Antifúngicos

Dra. (C) BQ Evelyn Jara F.

Clasificación

� Fungistatico: inhibe el crecimiento del hongo

� Fungicida: destruyen el hongo

Sitios afectados por micosis

Clasificación de las infecciones causadas por hongos

Micosis superficiles:- Dermatofitosis o tiñas (Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum)

- Candidiasis (C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis)

Micosis profundas y sistématicas: - Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucor

y Paracoccidioides

Blancos Farmacológicos de los Antifúngicos

Clasificación Antifúngicos

• Fármacos que actúan sobre la membrana celular fúngica (Fármacos poliénicos):

� Nistatina� Anfotericina B

• Fármacos que actúan sobre la síntesis de ergosterol:

� Azoles� Alilaminas� Morfolinas

• Fármacos que alteran la síntesis de glucano:

� Equinocandinas

• Fármacos que inhiben la síntesis de ARN y proteínas:

� Fluctisona

• Fármacos inhibidores de la mitosis:� Griseofulvina

Antifúngicos poliénicos: mecanismo de acción

Anfotericina B

� De elección para micosis sistémicas (excelente respuesta en candidiasis)

� Mala absorción GI (por vía oral sólo para infecciones del tracto GI)

� Buena distribución, no penetra BHE. Se une a lipoproteinas (β-lipoproteína)

� Excreción biliar y renal lenta.

� RAMs:

� Insufuciencia renal (80%) � Hipocalemia (25%)� Anemia,trombocitopenia � Reacciones anafilácticas� Nefrotoxicidad

Inhibidores de la síntesis de ergosterol

Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Azoles

Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Azoles

Ketoconazol

� Micosis superficiales y sistémicas.

� Administración conjunta de antiácidos disminuye su absorción.

� Unión a proteínas plasmáticas (albúmina). Distribución amplia (excepto fluido cerebroespinal).

� Inactivado en el hígado, excretado en bilis y orina

� Absorción oral variable.

� Indicaciones: Histoplasmosis y blastomicosis (nonmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminadano meningea. No es util para la criptococosis.

� RAMS: Anorexia, nauseas, vomitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis

Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Alilaminas

� Inhibición enzima escualeno epoxidasa (escualeno a oxidoescualeno)

� Efecto fungicida

� En tto. micosis de uñas

� Absorción oral rápida (piel, uñas, tejido adiposo)

� Aplicación vía tópica (piel, mucosas)

� Metabolismo hepático

Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Morfolinas

� RAMs: Perturbaciones GI, irritación de la piel

� Poca solubilidad en agua

� Vías de administración: oral, tópica

Fármacos que afectan la pared celular (inhibidoresde la síntesis de glucano)

Inhibidores de la síntesis de glucano: Equinocandinas

� Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin.

� Menor toxicidad que los antifúngicos poliénicos y los azoles.

Indicaciones:– Aspergilosis invasiva en pacientes sin

respuesta o intolerantes a otros fármacos

– Candidemia (fármaco de segunda elección luego de los azoles).

Inhibidores de la síntesis de ADN/ARN:Flucitosina

Inhibidores de la síntesis de ADN/ARN: Fluctisona

� Absorcion desde el TGI: rápida y completa (cápsulas).

� En el LCR se alcanza el 74% de la concentracion serica.

� RAMs (Con Anfotericina B):

• Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis, neutropenia reversible, depresión médula ósea ocasional, disfunción hepática reversible con elevación de transaminasas y fosfatasa alacalina y desórdenes gastrointestinales.

� Indicaciones:

- Tto. micosis sistémica y meningitis causada por Cryptococcus y Candida

� Usada sola favorece la aparicion de resistencias (Prácticamente siempre con Anfotericina B).

Inhibidor de la mitosis: Griseofulvina

� Fármaco activo contra dermatofitos, inhibe la división del patógeno e interfiere con la mitosis y el crecimiento de las hifas.

� Fungistático

� Se administra por vía oral

� RAMs: fotosensibilidad, perturbaciones GI

Clasificación Antifúngicos

ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS:

� Anfotericina B� Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol,� posaconazol.� Flucitosina� Caspofungina

ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES:

� Terbinafina� Nistatina� Griseofulvina� Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol

Efectos en embarazadas

� Los azoles aplicados localmente serían seguros en mujeres embarazadas por períodos breves de tiempo

� Sin embargo, existen datos de aumento dosis dependiente de malformaciones en algunos modelos (no aplicar sistémicamente)

� Existe evidencia de riesgo de malformaciones fetales con el uso de griseofulvina, ketoconazole flucytosine y yoduro de potasio. Por lo

tanto están contraindicados en mujer embarazada

Expert Opin Drug Saf. 2003 Sep;2(5):475-83

Drug Saf. 2000 Jul;23(1):77-85

Antivirales

Estructura de los virus

Virus atacados por terapias antivirales

� Virus atacados por terapias antivirales

� Citomegalovirus (CMV)

� Virus Herpes Simple(HSV)

� Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)

� Influenza A (“flu o gripe”)

� Virus sincicial respiratorio (RSV)

Inhibidores de la transcriptasa inversano nucleosídicos

Se unen a transcriptasa inversa cerca del sitio activo,denaturándola.

Nevirapina:

� Administración oral. Biodisponibilidad > 90%� Metabolismo hepático, excreción urinaria� RAMs: fiebre, letargia, hepatitis fulminante. En caso más graves

Síndrome de Steven-Johnson.

Efavirenz:

� Administración oral. Se une en un 99% a albúmina� RAMs: confusión, desórdenes gastrointestinales

Análogos de nucleósidos y RAMs: VIH

Adenosinas:

� Didanosina (cefalea, transtornos GI, imsomni, erupción cutánea, alteraciones función hepática, mielodepresión)

Citosina:

� lamivudina (cefalea y desórdenes GI)

� zalcitabina (desórdenes GI, cefalea, úlceras bucales, malestar general, edemas extremidades inferiores)

Timina

� stavudina (erupciones cutáneas, desórdenes GI)

� zidovudina ((anemoa, neutropenia, insomnio, fiebre, cefalea, ansiedad, depresión,)

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos: mecanismo de acción

Todos se fosforilan por enzimas de la célula huésped

Mecanismo de acción inhbidores nucleosídicosy no-nucleosídicos

Inhibidores de proteasas: péptidos miméticos

RAMs: Desórdenes gastrointestinales, Resistencia a insulina, Hiperlipidemia, Pérdida grasa subcutánea, Incremento grasa abdominal.

Terapia VIH

� Terapia antiretroviral altamente activa

� Involucra el uso de (-) de transcriptasa reversas Nucleosidos o nucleotidicos; (-) de transcriptasa reversa no-NRTI e inhibidores de proteasas

� RAMS: Neutropenia, problemas neurológicos, lipodistrofia, dependen del tiempo de tratamiento

� Aparición de resistencia, sin embargo aumenta las expectativas de vida

Otras Drogas Antivirales

� Inhibición de la unión o la penetración a la célula húesped.

� Inhibidores de la ADN Polimerasa.

� Inhibidores de proteasas (neuraminidasa).

Inhibición de la unión o la penetración a la célula húesped: Amantadina y Rimantadina (Influenza A):

RAMs fctes: Vértigo, Nauseas, insomnio, sensibilidad a la luz.

Inhibidores de la DNA Polimerasa

� Aciclovir (virus herpes simple y varicela-zóster): derivado de guanosina. RAMs: inflamación local inyección i.v., nauseas, cefalea

� Ganciclovir (CMV): análogo acíclico de guanosina. RAMs: mielodepresión, posible carcinogenicidad

Antivirales: fármacos similares a Aciclovir

Foscarnet (fosfonoformato)

� Análogo sintético de pirofosfato

� Puede ocasionar nefrotoxicidad

� I.V. Fármaco de elección para

infección por CMV

Inhibidores de proteasas (neuraminidasa):

� Enzima necesaria para romper el ácido sialico de la superficie de la célula

� Zanamivir. Oseltamivir (Tamiflú): (-) la ruptura del ácido sialico y las nuevas particulas virales son retenidas en la superficie por la unión de la proteína viral heamoaglutinina con ác. Siálico,

� Virus Influenza A y B

� RAMS: baja frecuencia, sin embargo se ha descrito broncoespasmo

Efectos de Antivirales en Mujeres embarazadas

� Los estudios realizados a la fecha no han demostrado riesgos de malformaciones congénitas asociadas con zidovudina, u otros antiretrovirales comunes (2-3% prevalencia de defectos al nacimiento similar a la encontrada en la población general.

� Uso preventivo de zidovudina para reducir la transmisión materno fetal esta asociada con una leve y reversible anemia en infantes.

Drug Saf. 2007;30(3):203-13