悪性リンパ腫

山形大学大学院医学系研究科

内科学第三講座

血液・細胞治療内科学講座

石澤 賢一

第57回日本癌治療学会学術集会 教育セッション5 2019/10/24 福岡

第57回日本癌治療学会学術集会ＣＯ Ｉ 開示筆頭発表者名： 石澤 賢一

私の今回の演題に関連して、開示すべきCOIは

以下のとおりです。

研究費：ファイザー、大塚製薬、バイエル、セルジーン、

サノフィー

講演料等： BMS、ノバルティス、中外製薬、協和キリン、ヤンセン

小野製薬、MSD、セルジーン、エーザイ

奨学寄付金： 協和キリン、エーザイ、武田

本日の話題

•悪性リンパ腫とは？

• ホジキンリンパ腫

• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

•濾胞性リンパ腫

悪性リンパ腫

•成熟リンパ球の腫瘍性の増殖

幼弱なリンパ球 成熟リンパ球 形質細胞

急性リンパ性白血病 悪性リンパ腫 骨髄腫

多彩な臨床像

WHO分類のリンパ腫診断

リンパ腫診断形態

臨床情報遺伝子

表面マーカー 染色体

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫

ホジキンリンパ腫 非ホジキンリンパ腫

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

濾胞性リンパ腫

本日の話題

•悪性リンパ腫とは？

• ホジキンリンパ腫

• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

•濾胞性リンパ腫

Med Chir Trans. 1832; 17: 68-114.

新たな疾患概念の提示

• リンパ節や脾臓が腫れて亡くなった7症例の報告

Stone MJ. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2005 Oct; 18(4): 368–375. Rambam Maimonides Med J. 2017; 8: e0009.

ホジキンリンパ腫

• 頻度：2.8人/10万人/年（本邦：0.7人/10万人/年）

• 通常リンパ節に発生 特に、頚部、縦隔に好発

• 若年男性に多い 年齢分布は二峰性

• 腫瘍細胞： 全体の約1-10％

炎症性、反応性細胞に

“埋もれている”

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

＜20 35-44

55-64

75-84

ホジキン

非ホジキン

ホジキンリンパ腫-薬物療法で治癒可能となった最初の疾患-

J Clin Oncol. 2014；32：163-168.

ABVD療法

MOPP療法

ホジキンリンパ腫は治癒しても・・・

J Clin Oncol. 2016; 34: 2493-2500.

5年間無再発でも、予後不良⇩

二次発がん肺障害（ブレオマイシン）弁膜症（放射線）

診断後

5年無再発生存後

限局期ホジキンリンパ腫- 50年後を見据えて-

• 限局期ホジキンリンパ腫

• Group 1

ABVD X 4 + 30Gy

• Group 4

ABVD X 2 + 20Gy

N Engl J Med. 2010; 363: 640-652.

Freedom from Treatment Failure

(M)

93.0%

91.1%

初回進行期ホジキンリンパ腫治療の問題点-二つの方向性-

•難治例

⇒ ABVD療法の強化

•ブレオマイシン

⇒ できれば使用したくない

PET-2は強力な予後予測因子である

12.8％

95.0％

J Clin Oncol. 2007; 25: 3746-3752.

初発ホジキンリンパ腫の治療の動向

ABVD → AVD

ABVD → BEACOPP

ABVD → BV+AVD

初発ホジキンリンパ腫

ABVD → AVD

対象：

進行期HL

年齢≧18

（18-79）

ABVDX2 PET

R陰性

陽性BEACOPP-14escBEACOPP

AVDX2

ABVDX4

N Engl J Med. 2016; 374: 2419-29.

PET2-negative-ABVD ≒ AVD-

• 作業仮設

• PET2-neg

ABVD：

3yPFS:95%

AVD:

－5％未満

85.7％

84.4％

N Engl J Med. 2016; 374: 2419-29.

ABVD → BEACOPP-S0816-

対象：

進行期HL

年齢：18-60

ABVDX2 PET

陰性

陽性 escBEACOPPX6

ABVDX4

主要評価項目2年PFS（全体）

70％ ⇒ 78％2年PFS（PET-2陽性）

15-30％ ⇒ 48％J Clin Oncol. 2016; 34: 2020-2027.

ABVD → BEACOPP-主要評価項目-

J Clin Oncol. 2016; 34: 2020-2027.

全体の2年：PFS79％（目標：78％）

PET2+2年PFS：64％（目標：48％）

PET2-

PET2+

ABVD → AV+AVD

R

ABVD療法

Brentuximab vedotin + AVD療法

初発進行期ホジキンリンパ腫

N Engl J Med. 2018; 378(4): 331-344.

A+AVD > ABVD-Modified Progression-free Survival-

N Engl J Med. 2018; 378(4): 331-344.

82.1％

77.2％

本日の話題

•悪性リンパ腫とは？

• ホジキンリンパ腫

• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

•濾胞性リンパ腫

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

•非ホジキンリンパ腫の25-35%

（本邦では35％前後）

•進行が月単位

•治癒可能

•標準治療: R-CHOP

Coiffer B, et al. N Engl J Med. 2002,346 : 235-242.

CHOP → R-CHOP

Fisher RI, et al. N Engl J Med. 1993; 328: 1002-1006.

R-CHOPを超えて

• R-CHOP療法の強化

• R-CHOP-14

• R-Mega CHOEP

• DA-R-EPOCH

• Autologous stem cell transplantation

•新規分子標的薬

• Enzastaurin (PKC-β inhibitor)

• Evelorimus (mTOR inhibitor)

• Obinutuzumab (humanized anti-CD20 monoclonal antibody)

R-CHOP-14 vs R-CHOP-21

Cunningham, et al. Lancet. 2013; 381: 1817-1826.

活性化B細胞型 vs 胚中心B細胞型

Alizadeh AA, et al. Nature. 2000 ; 403: 503-511.

活性化B細胞型を対象とした第Ⅲ相試験-Lenalidomide/Ibrutinib-

未治療びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（活性化B細胞型/非胚中心型）

R-CHOP

Lenalidomide（Ibrutinib）+ R-CHOP

R

J Clin Oncol. 2019; 37: 1285-1295.

再びR-CHOPを超えて

MCD: MYD88L256P CD79BBN2: BCL6 NOTCH2N1: NOTCH1EZB: EZH2 BCL2

Schmitz R, et al. N Engl J Med 2018; 378: 1369-407.

１）遺伝子解析による層別化 2）新規薬剤

Lancet Oncol. 2019; 20: 998-10.

全奏効率：89%CR率：77％

Polatuzumab vedotine + R-CHP

本日の話題

•悪性リンパ腫とは？

• ホジキンリンパ腫

• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

•濾胞性リンパ腫

濾胞性リンパ腫

• 全リンパ腫の約20％（本邦では16％程度）

• 胚中心B細胞の結節性増殖を特徴とするリンパ腫

• 臨床経過は緩徐だが、治癒困難

• 経過中、病理学的進展が観察されることがある

• OSの中央値

リツキシマブ導入前： 8-10年

リツキシマブ導入後： ≧15年(（Courtesy of Ichinohasama R）

CD20

HE

診断時期による治療成績

（1960-1975）

（1976-1986）

（1987-1996）

（1997-2003）

リツキシマブの臨床導入

Tan D, et al. Blood. 2013; 122: 981-987.

濾胞性リンパ腫の治療アルゴリズム

濾胞性リンパ腫

限局期 進行期

低腫瘍量 高腫瘍量

低腫瘍量-RWW trial-

ARM A Clinic visits

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 months

ARM BRx4

ARM CRx4 R R R R R R R R R R R R

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 months

R低腫瘍量濾胞性リンパ腫

Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol。 2014; 15: 424-35.

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 months

Rituximabの早期介入-次治療開始の遅延-

Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol。 2014; 15: 424-35.

46％

88%

無症状：経過観察軽微な症状：Rituximab

濾胞性リンパ腫の治療アルゴリズム

濾胞性リンパ腫

限局期 進行期

低腫瘍量 高腫瘍量

R-Chemoの有用性

Marcus R, et al.J Clin Oncol. 2008; 26: 4579-4586.

Herold M,et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 986-992.

Salles G, et al. Blood. 2008; 112: 4824-4831.

Hiddeman W, et al. Blood. 2005; 106: 3725-3732.

Y(OS)

Y(OS)

M(OS)

M(OS)

高腫瘍量における維持療法の有用性-PRIMA trial-

R-CHOPR-CVPR-FCM

Observation

RCR/PR

Rituximab maintenance375㎎/㎡/8W X 12

Salles G, et al. Lancet 2010; 377:42-51

74.9%

57.6%

Obinutuzumab > Rituximab

Marcus R et al. N Engl J Med. 2017;377:1331-1344

未治療進行期高腫瘍量濾胞性リンパ腫

R-Chemo→R維持

R

Obinutuzumab-Chemo→O維持

80％

73.3％

抗CD20抗体-Chemoの課題

Pastire A, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 1111-22. Casulo C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2516-2522.

90%

50%

110/588＝19%

１）遺伝子解析による予後不良群の抽出 ２）早期進行例への対応

まとめ• 初発Hodgkinリンパ腫の治療の動向

ABVD療法減弱 ⇒ AVD療法（PETガイド）

ABVD療法強化 ⇒ BEACOPP療法（PETガイド）、BV+AVD療法

• 初発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

標準治療：R-CHOP療法

今後の方向性：遺伝子解析による層別化、新規薬剤

• 初発進行期濾胞性リンパ腫

低腫瘍量：無治療経過観察、Rituximab 高腫瘍量：抗CD20抗体+化学療法 → 維持療法

今後の方向性：遺伝子解析による層別化、早期再発例（POD24）への対応、新規薬剤