MEDICAIA SEDATO-HIPNOTIC I ANXIOLITIC

Barbiturice; Benzodiazepine; Sedato-hipnotice cu structur diferit de barbiturice i benzodiazepine; Anxiolitice cu structur diferit de barbiturice i benzodiazepine;

Definiii Efecte:

1. HIPNOTIC (SOMNIFER )- induc un somn asemntor somnului fiziologic uureaz adormirea prelungesc somnul /mresc

profunzimea somnului medicamentele pot fi

HIPNOINDUCTOARE sau HIPNOCOERCITIVE

2. SEDATIV - diminu reaciile la stimuli i reduc

performanele psiho-motorii

3. NARCOTIC - efect necontrolabil (pentru narcoz se folosesc numai acelea cu aciune foarte scurt)

4. ANXIOLITIC (TRANCHILIZANT) - este un efect sedativ , dar vizeaz mai mult afectivitatea, cu disiparea senzaiei de anxietate, team, tensiune psihic (aciune oarecum selectiv asupra afectivitii i emotivitii).

Farmacologia transmisiei GABA-ergice

Sinteza GABA GABA provine din acid glutamic sub aciunea glutamat-decarboxilazei;

Eliberarea i interaciunea cu receptorii

dup eliberare, GABA acioneaz pe 2 tipuri de receptori:

ionotropici - GABAA postsinaptici (cuplai cu canalele de Cl-); metabotropici GABAB pre i postsinaptici (cuplai cu proteine Gi AMPc ...

inhib influxul de calciu voltaj dependent la nivelul terminaiilor nervoase eliberrii mediatorilor; deschide canalele de K+ excitabilitatea.

Farmacologia transmisiei GABA-ergice (II)

Inactivarea GABA are loc pe 2 ci:

prin transaminare (sub aciunea GABA-transaminazei) ; prin recaptare de neuronii GABA-ergici i astrocite

efectori alosterici: care poteneaz transmisia GABA-ergic ( deschiderea canalelor de Cl- inhibiie, deprimare central) :

barbiturice (se leag de situsul barbituric); benzodiazepine i analogi farmacologici (ciclopirolone, imidazopiridine) se leag de situsul benzodiazepinic; neurosteroide se leag de un situs specific (pregnenolona, hidroxidiona);

care inhib transmisia GABA-ergic ( ( nchiderea canalelor de Cl- excitaie, anatgonizarea efectelor GABA-ergice) :

agoniti inveri ai benzodiazepinelor - se leag de situsul benzodiazepinic; antagoniti ai benzodiazepinelor - se leag de situsul benzodiazepinic; picrotoxina

somn lent somn rapid

- activitate EEG sincronizat - activitate EEG desincronizat

- reprezint 80 % din timpul somnului fiziologic

- reprezint 20% din timpul somnului fiziologic (apare de 4-6 ori n timpul nopii)

- pe traseul EEG predomin undele lente (1 - 3 c / s) i de amplitudine mare

- pe traseul EEG predomin undele rapide (20-30 c / s) i de amplitudine mic

- important: se caracterizeaz prin apariia micrilor rapide ale globilor oculari (REM = rapid eye movements) corelate cu apariia viselor (somn paradoxal).

Se caracterizeaz prin

1. linitire, 2. diminuarea excitabilitii reflexe, 3. parasimpaticotonie:

I. bradicardie, II. scderea tonusului vascular, III. scaderea M.B. i a temperaturii, IV. creterea proceselor de absorbie i asimilaie, V. mioz, VI. mrirea tonusului musculaturii netede n tubul

digestiv i cile respiratorii.

Somnul fiziologic

Ciclul veghe-somn

SRAA

la baza somnului stau mecanisme active ce includ anumite circuite neuronale.

starea de veghe este meninut de Sistemul Reticulat Activator Ascendent.

somnul poate fi provocat experimental prin simularea unor regiuni din hipotalamus i nucleul caudat;

rol n producerea somnului s-a atribuit unor arii ale nucleului tractului solitar i nucleilor rapheului trunchiului cerebral.

neurotransmitatorii implicai n somn i veghe sunt:

serotonina care are rol n apariia somnului lent (raphe magnus);

fasciculele noradrenergice, adrenergice i dopaminergice ce provin din locus coeruleus i produc trezirea cortical prin conexiuni cu SRAA.

Medicaia sedato-hipnotic i anxiolitic

Clasificare

HIPNOTICE:

a) sedato-hipnotice barbiturice

b) sedato-hipnotice benzodiazepinice

c) hipnotice cu profil asemanator BZD

d) hipnotice cu alte structuri

e) alte sedative

TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE)

a) anxiolitice benzodiazepinice

b) anxiolitice nebenzodiazepinice

Hipnoticele se clasific DUP DURATA ACIUNII n: - hipnotice cu aciune de durat scurt care favorizeaz adormirea, induc somnul, utile la bolnavii nevrotici.

- hipnotice cu aciune de durat lung, utile n insomnii, previn trezirea.

n funcie de TIPUL ACIUNII, hipnoticele se mpart n:

-HIPNOCOERCITIVE:

care foreaz somnul, -HIPNOINDUCTOARE:

care favorizeaz somnul.

Hipnotice i sedative caracteristici generale

Hipnocoercitivele (ex: barbiturice): -sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz difeitele segmente ale SN (scoara cerebral,

formaiunea reticulat, talamus, hipotalamus, etc.)

EFECTELE DEPRIMANTE SUNT DE INTENSITATE GRADAT, DOZ-DEPENDENTE:

SEDARE-SOMN HIPNOTIC-SOMN NARCOTIC-COM-MOARTE

-foreaz somnul la indivizii sntoi care nu sufer de insomnie;

-intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de somnolen, iar trezirea se

face cu dificultate i este precedat de somnolen rezidual;

- modific EEG nocturn;

- reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului lent;

-produc TOLERAN, cu tendin de mrire a dozelor (mecanism

farmacocinetic autoinducie enzimatic, secundar farmacodinamic)

-produc DEPENDEN FIZIC, cu SINDROM DE ABSTINEN, manifestat

prin SIMPTOME DE EXCITAIE SNC, PN LA CONVULSII;

-la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul REBOUND cu vise

neplcute;

-SUPRADOZAREA poate fi utilizat n scop de SINUCIDERE.

Hipnotice i sedative caracteristici generale

Hipnoinductoarele (ex: benzodiazepine, analogi farmacologici -

ciclopirolone, imidazopiridine): - deprimarea SNC NU este gradat doz dependent; nu produc somn narcotic nici la doze mari;

-acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul GABA-ergic);

- efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii;

- intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient, respectiv rezidul de

intensitate redus;

-NU REDUC SEMNIFICATIV DURATA DE SOMN REM, cu vise, i NU PRODUC EFECTE REBOUND

cu vise neplcute;

- efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente;

- DEZVOLT SLAB obinuin sau farmacodependen;

-SUPRADOZAREA nu poate fi utilizat N SCOP SUICID.

BARBITURICE (hipnocoercitive)

efect HIPNOTIC, respectiv SEDATIV (1/3-1/5 din doza hipnotic);

efect NARCOTIC necontrolabil (la SUPRADOZARE!) cu excepia derivailor cu aciune ultrascurt,

utilizai ca ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (TIOPENTAL SODIC, TIOBUTABARBITAL,

METOHEXITAL);

NU AU EFECT ANXIOLITIC (TRANCHILIZANT!)

Caracteristici generale

Mecanism de aciune

deprim activitatea SRAA din nucleii talamici, mpiedicnd meninerea vigilitii; efectul se extinde i la nivelul scoarei cerebrale i centrii subcorticali mecanismul molecular:

poteneaz efectele pre- i post sinaptice ale GABA, cu facilitarea deschiderii canalelor de clorur (n urma legrii de situsul barbituric); la doze mari deschid canalul de clorur chiar n absena GABA (cresc durata medie de deschidere a canalului);

mecanisme accesorii biochimice: inhib enzimele flavoproteice din lanul de oxido-reducere; inhib oxidarea glucozei, a piruvatului, decupleaz fosforilarea oxidativ, blocheaz sinteza ATP.

Prin diminuarea excitabilitii scoarei produc

1. sedare, n doz de 15-30 mg - nevroze vegetative, afeciuni psiho-somatice;

2. hipnoz, n doz de 100 mg 3. narcoz 4. com

Unele au caracter anticonvulsivant (FENOBARBITAL)- n doz de 100-200 mg

N.B. : Au EFECT ENZIMOINDUCTOR care se

valorific n stri de hiperbilirubinemie

BARBITURICE

Indicaii

dezvolt toleran efect paradoxal- producnd stare

de excitaie (copiii mici), stare confusional la btrni,

deregleaz modelului fiziologic de somn, datorit scurtrii fazelor de somn rapid:

insomnie, pavor nocturn, tulburri psihice i de afect;

prin efect enzimoinductor pot favoriza metabolizarea altor

medicamente, sczndu-le eficacitatea

la bolnavii cu porfirie hepatic poate declana o criz sever, datorit creterii cantitii de porfirine sintetizate n ficat.

Reacii adverse/Contraindicaii

INTOXICAIA CRONIC

Tratament ndelungat cu doze mari (400-800

mg/zi)

Caracteristici: stare confuziv, tulburri

afective, nistagmus, dizartrie, dependen

fizic i psihic

Tratament:

- OPRIREA TREPTAT a MEDICAIEI (nu brusc

pentru a preveni sindromul de abstinen -

poate declana convulsii)

BARBITURICE

INTOXICAIA ACUT

Este provocat de doze de 10-20x

mai mari ca doza terapeutic.

Caracteristici: stare comatoas,

dezvoltarea insuficienei circulatorii,

respiratorii i com.

Complicaii - bronhopneumonie.

TRATAMENT:

- se ncearc eliminarea toxicului

neabsorbit prin SPLTUR

GASTRIC;

- SUSINEREA FUNCIILOR VITALE

prin meninerea diurezei

- ALCALINIZAREA URINII;

- hemodializ, dializ peritoneal,

transfuzie;

-administrare de antibiotice pentru

prevenirea complicaiilor;

a) Derivai cu aciune de durat lung:

Barbital

Fenobarbital

sedativ n doz de 15-30 mg,

se indic n cazuri de - hiperexcitabilitate psihic

- nevroze vegetative

- afeciuni psiho-somatice

- hipnotic n doz de 100 mg

- anticonvulsivant n doz de 100-200 mg

b) Derivai cu aciune medie i scurt:

Amobarbital

Ciclobarbital

Secobarbital

Pentobarbital

c) Derivai cu aciune ultrascurt - se folosesc pentru narcoza i.v (Tiopental sodic,

Hexobarbital sodic)

Barbituricele, n funcie de durata aciunii se mpart n 3 grupe:

BENZODIAZEPINE (hipnoinductoare)

EFECT TRANCHILIZANT (ANXIOLITIC)

efect SEDATO-HIPNOTIC (utilizat n practic pentru unii compui : midazolam oral, nitrazepam,

flunitrazepam, lorazepam, tofisopam);

efect ANTICONVULSIVANT-ANTIEPILEPTIC (utilizat n practic pentru unii compui : clonazepam,

nitrazepam, clobazam);;

efect MIORELAXANT;

unii compui se pot utiliza pentru inducia anesteziei (midazolam i.v., diazepam i.v,)

Caracteristici generale

Mecanism de aciune benzodiazepinele poteneaz inhibiia presinaptic i postsinaptic GABA-ergic, datorat unor

modificri conformaionale, n urma legrii de situsul benzodiazepinic, cu:

DESCHIDEREA CANALELOR pentru ionii de clorur influxul acestor ioni

hiperpolarizarea membranei neuronale scderea excitabilitii sistemelor neuronale

respective;

- acionarea receptorilor benzodiazepinici provoac modificri alosterice ale complexului

supramolecular favoriznd inhibiia GABA-ergic

NU deschid canalul de clorur n absena GABA ! mecanisme accesorii :

inhib recaptarea adenozinei n neuroni i celulele gliale;

sunt substane puternic liposolubile, se leag n proporie mare de proteinele plasmatice 85-90%;

difuzeaz bine n creier, trec bariera placentar i n lapte;

redistribuirea de la creier la alte esuturi este important pentru terminarea efectului

sunt metabolizate n ficat prin: demetilare, hidroxilare i glucuronoconjugare;

unele formeaz metabolii activi cu timp de injumtire lung (medazepamul formeaz prin metabolizare diazepam sau nordazepamul formeaz prin metabolizare oxazepam)

eliminarea se face pe cale renal i mai puin pe cale biliar;

timpul de njumtire variaz: scurt 3-10 ore (midazolam, oxazepam, lorazepam) mediu 10-40 ore (nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam) lung 30-90 ore realiznd concentraii plasmatice constante abia dup o sptmn

(diazepam, clordiazepoxid, clorazepat dipotasic)

BENZODIAZEPINE

Farmacocinetic

BENZODIAZEPINE

REACII ADVERSE: stare confuzional la trezire, cu

ataxie

scderea performanelor psihomotorii, poate duce la

accidente

indiferen emotional scade creativitatea dezvoltarea toleranei apare mai

trziu

nu sunt enzimoinductoare toxicitatea este mai mic administrate n primul trimestru de

sarcin au efecte teratogene (fisuri labio-palatine).

CONTRAINDICAII: miastenia gravis; profesii care necesit integritatea

reflexelor.

Reacii adverse/Contraindicaii Intoxicaia acut/Tratament

com superficial (doza letal > 50 de ori doza terapeutic!); sinergism cu alcoolul i alte deprimante centrale; ANTIDOT -FLUMAZENIL :

Mecanism de aciune: antagonist competitiv al BZD, pentu situsul de legare

situat pe complexul receptor GABA.

se utilizeaz n intoxicaia acut cu BZD i pentru antagonizarea sedrii benzodiazepinice din anestezia general calea de administrare este i.v. n doze

crescnde.

Atentie! Administrat la indivizii cu dependen la BZD hipnotice sau tranchilizante (n afara intoxiciei acute) declaneaz un sindrom de sevraj, cu simptomatologie de stimulare SNC pn la convulsii.

EFECTELE BENZODIAZEPINELOR ANXIOLITIC SEDATO-

HIPNOTIC

MIORELAXANT ANTI

EPILEPTIC

DIAZEPAM +++++ +++ +++++ ++++

OXAZEPAM ++++ +++ +++ ++

MEDAZEPAM +++ + + +

NITRAZEPAM +++ ++++ ++ +++

FLUNITRAZEPAM +++ +++++ ++ +++

CLONAZEPAM ++ ++++ ++ +++++

Denumirea comun internaional Denumiri comerciale

BZD FOLOSITE CA HIPNOTICE

Flunitrazepam Flurazepam Lormetazepam Nitrazepam Temazepam Triazolam

narcozep, hypnodorm, rohypnol dolmadorm noctamid eunoctin,mogadon,numbon,radedorm planum,remestan,restoril halcion

BZD FOLOSITE CA TRANCHILIZANTE

Alprazolam Bromazepam Camazepam Clobazam Clorazepat Clordiazepoxid Clotiazepam Diazepam Ketazolam Lorazepam Medazepam Oxazepam Prazepam Tofisopam

tafil,xanax gityl,lexomil,lexotanil,normoc albego frisium tranxene elenium,librium,multum,napoton,radepur trecalmo,veratran faustan,relanium,seduxen,valium,valinil contamex ativan,laubeel,tavor,temesta ansilan.glorium,nobrium,rudotel adumbran,praxiten,serax,seresta,tazepam demetrin,lysanxia grandaxin,seriel

BENZODIAZEPINE

1. Glutetimida

2. Bromoval

3. Cloralhidratul (CCl3-CH(OH)2),

Produce un somn linitit, foarte asemntor celui fiziologic, cu o durat de

aciune de 8 ore i T1/2 8 ore.

Efectul se instaleaz dup 30 minute

Modific cel mai puin structura EEG a somnului.

Are efect anticonvulsivant mai ales n convulsiile tonice, tetanice,

deprimnd excitabilitatea reflex a mduvei.

Produce iritaie local pe mucoase, se administreaz n mucilagii

Este un toxic parenchimatos - contraindicat la renali, cardiaci i hepatici

4. Paraldehida

5. Metilpentinol

6. Prometazina (Romergan): antihistaminic cu efect central deprimant marcat

SEDATO-HIPNOTICE NEBARBITURICE

HIPNOTICE NEBARBITURICE

ZOLPIDEMUL ( STILNOX ) Actiune:

- hipnotic din familia imidazopiridinelor.

- are efect rapid de adormire, reduce numarul de treziri nocturne si

creste durata de somn.

-conserva arhitectura somnului: prelungeste proportia somnului profund

- doar efect sedativ si hipnotic

- nu are efect tranchilizant, anticonvulsivant, miorelaxant

ZOPICLONA ( IMOVANE ) - potenteaza efectele inhibitorii ale GABA

- nu produce inductie enzimatica

- are efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, anticonvulsivant,

miorelaxant

Valerianae radix iridoide produc efectul sedativ

Mod de prezentare: tinctur - se administreaz n picturi (25 pic. o dat) Extraveral

Bromurile Administrate n cur - acumulare prin nlocuirea treptat a ionului de clor, lund natere bromismul ce se caracterizeaz prin:

fenomene depresive (somnolen, ataxie, lentoarea vorbirii, gndirii) i fenomene iritative la nivelul mucoaselor i tegumentelor (acneea bromic).

SEDATIVE GENERALE

ANXIOLITICE CU ALT STRUCTUR DECT BZD Buspirona Meprobamat - efect anxiolitic, miorelaxant central, slab hipnotic Hidroxizina