CAPÍTULO 46

Efeitos dos Anestésicos LocaisSobre a Coagulação

Leonardo Teixeira Domingues Duarte*

* Anestesiologista da Rede Sarah de Hospitais de ReabilitaçãoTítulo Superior em AnestesiologiaCo-Responsável CET/SBA Hospital Regional da Asa NorteMembro do Comitê de Anestesia Loco-Regional da SBA

Introdução

Os anestésicos locais (AL), além de sua capacidade de bloquear canais de sódio, tambémexercem efeitos sobre outros sistemas. Apesar do uso cotidiano dos AL ter a finalidade de produzirbloqueios nervosos, diferentes estudos mostram que esses agentes também possuem uma grandevariedade de outros efeitos relacionados com suas ações sobre as membranas celulares. Dessaforma, os AL exercem suas ações sobre as membranas de células excitáveis e células não-excitáveis.Enquanto está bem estabelecido que o bloqueio nervoso produzido pelos AL é secundário à suainteração com canais de sódio e conseqüente bloqueio da excitabilidade da membrana nervosa,existem ainda dados que sugerem que os AL também afetam canais de potássio e de cálcio, e agemem mecanismos intracelulares.1 As concentrações de AL necessárias para produzirem esses efeitossão menores que aquelas necessárias para a inibição dos canais de sódio.2 Como conseqüência,concentrações de AL suficientes para bloquearem canais de sódio também afetam outros sistemascelulares.

O trauma cirúrgico induz uma resposta de inflamação sistêmica acompanhada por um estadode hipercoagulabilidade. A magnitude dessas respostas é proporcional à intensidade do trauma.Diversos mediadores inflamatórios liberados em resposta ao trauma cirúrgico são potentes agregantesplaquetários, e induzem trombose e vasoconstricção.

O uso da anestesia e analgesia peridural está associado a significativa redução da incidênciade trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) após a cirurgia.3-6 Aanestesia peridural exerce efeitos protetores sobre o sistema da coagulação ao prevenir o estado

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de hipercoagulabilidade perioperatória.7 Esses achados encontram suporte na revisão sistemáticaque demonstrou redução de 44% na incidência de trombose, e de 55% na ocorrência de TEPquando o bloqueio neuraxial foi usado para cirurgia.3 Todavia, os mecanismos que estão por trásdesse efeito ainda não são conhecidos. Efeitos semelhantes ocorrem quando AL são infundidospela via venosa,8 de forma que é difícil diferenciar os efeitos diretos exercidos pelos AL daquelesexercidos pelo bloqueio peridural. Os AL, em concentrações semelhantes às atingidas no sanguequando da administração venosa ou peridural (1-10µM), inibem a via de sinalização do tromboxanoA

2 (TX A

2) em modelo recombinante com interferência sobre a agregação plaquetária o que pode

explicar, em parte, as ações antitrombóticas da analgesia peridural e infusão venosa de AL.9

Diferentes estudos mostram que os AL exercem efeitos anti-inflamatórios e anti-trombóticos.Estudos clínicos mostraram redução da ocorrência de TVP,8;10 e inibição da agregaçãoplaquetária.11;11-13 Em animais, houve inibição da formação do trombo em ratos;14 e atividade anti-trombótica em cães.15 Estudos in vitro demonstraram inibição da agregação plaquetária através dobloqueio do influxo de cálcio ou da mobilização das reservas intracelulares de cálcio nas plaquetas;1

prolongamento do tempo de coagulação ativado (TCA);16 e modificação de parâmetros dotromboelastograma (TEG).16

Foi postulado que o AL presente no espaço peridural reduz a eficácia do tampão sangüíneoprofilático.17 É também possível que os AL nas concentrações plasmáticas atingidas após adminis-tração peridural possa aumentar o efeito anticoagulante de outras drogas usadas no períodoperioperatório.18

Todavia, ainda existem contradições tais como a necessidade de concentrações maiores queaquelas usadas clinicamente. Diferentes autores demonstraram uma inibição concentração-depen-dente da função plaquetária pelos AL tipo amida.5;21 A inibição da agregação plaquetária pelabupivacaína e lidocaína ocorreu em concentrações maiores que aquelas associadas com a anestesiaperidural usando doses clinicamente apropriadas de cada agente.5

Efeitos da anestesia peridural

As cirurgias de grande porte se associam a um estado hipercoagulável e pró-inflamatório quese extende pelo período pós-operatório. Esse estado é resultante da liberação local de múltiplassubstâncias (substância P, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, etc) originadas a partir do ácidoaracdônico e/ou liberadas pelas terminações nevosas aferentes.22 Além dessa resposta local, oestresse cirúrgico estimula a atividade autônoma simpática com secreção de noradrenalina. Ambasas respostas – liberação de hormônios neuroendócrinos e de transmissores locais – são mecanis-mos importantes para a cicatrização e recuperação pós-operatória. Todavia, a hipercoagulabilidadeconseqüente (especialmente após cirurgia vascular) pode se associar a eventos tromboembólicos ede vaso-oclusão.23;24 São características do período pós-operatório, o aumento dos níveis de fato-res da coagulação,25 redução dos níveis e maior inativação dos inibidores endógenos da coagula-ção (proteína C e antitrombina),26 aumento da reatividade das plaquetas,27 e limitação da fibrinólise.28

O controle da dor pós-operatória através da anestesia regional é um importante instrumentopara reduzir o estresse peri-operatório.3 A anestesia e analgesia peridural, quando comparadas àanestesia geral, se associam a incidências menores de oclusão de enxertos vasculares e de compli-cações trombo-embólicas, juntamente com uma menor alteração do sistema de coagulação12;24;24;29

Marcadores que refletem a resposta humoral ao estresse (angiotensina, catecolaminas, ACTH, TXA

2, e ADH) têm sua liberação diminuída pela anestesia peridural,30 mas não pela anestesia geral.31

Esses mediadores causam a ativação de plaquetas,32;33 e, dessa forma, a anestesia regional pode

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interferir indiretamente na agregação plaquetária. A cirurgia e a anestesia podem modular a respostada hemostasia durante e após a cirurgia. A agregação plaquetária é aumentada por maiores concen-trações de adrenalina na circulação,34 mas os hormônios do estresse não modulam a fibrinólise,35

apesar das alterações no fluxo sangüíneo induzidas pela hiperatividade simpática poderem afetar aliberação de proteínas fibrinolíticas.

Na cirurgia vascular periférica, as plaquetas são ativadas durante a cirurgia, mantendo umestado de hiperagregação plaquetária36 e de hipercoagulabilidade nos primeiros dias pós-operató-rios como observado por Tuman e cols.24 usando a TEG.

As oclusões dos enxertos vasculares, precoces ou tardias, dependem de diversos fatores,mas têm em comum a ativação dos sistemas da coagulação com as plaquetas exercendo um papelcentral. O uso de plaquetas marcadas mostrou haver um depósito de plaquetas sobre a superfícieluminal do enxerto nas primeiras horas após a cirurgia.37 Nesse processo, as plaquetas são ativadase formam agregados. Dessa maneira, a adoção de técnicas anestésicas que diminuam a agregaçãoplaquetária, juntamente com terapias anti-plaquetárias, serão medidas importantes para assegurar apatência do enxerto.

Grande número de evidências clínicas indica que a administração de AL via peridural atenuao estado hipercoagulável pós-operatório e pode diminuir a incidência de eventos trombóticos.11;23;23;24

A anestesia peridural, quando comparada à anestesia geral, reduz a incidência de complicaçõestromboembólicas após cirurgias associadas a alto risco de TVP.10;24;38 Todavia, a explicação paraesse fenômeno permanece incompleta. Foi atribuído, tanto à melhora das condições reológicasassociadas ao bloqueio simpático, quanto à inibição direta do sistema da coagulação e agregaçãoplaquetária pelos AL.

A anestesia peridural reduz as perdas sangüíneas intra e pós-operatórias, e exerce efeitospositivos sobre os três componentes da tríade de Virchow – fluxo sangüíneo, o próprio sangue, e oendotélio vascular. Em comparação à anestesia geral seguida de analgesia pós-operatória parenteralcom opióides, a anestesia e analgesia peridural proporcionam uma fibrinólise aumentada,6;12;39;40

menor ativação do fator VIII,12 fluxo sangüíneo acelerado nos membros inferiores,41 juntamentecom um efeito anti-agregante plaquetário.7;11;13;19;36;42

Modig e cols.43;44 relataram alterações hemodinâmicas benéficas em pacientes submetidos aanestesia regional. Todavia, apenas o bloqueio simpático não é suficiente para explicar as altera-ções observadas na coagulação. Cooke e cols.8 demonstraram que a administração intravenosa delidocaína (concentração plasmática de 2 a 3 µg.mL-1) causou uma redução na incidência de TVPem pacientes submetidos a artroplastia total do quadril, indicando que o bloqueio simpático não énecessário para o efeito. Niemi e cols.45 compararam a anestesia peridural hipotensiva e araquianestesia em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril e verificaram menorsangramento, maior atividade de protrombina, e maiores concentrações de D-dímero no grupotratado com anestesia peridural. Como as duas técnicas induzem bloqueio simpático, mas produ-zem diferentes níveis plasmáticos de AL, os achados podem ser parcialmente explicados por umaação direta dos AL sobre leucócitos, plaquetas, proteínas plasmáticas, e sobre interações entrediferentes células sangüíneas e células endoteliais.

Todavia, estudos in vitro mostram que as concentrações de AL atingidas no plasma durante ouso clínico da anestesia peridural não afetam a função plaquetária. Borg e Modig,5 e outros auto-res13 relataram efeitos sobre a hemostasia primária, mas as concentrações necessárias para inibir aagregação paquetária foram muito maiores que os picos de concentração plasmática que ocorremin vivo.5;13;46 Diversos mecanismos podem explicar essa discrepância entre os estudos in vitro e invivo e serão abordados mais à frente nesse texto.

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1. Efeitos sobre a Agregação Plaquetária:

Naesh e cols.36 avaliaram os efeitos da técnica anestésica e de analgesia pós-operatóriasobre a função plaquetária na cirurgia vascular dos membros inferiores. Os autores compararam aanestesia geral com analgesia pós-operatória com opióides pela via intramuscular, com a anestesiaperidural que foi prolongada pelo período pós-operatório para analgesia. O parâmetro estudadoda função plaquetária foi o limiar de agregação plaquetária induzida pelo ADP. No grupo querecebeu anestesia geral, o limiar de agregação sofreu queda significativa nos dois primeiros diaspós-operatórios. No grupo anestesia / analgesia peridural, o limiar de agregação sofreu aumentosignificativo, mantendo-se elevado até o primeiro dia pós-operatório. (Figura I)

Figura I - Comparação do efeito da técnica de anestesia e analgesia pós-operatória sobrea agregação plaquetária. Adaptado de Naesh et al.36 (* P < 0,05)

Hollmann e cols.7 determinaram se o uso da anestesia peridural com lidocaína, em compara-ção à anestesia geral, afeta o grau de hipercoagulabilidade imediatamente após cirurgias ortopédi-cas de grande porte (artroplastias de joelho e qaudril). Os autores usaram um método de avaliaçãoda formação do coágulo que permite a avaliação separada da cascata da coagulação (TC – Tempode coagulação) e da função plaquetária (THP – Tempo de hemostasia mediado pelas plaquetas - eFTIC – Formação de trombo induzido pelo colágeno). No grupo de pacientes que recebeu anestesiageral, os autores demonstraram a existência de um estado de hipercoagulação. Em pacientes trata-dos com anestesia peridural, houve prevenção da hipercoagulabilidade sem diferenças entre paci-entes submetidos a artroplastias do quadril ou do joelho. (Figura II)

Henny e cols.11 estudaram os efeitos da anestesia peridural com bupivacaína e da anestesiageral sobre a coagulação em pacientes submetidos a ressecção transuretral da próstata. Houve umefeito inibitório significativo sobre a agregação plaquetária no grupo peridural. Os dois grupos,entretanto, foram semelhantes nos efeitos sobre parâmetos da coagulação e fibrinólise. Odoom ecols.13 determinaram que a função plaquetária não se alterou no momento do pico de concentraçãoplasmática de bupivacaína administrada via peridural. Ao contrário, entretanto, houve redução sig-nificativa da agregação plaquetária 1 e 3 horas após a administração do AL quando as concentra-ções plasmáticas de bupivacaína eram consideravelmente menores que aquelas necessárias para

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Figura II - Comparação dos efeitos da anestesia geral e peridural sobre a coagulação e agregaçãoplaquetária em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte. Adaptado de Hollmannet al.7 (* P < 0,05) (TC – Tempo de coagulação; THP – Tempo de hemostasia mediado pelasplaquetas, e FTIC – Formação de trombo induzido pelo colágeno)

produzir inibição semelhante in vitro. Esse efeito pode ser devido, em parte, à atenuação da res-posta ao estresse exercido pela anestesia peridural, já que, após anestesia geral, esse efeito inibitó-rio sobre as plaquetas não ocorre.11

2. Efeitos sobre a Coagulação e Fibrinólise:

Tuman et al.24 compararam os efeitos da anestesia / analgesia peridural e da anestesia geralsobre a coagulação em pacientes submetidos a cirurgia vascular dos membros inferiores. A análisepelo TEG mostrou que os pacientes que receberam anestesia geral estavam hipercoaguláveis noperíodo pós-operatório, enquanto os que receberam analgesia peridural mostraram diminuição doângulo α (taxa de formação do coágulo) e da amplitude máxima (AM) (força do coágulo de fibrina).Esses achados se associaram, clinicamente, a uma menor ocorrência de eventos trombóticos pós-operatórios, e de complicações cardiovasculares e infecciosas.

Niemi e cols.45 compararam a influência da anestesia peridural hipotensiva e da raquianestesiasobre a coagulação e fibrinólise nos períodos intra e pós-operatório de pacientes submetidos aartroplastia total do quadril. As variações na concentração do ativador do plasminogênio tecidual(t-PA) foram maiores no grupo raquianestesia na manhã seguinte à cirurgia. A variação na atividadedo inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) não diferiu entre os grupos. As concentrações deD-dímero foram significativamente maiores no grupo raquianestesia desde o final da cirurgia até amanhã seguinte. Os pacientes que receberam anestesia peridural hipotensiva apresentaram maioratividade de protrombina (TP) no período pós-operatório, provavelmente por terem sofrido menorconsumo de fatores da coagulação, como refletido no menor aumento da concentração de D-dímero. A função da coagulação foi, então, melhor preservada pela anestesia peridural hipotensivado que pela raquianestesia. Esse efeito foi, pelo menos em parte, devido ao menor sangramento,menor diluição dos fatores da coagulação, e menor ativação da fibrinólise.

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Efeitos Diretos dos Anestésicos Locais

Os AL tipo amida mostraram inibir a função plaquetária e a coagulação.5;11;16;21;46-48 A agre-gação plaquetária é inibida por um efeito sobre o fluxo de cálcio citoplasmático.5;11;21 A bupivacaínainibe a sinalização exercida pela TX A

2 na agregação plaquetária.16 A lidocaína produz uma fibrinólise

anormal in vitro de forma concentração-dependente.49 A lidocaína, bupivacaína e ropivacaína, noTEG, diminuem a taxa de formação do coágulo e a força do coágulo formado.16;46-48 Esses efeitossão dependentes da concentração do AL e do tempo a que o sangue testado é exposto ao AL.17;47;48

Além das evidências laboratoriais, existem achados clínicos que apontam para um efeito diretodos AL sobre a coagulação. A incidência de hematomas da ferida operatória em pacientes submetidosa bloqueio do plexo lombar para artroplastia do quadril foi maior que nos pacientes submetidos aanestesia peridural ou anestesia geral.50 Infusão peridural em pacientes submetidos a cirurgia vascularpreveniu o aumento da coagulabilidade per-operatória e melhorou a evolução pós-operatória.23;24;51

A administração intravenosa de lidocaína reduziu a incidência de TVP após artroplastia do quadril.8

Agregação Plaquetária

1. Mecanismos da Ativação Plaquetária:

Produtos biologicamente ativos liberados a partir da lesão de vasos sangüíneos, tais comoadenosina difosfato (ADP), TX A

2, adrenalina e enzima proteolíticas, causam a ativação das plaquetas.

Os agonistas plaquetários interagem com receptores específicos colocados na superfície celular.Essa interação causa a estimulação da fosfolipase C através de proteínas G. A ativação da fosfolipaseC transforma o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP

2) em inositol 1,4,5-trifosfato (IP

3) e diacilglicerol

(DAG).52 O IP3 é um segundo mensageiro estimulante que induz um aumento do cálcio (Ca++)

intracelular. O cálcio é liberado a partir do sistema tubular denso e alcança o citoplasma através decanais específicos situados na membrana plaquetária.53 O cálcio é um segundo mensageiro funda-mental para a transdução. O aumento do cálcio citoplasmático representa um passo decisivo du-rante a ativação plaquetária, incluindo adesão, secreção, agregação e atividade pró-coagulante. Asecreção ocorre quando a concentração de cálcio citoplasmático atinge determinado limiar. Assubstâncias liberadas durante a secreção plaquetária contribuem para amplificar a coagulação. Osgrânulos alfa das plaquetas contêm fibrinogênio, fator de von Willebrand (vWf), fator plaquetário 4,â-tromboglobulina, trombospondina, e fator de crescimento derivado das plaquetas. Os corposdensos contêm ADP, ATP, Ca++, e serotonina.52

O cálcio ativa a fosfolipase C que gera, então, ácido aracdônico a partir dos fosfolipídios damembrana celular. O ácido aracônico é, a seguir, convertido em endoperóxidos cíclicos pela enzimacicloxigenase, e, finalmente, em TX A

2, um potente agonista plaquetário.52 O DAG ativa a proteína

cinase C que fosforila várias proteínas, levando, por fim, à secreção dos grânulos plaquetários.Inibidores plaquetários se ligam a receptores que ativam a adenil-ciclase, enzima que cataliza

a síntese de AMP-cíclico a partir do ATP. O AMP-cíclico é um segundo mensageiro inibitório quereduz a reatividade plaquetária ao diminuir a afinidade dos agonistas aos receptores da membranada plaqueta; inibir a geração de moléculas sinalizadoras ativadoras na via do fosfoinositídeo; ativara proteína cinase A que estimula o transporte de cálcio citoplasmático de volta para o sistematubular denso e o efluxo de cálcio; e inibir a atividade da cinase da cadeia leve da miosina.52

A figura III é uma representação esquemática com o resumo dos mecanismos de ativação einibição plaquetárias.

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Figura III - Mecanismos de ativação e inibição plaquetárias. Adaptado de Kozek-LangeneckerAS.52 (PIP

2: fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; PLC: fosfolipase C; DAG: diacilglicerol; IP

3: inositol

1,4,5-trifosfato; Td: sistema tubular denso; PKA: proteína cinase A; FAP: fator de ativaçãoplaquetária; PLA: fosfolipase A

2; Cy: cicloxigenase; TX A

2: tromboxana A

2; AC: adenilato ciclase)

2. Ações dos Anestésicos Locais sobre as Plaquetas:

Achados, como a diminuição da incidência de complicações trombóticas com a infusão ve-nosa de AL,8 sugerem que alguns dos efeitos benéficos da anestesia peridural podem ser explica-dos por interações entre mediadores inflamatórios e o AL presente no sangue. Todavia, enquantodiferentes estudos mostraram um efeito antitrombótico da anestesia regional e dos AL, e estudos invitro determinaram que os AL diminuem a agregação plaquetária,5;11;13 outros estudos sobre osefeitos dos AL sobre a coagulação apresentaram resultados conflitantes.

A bupivacaína e a lidocaína demonstraram uma forte inibição da função plaquetária in vitro.5

Foi demonstrada inibição plaquetária in vivo com a administração peridural de bupivacaína11 quetambém reduziu a AM na TEG.24 In vivo, a anestesia peridural com bupivacaína inibe a agregaçãoplaquetária em concentrações bem menores que aquelas necessárias in vitro para inibição seme-lhante.13 In vitro, a bupivacaína não afetou a TEG ou inibiu a agregação plaquetária quando nasconcentrações plasmáticas atingidas clinicamente após anestesia peridural.19;20;54 Outros estudostambém não demonstraram efeitos antiplaquetários dos AL. Concentrações intracelulares debupivacaína elevadas e maiores que a concentração plasmática sublimiar para a inibição da agre-gação podem explicar esses efeitos inibitórios.A anestesia regional com lidocaína não exerceu efei-to significativo sobre a agregação plaquetária, os níveis de â-tromboglobulina, e a AM na TEG.55 Aanestesia regional com bupivacaína não alterou os níveis de â-tromboglobulina.42

Outros modelos de estudo mostraram resultados diferentes da ação dos AL sobre a agrega-ção plaquetária.5;14;56 A lidocaína, bupivacaína e ropivacaína apresentaram apenas efeitos limitadossobre a agregação plaquetária induzida in vitro pelo TX A

2.57

Enquanto muitos estudos in vitro requerem concentrações de AL acima da faixa clinicamenterelevante para demonstrar um efeito antiagregante plaquetário, estudos in vivo demonstram efeitos

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iguais ou semelhantes aos primeiros, mas usando concentrações clinicamente relevantes. Essasaparentes discrepâncias entre os estudos in vitro e in vivo ainda não podem ser explicadas. Toda-via, provavelmente, se devem à existência de múltiplos alvos moleculares, potencializando, assim,as respostas produzidas in vivo pelos AL. Naturalmente, tal fato não ocorre nos modelos simplifi-cados produzidos in vitro. Outra explicação pode ser a existência de um efeito tempo-dependentejá que a exposição in vivo aos AL é mais prolongada. Todavia, infelizmente, pouco ainda se sabesobre os mecanismos moleculares que baseiam esses efeitos dos AL.

Foi observada uma importante correlação entre os níveis plasmáticos de bupivacaína, o tem-po de incubação do AL, e a inibição da agregação plaquetária, sugerindo que o efeito antiplaquetárioé causado pelo próprio AL.13 Odoom e cols.13 estudaram o efeito da bupivacaína administrada pelavia peridural sobre a agregação plaquetária. O tempo de incubação do AL após a administraçãoperidural exerceu a principal influência sobre a inibição da agregação. Um intervalo de uma horaentre o pico plasmático do AL e a agregação plaquetária máxima foi impressionante. Em suporte aesse achado, atribuindo um efeito direto dos AL, Cooke e cols.8 verificaram que a aplicação de umbolo intravenoso de lidocaína, seguido da sua infusão contínua por 6 dias pós-operatórios (concen-tração plasmática 4 x 10-6 a 2 x 10-5 M) reduziu o risco de TVP sem aumentar o sangramento ou asnecessidades de hemotransfusão em pacientes submetidos a cirurgias eletivas do quadril. Após ainterrupção da infusão do AL, 41% dos pacientes desenvolveram TVP.

O aumento do período de exposição dos receptores do TX A2 aos AL aumenta a sensibilida-

de a esses compostos.58 A exposição prolongada aos AL mimetiza a situação clínica ocorrida du-rante a analgesia peridural.

Ao contrário, no estudo de Borg e Modig5 a inibição da agregação plaquetária necessitou deuma concentração 25 vezes maior de bupivacaína que a descrita no estudo de Odoom e cols.13 Comonaquele estudo o tempo de incubação foi de apenas 5 minutos, Odoom e cols.13 levantaram a hipótesede que haveria um acúmulo de bupivacaína nas plaquetas, explicando o lapso de tempo para o efeitomáximo. Apesar dos resultados aparentemente desencontrados, Borg e Modig5 também demonstra-ram que o efeito antiagregante é diretamente proporcional ao tempo de incubação do AL.

Kohrs e cols.16 estudaram através da TEG e do TCA os efeitos da exposição prolongada àbupivacaína sobre a coagulação e sobre a inibição da TX A

2. Os autores concluíram que a

bupivacaína, em concentrações semelhantes àquelas presentes no sangue durante anestesia peridural(1-2 µg.ml-1 ou 3-6 µmol.L-1),59 afeta os parâmetros da TEG e prolonga o TCA. A incubação dosangue com bupivacaína aumentou significativamente o TCA. A combinação da bupivacaína comantagonista da TX A

2 produziu um aumento no TCA maior que o aumento produzido pela incuba-

ção isolada com o antagonista, sugerindo que a bupivacaína bloqueia outra(s) etapa(s) na cascatada coagulação além da sinalização pelo TX A

2. O antagonista da TX A

2 não induziu prolongamento

no TCA maior que aquele causado pela bupivacaína isoladamente, indicando que a bupivacaínatambém age como um antagonista da sinalização pelo TX A

2. Na TEG, a incubação por 1 hora com

bupivacaína causou um aumento dos parâmetros r (aumentou o tempo para o início da formação defibrina) e κ (lentificou o crescimento do coágulo), e uma diminuição da AM (diminuiu a força docoágulo). Esses dados também sugerem que a bupivacaína age em múltiplos passos do processode coagulação.

3. Mecanismos de Ação:

Os AL fluidificam e desorganizam os componentes das membranas celulares, e assim, esti-mulam ou inibem seus sistemas enzimáticos.60 Os AL afetam diferentes funções da membrana ao

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induzirem, reversivelmente, mudanças conformacionais e alterações funcionais. O mecanismo deação exato ainda não está totalmente compreendido, mas parece envolver a interação com prote-ínas da membrana61 e lipídeos,62 interferindo, então, com o citoesqueleto63 e com o funcionamentode canais iônicos e de enzimas ligadas à membrana.64

Os AL podem agir diretamente sobre alguns receptores e suas vias de sinalização (Pg E2,65

TX A2,66 e ácido lisofosfatídico67) que estão envolvidos nos processos de inflamação, ativação

plaquetária, nocicepção, e dor periférica. Foi demonstrada a ocorrência de importante inibiçãodesses receptores pelos AL absorvidos a partir do espaço peridural, e sua ação confirmada emdiferentes modelos experimentais.7;16

Nas plaquetas, os AL estabilizam suas membranas,68 inibindo a liberação dos grânulos alfa,69

a agregação,5;21 e a sinalização pelo TX A2.70 Além dos efeitos sobre as plaquetas, os AL apresen-

tam um efeito estabilizante sobre leucócitos e células endoteliais. Propôs-se que os AL inibiriam aadesão e migração transendotelial dos leucócitos,71 prevenindo, assim, lesão endotelial e diminuin-do a ocorrência de trombose.

A inibição da agregação e da secreção plaquetárias ocorre através do bloqueio da mobilizaçãodo cálcio armazenado nas reservas intracelulares e do influxo de cálcio através da membrana daplaqueta.5;21;72 A dibucaína e da tetracaína agem sobre o ionóforo de cálcio antagonizando os pro-cessos cálcio-dependentes da ativação plaquetária.21

Os AL também interferem em outras vias da agregação plaquetária. Diversos estudos in vivo ein vitro mostraram que os AL inibem significativamente a liberação de tromboxanos. Em um estudoem que se investigou o efeito da bupivacaína sobre a coagulação, os autores demonstraram que esseAL prolongou o tempo de coagulação em concentrações clinicamente relevantes, e que o efeito émediado, pelo menos em parte, pela inibição da sinalização pelo TXA

2.16 Outros autores também

confirmaram o efeito inibitório da lidocaína, ropivacaína e bupivacaína sobre a agregação plaquetáriainduzida pelo TXA

2, apesar de terem sido necessárias concentrações elevadas dos AL.57

Lo e cols.57 estudaram os efeitos da lidocaína, bupivacaína e ropivacaína sobre a agregaçãoplaquetária induzida pelo TX A

2 em um modelo in vitro. Todos os três AL inibiram a agregação

induzida por um análogo do TX A2 de forma concentração-dependente enquanto a bupivacaína foi

o AL mais potente. Os autores concluíram que os AL lidocaína, bupivacaína e ropivacaína apresen-tam apenas uma capacidade limitada de inibirem a agregação plaquetária induzida pelo TX A

2, e

concentrações anestésicas clinicamente relevantes não desempenharam ação importante sobre aagregação plaquetária induzida pelo TX A

2

Hönemann e cols.9 investigaram os efeitos da lidocaína, bupivacaína e ropivacaína sobre asinalização exercida pelo TX A

2. Os autores estudaram o efeito dos AL sobre a liberação intracelular

de cálcio mediada pelo receptor do TX A2. Cada um dos 3 AL testados inibiu de forma concentra-

ção-dependente, reversível, e estereoseletiva o efeito do TX A2 sobre os níveis intracelulares de

cálcio. A lidocaína foi o AL testado menos potente. A bupivacaína exerceu o efeito mais intensa-mente, enquanto a ropivacaína teve papel intermediário.

Coagulação e Fibrinólise

Após o trauma, ocorre no período peri-operatório um aumento dos fatores da coagulaçãoque pode, em parte, contribuir para a ocorrência de trombose. Bredbacka e cols.73 demonstraramuma liberação significativamente menor de fator VIII e fator de von Willebrand em pacientes sub-metidos a anestesia peridural, quando comparada à anestesia geral. Por outro lado, as atividadesdos fatores II e X permaneceram inalteradas no estudo de Henny e cols.11

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Os efeitos dos AL sobre a coagulação e a fibrinólise foram avaliados pela TEG.16;17;47;48;74 Abupivacaína, lidocaína, ropivacaína e levobupivacaína diminuem a AM (força do coágulo) in vitrode modo concentração-dependente.16;17;46;47;49

A bupivacaína, em concentrações semelhantes àquelas presentes no sangue durante anestesiaperidural (1-2 µg.ml-1) causou um aumento dos parâmetros r (aumentou o tempo para o início daformação de fibrina) e κ (lentificou o crescimento do coágulo).16 A lidocaína e a ropivacaína aumen-taram o tempo de coagulação (ê) em altas concentrações.17;47 Existem evidências conflitantes quantoaos efeitos dos AL sobre o ângulo (indicador da taxa de formação do coágulo). Alguns autoresidentificaram uma redução do α com a lidocaína, bupivacaína e ropivacaína.46-49 Outros, porém,não verificaram esse efeito.16;17 A levobupivacaína 2,5 mg.ml-1 causou apenas redução da AM. Aocontrário da lidocaína,17;46;47;49 a levobupivacaína não determinou nenhum efeito sobre o tempo dereação (r) e a fibrinólise.74

Essas diferenças nos resultados descritos podem refletir diferenças na metodologia dos dife-rentes estudos (concentrações estudadas e tempo de incubação) ou uma diferença na potênciaanticoagulante dos diferentes AL. Doses equianalgésicas de lidocaína causaram efeitos anticoagulantesmais profundos que a bupivacaína.46;47

Tobias e cols.49 usaram a TEG para avaliar a interferência da lidocaína na coagulação. Nesseestudo, a lidocaína alterou significativamente a coagulação e a fibrinólise do sangue quando usadanas três maiores concentrações estudadas (0,25; 0,5 e 1%). A maior concentração estudada (1%)determinou alteração em todas as variáveis da TEG. A AM e o ângulo α diminuíram significativa-mente com as duas maiores concentrações de lidocaína (0,5 e 1%). Houve um aumento significati-vo na fibrinólise (Lys 30) nas concentrações de lidocaína de 0,25 e 0,5%. A Figura IV mostra aprogressão da TEG quando o sangue foi exposto a concentrações crescentes de lidocaína.

Figura IV - Efeitos da lidocaína em concentrações crescentes sobre a tromboelastografia. Adaptado de Tobias e cols.49

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A incubação do sangue com bupivacaína 1µmol.l-1 e 10 µmol.l-1 aumentou significativamenteo TCA.16 Além de um efeito sobre a agregação plaquetária, na sinalização pelo TX A

2, a bupivacaína,

provavelmente, também exerce uma ação inibitória sobre outros locais da cascata da coagulação.A afirmação se baseia no fato de que a incubação da bupivacaína juntamente com antagonista doTX A

2 produziu um prolongamento no TCA maior que o aumento causado pela incubação isolada

com o antagonista do TX A2. (Figura V)

Figura V - Efeitos da bupivacaína sobre o tempo de cagulação ativado (TCA). Adaptado deKohrs e cols. (Bupi 1: bupivacaína 1µmol.l-1; Bupi 10: bupivacaína 10 µmol.l-1; SQ 29548: antago-nista TX A

2) (* P < 0,05 em relação ao controle; # P< 0,05 em relação a Bupi 1)

Diferentes estudos também demonstraram existir uma ação da anestesia regional sobre aatividade fibrinolítica. A anestesia peridural aumenta a atividade fibrinolítica ao prevenir a liberaçãopós-operatória do PAI-1,51 aumentar a concentração basal de ativadores do plasminogênio, eaumentar a liberação de ativadores do plasminogênio pelo endotélio vascular.12 Além disso, osníveis de antitrombina III, o principal inibidor da atividade da trombina, e que diminui progressiva-mente durante o período pós-operatório imediato, retorna às concentrações pré-operatórias maisrapidamente em pacientes que receberam AL pela via peridural.75

Ação Sobre o Endotélio Vascular

O endotélio vascular exerce um importante papel na prevenção da trombose vascular. Ascélulas endoteliais, pelo seu conhecido efeito de inibirem a agregação plaquetária e a vasoconstricçãoatravés da liberação de prostaciclina (PGI

2) e óxido nítrico (NO),76;77 protegem o vaso sangüíneo

da trombose excessiva durante a primeira etapa da cascata da coagulação. Esse papel é especial-mente importante na cirurgia vascular, no processo anti-trombótico durante a reperfusão.78 O iníciodo processo de trombose após a lesão vascular envolve a adesão das plaquetas ao colágeno damatriz subendotelial.78 As plaquetas aderidas são estimuladas promovendo a sua agregação. Oprocesso de agregação plaquetária promove a secreção dos grânulos plaquetários cujos mediado-res amplificam a resposta de agregação e aumentam a cascata da coagulação subseqüente.

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Az-ma e cols.77 avaliaram a influência da lidocaína sobre o efeito antiagregante promovidopor células endoteliais da aorta de porcos. O efeito anti-agregante basal (ou seja, sobre células nãoativadas pela bradicinina) das células endoteliais não foi alterado pela pré-incubação com lidocaínaem concentrações até 37 mM (10 mg.ml-1). Por outro lado, a lidocaína inibiu a resposta anti-agregante produzida pelas células endoteliais ativadas pela bradicinina de forma concentração-dependente. Dessa forma, a lidocaína inibe o efeito anti-agregante das células endoteliais, mas essaação só ocorre na presença de ativação das células endoteliais.

No mesmo estudo,77 a lidocaína não modulou a concentração efetiva de NO e PGI2 para a anti-

agregação, enquanto o próprio AL mostrou um efeito anti-agregante concentração-dependente sobre asplaquetas. Esse achado indica que a sensibilidade das plaquetas ao NO e à PGI

2 não é afetada pela

lidocaína. É provável, então, que a lidocaína reduza a liberação de NO e PGI2 pelas células endoteliais

estimuladas pela bradicinina. Todavia, não se sabe, ainda, como a lidocaína exerce esse efeito. É possívelque o mecanismo envolva alterações induzidas pelo AL na concentração citoplasmática de cálcio, umsegundo-mensageiro fundamental para a síntese de diferentes mediadores.79

Tampão Sangüíneo

Apesar de diversos mecanismos serem responsáveis pelo alívio produzido pelo tampãosangüíneo na cefaléia após punção da dura-mater, o seu efeito terapêutico duradouro dependeprimariamente da capacidade do sangue autólogo coagular no espaço peridural e bloquear o orifí-cio na dura-mater. Os AL, quando estudados in vitro, prejudicaram a agregação plaquetária,5;11 eaumentaram a fibrinólise.49 Esses efeitos ocorrem com concentrações do AL que podem ocorrer noespaço peridural até horas após a realização do bloqueio peridural. Não se sabe se os efeitosmostrados pelos AL nesses experimentos têm importância clínica quando da realização do tampãosangüíneo. Por isso, diferentes estudos foram realizados no intuito de avaliar se a realização de umtampão sangüíneo após a administração peridural de AL poderia determinar prejuízo a sua eficácia.

Mesmo sendo conhecida a massa anestésica inicialmente injetada no espaço peridural, não étarefa simples determinar sua concentração ao longo do tempo. Como a concentração do ALdependerá da absorção relativa do AL e de seu diluente, o AL poderá se tornar mais concentradodo que quando da injeção inicial. Por outro lado, o líquor que extravasa após a perfuração da dura-mater pode diluir ou lavar o AL. Além disso, na situação clínica, não se sabe como sangue e AL semisturam no espaço peridural após a realização do tampão. É possível que a mistura não seja tãohomogênea como ocorre durante os testes ex vivo.

Porter e cols.48 estudaram os efeitos de diferentes concentrações de ropivacaína sobre acoagulação e fibrinólise através da TEG. O objetivo dos autores foi mimetizar as concentrações doAL atingidas no espaço peridural quando da realização do tampão sangüíneo. A ropivacaína produ-ziu alterações marcantes no ângulo alfa (á - diminuição) e no tempo de coagulação (ê - prolonga-mento). Entretanto, apesar de estatisticamente significativas, as alterações nesses parâmetros daTEG não ocorreram além da faixa da normalidade, e não foram consideradas clinicamente impor-tantes. A magnitude dos resultados encontrados com a ropivacaína foi pequena quando comparadaao controle com sangue total, ou aos efeitos produzidos pela lidocaína em estudo anterior,49 no qualas concentrações estudadas foram equivalentes às estudadas com a ropivacaína. Com isso, osautores concluíram que a ropivacaína não produz efeitos clinicamente significativos sobre a coagu-lação e a fibrinólise, e, por conseginte, sobre a eficácia do tampão sangüíneo.

Os mesmos autores, entretanto, em outro estudo,80 verificaram que a ropivacaína, em con-centrações que podem ocorrer no espaço peridural, exerce um efeito concentração-dependente

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sobre a função plaquetária. Nesse estudo, os autores concluíram que a função plaquetária foiinibida pelas concentrações mais altas de ropivacaína (3,75 e 1,88 mg.ml-1). Como essas con-centrações podem ocorrer no espaço peridural quando da realização do tampão sangüíneo, aeficácia profilática ou terapêutica do tampão poderá ser prejudicada. Não ocorreu efeito clínicosignificativo com o uso das menores concentrações de ropivacaína (0,01 e 0,001 mg.ml-1), sendoa última correspondente àquela concentração venosa que ocorre durante analgesia periduralcom ropivacaína.

A aparente inconsistência entre os dois resultados pode ser explicada pelos diferentes testesaplicados. Além disso, outros fatores, além da função plaquetária, podem influenciar os parâmetrosda TEG, como o fibrinogênio e a atividade dos fatores da coagulação.

Leonard e cols.74 usando a TEG, testaram a hipótese de que a levobupivacaína em concen-trações atingidas no espaço peridural quando da realização de tampão sangüíneo profilático (2,5mg.ml-1) e na circulação sistêmica quando da administração peridural (2,5 µg.ml-1) teriam influênciasobre a coagulação e fibrinólise. Nenhuma concentração estudada de levobupivacaína alterou osparâmetros r, α, lys 30. Apenas a AM sofreu uma redução com a concentração de 2,5 mg.ml-1

devido a um efeito direto do AL.Tobias e cols.46 compararam os efeitos da lidocaína (0,5% e 1%) e da bupivacaína (0,125%

e 0,25%) sobre a coagulação sangüínea através da TEG. Todas as concentrações de lidocaína e debupivacaína produziram alterações na coagulação. O ângulo á e a AM foram reduzidos significati-vamente por todas as concentrações estudadas de lidocaína e bupivacaína. Assim como no estudode Feinstein e cols.21, só ocorreu fibrinólise significativa nas menores concentrações dos AL (lidocaína0,5% e de bupivacaína 0,125%). As amostras de sangue tratadas com as maiores concentraçõesde lidocaína e de bupivacaína geraram um coágulo lento (r aumentado, e á diminuído) e fraco (MAdiminuída). Os efeitos produzidos por concentrações clinicamente equivalentes foram mais pronun-ciados com a lidocaína do que com a bupivacaína, tanto nas concentrações maiores, quanto nasmenores concentrações.

Os efeitos dos AL sobre a coagulação de mulheres parturientes foram estudados por Siau ecols.81 Os autores avaliaram através da TEG se lidocaína 0,25%, bupivacaína 0,125%, ropivacaína0,125% e levobupivacaína 0,125% causam prejuízo à coagulação nessa população de pacientesem que o tampão sangüíneo é realizado freqüentemente e que apresenta um estado natural dehipercoagulabilidade. Os AL não causaram alterações de hipocoagulabilidade no perfil do TEG emparturientes in vitro. As amostras de sangue tratadas com os AL mantiveram um padrão dehipercoagulabilidade. Esses achados sugerem que a presença residual de AL no espaço periduralnão afeta a eficácia do tampão sangüíneo administrado profilaticamente em pacientes obstétricas.(Figura VI)

Interações com outras Drogas

As ações determinadas pelos AL sobre a coagulação, mesmo quando de pequena mag-nitude, podem se somar aos efeitos de outras drogas ou estados patológicos produzindo umamaior alteração da coagulação.

A adrenalina adicionada às soluções anestésicas pode agir como um pró-coagulante aopotencializar a estimulação da reação de secreção das plaquetas pelo ADP. Dessa forma, a adrenalinapoderia se contrapor ao efeito anticoagulante dos AL. Por outro lado, como a adrenalina diminui aabsorção dos AL, o efeito sobre a coagulação poderá ser aumentado in vivo devido ao aumentodo tempo de exposição e da fração não absorvida do AL.

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Usando a TEG, a enoxaparina produz um aumento dose-dependente do tempo de reação (r)e do tempo de coagulação (ê), e uma redução do ângulo á.82 A levobupivacaína, por sua vez,produz uma diminuição dose-dependente da AM na TEG.74

Leonard e cols.83 estudaram o efeito da potencial interação entre a enoxaparina e alevobupivacaína sobre a coagulação. A levobupivacaína foi estudada nas concentrações de 2,5mg.ml-1 (simula a concentração no espaço peridural na realização de tampão sangüíneo profiláticoimediatamente após a administração peridural do AL) e de 2,5 ìg.ml-1 (simula a concentraçãoplasmática atingida pelo AL após administração peridural). A concentração de levobupivacaína2,5 mg.ml-1 (mas não a de 2,5 ìg.ml-1) determinou um aumento no tempo de reação (r) e notempo de coagulação (ê), além de uma redução da AM e do ângulo á, quando comparada aoscontroles pré e pós-enoxaparina A levobupivacaína na concentração de 2,5 ìg.ml-1 não produziualterações nos parâmetros da TEG, indicando que o efeito é concentração-dependente, e que asconcentrações plasmáticas de levobupivacaína produzidas após administração peridural não au-mentam o efeito da enoxaparina sobre a coagulação. Por outro lado, os resultados encontradossugerem que a presença da enoxaparina aumentou os efeitos da levobupivacaína 2,5 mg.ml-1

sobre a coagulação, já que tais efeitos não foram encontrados em estudo anterior quando alevobupivacaína foi testada sem a presença da enoxaparina.74

Conclusão

Apesar dos AL modularem a coagulação, fibrinólise, inflamação e agregação plaquetária,sem, entretanto, aumentarem o sangramento peri-operatório e o risco de infecções, os mecanismosdesses efeitos permanecem desconhecidos.

Figura VI - Efeitos da bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína e lidocaína sobre osparâmetros da tromboelastografia em parturientes. Adaptado de Siau e cols.81 (P > 0,05)

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Há poucos estudos tratando da administração sistêmica de AL. Com isso, a diferenciaçãoentre os efeitos sistêmicos diretos dos AL e os efeitos do bloqueio peridural não pode, ainda, serfeita.

Os sistemas envolvidos na agregação plaquetária e coagulação são tão complexos que qual-quer modelo laboratorial usado para seu estudo será uma simplificação grosseira e não representa-rá, necessariamente, os eventos ocorridos clinicamente. Mesmo que a ação anestésica em um dadosegmento seja insuficiente para produzir um efeito completo no modelo experimental, clinicamente,um efeito modesto dos AL sobre múltiplos segmentos das vias envolvidas na trombose poderácausar o efeito clínico.

Assim, é possível que os AL afetem, em paralelo, diversas etapas na agregação e cascata dacoagulação que não podem ser reproduzidas em laboratório pelo estudo de parâmetros isolados.Em segundo lugar, in vivo, existe o fator tempo de exposição. Durante a anestesia peridural, ospacientes são expostos aos AL por várias horas, enquanto, in vitro, os tempos de incubaçãoraramente ultrapassam 30 min ou 1 h. Uma terceira explicação para a diferença entre estudo invivo e in vitro trata dos efeitos anti-inflamatórios dos AL. Os AL previnem a superestimulação dasrespostas inflamatórias, sem, entretanto, prejudicar as defesas do paciente. Com isso, por analogia,é possível que os AL impeçam a hipercoagulabilidade induzida pela cirurgia sem afetar os proces-sos normais da agregação plaquetária e da coagulação.

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