0 6 18 2412

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

0

8

12

16

4

MIC

Cmax

Time (hours)

Cmax/MIC

0 6 18 2412

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

0

8

12

16

4

MIC

Cmax

Time (hours)

Cmax/MIC

0 6 18 2412

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

0

8

12

16

4

MIC

t > MIC

Time (hours)

Time above MIC

0 6 18 2412

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

0

8

12

16

4

MIC

t > MIC

Time (hours)

Time above MIC

0 6 18 2412

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

0

8

12

16

4

MIC

Time (hours)

AUC24/MIC

0 6 18 2412

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L)

0

8

12

16

4

MIC

Time (hours)

AUC24/MIC

Timp în care C > CMI

Cmax > CMI

AUC24/CMI

Timp (h)

Timp (h)

Timp (h)

Con

cen

traţie

(m

g/l)

Con

cen

traţie

(m

g/l)

Con

cen

traţie

(m

g/l)

CMI

CMI

CMI

t > CMI

ANTIVIRALANTIVIRALEE

HerpesvirusuriHerpesvirusuri

Virusuri gripaleVirusuri gripale

Virus sinciţial respiratorVirus sinciţial respirator

Virusuri hepatitice B, CVirusuri hepatitice B, C

EnterovirusuriEnterovirusuri

Retrovirusuri Retrovirusuri ((HIV, HTLVHIV, HTLV))

Virusuri împotriva cărora există terapie antivirală

ANTIHERPETICEANTIHERPETICE

1. Mecanism de acţiune: 1. Mecanism de acţiune: - Blochează elongarea catenei ADNBlochează elongarea catenei ADN- Inhibă ADN-polimeraza Inhibă ADN-polimeraza viralviralăă

2. Reprezentanţi:2. Reprezentanţi:– AcAciiclovirclovir:: tratament de referinta pt HSVtratament de referinta pt HSV,, VZV VZV (po, iv, topic) (po, iv, topic)– GanciclovirGanciclovir: t: tratamentul de referinta pt CMVratamentul de referinta pt CMV (po, iv) (po, iv)– BrivudinBrivudin: : mai puţine date, mult mai puţin folositmai puţine date, mult mai puţin folosit

Esterii valaciclovir, respectiv valganciclovir

Probleme aciclovir/ganciclovir

Biodisponibilitate redusă a ambelor

produse po(< 40%)

Esterii valaciclovir, respectiv valganciclovir

(absorbţie mult ameliorată)

Rezistenţa HSV, VZV la aciclovir (1-5%)

CMV la ganciclovir

Cidofovir : iv, topic

Foscarnet (CMV): iv

Fomivirsen (oligonucleotid antisens): intravitreal

Indicaţii terapeutice

1. Aciclovir (valaciclovir):- herpes genital, labial (primoinfecţie, recurenţe)- encefalita herpetică (doar iv)- varicelă, herpes zoster

2. Ganciclovir (valganciclovir)-retinita CMV (iv/apoi po ± intravitrean)- profilaxie reactivare CMV la transplantaţi (valG. po)

3. Foscarnet, fomivirsen, cidofovir-retinita CMV

Se poate recurge la asocieri: (val)ganciclovir sistemic + fomivirsen topic

ANTIGRIPALE

Inhibitorii proteinei M2Inhibitorii proteinei M2* a* amantadina (po)mantadina (po)* rimantadina (po)* rimantadina (po)- împiedică decapsidarea şi eliberarea ARN gripal în celula împiedică decapsidarea şi eliberarea ARN gripal în celula infectatăinfectată- utilizareutilizare: profilaxie: profilaxie şi tratament şi tratament

Probleme:Probleme:- activi doar asupra virus gripal Aactivi doar asupra virus gripal A- reacţii adverse frecvente: neurologice, digestivereacţii adverse frecvente: neurologice, digestive- selectare rapidă tulpini rezistente (2-3 zile) la 1/3 dintre cei selectare rapidă tulpini rezistente (2-3 zile) la 1/3 dintre cei trataţi; rezistenţa este încrucişatătrataţi; rezistenţa este încrucişată

Inhibitori de neuraminidazăInhibitori de neuraminidază• oseltamivir (po)oseltamivir (po)• zanamivir (zanamivir (INHALATOR ORALINHALATOR ORAL))= împiedică eliberarea virionilor no= împiedică eliberarea virionilor nouu formaţi din celulele formaţi din celulele infectateinfectate= activi pe virusuri gripale A şi B= activi pe virusuri gripale A şi B-utilizare: tratament; profilactic doar oseltamivirutilizare: tratament; profilactic doar oseltamivir

Probleme:Probleme:- reacţii adverse: digestive, rare crize de bronhospasm la reacţii adverse: digestive, rare crize de bronhospasm la zanamivir (1/10000) zanamivir (1/10000) contraindicat astmatici, BPCO contraindicat astmatici, BPCO- tulburtulburări psihiceări psihice- apar cazuri de rezistenţă la oseltamivirapar cazuri de rezistenţă la oseltamivir- costul mai ridicat faţă de amantadinăcostul mai ridicat faţă de amantadină

Oseltamivir Oseltamivir (Tamiflu)(Tamiflu)

* Prezentare: * Prezentare: 1 cp = 75 mg1 cp = 75 mg– Suspensie orala Suspensie orala pediatricapediatrica ((12 mg / ml12 mg / ml))

* terapeutic * terapeutic (în primele 36 h de la debut): 2 x 75 mg/zi, 5 zile(în primele 36 h de la debut): 2 x 75 mg/zi, 5 zile• Reduce severitatea şi durata boliiReduce severitatea şi durata bolii• Indicat la copii > 1 an şi adulţiIndicat la copii > 1 an şi adulţi

* profilactic * profilactic (în primele 48 h de la contactul infectant): 75 (în primele 48 h de la contactul infectant): 75 mg/zi, pe toată durata epidemieimg/zi, pe toată durata epidemiei– Indicat la adulţi şi adolescenţi (> 13 ani) Indicat la adulţi şi adolescenţi (> 13 ani) – previne gripa la 70% dintre indivizii expuşiprevine gripa la 70% dintre indivizii expuşi– vaccin + oseltamivir = protecţie 92%vaccin + oseltamivir = protecţie 92%

Zanamivir Zanamivir (Relenza)(Relenza)

• PrezentarePrezentare: pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza): pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza)

• Terapeutic Terapeutic (în primele 48 h de la debut) 2 x 2 inhalaţii/zi, (în primele 48 h de la debut) 2 x 2 inhalaţii/zi, 5 zile5 zile

- indicat la copii peste 7 ani şi la adulţi- indicat la copii peste 7 ani şi la adulţi

RibavirinaRibavirina

* Analog nucleozidic* Analog nucleozidic

* Spectru larg:* Spectru larg:– virusuri (para)gripalevirusuri (para)gripale– virus hepatitic Cvirus hepatitic C– HantavirusuriHantavirusuri– v. febrei de Lassav. febrei de Lassa

• IndicaţiiIndicaţii- hepatita cronică (acută?) cu VHC (po, 1000-1200 mg/zi)hepatita cronică (acută?) cu VHC (po, 1000-1200 mg/zi)- bronşiolita cu virus sinciţial respirator (aerosoli, 3-7 zile)bronşiolita cu virus sinciţial respirator (aerosoli, 3-7 zile)- Febre hemoragice (iv, 2,4-7,2 g/zi în 3 prize, 10 zile)Febre hemoragice (iv, 2,4-7,2 g/zi în 3 prize, 10 zile)

* Reacţie adversă frecventă: anemie hemolitică * Reacţie adversă frecventă: anemie hemolitică

Restul terapiilor antivirale:

- capitolele de patologie respective (HIV, hepatite virale)

ANTIFUNGICEANTIFUNGICE

Incidenta infectiilor fungice invazive a crescut paralel cu Incidenta infectiilor fungice invazive a crescut paralel cu numărul de pacienţi ce trăiesc cu imunodepresii severe:numărul de pacienţi ce trăiesc cu imunodepresii severe:-chimioterapii antineoplazicechimioterapii antineoplazice agresive agresive- transplante de organe transplante de organe - prevalenţa SIDAprevalenţa SIDA- terapie anti-TNF...terapie anti-TNF...±± e extinderea utilizxtinderea utilizăării procedurilor invaziverii procedurilor invazive

IInfecnfecţţii ii fungice fungice invaziveinvazive: : Candida Candida sppspp = 70% = 70% Aspergillus Aspergillus sppspp = 30% = 30%

ANTIFUNGICE SISTEMICE- clasificareANTIFUNGICE SISTEMICE- clasificare

CLASACLASA DCIDCI SPECTRUSPECTRU

POLIENEPOLIENE Amfotericina B, ivAmfotericina B, iv ““carbapenema carbapenema antifungicelor”antifungicelor”

ANALOGIANALOGI

NUCLEOZIDICINUCLEOZIDICI

5-fluorocitozina 5-fluorocitozina po, ivpo, iv

Candida sppCandida spp

CriptococcusCriptococcus

AZOLIAZOLI Fluconazol po, ivFluconazol po, iv

Itraconazol poItraconazol po

Voriconazol po, ivVoriconazol po, iv

Posaconazol po Posaconazol po →→

Candida sppCandida spp

CriptococcusCriptococcus

Aspergillus (I/V)Aspergillus (I/V)

ZygomicetesZygomicetes

ECHINOCANDINEECHINOCANDINE Caspofungin, ivCaspofungin, iv

Anidulafungin ivAnidulafungin iv

MicafunginMicafungin

Candida sppCandida spp

AspergillusAspergillus

0

2

4

6

8

10

12

14

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Nys

tatin

Am

phot

eric

in B

(195

8)

Gris

eofu

lvin

5-FCMiconazole

KetoconazoleFluconazole

Itraconazole

L-AmB ABCD ABLC

Terbinafine

VoriconPosacon

XM

P

Sordarins

Cas

po

fun

gin

MicafunRavucon

Ani

du

lafu

ngi

nIntroducerea de noi antifungice

ANTIFUNGICE – ANTIFUNGICE – mecanisme de actiunemecanisme de actiune

ANTIFUNGICE – ANTIFUNGICE – mecanisme de actiunemecanisme de actiune

5 - FLUOROCITOZINA

-1,3-glucan

Ergosterol

AMFOTERICINA B&

AZOLI

Strat dublu fosfolipidic al membranei

celulare fungicenucleu

PereteCell.

Fungic

-1,6-glucan

-1,3-glucan sinteză

INHIBITOR SINTEZĂ GLUCAN(CASPOFUNGIN)

1. Amfotericina B

- marea majoritate a infecţiilor sistemice fungice (certe/probabile)

- febra la neutropenic, fără ameliorare la antibacteriene

Probleme: toxicitatea renală frecventă (parţial ireversibilă)

Forme de condiţionare mai puţin toxice (lipidice, lipozomale)

Trecere la azoli de câte ori este posibil

(clinic + laborator)

2. Caspofungina

- candidoză sistemică cu risc de rezistenţă la azoli

- aspergiloză invazivă

NU este activă în criptococoză!

3. Azoli

Fluconazol: rămâne cel mai folosit dintre azoli

- candidoze: stomatita, vaginita, esofagita, pielonefrita

- candidoza sistemică, criptococoza: forme uşoare-medii sau după terapie iniţială cu amfotericină B

- profilaxie micoze profunde la neutropenic febril

3. Azoli

Itraconazol: aspergiloză forme mai puţin severe/sau switch după Amfotericină B

Voriconazol: aspergiloză invazivă, candidoze fluco-R, infecţii posibil fungice la neutropenic

Posaconazol: candidoze orofaringiene fluco-R, infecţii fungice la neutropenic/transplant de organ

Câteva probleme...

1.Indicaţii terapie AF în exces

2.Dificultăţi diagnostic micologic

3.Utilizarea eronată a antifungicelor

1. Indicaţii excesive

Considerarea altor situaţii clinice drept IFI

→ exces de terapie antifungică!

Care ar fi aceste situaţii?

False identităţi:

• infecţii fungice superficiale = IFI

• colonizare fungică = IFI

• fără argumente etiologie fungică = IFI

Infecţii superficiale fungice

• Candida spp

• Aspergillus spp- acut: onichomicoză, otomicoză, keratită- cronic: pulmonar, sinusal- A. alergică

- cistite, infecţii genitale

- stomatite, esofagite

Câte asemenea cazuri tratăm ca IFI ?

Colonizarea fungică

Terapia antifungică (AF) nu este necesară!• Candida - izolare din secreţii respiratorii (fără inflamaţie)- candidurie asimptomatică (doar preoperator, Np)

• Aspergillus-asimptomatic: până la 50% din pacienţii cu culturi pozitive!! (N=1477) (Perfect JR -Clin Infect Dis, 2001; 33: 1824-33) Câte asemenea cazuri tratăm

?

Kauffman CA, et al. Clin Infect Dis 2000, 30:14–18.

18,7

16,4

6,6

1,3

57

0 10 20 30 40 50 60

Flu

AmfoB

Flu + AmfoB

Alte AF

Fara AF

Administrarea de AF la 861 pacienţi cu fungurie

%

Unii chiar reuşesc să se abţină!

Pacienţi: 89,1% cu patologii preexistenteEradicare fungi: 75% la netrataţi versus 45% la cei trataţi !!!

2. Dificultăţi diagnostic micologic

Imprecizia diagnostică

→ risc supratratare/neglijare IFI

Semnificaţie incertă testare sensibilitate

→ risc supralicitare terapie de salvare

Are antifungigrama valoare clinică?

• Candida - s-au definit valori-prag: - azoli; 5-FC; candine

• Extrapolare la Cryptococcus

→ de testat dacă eşec la terapia de primă intenţie!

• pentru Aspergillus – doar aproximări

→ ar trebui să uităm în clinică de antifungigramă pentru Aspergillus (deocamdată)

Are antifungigrama valoare clinică ?

Relativ redusă!

De fapt, evoluţia depinde cel puţin la fel de mult de: - doză, PK- latenţa iniţierii terapiei- statusul imun al gazdei

… iar definirea R-S încă imprecisă/inexistentă!Utilitate clinică: deocamdată argument pentru eliminarea alternativelor probabil ineficiente (R)

Pentru evaluarea riscului de eşec are impact mai mare identificarea speciei!

• C krusei, C glabrata – rezistenţă la Fluconazol

• C parapsilosis, Cryptococcus – CMI ridicat faţă de candine

De ales alte AF/clase diferite!

3. Utilizarea antifungicelor de rezervă în terapia iniţială

Efecte negative ale acestui “lux”

→ ”pierderea” alternativelor de terapie de salvare

→ costuri directe ridicate

Tratament infecţii invazive

Infecţii sistemice cu Candida spp• prima linie: fluconazol• linia a II-a: caspofungin, amfoB lipozomal, posaconazol

Aspergiloză invazivă•Prima linie: voriconazol•Linia a II-a: caspofungin, amfoB lipozomal, posaconazol

Terapia iniţială pentru IFI cu Aspergillus (pacient neutropenic sau nu): nu echinocandine !

Terapia iniţială pentru IFI cu Candida (pacient fără neutropenie): dacă azol - Fluconazol, nu Voriconazol!

Profilaxia IFI cu Aspergillus: posaconazol, ± itraconazol

Câteva erori de reţinut

Erori azoli

1. Subdozare fluconazol

- Candidoză invazivă: 400-800 mg/zi

2. Atentie la rezistenţa încrucişată între azoli!

Exemplificare....

♀, 45 ani

Tumoră pancreatică cu metastaze hepatice → pancreatoduodenectomie + radioablaţie metastaze

z8-z21 : febră; hemoculturi: E faecalis, E coli – AB-terapie z21: CT abdominal: abcese hepatice: E faecalis, E coli, Candida glabrata – adaugă fluconazol 800 mg/zi

z42: febră, hTA: abces: pluribacterian + C glabrata Caspofungin + ABz54: febră: Caspofungin → AmBz63: şoc, ARDS: L-AmB + Vorico; ameliorare în 10 zilez93: stop L-AmB; agravare de a 2-a zi – reluat L-AmBz111: deces Magill SS – JCM, 2006; 44: 529-35

z 21 z 54 z 63 z 111FLUC 4 256 >64ITRA 1 8 8VORICO 0,25 4 4POSA 0,5 8 8CAS 0,25 0,25 0,125AmB 0,25 0,25 0,25

Sensibilitatea C glabrata la AF

TRATAMENT FLUCO CAS AmB L-AmB VORICO

AZOLI – Poziţionare

• Fluconazol – cel mai utilizat în orice spital

• Voriconazol, posaconazol - mai ales dacă sunt cazuri de hemopatii maligne, neutropenii febrile sau cu transplant de organ

Echinocandine – “vedetele” zilei

• cost ridicat

• absenţa formei orale

• lipsa de activitate asupra Cryptococcus

vs

• foarte rare cazuri de izolate cu mecanisme de rezistenţă până acum

• activitate asupra fungilor din biofilme

Echinocandinele: antifungice de rezervă!

≤ 3% din totalul consumului de antifungice sistemice în spitalele din cele 14 state care au raportat astfel de date pentru anul 2007 (Raport 2007, ESAC)

• rezistenţă există - apare şi faţă de ele!

• utile pentru spitale unde se îngrijesc pacienţi cu:- rată ridicată de expunere anterioară la azoli- transplant medular- neutropenii febrile

Arendrup MC – AAC, 2009; 53: 1185-93

♀, 59 aniPerforaţie sigmoid cu peritonită – rezecţii/colostomie

Postoperator: şoc septic, IRA Z4: FLUCO 400 mg/ziZ8: Hemoculturi: C albicans: FLUCO → CASPOZ12, 23, 25: noi rezecţii ileon

Z39: C albicans CAS-R din cateter hemodializă, sondă urinară: CAS + FLUCOZ42: DECESNecroptic: abcese hepatice, pulmonare cu A fumigatus

Exemplificare...

Diverse prelevate pozitive pentru C albicans pe durata evoluţiei; CMI pentru CAS:

Z4: 0,25

Z21: 1

z24: 0,25

Z35: 32 (E-test)

Z38: 32 (E-test)

Rezistenţa secundară la echinocandine – există!

Terapia AF

Prea mult

• candine (caspofungin, anidulafungin)

• azoli noi (voriconazol, posaconazol)

Prea puţin

• Amfotericină B (indicaţii)

• Fluconazol (doze)

SITUAŢII PARTICULARE ÎN RAPORT CU ETIOLOGIA (“BACTERII-PROBLEMĂ”)

CGP – S. aureus (stafilococ auriu)

- meticilinosensibil (SAMS)- meticilinorezistent (SAMR): 25-75% (infecţii nosocomiale); 2-5% (inf comunitare)

Soluţii:- SAMS: oxacilină, cefazolină-SAMR: (rezistent la b-lactamine, cu excepţia ceftobiprol/ceftarolin)• nosocomial: glicopeptide, linezolid, daptomicină, tigeciclină• comunitar: cotrimoxazol, doxiciclină +/- clindamicină

De limitat utilizarea vancomicinei: SAMR, alergie la B-L

Au apărut tulpini MRSA: cu sensibilitate diminuată la glicopeptide rezistente la vancomicină (câteva tulpini)

CGP – Enterococcus spp

Beta-lactamine: - rezistenţă cvasitotală la cefalosporine de toate generaţiile- carbapenemele nu aduc beneficii faţă de amino-peniciline- 15-25% tulpini rezistente la ampicilină

Glicopeptide linia a II-a: dar au apărut tulpini rezistente la acestea (20-25% în infecţii severe nosocomiale în USA); la noi nu prea există

Linezolid, daptomicină – soluţii de salvare – cazuri izolate de rezistenţă

CGP – Enterococcus

Terapia de elecţie E faecalis:- Infecţii urinare: nitrofurantoin sau ampicilină- Infecţii severe (endocardită...): ampicilină + gentamicină

Terapia de elecţie E faecium:

adaptate în raport cu antibiograma

CGP – S. Pneumoniae (pneumococ)

Infecţii frecvente:- infecţii respiratorii (BPCO acutizat, pneumonii comunitare), ORL- meningite

Dezvoltarea rezistenţei la:- penicilină: până la 50-70% în unele zone ale globului (doar 10-15% rezistenţă de nivel înalt)- macrolide: până la 80% în unele studii- multirezistenţă: macrolide, peniciline, cicline – în creştere

În unele zone: penicilinele, respectiv macrolidele nu mai pot fi folosite în terapia de primă intenţie a infecţiilor respiratorii/ORL

CGP – S. Pneumoniae (pneumococ)

1. Terapie meningite: ceftriaxonă +/- vancomicină

2. Terapie infecţii respiratorii/ORL: - sensibilitate diminuată la Pen: amoxicilină (doze mari),

ceftriaxonă, alte clase- rezistenţă: F-chinolone respiratorii, doxiciclină (doze

mari)

BGN – Escherichia coli, Klebsiella spp

Dezvoltarea rezistenţei la betalactamine:

• betalactamaze cu spectru extins (ESBL) - se menţine activitate: carbapeneme- activitatea cefalosporinelor de generaţia a 4-a este variabilă

• carbapenemaze: descrise începând din 2002 - soluţii: AB din alte clase (ex – colistin, tigeciclina)

• asociată adesea cu rezistenţă la alte clase de AB: cotrimoxazol, F-chinolone, aminoglicozide

BGN – Escherichia coli, Klebsiella spp

România: ţara europeană cu cel mai ridicat procent E coli C3G-R• rezistenţă la ampicilină: 40-70%• rezistenţă la ciprofloxacină 15-25%

Soluţii: -Terapia iniţială dictată de focar septic- NU – amino-pen, cotrimoxazol- ajustare B-lactamine/chinolone – în funcţie de antibiogramă

BGN – Pseudomonas aeruginosa

Situaţii clinice frecvente: - pneumonii asociate ventilaţiei mecanice - infecţii de cateter, infecţii severe de părţi moi - infecţii sistemice comunitare sau nosocomiale

Soluţii: Betalactamine + aminoglicozid antipseudomonas

Meropenem, imipenemPip-tazobactam

Cefepim, ceftazidim

Amikacină, TobramicinăNetilmicină

Soluţie de rezervă: colistin (topic:aerosoli; sistemic)

BGN – infecţii nosocomialeAgenţi etiologici: multi(pan)rezistenţi

Situaţii clinice frecvente: - pneumonii asociate ventilaţiei mecanice; infecţii de cateter - infecţii sistemice

Soluţie iniţială: carbapeneme, colistinEsenţial: identificare - testarea sensibilităţii la antibiotice• Acinetobacter spp: dacă imipenem-R: ampi/sulb, colistin, tigeciclină• Stenotrophomonas maltophilia: cotrimoxazol, tigeciclină• alţi BGN: în raport cu antibiograma

O orientare importantă o oferă datele locale ce

germeni circulă – cu ce sensibilitate

Bacterii anaerobe

Relevanţă clinicăCGP: Peptococi, peptostreptocociBGP: Clostridium perfringens, difficile, alte speciiBGN: Bacteroides fragilis (alte specii mai rar), Fusobacterium

Situaţii clinice:- stomatite, supuraţii pulmonare- infecţii cu punct de plecare intestinal (inclusiv angiocolite, abcese intraabdominale, peritonite, infecţii sistemice)- infecţii genitale ♀: vaginita, boala inflamatorie pelvină

Bacterii anaerobe

Soluţii:

• oricare situaţie: Peniciline-IBL, carbapeneme

• supradiafragmatic (CGP, Fusobacterium) : clindamicina

• subdiafragmatic (Bacteroides, Clostridium): metronidazol

Bacterii “atipice”

Agenţi etiologi: Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Coxiella

Situaţii clinice în care trebuiesc “acoperiţi”:- Pneumonia comunitară acută a adultului - Uretrite, orhiepididimite, prostatite/boală inflamatorie pelvină: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma spp- Febre neexplicate ale persoanelor cu contact cu animale: Coxiella

Soluţii:•Doxiciclina•Macrolide (în special cele noi)•F-chinolone “respiratorii”: moxifloxacina