CBDCA カルボプラチンCDDP シスプラチンCPT—11 塩酸イリノテカンDTX ドセタキセルEGFR—TKI 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤ETP エトポシドMMC マイトマイシンCPAC パクリタキセルVBL ビンブラスチンVDS ビンデシンVNR ビノレルビンプラチナ製剤 CDDPと CBDCAの総称第 3世代抗癌剤 CPT—11，DTX，GEM，PAC，VNRの総称

4—1．Ⅲ期非小細胞肺癌：切除不能例

文献検索と採択

本文中に用いた略語および用語の解説

切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌 ・肺尖部胸壁浸潤癌4

Ⅱ．非小細胞肺癌

・�PubMed で non—small�cell� lung�cancer，locally�advanced，radiotherapy のキーワードを用い，2004 年 12 月以降に報告された英語論文（meta�analysis，randomized�control� trial，clinical� trial）の検索を行った。・2013 年 7月以降は医学図書館協会の協力を得て，より詳細な検索を施行した。・なお，これ以前の文献でも，今回の改訂に際し重要と考えられたものについては採用としている。

期間：2004／12／1-2014／6／30 期間：2014／7／1-2015／10／31

RT：662 編，CRT：915 編 RT：72編，CRT：131 編

・メタアナリシス，第Ⅲ相試験，ランダム化比較第Ⅱ相試験を抽出・review�article，もしくは検索時点で日本における未承認薬を用いた試験は除外・治療リスクに関する重要な文献，論文化されていない重要な学会報告は上記以外でも採用

1編29編

最終的に 30編（論文 30編＋学会抄録 0編）を採択

98

3D—CRT 3—dimentionalconformalradiationtherapy 3 次元原体照射ENI electivenodalirradiation 予防的リンパ節照射IF involvedfield 病巣部（病巣関連）照射野：主として

肉眼的腫瘍体積（画像上明らかな腫瘍病巣部）に限局した照射野を意味する

OS overallsurvival 全生存期間PS performancestatus 一般状態V20 20Gy 以上照射される肺体積の全肺体積に対する割合

■ 樹形図

臨床病期ⅢA 期

臨床病期ⅢB 期

注：N3＊は対側肺門を除く N3

切除可能症例 外科療法（周術期治療），p46

Ⅳ期 NSCLC，p115，147

根治照射可能症例

化学療法併用

可能

不可能

根治照射不能症例

☞

放射線治療の基本事項，p107☞根治照射可能症例の定義，p98☞

化学放射線療法，p99

放射線単独療法，p103

☞

☞

☞

☞肺尖部胸壁浸潤型，p113

T3 N1 M0

T4 N0－1 M0

T1－3 N3＊ M0

T4 N2－3＊ M0

T4（同側他葉）N2－3M0

T1－4 N3（対側肺門）M0

T1－3 N2 M0

非小細胞肺癌Ⅲ期の治療

根治照射可能症例の定義

　根治照射とは治癒を目指す照射のことである。根治照射可能症例とは，病巣部（原発巣およびリンパ節転移）すべてに対して根治線量を照射可能で，かつ正常組織障害を最小限に抑えることができる症例のことである。Ⅲ期の中で，対側肺門リンパ節転移を有する症例は根治照射不能例となる。根治照射が可能か否かは，腫瘍の大きさや腫瘍の部位，肺機能や既存肺の状態などから放射線腫瘍医とともに総合的に判断する。

4．切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌 ・肺尖部胸壁浸潤癌　　99

エビデンス

〈化学放射線療法〉 a．切除不能局所進行非小細胞肺癌に対する放射線単独療法と化学放射線療法の臨床比較試験をまと

めたメタアナリシスの結果，CDDP を含む化学療法と放射線療法の併用群の生存率が放射線単独群の生存率に比して有意に良好であった1）～3）。

　 　現在では，局所進行非小細胞肺癌の標準治療は化学放射線療法であるとして広く認知されており推奨レベルはグレード A とした。

〈対象〉 b．放射線単独療法と化学放射線療法を比較した複数の試験では PS が良好な症例を対象にしている。

化学療法により生存期間延長効果が得られる対象も PS 0—1 である1）～3）。このため化学放射線療法をPS 0—1 に対して勧めるエビデンスは十分にあると判断し，グレード A とした。しかし，化学放射線療法の有害事象発生頻度は，放射線単独療法のそれより高いため，十分な配慮が必要である。

c．70 歳以上の高齢者では，放射線治療に化学療法を併用することの利益を示した報告は少ない。RTOG，ECOG，SWOG 共同のランダム化比較試験のサブセット解析分析では，70 歳以上の高齢者では化学療法併用による生存の向上は認められなかったと報告している4）。

　 　一方，CALGB9130，NCCTG 試験では，年齢による生存率に有意差は認められず，年齢は予後因

4—1—1．化学放射線療法

推　奨a．化学療法と根治的胸部放射線治療の併用療法が可能な局所進行非小細胞肺癌患者にはプラチナ

を含む化学放射線療法を行うよう勧められる。 （グレードA）

b．全身状態が良好（PS0—1）な患者に，化学放射線療法を行うよう勧められる。 （グレードA）

c．高齢者でも全身状態が良好であれば，化学放射線療法は選択肢の 1つとして勧められる。 （グレード B）

d．化学療法と放射線療法の併用時期は同時併用を行うよう勧められる。 （グレードA）

e．プラチナ製剤を含む化学療法との同時併用療法を行うよう勧められる。 （グレードA）

f．化学放射線同時併用後に薬剤を変更し地固め化学療法を行うよう勧めるだけの根拠が明確でない。 （グレードC2）

g．化学放射線療法後の維持療法として EGFR—TKI の投与を行わないよう勧められる。 （グレードD）

h．化学療法併用時の通常分割照射法（1日 1回 1.8～2Gy 週 5回法）では，60Gy を最低合計線量とするよう勧められる。 （グレードA）

i．74Gy の高線量照射は行わないよう勧められる。 （グレードD）

j．放射線治療は休止期間をおかずに継続して行うよう勧められる。 （グレード B）

肺

　癌

　非小細胞肺癌

100

子とはならないと結論している5）6）。また，本邦における 71 歳以上の高齢者を対象とした JCOG0301のランダム化比較試験の結果でも，化学放射線療法群（低用量 CBDCA 30 mg／m2／日，週 5 回，計20 日間投与＋同時胸部放射線照射 60 Gy）は放射線単独療法群（胸部放射線照射 60 Gy）に比べて，主要評価項目である全生存期間を有意に延長することが示された（生存期間中央値 22.4 カ月 vs. 16.9 カ月）7）。ただし，高齢者に対する放射線単独療法と化学放射線療法を比較した試験では，有害事象発生頻度が高かったため，試験が中止されたものもある。

　 　したがって，高齢者における化学放射線療法は，適応症例の選択および照射野設定や線量計算などの品質管理を適切に行うことを条件に治療選択肢の 1 つになり得るとして推奨グレードは B とした。

〈タイミング〉 d．化学療法と放射線療法の併用時期は同時のほうが併用効果は高い8）9）。同時併用では急性の有害事

象の頻度が高く注意が必要であるが，慢性の有害事象は逐次併用と同等であることが示されている。　 　同時併用の場合には，急性障害の軽減のために放射線治療を分離照射法としても不利益は少ない

ようである。最近の同時併用と逐次併用の臨床比較試験をまとめたメタアナリシスの結果，同時併用群の生存率が逐次併用群の生存率に比して有意に良好であった10）。現在では，局所進行非小細胞肺癌の標準治療は同時化学放射線療法であるとして広く認知されており，推奨レベルはグレード Aとした。しかし，適応症例の選択には十分な配慮が必要である。

〈レジメン〉 e．放射線治療と同時併用する CDDP を含む化学療法レジメンで，逐次療法より優れていると報告さ

れた薬剤は VDS，MMC および VBL などで，いわゆる一世代前の薬剤のみ8）～10）である。しかし，プラチナ製剤と第 3 世代の薬剤との併用療法も従来の CDDP との 2 剤または 3 剤併用療法と同等の治療成績を示しており，プラチナ製剤を含む化学療法との同時併用療法を推奨グレード A とした。

　 　現在までに本邦において MVP 療法に対する CBDCA＋CPT—11 併用療法，CBDCA＋PAC 併用（CP）療法，CDDP＋DTX 併用療法（CD 療法）が比較検討され，OS では MVP 療法に対する CP 療法の非劣性や CD 療法の優越性は証明されなかった。しかし，CP 療法の生存曲線は密に重なっており，有害事象が軽微であることから CP 併用療法が標準治療の 1 つと結論された11）。CD 療法は主要評価項目である 2 年生存率で MVP 療法に対する優越性は証明された（CD 療法 60.3％，MVP 療法48.1％）が，生存期間（OS）での優越性は証明できなかった12）。

　 　したがって，放射線治療に同時併用する第 3 世代抗癌剤を含む化学療法のレジメンの 1 つとしてCP 療法あるいは CD 療法が勧められる。

〈その他〉 f．CDDP／ETP と胸部放射線同時併用療法後に DTX による地固め化学療法の意義を検証する第Ⅲ相

比較試験が行われた。DTX による地固め化学療法による生存期間延長効果は得られず，有害事象および治療関連死亡が増加した13）。化学放射線同時併用療法後の地固め化学療法を行うよう勧めるだけの根拠は明確でなく，推奨レベルをグレード C2 とした。

4．切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌 ・肺尖部胸壁浸潤癌　　101

g．CDDP／ETP と胸部放射線同時併用療法後の DTX による地固め化学療法後，ゲフィチニブによる維持療法の意義を検証する第Ⅲ相試験が行われた。その結果，ゲフィチニブ群の予後はプラセボ群より有意に不良であった14）。したがって，化学放射線同時併用後の EGFR—TKI による維持療法は行わないよう勧められ，推奨レベルのグレードを D とした。

〈化学療法併用時放射線治療〉 h．化学療法に放射線療法を併用する場合の放射線の推奨照射線量は，化学療法と放射線を併用する

タイミングを検討する試験，化学放射線同時併用療法における化学療法の比較や地固め療法を比較した試験に用いられた放射線療法の分割照射法・投与線量がすべて 1 回 1.8～2 Gy で週 5 回，計 59.4～66 Gy であったことを元としている。RTOG9410 で CDDP＋VBL 同時併用放射線療法，遂時放射線照射，CDDP＋ETP と同時過分割照射（計 69.6 Gy）を比較した試験でも，過分割照射の有用性は証明されていない9）。また，本邦で行われた化学放射線療法に関する比較第Ⅲ相試験は1回2 Gy週5回，計 28～30 回，56～60 Gy である8）11）12）。化学療法に放射線照射を併用する場合においても，放射線単独療法と同じ最低推奨照射線量は安全性の観点から同時に照射が可能であり，60 Gy／30 回／6 週を推奨線量として妥当であるためグレード A とした。

i．局所進行非小細胞肺癌に対する最適な照射野は明らかになっておらず，長い間，慣例的に用いられてきた照射野は，予防的リンパ領域を含む照射野である。現在の標準的照射線量である 60 Gy では局所制御が不十分であるが，従来の予防的リンパ節領域を含む照射体積では毒性の点から総線量を増やすのは困難であった。近年の CT 治療計画による 3D—CRT の普及により，予防的リンパ節照射（elective nodal irradiation；ENI）を省く involved field（IF）を用いた高線量照射が試みられるようになった。Yuan らの 1 回 2 Gy の通常分割照射による IF 照射（総線量 68～74 Gy）と ENI（総線量 60～64 Gy）による比較試験の結果によると，5 年局所制御率はそれぞれ 51％，36％と有意に IF 照射群が良好で，肺臓炎の発症割合は ENI 群で有意に高く，両者の 2 年生存率はそれぞれ 39.4％，25.6％で，2 年生存率においてのみ IF 照射群のほうが有意に予後良好であったと報告されている15）。

　 　その後，標準線量 60 Gy と高線量 74 Gy の生存延長効果を比較した第Ⅲ相試験（RTOG 0617）の結果が報告された16）。高線量 74 Gy による同時化学放射線療法は，標準線量 60 Gy の場合よりも局所再発リスクと死亡リスクをそれぞれ 37％と 56％有意に上昇させた。したがって，現時点では化学放射線療法において ENI を省く IF を用いた 74 Gy の高線量照射は行わないよう勧められるため，推奨レベルはグレード D とした。

j．治療に抵抗性の腫瘍細胞の治療期間中にみられる再増殖を防ぐためには，放射線治療期間中に休止期間をおかないことが望ましいとされている。3 つの同時化学放射線療法の臨床試験をまとめた分析では，放射線治療の中断は生存率を低下させる可能性を示されている17）。化学療法併用時の放射線治療でも，休止期間をおかずに治療を継続して行うよう勧められるため，推奨レベルはグレード B とした。

引用文献 1） Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment

of locally advanced, unresectable, non—small—cell lung cancer. A meta—analysis. Ann Intern Med. 1996; 125（9）:

肺

　癌

　非小細胞肺癌

102

723—9. （I） 2） Non—small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non—small cell lung cancer: a meta—analysis

using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ. 1995; 311（7010）: 899—909. （I） 3） Marino P, Preatoni A, Cantoni A. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and

radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta—analysis. Cancer. 1995; 76（4）: 593—601. （I） 4） Sause W, Kolesar P, Taylor S IV, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non—

small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 2000; 117（2）: 358—64. （IV）

5） Rocha Lima, Herndon JE 2nd, Kosty M, et al. Therapy choices among older patients with lung carcinoma: an evaluation of two trials of the Cancer and Leukemia Group B. Cancer. 2002; 94（1）: 181—7. （IV）

6） Schild SE, Stella PJ, Geyer SM, et al; North Central Cancer Treatment Group. The outcome of combined—modality therapy for stage III non—small—cell lung cancer in the elderly. J Clin Oncol. 2003; 21（17）: 3201—6. （IV）

7） Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A, et al. Thoracic radiotherapy with or without daily low—dose carboplatin in el-derly patients with non—small—cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncol-ogy Group（JCOG0301）. Lancet Oncol. 2012; 13（7）: 671—8. （II）

8） Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non—small—cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17（9）: 2692—9. （II）

9） Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non—small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011; 103（19）: 1452—60. （II）

10） Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta—analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non—small—cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010; 28（13）: 2181—90. （I）

11） Yamamoto N, Nakagawa K, Nishimura Y, et al. Phase III study comparing second— and third—generation regi-mens with concurrent thoracic radiotherapy in patients with unresectable stage III non—small—cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group WJTOG0105. J Clin Oncol. 2010; 28（23）: 3739—45. （II）

12） Segawa Y, Kiura K, Takigawa N, et al. Phase III trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemothera-py with mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non—small—cell lung cancer: OLCSG 0007. J Clin Oncol. 2010; 28（20）: 3299—306. （II）

13） Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non—small—cell lung cancer: the Hoo-sier Oncology Group and U.　S. Oncology. J Clin Oncol. 2008; 26（35）: 5755—60. （II）

14） Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemo-radiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non—small—cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol. 2008; 26（15）: 2450—6. （II）

15） Yuan S, Sun X, Li M, et al. A randomized study of involved—field irradiation versus elective nodal irradiation in combination with concurrent chemotherapy for inoperable stage III nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2007; 30（3）: 239—44. （II）

16） Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard—dose versus high—dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non—small—cell lung cancer（RTOG 0617）: a randomised, two—by—two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16（2）: 187—99. （II）

17） Machtay M, Hsu C, Komaki R, et al. Effect of overall treatment time on outcomes after concurrent chemoradia-tion for locally advanced non—small—cell lung carcinoma: analysis of the Radiation Therapy Oncology Group

（RTOG）experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63（3）: 667—71. （IV）