastocitosis comprende un grupo de procesos que tienen en comn la hiperplasia de mastocitos funcionalmente normales en diferentes tejidos.8,9 A la manifestacin exclusiva en la piel se le denomina urticaria pigmentosa, en la que la liberacin de histamina provoca edema de la dermis y forma lesiones caractersticas (ppulas) con hiperpigmentacin secundaria a50170, Toluca, Estado de Mxico. Correo electrnico: apederma@yahoo.com.mx Recibido: mayo, 2009. Aceptado: junio, 2009. Este artculo debe citarse como: Prez-Elizondo AD, ZepedaOrtega B, Del Pino-Rojas GT. Urticaria pigmentosa: un enfoque actual. Rev Alerg Mex 2009;56(4):124-35. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.nietoeditores.com.mx</p> <p>124</p> <p>Revista Alergia Mxico</p> <p>Volumen 56, Nm. 4, julio-agosto, 2009</p> <p>Urticaria pigmentosa</p> <p>la actividad de los melanocitos de la unin dermoepidrmica.10 CLASIFICACIN En la clasificacin del consenso de la OMS del 2001, se distingui entre procesos bien limitados a la piel (mastocitosis cutnea) o, bien, acumulados en otros tejidos: mdula sea y otros rganos extracutneos (mastocitosis sistmica), como los huesos, el hgado, el bazo o los ganglios linfticos. Las diferentes formas clnicas se clasifican en: 1) mastocitosis cutnea (urticaria pigmentosa, mastocitoma solitario, telangiectasia macular eruptiva persistente, mastocitosis cutnea difusa), 2) mastocitosis sistmica, y 3) mastocitosis maligna (leucemia mastoctica). (Cuadro 1) Sin duda, las formas de manifestacin cutnea son propias de la infancia y, ocasionalmente, suelen acompaarse de sntomas generales, muchas veces sin infiltracin sistmica. De ellas, la urticaria pigmentosa es la ms comn, seguida del mastocitoma solitario (10%).Cuadro 1. Clasificacin de la mastocitosis de la OMS Variante Mastocitosis cutnea Subvariante Urticaria pigmentosa Urticaria difusa Mastocitoma en piel</p> <p>Las menos frecuentes son la mastocitosis cutnea difusa (mastocitosis ampollosa) y la telangiectasia macular eruptiva persistente.11 De la urticaria pigmentosa se reconocen tres estadios: 1) brote papuloso urticariforme, 2) erupcin maculopapular pigmentada, y 3) fase de involucin progresiva. EPIDEMIOLOGA Es difcil determinar la incidencia y prevalencia de la enfermedad, debido al elevado porcentaje de casos exclusivamente cutneos, sin confirmacin clnica, por estudios de laboratorio e histopatologa. La mayor parte son inadvertidos o mal diagnosticados, como cuadros urticarianos crnicos de origen ignorado, prrigo por insectos o dermatosis inflamatoria inespecfica. La urticaria pigmentosa afecta predominantemente a los nios y en ms de 50% de los casos, el inicio de la enfermedad ocurre antes de los dos aos de edad.12 Es la manifestacin cutnea ms comn de la mastocitosis en nios y adultos.13 Cualquiera de sus formas clnicas es infrecuente, se estima que afecta a 1 por cada 1,000 a 8,000 pacientes nuevos que acuden a consulta dermatolgica.14 Es congnita en 25% de los casos,15 y afecta con mayor frecuencia a individuos de raza blanca, aunque se han descrito en todos los grupos tnicos. Es poco frecuente en pacientes alrgicos16 y su incidencia no se modifica con el gnero;17 sin embargo, algunos estudios reportan leve predominio en el masculino (1.5:1).18 En 70 a 75% de los pacientes de edad peditrica aparece antes de los dos a tres aos de edad (cuadro 2).19 La mastocitosis cutnea indolente es la forma ms frecuente y de stas la urticaria pigmentosa, seguida del mastocitoma.17 Se han tratado de ligar alteraciones en el gen c-kit, pero slo se han identificado las mutaciones en pacientes adultos.20 La mastocitosis es de aparicin espordica; no obstante, se han encontrado casos familiares. FISIOPATOLOGAMastocitos</p> <p>Mastocitosis sistmica indolente</p> <p>Mastocitosis sistmica larvada o quiescente Mastocitosis aislada en la mdula sea Mastocitosis sistmica Mastocitosis sistmica con asociada con otras enferme- leucemia mieloide aguda dades hematolgicas clonales Mastocitosis sistmica con con clulas no mastocticas sndrome mielodisplsico Mastocitosis sistmica con enfermedad mieloproliferativa Mastocitosis sistmica con leucemia mielomonoctica Mastocitosis sistmica con linfoma no Hodgkin Mastocitosis sistmica con sndrome hipereosinoflico Mastocitosis sistmica Mastocitosis sistmica linfaagresiva denoptica con eosinofilia Leucemia de mastocitos Aleucmica Sarcoma de mastocitos Mastocitoma extracutneo</p> <p>Son clulas de tejido conectivo que contienen grnulos con gran cantidad de histamina y heparina; se originan en la mdula sea y expresan marcadores de superficie hematopoyticos, pero no circulan de forma reconocible</p> <p>Revista Alergia Mxico</p> <p>Volumen 56, Nm. 4, julio-agosto, 2009</p> <p>125</p> <p>Prez Elizondo AD y col.</p> <p>Cuadro 2. Edad de inicio de la mastocitosis 15%: congnito 30%: antes de los seis meses de edad 10%: antes de los dos aos de edad 10%: 2 a 15 aos de edad 35%: 20 a 40 aos de edad</p> <p>y maduran en el torrente sanguneo. Se encuentran en la mayor parte de los tejidos del cuerpo, particularmente por debajo de las superficies epiteliales, las cavidades serosas y alrededor de los vasos sanguneos. Tienen dimetro de 5 a 15 , son de forma redonda o fusiforme; en su citoplasma se destacan grnulos (50 a 200 por clula), contienen gran cantidad de corpsculos, lpidos y organelos implicados en el metabolismo del cido araquidnico.21 La mayor concentracin de mastocitos se detecta en las paredes de los alvolos pulmonares, la mucosa nasal, conjuntival, intestinal y en la piel (7,000/ mm3), dispuestos en la dermis superficial.22 Se ha establecido una divisin entre las subpoblaciones de mastocitos, con base en la composicin de las proteasas que producen. Se distinguen los mastocitos que sintetizan slo triptasa (MCT), de los que contienen triptasa, quinasa y otras proteasas (MCTC).23 Los mastocitos de la piel, submucosa intestinal y sinoviales producen casi exclusivamente (90%) triptasa y dependen de los factores de crecimiento linfocitario T para su desarrollo, mientras que los MCTC predominan en las paredes alveolares y en la mucosa intestinal. El fenotipo MCT aumenta localmente durante las reacciones alrgicas y en las infecciones parasitarias; por el contrario, el fenotipo MCTC aumenta en casos de inmunodeficiencia; su funcin principal es promover la angiognesis y la reconstruccin tisular, ms que la proteccin inmunitaria. Ambos fenotipos expresan el receptor FcRI y por ello participan en la reaccin alrgica dependiente de IgE y en las reacciones parasitarias.24 El contenido celular de histamina (3 a 5 pg) es similar en la piel, el pulmn y el intestino; la sntesis de proteoglucanos depende de la localizacin anatmica: la heparina es el proteoglucano predominante en los mastocitos cutneos. Adems, se han establecido diferencias en la degranulacin inducida por estmulos no alrgicos (independientes de IgE) entre los mastocitos cutneos y pulmonares. Slo los primeros se estimulan</p> <p>por neuropptidos: sustancia P, pptido intestinal vasoactivo y morfina. Los mastocitos sensibilizados, cuando se encuentran con un antgeno especfico que es reconocido por el receptor de superficie FcRL, secretan y generan mediadores bioactivos que provocan la inflamacin alrgica. Otras sustancias que pueden activar a los mastocitos son: molculas FceRIII, anafilotoxinas, pequeos pptidos como la sustancia P y el pptido relacionado con la calcitonina; y -quimiocinas, como la protena inflamatoria macrofgica y el pptido quimioatrayente de los monocitos. El mastocito proviene de la clula hematopoytica primitiva pluripotencial CD34+ de la mdula sea y su diferenciacin final tiene lugar en los tejidos, donde maduran por la influencia de factores locales.25 El mastocito tiene receptores de gran afinidad para IgE (FcRI) en sus membranas; durante su activacin, por los receptores de IgE, un antgeno se enlaza con dos molculas de IgE; a esta reaccin sigue una cascada de transduccin que conduce a la liberacin de mediadores. Los mastocitos se han relacionado con procesos alrgicos mediados por IgE, como clulas efectoras, en las reacciones alrgicas agudas, por liberacin de mediadores como la histamina, o de productos rpidamente metabolizados de la oxidacin del cido araquidnico. Tambin, pueden generar y liberar citocinas que resulten en reacciones tardas y otras respuestas inflamatorias crnicas, como el reclutamiento leucocitario, la defensa contra infecciones bacterianas y la expresin de antgenos exgenos a los linfocitos T in vitro. Con estimulacin, los mastocitos son capaces de secretar citocinas proinflamatorias que incluyen: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10, protena inflamatoria de macrfago 1a y 1, protena quimiotctica de macrfago 1 y antgeno-3 activador de clulas T, interfern gamma (INF-), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos, factor de necrosis tumoral (TNF-a) y factor de crecimiento transformante (cuadro 3).26 La accin de la histamina est mediada por los receptores H1 y H2. La estimulacin de los receptores H1 provoca permeabilidad vascular, contraccin del msculo liso, quimiotaxis de neutrfilos y eosinfilos Revista Alergia Mxico</p> <p>126</p> <p>Volumen 56, Nm. 4, julio-agosto, 2009</p> <p>Urticaria pigmentosa</p> <p>Cuadro 3. Principales productos de los mastocitos Mediadores de los granulocitos secretores Histamina Preteoglucanos: heparina, sulfato de condroitina Proteasas: triptasa, quinasa Mediadores lipdicos Prostaglandinas Leucotrienos Factor activador de plaquetas Citocinas TNF-a IL-8</p> <p>e incremento en la sntesis de prostaglandinas. La estimulacin de los receptores H2 induce secrecin de cido gstrico, permeabilidad vascular, disminucin de linfotoxicidad, incremento de la funcin de las clulas T supresoras, inhibicin de la liberacin de histamina mediada por IgE y disminucin de la quimiotaxis de neutrfilos y eosinfilos. Los mediadores del mastocito constituyen factores de crecimiento para distintas clulas. La histamina induce la mitosis de fibroblastos y clulas endoteliales, y estimula la sntesis de colgeno. La heparina funciona como factor de crecimiento angiognico y, tambin, favorece la mitosis de los fibroblastos. Los grnulos mastocitarios contienen gran cantidad de proteasas, entre las que sobresalen la triptasa y quinasa. Ambas se destacan por sus propiedades anticoagulantes. La estimulacin del mastocito provoca la sntesis de mediadores lipdicos: araquidonato y sus metabolitos activos, prostaglandinas y leucotrienos. Las prostaglandinas alteran la contractilidad y permeabilidad vascular, producen broncoconstriccin, inhibicin de la agregacin plaquetaria e inducen prurito y dolor. Los leucotrienos provocan constriccin de las arteriolas y broncoconstriccin. El factor activador de plaquetas produce eritema, edema, prurito, dolor e infiltracin neutroflica cutnea, y tiene funcin importante en la reaccin anafilctica. Los precursores mastocticos circulantes expresan CD34+, receptor tirosin-cinasa trasmembrana ligado a c-kit (CD117). Despus de la migracin a los tejidos, dichos mastocitos inmaduros adoptan su tpica morfologa granular. Revista Alergia Mxico</p> <p>El locus W codifica el protooncogn c-kit, un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas y de la familia de los receptores de tirosin-cinasa.27 El locus S1 codifica el ligando de c-kit, tambin denominado factor de crecimiento de clulas germinales (SCF o KL).28 Las mutaciones de los genes W y S1 afectan de manera importante la estirpe de los mastocitos, lo que indica que el c-kit y el SCF son decisivos en el desarrollo de estas clulas.29 Las interacciones entre c-kit y su ligando SCF afectan la proliferacin, diferenciacin, quimiotaxis y la funcin secretora de los mastocitos humanos.30 Los mastocitos y los basfilos comparten algunas caractersticas, pero tambin tienen numerosas diferencias. Mientras que el factor de crecimiento de clulas germinales es el principal factor de crecimiento para los mastocitos, la IL-3 lo es para los basfilos humanos, que co...</p>