cascata de coagulação

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Curso de Medicina

Coagulação e Hemostasia

Objetivos da aula de hoje:

Hemostasia Primária e Secundária

É essencial que a coagulação do sangue seja

inibida, para impedir a formação de trombos:

• Procedimentos cirúrgicos,

• Tratamentos específicos

• Tratamantos adjuvantes

O sangue permanece na forma líquida enquanto

estiver em contato com as superfícies internas:

• Coração (endocárdio)

• Vasos sanguíneos (endotélio),

coagulação

coagulação

Equilíbrio físico-químico complexo:

• Forças que favorecem a coagulação

• Forças que favorecem a anticoagulação

(ou a dissolução dos coágulos formados).

Coagulação e hemostasia

Hemostasia

Processo para controlar a perda sangüínea (ex: vaso

lesado) e

Controle para manter o sangue circulante em seu

estado fluido, sem a formação de coágulos ou

trombos (exceto nos mecanismos de defesa contra

hemorragia)

coagulação

3 principais mecanismos da formação e

dissolução do coágulo são:

• a coagulação do plasma,

• a formação do tampão plaquetário e

• a dissolução ou lise da fibrina que forma o

coágulo (fibrinólise)

Superfícies não revestidas pelo endotélio

Conversão do fibrinogênio

Complexo de proteínas insolúveis = fibrina

Fibrina = matriz do coágulo = etapa final dos fenômenos da coagulação

coagulação

Sangue

Conceitos Básicos

ü  Hemostasia

- Adesão e ativação plaquetária

- Formação de Fibrina

ü  Trombose

- Trombose venosa (estase sanguínea)

- Trombose arterial (aterosclerose)

Estágios da Hemostasia

Trombogênesis

Coagulação Sanguínea

Regulação da Coagulação

Fibrinólise

Componentes do sistema hemostático:

•  plaquetas,

•  vasos,

•  proteínas da coagulação do sangue,

•  anticoagulantes naturais,

•  sistema de fibrinólise.

Mecanismos da hemostasia:

1)  Espasmo vascular

2)  Formação de tampão plaquetário

3) Formação de coágulo sanguíneo

4) Crescimento de tecido fibroso

5) Fibrinólise

Trombogênese

ü  Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)

ü  Plaquetas

- Adesão e agregação plaquetária

- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP

- Indução da coagulação e vasoconstrição

ü  Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênese

Conceitos Básicos

Hemostasia Primária e Secundária:

Conceitos Básicos

Hemostasia Primáriaè endotélio e plaquetas

Hemostasia Secundária è coagulação, inibição da coagulação e fibrinólise

Trombogênesis

ü  Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)

ü  Plaquetas

- Adesão e agregação plaquetária

- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP

- Indução da coagulação e vasoconstrição

ü  Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênesis

Trombogênesis e a participação das plaquetas

ü  Produção de Trombina

- Liberação de ADP das plaquetas

- Indução da agregação plaquetária

ü  Plaquetas

- Perdem suas membranas

- Formam uma massa gelatinosa (metamorfose viscosa)

ü  Nas artérias - trombo (branco)

ü  Nas veias - trombo (vermelho)

Conceitos Básicos

ü  Hemostasia Primária :

•  Vaso lesadoè exposição de fatores que

promovem adesão das plaquetas •  Liberação de substâncias que : * promovem agregação plaquetária * diminuem permeabilidade vascular * aumentam o tônus da rede vascular * ativam o mecanismo da coagulação

Conceitos Básicos

ü  Hemostasia Primária:

1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.

2- Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular.

Essa aderência acontece com uma ligação entre a

glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno

exposto durante a lesão do endotélio.

Fator de von Willebrand.

Conceitos Básicos

ü  Hemostasia Primária: 1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. O que pode levar a esta vasosonstrição?? -  Reflexos de dor (neuronal) è contração (como?)

-  Contração miogênica local (lesão direta): - Vasos de pequeno calibre è principalmente

plaquetas (TXA2) - A m a g n i t u d e d o t r a u m a t i s m o è

vasopespasmo….portanto: uma vaso “cortado” sangra mais do que o vaso “espremido”.

-

l

Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária: 1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. Resumo dos Mecanismos è

Reflexos nervosos

Espasmo miogênico

Fatores Humorais locais

Plaquestas (trombestenina, actina e miosina,

….fatores de crescimento è plasia e trofia cel. endotelial,

MLV e fibroblastos à importante para o reparo e contração. -

l

Conceitos Básicos

ü  Hemostasia Primária:


2- Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular.

Essa aderência acontece com uma ligação entre a

glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno

exposto durante a lesão do endotélio.

Fator de von Willebrand.

Conceitos Básicos

ü  Hemostasia Primária: O que é esse “tal” fator de von Willebrand ?

-  proteína transportadora do fator VIII

-  sintetizado nas células endoteliais (sub-endoteliais) e

dos sinusóides hepáticos

-  armazenados em estruturas = corpos de Weibel-Palade

-  plaquetas também produzem è armazenados em α-

grânulos citoplasmáticos

FUNÇÃO= facilitar a formação do coágulo inicial

Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária:


2- Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular = Ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio.

A aderência leva a ativação plaquetária.

3- Ativação Plaquetária: mudança de forma e liberação de conteúdos dos seus grânulos no plasma: produtos de oxidação do ácido aracdônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxano), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF).

Conceitos Básicos ü  Hemostasia Primária:


2 -Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular = Ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio.

3- Ativação Plaquetária: mudança de forma e liberação de conteúdos dos seus grânulos no plasma: produtos de oxidação do ácido aracdônico pela via COX (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF).

4 -Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras, formando o chamado "trombo branco

Endotélio Lesado

Agregação

Adesão

Célula endotelial com disfunções

Plaqueta Plaqueta ativada

Fator de von Willebrandt

Fibrinogênio

Processo de geração de trombose = trombogênesis Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Esquema A

O que pode iniciar o processo de

agregação plaquetária:

-Colágeno - ADP - Trombina - Tromboxano- A2 - Serotonina

Megacariócito

Ativação

Plaqueta

Plaqueta ativada

Fibrinogênio

L i g a ç õ e s q u e o fibrinogênio pode fazer:

impossível

possível

(Glicoproteína IIB/IIIA)

Agregação plaquetária (GP IIB/IIIA) Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Esquema B

Ácido araquidônico

Trombina

Hirudina Argatrobam

Serotonina PAF (fator de agregação plaquetária)

AAS

Trombo- xano A2

Abciximabe Tirofibam

Eptifibatide

Inativo Ativo

Dipiridamol

GP IIB/IIIA (sem

afinidade pelo

fibrinogênio)

GP IIB/IIIA (com

afinidade pelo

fibrinogênio)

Ticlopidina, Clopidogrel


Plaquetas

http://www.geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.html

Plaquetas

http://www.geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.html

A actina e a miosina também promovem a mudança de forma das plaquetas. A DAG ativa PKC = fosforilação de diversos substratos, inclusive da P47, que contribuem para a secreção plaquetária.

Interação miosina e actina, promove, por contração, a c o m p r e s s ã o d o s const i tu intes do ci tosol plaquetário, inclusive dos corpos densos e grânulos a l f a = s e c r e ç ã o d e substâncias.

Definição de cascata de coagulação

A cascata da coagulação é essencialmente

uma série de conversões enzimáticas

tornando as proenzimas inativas em enzimas

ativadas e culminando na formação da

trombina.

Cascata de Coagulação

ü  Via Intrínseca = via de contato è os componentes da coagulação estão no sangue

ü  Via extrínseca = in vivo è alguns componentes encontram-se fora do sangue

Cascata de Coagulação

“…separação (extrínseca e intrinseca) é

atualmente entendida como inadequada do ponto

de vista de fisiologia da coagulação, tendo em

vista que a divisão não ocorre in vivo”

Franco, R.F., Medicina, RibeirãoPreto, HEMOSTASIA E TROMBOSE, 34: 229-237, jul./dez. 2001

Cascata de Coagulação Intrínseca e Extrínseca

•  Sistema pró-coagulante:

•  - Via extrínseca - fator iniciador

•  -Via intrínseca - fator perpetuador

Cascata da Coagulação

DANO TECIDUAL

1-2 % VIIa plasma

VII VIIa

VIIa + Co-fator (fator tecidual ou tromboplastina ou fator III) è + diretamente o fator X

Via Extrínseca

Cascata da Coagulação Via Intrínseca VII a

X Xa IX IXa VIII a +FT + Ca trombina VIII

Via Extrínseca

Cascata da Coagulação

Via Extrínseca Via Intrínseca

Na via intrínseca, ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfície, contendo

cargas elétricas negativas

Sistemas Pró-coagulantes Mecanismos hemostáticos, fisiologicamente relevantes estão associados a complexos enzimáticos pró-coagulantes: • serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II, VII, IX e X) • associadas a cofatores (V e VIII)

Todos localizados em uma superfície de

membrana contendo fosfolipídeos

Vitamina K e coagulação

Cascata da Coagulação Via Extrínseca Via Intrínseca

plaquetas

Fibrina

Tromboquinase tecidual

Ruptura Vascular

Lesão/injúria/defeito

endotelial

Fosfolípides

Quelantes de Ca2+

Citrato EDTA Oxalato

Fator de coagulação

Ativação da coagulação Inibição da coagulação por remoção de Ca2+


Sistemas Pró-coagulantes

Queratinócitos, epitélio do trato resp., TGI,

cérebro, musc. cardíaco e glomérulos

renais.

Endotélio lesado; endotoxinas e citocinas (TNF-α e IL-1)

trombina

fibrinogênio

fibrina

protrombina

Produtos da degradação da

fibrina

plasmina plasminogenio

antiplasmina

ativadores estabiliza o coágulo de fibrina

Adesão, ativação e agregação da

plaquetas

Secreção e sintese de mediadores (ADP, TXA2, PAF)

Agregação adicional de plaquetas

Exposição PL ácidos

Via in vivo (fator tecidual e VIIa)

Fatores da via de contato (XII e XI)

X Xa

Trombina II

Fibrinogênio Fibrina

Reações Plaquetárias Coagulação Sanguínea

+

+ +

+ +

+

+

Trombo Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

http://www.diagnosticobucal.com.br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif

Via Extrínseca

http://www.diagnosticobucal.com.br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif

cofator não enzimático

XIIa è pré-calicreína em calicreína

Co-fator= cinicogênio de

alto PM

Fator XII = fator de Hageman

Colágeno, membrana basal, plaquetas ativadas

Fator XIIa

Fator XIIa Fator XIIa

Fator XI Fator XIa Calicreína Pré-Calicreína

BRADICININA

Cinicogênio de alto PM

Cascata das Cininas Cascata da Coagulação

Sistema Fibrinolítico Calicreína

Plasminogênio Plasmina Fibrina Fibrinogênio

Fibrinopeptídeso Produtos da degradação

da fibrina

Cascata do Complemento

Plasmina

Inflamação Aguda

Receptores ativados por proteases

Trombina (IIa)

Pró-trombina (II)

Fator X Fator Xa

C3 C3a

Algum a inter-relação

Questão:

Apesar de não serem adequadamente empregadaos em condições in vivo, por que a

utilização dos termos “intrínseco” e “extrínseco” pode ser útil na interpretação dos exames

laboratoriais:

TP/INR e o TTPA ??

13

Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• InIníício da coagulacio da coagulaçção ão 1.1. Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentesTraumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes2.2. Contato do sangue com cContato do sangue com céélulas endoteliais lesadas, ou com lulas endoteliais lesadas, ou com

colcoláágeno e outros elementos teciduais externosgeno e outros elementos teciduais externos

•• FormaFormaçção do ão do ativador da ativador da protrombinaprotrombina1.1. Via extrVia extríínsecanseca2.2. Via intrVia intríínsecanseca•• Fatores de coagulaFatores de coagulaççãoão

Fatores Que Participam Da CoagulaFatores Que Participam Da Coagulaçção Do Sangueão Do Sangue

Plaquetas

Fator Fitzgerald; HMWKFator Fitzgerald; HMWKCininogênio de alto pesomolecular

Fator Fator FletcherFletcherPré-calicreínaFator estabilizador da fibrinaFator XIIIFator HagemanFator XII

Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA); fator C anti-hemofílico

Fator XIFator Stuart; fator Stuart-ProwerFator X

Componente tromboplastínico plasmático (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofílico

Fator IX

Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti-hemofílica (AHG); fator A anti-hemofílico

Fator VIII

Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA);Pró-convertina; fator estável

Fator VIIAcelerina (participação duvidosa)Fator VIPró-acelerina; fator lábilFator VCálcioFator IVTromboplastina tecidual; Fator tecidualFator IIIProtrombinaFator IIFibrinogênioFator I

Índice da nomenclatura

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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea

•• InIníício da coagulacio da coagulaçção ão 1.1. Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentesTraumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes2.2. Contato do sangue com cContato do sangue com céélulas endoteliais lesadas, ou com lulas endoteliais lesadas, ou com

colcoláágeno e outros elementos teciduais externosgeno e outros elementos teciduais externos

•• FormaFormaçção do ão do ativador da ativador da protrombinaprotrombina1.1. Via extrVia extríínsecanseca2.2. Via intrVia intríínsecanseca•• Fatores de coagulaFatores de coagulaççãoão

Fatores Que Participam Da CoagulaFatores Que Participam Da Coagulaçção Do Sangueão Do Sangue

Plaquetas

Fator Fitzgerald; HMWKFator Fitzgerald; HMWKCininogênio de alto pesomolecular

Fator Fator FletcherFletcherPré-calicreínaFator estabilizador da fibrinaFator XIIIFator HagemanFator XII

Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA); fator C anti-hemofílico

Fator XIFator Stuart; fator Stuart-ProwerFator X

Componente tromboplastínico plasmático (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofílico

Fator IX

Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti-hemofílica (AHG); fator A anti-hemofílico

Fator VIII

Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA);Pró-convertina; fator estável

Fator VIIAcelerina (participação duvidosa)Fator VIPró-acelerina; fator lábilFator VCálcioFator IVTromboplastina tecidual; Fator tecidualFator IIIProtrombinaFator IIFibrinogênioFator I

plaqueta

Hemostasia

ü  Trombogênesis

ü  Coagulação Sanguínea

Regulação da Coagulação

Fibrinólise

•  TFPI (“tissue factor pathway inhibitor”),

•  a proteína C (PC) e •  a proteína S (PS), •  e a antitrombina (AT)

MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA

antitrombina III

trombina

fibrinogênio

fibrina

protrombina


fibrina


antiplasmina

Ativadores (ex.: t-Pa ou AP-t)

inibidor da coagulação è neutralizar a trombina

Reguladores da Coagulação

Plasmina: ações adicionais è

fibrinogênio, Pró-

trombina, fatores V, VIIIe XII

endotélio

Reguladores da Coagulação

Lesão Vascular

“tissue factor pathway inhibitor”

Fibrinólise e

Anticoagulantes

Fibrinólise: definição

degradação da fibrina,

mediada pela plasmina

ü  Inibição da formação de fibrina

- Plasma contém inibidores de proteases

- Inibidores de proteases inativam rapidamente as proteínas da coagulação.

- α2- antiprotease, α2- macroglobulina, α2- antiplasmina, antitrombina III, TAFI.

Fibrinólise O que é?

236

RF Franco

Figura 8: TAFI: ponto de conexão entre o sistema de coagulação e da fibrinólise, intermediado pelo complexo trombina/trombomodulina. Esquema adaptado da referência 11. PLG: plasminogênio, Pn: plasmina, TM: trombomodulina, FGN: fibrinogênio,PDF: produtos de degradação de fibrina.

Figura 7: Representação esquemática do sistema fibrinolítico. PDF: produtos de degradação de fibrina. Outras siglas: vide texto.

Inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1)

t-PA, “tissue-type plasminogen activator”) u-PA ativador do plasminogênio do tipo uroquinase

Sistema fibrinolítico.

22

A model for physiological fibrinolysisVIIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London 1979)

20

Agentes Agentes fibrinolfibrinolííticosticos

•• Ativador do Ativador do plasminogênioplasminogênio tecidual (tecidual (tt--PA)PA)•• AtivadorAtivador do do plasminogênioplasminogênio tipotipo uroquinaseuroquinase (u(u--PA)PA)

•• PlasminaPlasmina•• DigereDigere fibrinafibrina / / fibrinogêniofibrinogênio / / FatorFator II / II / FatorFator VII / VII / FatorFator

VIII etc.VIII etc.

•• EstreptoquinaseEstreptoquinase•• 47.000 Da47.000 Da•• Estreptococos Estreptococos ββ--hemolhemolííticosticos

TAFI (“thrombin-activatable f ibr inolysis inhibitor”) è inibidor da fibrinólise, ativado pela trombina, tripsina ou plasmina, também denominado: carboxipeptidase B plasmática ou procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R

Anticoagulação

Perfusão com heparina

Poucos efeitos colaterais. Longos períodos

Antídoto da heparina = protamina

coagulação

Heparina

Mucopolissacarídeo sulfatado. Grande quantidade de cargas elétricas negativas. = é o ácido macromolecular mais forte existente no organismo

coagulação

Heparina

Encontrada: • pulmões, • fígado, • mastócitos do sistema retículo-endotelial (principalmente)

coagulação

Heparina

Alto e Baixo peso molecular: • Atividade anticoagulante = maior peso molecular; • Moléculas menores não tem efeito anti-coagulante.

coagulação

Heparina

ü  A Heparina apresenta 2 frações

- Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000

- Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000

ü  HMW - alta afinidade pela antitrombina III, inibindo a coagulação

ü  LMW - inibe a ativação do fator X com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação

Heparina do organismo

proposta

coagulação

Heparina do organismo

não é a responsável pela manutenção da fluidez do sangue

circulante

coagulação

inibição da trombina na circulação = heparan

Quais as funções da heparina do organismo ?

• Mecanismos de defesa imunológica contra infecções bacterianas, • Auxiliar na geração de neocapilares • Metabolismo dos lipídeos

coagulação

E a heparina como fármaco?

Etapas finais da cascata da coagulação: Conversão da protrombina (fator II) em trombina que, por sua vez, promove a conversão do fibrinogênio (fator I) em fibrina.

coagulação

coágulo

Mecanismo de ação da heparina

coagulação

A heparina aumenta a potência inibitória da antitrombina III

antitrombina III

heparina

trombina

fibrinogênio

fibrina

protrombina


fibrina


antiplasmina

ativadores


coagulação

A heparina aumenta a potência inibitória da antitrombina III

antitrombina III

heparina

trombina

fibrinogênio

fibrina

protrombina


fibrina


antiplasmina

ativadores

• Trombina (fator II ativado) também ativa os co-fatores V e VII

• A antitrombina III: também inibe os produtos ativados dos fatores IX, X, XI e XII.

• Heparina de alto peso molecular = inibição mais efetiva. • Heparina de baixo peso molecular = inibe a ativação do fator X com pouco efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação.

• Heparina se liga à protrombina (fator II inativo) =

mantendo-o inativado (mecanismo independente

da ação da antitrombina III).

• Na ausência de antitrombina III = heparina não exerce efeito anticoagulante


coagulação

Inibição da formação da fibrina à partir do

fibrinogênio.

Induzir dissolução de coágulos formados = excitação

da fibrinólise

Com relação à extra-corpórea:


coagulação

ações sobre as plaquetas,

Mas tem mais…..

• Liberação de serotonina, • Aumento da agregação plaquetária, • Aumento do tempo de sangramento • Aumento da liberação do fator plaquetário III, • Pequena redução do número de plaquetas circulantes.

Via in vivo (via extrínseca)

Sistema de contato in vitro (via intrínseca)

Heparina + AT III

Lesão Tecidual Contato

(vidro p. ex)

XIIa XII

XIa XI

IXa IX

Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada

II Protrombina IIa Trombina

X Xa

Plaquetas

- - -

-

VIIIa PL Ca++

Va PL Ca++

XIII XIIIa

Ca++

Hirudina

+

+

+

-

LMWHs -

Fator Tecidual

VII a

PL

Ca ++

cascata de coagulação

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