ajuste de curvas métodos de ajuste de curvas: regresión lineal y no lineal fco. javier burguillo...

Ajuste de curvasAjuste de curvas

Métodos de ajuste de curvas: regresión lineal y no lineal

Fco. Javier Burguillo Universidad de Salamanca

Tema 8


Antecedentes Bibliográficos

Diseño de experimentos

Obtención datos, calibrados, etc.

Exploración de datos

Análisis : tests estadísticos, ajuste de curvas

Etapas de una investigación


[S] : 1.2 5.2 6.3 7.2 9.4

v : 4.3 5.4 7.2 8.4 9.5


v

[S]

v = f[S]

Modelo Empírico2c[S]b[S]a v

Modelo Teórico

[S]K

[S]Vv

EPESSE

M

max

En matemáticas: y = f(x)


2cxbx a yPolinomios • Datos sin mucho ruido, curvas suaves• Cuidado porque son demasiado flexibles (hiperajuste)

• Adecuados para datos con ruido en calibración• Subjetividad al elegir el nº de nudos (hiperajuste)

Modelos empíricos (y = f(x))Modelos empíricos (y = f(x))

i)32 dxcxbx (a ysplines Cubic

Nudo 1

Nudo 2

Nudo 3


Ejemplo de ajustes por cubic splines Ejemplo de ajustes por cubic splines (para comparación de curvas: áreas, (para comparación de curvas: áreas,

pendientes...)pendientes...)

Área bajo la curva 1 (B1) = 2.69E+00 Área bajo la curva 2 (B2) = 2.63E+00 Integral |curva1 - curva2| (AA) = 2.62E-01

Porcentaje de diferencias entre las curvas: 100*AA/(B1 + B2) = 4.92 %


En ecuaciones algebraicas

[L] ][M

][MK

[L] ][M

][MK

1

22

0

1 1

+ L + L

K1 K2

)[L]KK [L]K 2(1[L]K2K [L]K

y 2211

2211

fracción de sitios ocupados

0M 1M 2M

En ecuaciones diferenciales

E* + S E*S

E P

etc ...........

[ES*]kdt

d[P]

)[ES*]k(k -[S][E*]kdt

d[ES*]

cat

cat 1- 1

E

Modelos teóricosModelos teóricos

LipasaBinding


Ecuaciones de interés en Biomedicina

[L]KKK..... [L]KK [L]K n(1 [L]KKnK..... [L]K2K [L]K

y

[S] K[S]V

[S] K[S]V

v

e[A]e[A][A]

nn2.....1

2211

nn2.....1

2211

m(2)

max(2)

m(1)

max(1)

t-k2

t-k1

21

)

Decaimientos exponenciales:

Suma de Michaelis-Menten:

Unión de Ligandos a macromoléculas:

Curvas de crecimiento y curvas dosis-respuesta (modelo Logístico):

kxBeA

y

1


Otras ecuaciones algebraicas

Ejemplos :

[A][B] A]KA]K[A][B]V

v :Bi Bi Pong Ping

[S]

K ] I [

1K

[S]Vv :acompetitiv Inhibición

A B

max

I

m

max

[[

De dos variables y varios parámetros :

) .....p ,p ,py, x, ( f ) yx, ( u n21


Ejemplos2cxbxay

-kxAey bxay

(Lineal en variables, lineal en parámetros)

(No lineal en variables, lineal en parámetros)

(No lineal en variables, no lineal en parámetros)

x

Linealidad en las variablesEcuación lineal Ecuación no lineal

y y

x

Linealidad en los parámetrosEcuación lineal Ecuación no lineal

2cxbxay xk-eAy

Concepto de linealidadConcepto de linealidad


Previo: Comparación cualitativa entre la forma de los datos y el tipo de curva a ajustar

1) Ordenada en el origen

(0,0)

CY=f(x)+C

Y=f(x)

(Corrección por línea base)

(bien)

(0,0)

2cxbxay

2cxbxy (mal)

a

[S]K

[S]Vv

M

max

(mal)

21-SI

apM

apmax

[S]K[S]K

[S]Vv

(bien)

2) Maximos, mínimos, puntos de inflexión y asíntotas

Asíntota

(Máximos, mínimos…)


Estimación de los parámetrosEstimación de los parámetros

Optimizar los parámetros que mejor ajustan la ecuación a los datos:

Ecuación no lineal Datos

y = K1 [L] + 2 K1 K2 [L]

2

n ( 1+K1 [L] + 2 K1 K2 [L] 2

y

[L]

y[L]

0.90.60.4

0.10.20.5... ...

Regresión no lineal

Ecuación lineal Datos

y = a + b x + c x2 x

8.45.63.4 .. .

y

123...

y

x

Encontrar los valoresde los parámetrosque mejor ajustanla ecuación a los datos

Regresión lineal


Criterio de ajuste (de una ecuación a unos datos)

residual

residual

residual

residual

Curva suave debida a la ecuación con los parámetros

optimizados

y

x

Minimizar los residuales al cuadrado (Mínimos Cuadrados)

2)),( ii xpf((ySSQ residual


Regresión lineal múltiple

3 32211 xBxBxBCy

(Ecuaciones no lineales en parámetros, por ej. y =Ae-kx)

Regresión no lineal

?...............(

?...............(

))

kk

SSQ)

AA

SSQ)

Ae(yQ SS i-kxi

0

0

2

• No se pueden explicitar los parámetros, solución aproximada.• Métodos iterativos tipo: “Búsqueda” (Random Search) “Gradiente” (Gauss-Newton)

ObjetivosEncontrar las mejores estimas de los parámetros

Cuantificar precisión parámetros usando límites de confianza

Regresión por mínimos cuadradosRegresión por mínimos cuadrados

Regresión lineal simple

(Ecuaciones lineales en los parámetros,por ej. y= a+bx, polinomios en x, ….)

..........bb

SSQ)

.........aa

SSQ)

bxa(ySSQ ii

0...............(

0...............(

))( 2

•Se puede explicitar cada parámetro, solución única, método exacto


Cálculos en regresión lineal (simple y múltiple) usando notación matricial

do exactonica, métoSolución ú

YXXXP

YXPXX)PXY(X

)X)(PXY()PXY(X)(P

(SSQ)

SSQ)PXY)(PXY(

RPXY

UPXY

uxpxpxpxppy

TT

TTT

TT

nn.........

1

3322110

02

00

)(

)(


Regresión lineal simpleRegresión lineal simple

BxCyrecta línea ejemplopor

:nteindependie variableuna Sólo

][73.3157.0 aAbsorbanci Fosfato

p< 0.05 , luego los dos parámetros son significativamente distintos de cero


3 32211 xBxBxBCy :nteindependie variableuna de Más

Regresión lineal múltipleRegresión lineal múltiple


2ii ))x,p((ySSQ

: cuadrado al residuales de Sumatorio

f

22 SS y S

: ajuste del estándar desviación yVarianza

mn

SSQ

Representación de los residuales:

•Test de las rachas•Test de los signos

Residual

-

+0

)y(y

)y(y-1

SSQ

SSQ1 R: ióndeterminac de eCoeficient 2

i

2ii

total

regresión2

(R2 = 0.95 significaría que el modelo explica el 95% de la variabilidad)

Bondad de un ajuste en regresión lineal (Respecto a los residuales)

yy

(Debe de ser pequeño)

(del orden error relativo experimental)


var(pn)....p(n))cov(p(1),

......

var(p2)p(2))cov(p(1),

var(p1)

2-1T SX)(XVAR(P) :covarianza- varianzade Matriz

)pvar( t p :confianza de Límites i)-1 m,-(n i

100p)VAR(p)CV%(p : variaciónde eCoeficient ii i

)p

0-p T :parámetro un dea redundanci de t"" Test

i

i

var(

0 parámetro 0.05 pSi 0 parámetro 0.05 pSi

Bondad de un ajuste en regresión lineal (Respecto a los parámetros) (1/2)

01170560

17001980

56098001

...

...

...

varvar jijipp ppp,pCovρji

Matriz de correlación


1. No existe una solución única, no son métodos exactos

2. Ningún algoritmo garantiza el encontrar el mínimo global. Se puede caer en mínimos locales

3. Lo recomendable es alcanzar un mismo mínimo a partir de diferentes estimas iniciales de los parámetros

Parámetro 1Parámetro 2

SS

Q

Mínimo localMínimo global

Regresión no lineal: Métodos iterativos, mínimo global y mínimos locales

Ecuación no linealxk-eAy


Algoritmos iterativos en regresión no lineal

p

p

x x x x x

x x x

x

xx

xxx

x

x

x

x xx x

“De búsqueda (Random Search)”

Importancia de las estimas iniciales de los parámetros: límite inferior, valor inicial, límite superior (1, 100, 10000)

“Gradiente” (Gauss-Newton, Marquardt)

p

p

u

u

WSSQ

iiii upp 1


• Los parámetros se obtienen por métodos aproximados (iterativos)

• No obstante se toma como válida la estadística de la regresión lineal ( sólo cierto en condiciones asintóticas de ) n

• Hincapié: la estadística asociada a la regresión no lineal se suele interpretar de una manera más flexible que en la regresión lineal (por ejemplo se admiten coeficientes de variación de los parámetros de hasta el 50%)

Bondad de un ajuste en regresión no-lineal


)pvar( t p :confianza de Límites j) m,-(n j

100p)VAR(p)CV(p : variaciónde eCoeficient jj j

)p

0-pT :parámetro un dea redundanci de t"" Test

jvar(

Estadística asociada a la regresión no linealEstadística asociada a la regresión no lineal

0.05)(p 0parámetro

0.05),(ctTSi

0.05)(p 0parámetro

0.05),(ctTSi

En resumen, lo mismo que en lineal pero con mayor flexibilidad:

(n = nº puntos, m = nº parámetros)


1) Es necesario comparar la bondad de los 2 ajustes rivales:

SSQ, R2, distribución residuales, test de las rachas,

límites de confianza de los parámetros..etc2) Se debe aplicar el test “F”:

22

1221

m-nSSQ

mmSSQSSQF

2 modeloacepta se

0.05)(c 21FFSi ,,

1 modeloacepta se

0.05),,(c 21FFSi

En Ciencias Experimentales lo habitual es que se dude entre modelos alternativos dentro de una secuencia:

]S[K

]S[V.........

]S[K

]S[V

]S[K

]S[Vv

)n(M

)n(max

)2(M

)2(max

)1(M

)1(max

Discriminación entre modelosDiscriminación entre modelosAnálisis de datos Análisis de datos (Ajuste de curvas)(Ajuste de curvas)

Estadístico


Discriminación por superposición de ajustes

(Basado en Bardsley 2011, SIMFIT statistical package)


Superposición de ajustes en otros espacios


Regresión con pesos estadísticos

(estas varianzas se determinan a partir de réplicas)

2is

• El criterio de optimización es ahora :

2ii

2i ))x,p()(ys(1WSSQ f

(weighted sum of squares)

• La última suposición no se suele cumplir y hay que “normalizar” los residuales con un factor llamado “peso estadístico”:

2ii sw 1

(weight)

• El error en la respuesta es aditivo : yi = f ( p , xi ) + ui

• Todos los errores (ui, u j , ... ) siguen una distribución normal de media cero y varianza constante (todas las medidas tienen la misma precisión )

• El criterio de mínimos cuadrados asume que:• La variable x no tiene error

• Los errores u i y u j son independientes


Ajustar siempre ecuaciones directas y nunca transformaciones lineales

Conclusión: Lo ortodoxo para determinar parámetros es la regresión no lineal con pesos estadísticos a la ecuación directa

Ecuación Michaelis-Menten

]S[K

]S[Vv

M

max

)(vVAR

1w

ii

Linealización Lineweaver -Burk

]S[

1

V

K

V

1

v

1

max

M

max

)v1(VAR

1w

ii

4i

i

i v)(vVAR

)v1(VAR pero

)i

4i

i (vVARv

w


Ejemplo de regresión no lineal con SIMFIT

Con una preparación enzimática de dos isoenzimas se realizó el siguiente estudio: 8 puntos experimentales, en el margen de concentraciones de 0.05 a 50 mM, espaciados logarítmicamente y realizándose 5 réplicas por punto (40 datos en total).

[S] v s0.050 0.0530 0.0006

0.050 0.0531 0.0006

0.050 0.0523 0.0006

0.050 0.0522 0.0006

0.050 0.0520 0.0006

….. ….. …..

50.0 1.73 0.06

50.0 1.86 0.06

50.0 1.86 0.06

50.0 1.77 0.06

50.0 1.76 0.06

¿Tienen las 2 isoenzimas la misma Vmax y Km?

]S[K]S[V

]S[K]S[V

v)2(m

)2(max

)1(m

)1(max

2ii s1w

2),( ii2i Sp)(vs(1WSSQ f


Ajuste a 1 Función de Michaelis-Menten Iteración WSSQ (1:1) 0 3.627E+04 1 7.945E+03 14 1.308E+03 Búsqueda 1 terminada (Sigma = 1.00) 43 1.131E+03 46 6.811E+02 61 6.444E+02 Búsqueda local terminada (Sigma = 0.10, 0.20) WSSQ antes de la búsqueda = 3.627E+04 WSSQ después de la búsqueda = 6.444E+02 Estimas iniciales de los parámetros Vmax(1) = 1.609E+00 Km(1) = 1.669E+00 WSSQ antes del ajuste = 6.444E+02 WSSQ después del ajuste = 2.428E+02 Nº Parámetro Valor Err. estánd. ...Lím.conf.95%.. p 1 Vmax(1) 1.617E+00 2.90E-02 1.56E+00 1.68E+00 0.000 2 Km(1) 1.525E+00 3.68E-02 1.45E+00 1.60E+00 0.000

Algoritmo Búsqueda al azar

Algoritmo Cuasi-Newton

)p

p-0 T :aredundanci

i

i

var(

(p<0.05)


Matriz de correlación de los parámetros 1.000 0.876 1.000 Var.indep. Err.estánd. Var.dep. Teoría Residuales Resids.pond. 5.000E-02 6.381E-04 5.295E-02 5.133E-02 1.618E-03 2.536E+00 5.000E-02 6.381E-04 5.309E-02 5.133E-02 1.759E-03 2.757E+00 5.000E-02 6.381E-04 5.226E-02 5.133E-02 9.279E-04 1.454E+00 5.000E-02 6.381E-04 5.219E-02 5.133E-02 8.599E-04 1.348E+00 5.000E-02 6.381E-04 5.151E-02 5.133E-02 1.809E-04 2.836E-01

......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... ......... .........

5.000E+01 5.995E-02 1.729E+00 1.569E+00 1.600E-01 2.669E+00* 5.000E+01 5.995E-02 1.865E+00 1.569E+00 2.958E-01 4.934E+00** 5.000E+01 5.995E-02 1.855E+00 1.569E+00 2.865E-01 4.779E+00** 5.000E+01 5.995E-02 1.773E+00 1.569E+00 2.041E-01 3.404E+00** 5.000E+01 5.995E-02 1.763E+00 1.569E+00 1.937E-01 3.231E+00**

(Err.rel.resid.: ****** >160%,***** >80%,**** >40%,*** >20%,** >10%,* >5%)

si

yexp. yajus. yexp.- yajus.


Tabla de análisis global de los residuales (importante)Análisis de ResidualesAnálisis de residuales: WSSQ = 2.428E+02P(Ji-cuadrado >= WSSQ) = 0.000 Rechazar al 1% significanciaR-cuadrado, cc(teoría-datos)^2 = 0.982Mayor err. rel. en residuales = 17.23 %Menor err. rel. en residuales = 0.35 %Media de err.rel. en residuales = 5.66 %Residuales con err.rel. 10-20 % = 15.00 %Residuales con err.rel. 20-40 % = 0.00 %Residuales con err.rel. 40-80 % = 0.00 %Residuales con err.rel. > 80 % = 0.00 %Número residuales < 0 (m) = 21Número residuales > 0 (n) = 19Número de rachas observadas (r) = 7P(rachas =< r , dados m y n) = 0.000 Rechazar al 1% significanciaValor en cola inferior al 5% = 15Valor en cola inferior al 1% = 13P(rachas =< r , asumiendo m+n) = 0.000P(signos =< menor nº observado) = 0.875Estadístico de Durbin-Watson = 0.250 <1.5 (correlación valores +)W de Shapiro-Wilks (resid.pond.) = 0.974Nivel de significancia de W = 0.476Test AIC de Akaike (SC Schwarz) = 2.237E+02 ( 2.234E+02)Veredicto sobre bondad ajuste: bueno

Test 2 (p < 0.01)

weighted sum of squares

Test rachas (p < 0.01)

cualitativo (poco valor)


Hay 7 rachas (pocas para 40 residuales), eso significa un ajuste “sesgado” (los residuales debieran estar al azar y no en “racimos”)


Entra automáticamente el ajuste a 2 Michaelis-Menten Iteración WSSQ (2:2) 0 3.627E+04 1 1.045E+04 7 3.393E+03 21 1.262E+03 30 8.976E+02 143 5.505E+02 Búsqueda 1 terminada (Sigma = 1.00) 185 5.462E+02 195 4.145E+02 202 3.354E+02 222 2.044E+02 Búsqueda local terminada (Sigma = 0.10, 0.20) Para la búsqueda al azar 2:2 Nº de mejoras en 320 ciclos = 9 WSSQ antes de la búsqueda = 3.627E+04 WSSQ después de la búsqueda = 2.044E+02 Estimas iniciales de los parámetros Vmax(1) = 1.530E+00 Vmax(2) = 6.222E-01 Km(1) = 1.500E+00 Km(2) = 1.091E+02 WSSQ antes del ajuste = 2.044E+02 WSSQ después del ajuste = 3.442E+01 Ajuste 2:2 Función de Michaelis-Menten Nº Parámetro Valor Err. estánd. ...Lím.conf.95%.. p 1 Vmax(1) 9.317E-01 6.70E-02 7.96E-01 1.07E+00 0.000 2 Vmax(2) 1.033E+00 8.81E-02 8.55E-01 1.21E+00 0.000 3 Km(1) 9.823E+00 2.39E+00 4.97E+00 1.47E+01 0.000 4 Km(2) 1.033E+00 6.43E-02 9.03E-01 1.16E+00 0.000

Algoritmo búsqueda al azar

Algoritmo Cuasi-Newton

Las 4 “p” son < 0.05 , parámetros distintos “0”


Matriz de correlación de los parámetros 1.000-0.834 1.000 0.990-0.869 1.000 0.930-0.593 0.882 1.000 Var.indep. Err.estánd. Var.dep. Teoría Residuales Resids.pond. 5.000E-02 6.381E-04 5.295E-02 5.242E-02 5.310E-04 8.322E-01 5.000E-02 6.381E-04 5.309E-02 5.242E-02 6.720E-04 1.053E+00 5.000E-02 6.381E-04 5.226E-02 5.242E-02 -1.590E-04 -2.491E-01 5.000E-02 6.381E-04 5.219E-02 5.242E-02 -2.270E-04 -3.557E-01 5.000E-02 6.381E-04 5.151E-02 5.242E-02 -9.060E-04 -1.420E+00 ....... ...... ....... ...... ....... ...... ....... ...... ....... ...... ....... ...... 5.000E+01 5.995E-02 1.729E+00 1.791E+00 -6.235E-02 -1.040E+00 5.000E+01 5.995E-02 1.865E+00 1.791E+00 7.345E-02 1.225E+00 5.000E+01 5.995E-02 1.855E+00 1.791E+00 6.415E-02 1.070E+00 5.000E+01 5.995E-02 1.773E+00 1.791E+00 -1.825E-02 -3.044E-01 5.000E+01 5.995E-02 1.763E+00 1.791E+00 -2.865E-02 -4.779E-01

(Err.rel.resid.: ****** >160%,***** >80%,**** >40%,*** >20%,** >10%,* >5%)

Residuales


Análisis global de los residuales para 2 Michaelis-Menten Análisis de ResidualesAnálisis de residuales: WSSQ = 3.442E+01P(Ji-cuadrado >= WSSQ) = 0.544R-cuadrado, cc(teoría-datos)^2 = 0.998Mayor err. rel. en residuales = 6.64 %Menor err. rel. en residuales = 0.21 %Media de err.rel. en residuales = 1.96 %Residuales con err.rel. 10-20 % = 0.00 %Residuales con err.rel. 20-40 % = 0.00 %Residuales con err.rel. 40-80 % = 0.00 %Residuales con err.rel. > 80 % = 0.00 %Número residuales < 0 (m) = 21Número residuales > 0 (n) = 19Número de rachas observadas (r) = 18P(rachas =< r , dados m y n) = 0.217Valor en cola inferior al 5% = 15Valor en cola inferior al 1% = 13P(rachas =< r , asumiendo m+n) = 0.261P(signos =< menor nº observado) = 0.875Estadístico de Durbin-Watson = 2.019W de Shapiro-Wilks (resid.pond.) = 0.982Nivel de significancia de W = 0.776Test AIC de Akaike (SC Schwarz) = 1.495E+02 ( 1.489E+02)Veredicto sobre bondad ajuste: increible

(disminuyó (antes 2.43E+02))Test 2 (buen ajuste p > 0.05)

(disminuyó (antes 5.66 %))

(aumentó (antes 7 ))(test rachas (buen ajuste ( p > 0.05 ))


Los residuales están más al azar (18 rachas frente a 7 de antes). El ajuste no está sesgado (es mejor ajuste)


Resultados del test F WSSQ previo = 2.428E+02WSSQ actual = 3.442E+01Nº parámetros previos = 2Nº parámetros actuales = 4Nº de valores x = 40Akaike AIC previo = 2.237E+02Akaike AIC actual = 1.495E+02Schwarz SC previo = 2.234E+02Schwarz SC actual = 1.489E+02Mallows Cp (Cp/M1) = 2.180E+02 ( 1.090E+02)Grad. lib. numerador = 2Grad. lib. denominador = 36Estadístico F (EF) = 1.090E+02P(F >= EF) = 0.0000P(F =< EF) = 1.0000Cola superior al 5% = 3.259E+00Cola superior al 1% = 5.248E+00 Conclusión basada en el test FRechace el modelo previo al 1% de significancia.Existe un gran fundamento para los parámetros extra.Acepte tentativamente el modelo actual de ajuste.

(disminuye, pero hay que probar que es significativo )

(p < 0.05, la disminución en WSSQ es significativa )

(Cp/M1 > 1 rechazar modelo previo )

(disminuye AIC, rechazar modelo previo)

Discriminación estadística entre los 2 modelos rivales


Ejemplo: Curvas Dosis-RespuestaEjemplo: Curvas Dosis-RespuestaAnálisis de datos Análisis de datos (Ajuste de curvas)(Ajuste de curvas)

Parámetro Valor Error est. ..95% conf. lim. .. A 9.989E-01 7.86E-03 9.83E-01 1.01E+00 B 9.890E+00 3.33E-01 9.21E+00 1.06E+01 k 9.881E-01 2.68E-02 9.33E-01 1.04E+00

Parámetro Valor Error est. ..95% conf. lim. ..C(50%) 2.319E+00 4.51E-02 2.23E+00 2.41E+00

kxBeA

y

1



Diferencia entre curvas de 2 tratamientosDiferencia entre curvas de 2 tratamientos

Test t con varianzas distintas para H0: CE50_1 = CE50_2================================================================== estimado err.est. ...95% lim.conf. ... npts npar 2.319E+00 4.510E-02 2.227E+00 2.411E+00 33 3 1.961E+00 1.710E-02 1.926E+00 1.996E+00 33 3 C (test t corregido) = 7.422E+00 Grados de libertad = 38 P(t=<-|C|) + P(t>=|C|) = 0.0000 Reject H0 at 1% sig.level

Test Mahalanobis Ji-cuadrado=====================================================Q = (A-B)^T(Ca+Cb)^(-1)(A-B) = 2.806E+03Nº grados de libertad = 3Prob.(Ji-cuadr. >= Q) = 0.0000

Test t entre parámetros para 2 tratamientos(A,B) con covarianzas (Ca,Cb).====================================================== Param. A B A - B p 1 1.397E+00 9.989E-01 3.981E-01 0.9750 2 1.295E+01 9.890E+00 3.060E+00 0.0000 ***** 3 1.306E+00 9.881E-01 3.179E-01 0.3781

(A)

(B)(k)

AoTratamient

kxBeA

y

1

BoTratamient

kyBAparametros ,

Ojo: aquí A y B significan los tratamientos


Ecuación:

Ajuste a ecuaciones de 2 variables

[S]

K]I[

1K

[S]Vv :acompetitiv Inhibición

I

m

max

Datos:

Inhibidor :

Sustrato :

velocidad :

1 1 1 1 2 2 2 2 .......

5.2 6.3 7.1 9.1 3.2 5.2 6.4 7.5 ........

2 4 6 8 2 4 6 8 ......


Superficie ajustada

[S]

K]I[

1K

[S]Vv

I

m

max


•No es válido el criterio de los mínimos cuadrados. Los ajustes se harán ahora por el método de “máxima verosimilitud”.

•Los errores en “y” no siguen una distribución normal sino una distribución binomial, de Poisson etc.

•Existe una función predictora que es función lineal de las variables:

.....312210 XaXaXaa Distribución de Poisson:

Logaritmo

Recíproco

Regr. Lineal generalizadaRegr. Lineal generalizadaAnálisis de datos Análisis de datos (Ajuste de curvas)(Ajuste de curvas)

Distribución Binomial:

f. Logística

f. probit


.....)(

)(log 3122110

11

1XaXaXaa

p

pe

y(i) 1=vivo0=muerto

variables: X1 , X2 , X3 ,...... p(1) = probabilidad de que y = 1

• La aplicación importante es estimar p(1) para un caso nuevo del que se conocen X1, , X2, , X3, ….

Lep

11

)1( (ej: p(1) = 0.73 de sobrevivir)

Ej: Regr. logística binariaEj: Regr. logística binariaAnálisis de datos Análisis de datos (Ajuste de curvas)(Ajuste de curvas)

L


N(i) = nº animales, y(i) =nº muertos, pi = y(i)/N(i), X(i) = concentración de tóxico

Ejemplo. : DL50 porEjemplo. : DL50 por regresión logística, regresión logística, probit o log-log complementarioprobit o log-log complementario

Se ajustan: Función Logística, función probit o log-log complementario

DL50 = 4.66 (IC95%: 3.63-5.68)

Función logística

Xaap

pe 10

1

log


Modelos en ecuaciones diferencialesModelos en ecuaciones diferenciales

Ecuaciones diferenciales simultáneas

(varias variables dependientes)

Susceptibles

Ejemplo : Epidemia

Infectados Recuperados k1 k2

d S

dt= k1 . S . I

d I

dt= k1 . S . I – k2 . I

d R

dt= k2 . I

Integran numéricamente (Adams, Gear)

S I R


Ejemplo: Modelos en ecuaciones diferencialesEjemplo: Modelos en ecuaciones diferenciales

Suscept.

d S

dt= k1 . S . I

Infect. Recup. k1 k2

d I

dt= k1 . S . I – k2 . I

d R

dt= k2 . I

Ejemplo : Epidemia



Suscept.

d S

dt= k1 . S . I

Infect. Recup. k1 k2

d I

dt= k1 . S . I – k2 . I

d R

dt= k2 . I

Ejemplo : Epidemia

Ejemplo de modelos en ecuaciones diferencialesEjemplo de modelos en ecuaciones diferenciales

Condiciones iniciales: S0 , I0 y R0

k1 y k2


Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier: Probabilidad de que un sujeto viva más allá de un tiempo “t” (KMS(t)).

Análisis de supervivenciaAnálisis de supervivenciaTécnicas especialesTécnicas especiales

Censurado significa que a ese tiempo el sujeto se ha perdido o estaba vivo, se denota con + .

S(t) en KMS(t) significa función de supervivencia y es la probabilidad de que un sujeto sobreviva más allá de un tiempo determinado.


Cálculos curvas supervivencia Kaplan-MeierCálculos curvas supervivencia Kaplan-Meier

Fármaco: tiempo, muere o vive Placebo: tiempo, muere o viveEnsayo Tiempo

(meses)Nº sobreviven (intervalo)

Nº mueren

S(t)(Superv. Acumulada)

Fármaco 0 10 0 1

Fármaco 5 10 1 1x(9/10) = 0.90

Fármaco 10 9 1 0.9x(8/9)=0.8

Fármaco 15 8 1 0.80x(7/8)=0.70

Fármaco 20 7 0 0.70x(7/7)=0.70

Placebo 0 10 0 1

Placebo 3 10 1 1x(9/10) = 0.9

Placebo 5 9 1 0.9x(8/9)=0.8

Placebo 7 8 1 0.80x(7/8)=0.70

Placebo 8 7 0 0.70x(7/7)=0.70


Formato curvas Kaplan Meier en SIMFITFormato curvas Kaplan Meier en SIMFIT

Códigos :

0 = muere

1= censurado (perdido o sobrevive) Ensayo Tiempo (meses)

Código (0 ó 1)

Frecuencia

Fármaco 5 0 1

Fármaco 10 0 1

Fármaco 15 0 1

Fármaco 20 1 7

Placebo 3 0 1

Placebo 5 0 1

Placebo 7 0 1

Placebo 8 1 7



Curvas del ejemplo sencillo anteriorCurvas del ejemplo sencillo anterior



En la práctica las curvas son con más datosEn la práctica las curvas son con más datos

Fármaco

Placebo


Test Mantel-Haenszel (log-Rank test)

QMH=16.79

(p<0.01)

(supervivencia

diferente)

Comparación de curvas de supervivenciaComparación de curvas de supervivencia

Fármaco

Placebo

ajuste de curvas métodos de ajuste de curvas: regresión lineal y no lineal fco. javier burguillo...

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