curs 10 chimia heterociclurilor diazine · 2018. 12. 12. · aceste medicamente sunt hipnotice,...

Curs 10 Chimia Heterociclurilor Diazine

1

CuprinsInele de șase atomi poliheteroatomice ....................................................................................... 2

I. Azine ................................................................................................................................... 2

I.1. Oxazine și tiazine ......................................................................................................... 2

I.2. Diazine ......................................................................................................................... 2


2

Ineledeșaseatomipoliheteroatomice

I.Azine

I.1.Oxazineșitiazine

I.2.Diazine

I.2.1. Piridazina (1,2-diazina)

I.2.2. Cinolina (benzo-(c)piridazina)

Metode de preparare:

Sinteza cinolinei presupune formarea inelului piridazinic prin ciclizarea unei sări de

diazoniu care conține o grupare acil în poziția orto.

POCl3- HClN

OH

NN

Cl

NH2/ Ni

- HClN

N

4-hidroxicinolina 4-clorocinolina cinolina

Structură și reactivitate

Are caracter aromatic și poate fi reprezentată prin următoarele structuri limită:

Este o substanță solidă, greu solubilă în apă, solubilă în solvenți organici.

Nucleul piridazinic din cinolină este stabil față de oxidanți degradându-se doar

nucleul benzenic. Un exemplu îl constituie oxidarea 4-fenilcinolinei.


3

Substituția electrofilă se produce în nucleul benzenic, de preferință în pozițiile 5 și 8.

Ca exemplu se pot cita reacțiile de sulfonare și nitrare.

Substituția nucleofilă se produce în nucleul piridazinic și anume în poziția 3.

Na- NaH

NaNH2

NN

NN

3-aminocinolina

KOH

NN

K- KHN

N

3-hidroxicinolina

NN

OH

NH2

OHH

NH2H

H

Cu halogenurile de alchil formează săruri cuaternare.

I.2.3. Ftalazina (benzo-(d)piridazina)


Condensarea aldehidei ftalice cu hidrazină.


4

Condensarea unei aldehide aromatice cu hidrazida unui acid carboxilic.

Din acid o-acilbenzoic și hidrazină.

Un derivat al ftalazinei, nepresolul (medicament antihipertensiv), se obține folosind ca

produși inițiali anhidrida ftalică și ureea astfel:


Are caracter aromatic și poate fi reprezentată prin următoarele structuri limită:

Este un produs cristalin ușor solubil în apă și în solvenți organici. Formează săruri cu

acizii tari.

Nucleul piridazinic din ftalazină este rezistent la acțiunea KMnO4 degradându-se doar

nucleul benzenic.


5

Prin reducere cu Zn și HCl se degradează nucleul piridazinic rezultând diclorhidratul

‘-diamino-o-xilenului.

Cu halogenurile de alchil formează săruri cuaternare.

I.2.4. Pirazina (1,4-diazina)


Pirazina și derivații săi se obțin prin autocondensarea -aminoaldehidelor sau -

aminocetonelor în soluție alcalină și în prezența CuSO4 drept catalizator.


Este o substanță solidă cu miros slab de piridină și prezintă caracter bazic.

Prin reducere cu Na și alcool se transformă în piperazină, medicament folosit în

tratamentul gutei, iar citratul sau este folosit ca medicament antiparazitar in medicina

veterinara.

Piperazina este o bază tare comparabilă cu aminele alifatice secundare.


6

I.2.5. Pirimidina (1,3-diazina)


Condensarea ureei cu esterul malonic în soluție etanolică și în prezența etoxidului de

sodiu.

Condensarea ureei cu ester formilacetic.

Condensarea guanidinei cu ester formilacetic sodat.

2-Aminopirimidina constituie materie primă în sinteza sulfadiazinei (vezi sulfamide).

Condensarea S-etil-izotioureei cu ester formilacetic sodat.

Condensarea guanidinei cu acetilacetonă.


7


Datorită caracterului electronegativ atomii de azot provoacă o scădere generală a

densității de electroni de la grupele CH din nucleul pirimidinic și o scădere mai

accentuată în pozițiile 2,4 și 6 așa cum rezultă din structurile limită de mai jos care

reprezintă repartizarea electronilor în acest sistem.

Este un produs solid, ușor solubil în apă ce prezintă caracter bazic.

Caracterul aromatic al pirimidinei se manifestă prin marea sa rezistență față de

KMnO4. Spre exemplu la oxidarea chinazolinei (benzo-(d)pirimidina) se degradează

numai nucleul benzenic, nucleul pirimidinic rămânând intact.

Derivații simpli ai pirimidinei (substituiți cu grupări alchil, aril, halogen, nitro, etc) au

caracter aromatic și proprietăți chimice asemănătoare piridinei (vezi piridina).

Caracterul aromatic al pirimidinei scade pe măsură ce se introduc grupe OH sau NH2

în pozițiile 2,4 și 6. Astfel de compuși, cum ar fi uracilul și acidul barbituric, prezintă

sensibilitate față de reactanții electrofili.

Pirimidina și în special derivații săi alchilați sunt sensibili față de derivații nucleofili.

Un exemplu îl constituie aplicarea reacției Cicibabin la 4-metilpirimidină.


8

Substituenţii din poziția 2,4 și 6 sunt mai reactivi față de cei din poziția 5. Așa spre

exemplu înlocuirea clorului din pozițiile 2,4 și 6 prin substituenţi nucleofili permite

introducerea în aceste poziții a unor grupări ca: alcooxi, amino, mercapto, etc.

I.2.6. Uracilul (2,4-dihidroxipirimidina)


Condensarea ureei cu esterul formilacetic (vezi sinteza pirimidinei).

Degradarea Hoffmann a diamidei acidului maleic.

Uracilul este o componentă importantă a acizilor nucleici (vezi acizi nucleici).

Uracilul poate prezenta mai multe forme tautomere de tipul ”lactam-lactimică”

reprezentate prin formulele I-IV:


9

Uracilul este un compus cristalin incolor, solubil în apă și solvenți organici.

Un derivat al uracilului este timina, componentă a acizilor nucleici (vezi acizi

nucleici).

I.2.7. Citozina (2-hidroxi-4-aminopirimidina)

Se prepară prin condensarea S-etil-izotioureei cu ester formilacetic sodat (vezi sinteza

pirimidinei).

Este un produs solid, solubil în solvenți organici, constituie o componentă a acizilor

nucleici.

Prin tratare cu acid azotos citozina se transformă în uracil.

t°C- H2O - N2

N

N

NH2

OH

O N OH

N

N

N

OH

N OH

izonitrozocitozina

N

N

OH

OH

uracilcitozina

I.2.8. Acid barbituric (2,4,6-trihidroxipirimidina)

Se prepară prin condensarea ureei cu ester malonic în soluție etanolică și în prezența

etoxidului de sodiu (vezi sinteza pirimidinei).

Poate prezenta două forme tautomere:


10

Este un produs solid, incolor, insolubil în apă rece, solubil în apă caldă.

Acidul barbituric se pretează la substituții electrofile, substituentul intră întotdeauna în

poziția 5.

Prin halogenare cu brom se obține acidul 5,5-dibromobarbituric.

Cu acidul azotos se formează acidul 5-izonitrozobarbituric.

Cu acid azotic fumans se transformă în acid 5-nitrobarbituric.

Cu sărurile de diazoniu formează 5-azoderivații corespunzători.

Cu aldehide alifatice conduce la 5-alchiliden derivați substituiți.

- H2ONH

NH

O

O

O

HH O CH R

derivati 5-alchiliden substituiti

NH

NH

O

O

O

CHR


11

Unii derivați 5,5-disubstituiți ai acidului barbituric sunt medicamente cu acțiune hipnotică

și sedativă. Aceștia se obțin prin condensarea ureei cu ester malonic disubstituit în

prealabil cu grupe alchil, aril, cicloalchil, etc.

Dacă se folosește în reacție esterul acidului etil-fenilmalonic se formează acidul 5-etil-5-

fenilbarbituric.

Prin reducerea fenobarbitalului rezultă ciclobarbital.

Aceste medicamente sunt hipnotice, sedative și anticonvulsivante, ele provoacă un somn

profund care se instalează la jumătate de oră de la administrare cu o durată de 4-12 ore.

I.2.9. Aloxan (tetraceto-hexahidropirimidina)

Oxidarea acidului uric cu acid azotic conduce la aloxan.

Se prepară prin condensarea ureei cu ester mezoxalic.


12

În stare anhidră se prezintă sub formă de cristale de culoare galben-verzui, acestea în

prezența apei devin incolore.

Prin hidrogenare energică trece în acid dialuric.

NH

HN

O

O

O

O

aloxan

2 [H]

NH

HN

O

O

O

OH

acid dialuric

H

Prin reducere blândă (sulfură de amoniu) se formează o combinație moleculară între

aloxan și acid dialuric – aloxantina.

Prin tratarea aloxantinei cu amoniac rezultă murexidul, un produs roșu portocaliu.

Reacția se folosește pentru determinarea acidului uric din organism (vezi urine – acid uric).

I.2.10. Tiamina (Vitamina B1, aneurina)

Se găsește în cantitate mare în tărâța de orez și în drojdia de bere. În concentrație mai mică se

găsește în plante verzi și țesuturi animale.

Tiamina este o sare cuaternară de tiazoliu cu următoarea formulă:

Structura vitaminei B1 a fost determinată prin încălzire cu sulfit acid de sodiu care scindează

molecula în acid sulfonic al 2,5-dimetil-4-aminopirimidinei (I) și 4-metil-5-hidroxietiltiazol

(II).


13

Vitamina B1 este un precursor important pentru obținerea în organism a coenzimei denumită

cocarboxilază. Aceasta reprezintă esterul tiaminei cu acidul pirofosforic la gruparea de alcool

primar

Cocarboxilaza intervine în decarboxilarea acidului piruvic din organism. Lipsa vitaminei B1

din hrană duce la acumularea de acid piruvic și la apariția bolii ”beri-beri” (colorează

tegumentele în galben și în special ochii). Această boală se întâlnește frecvent la populația

din Asia Orientală care se hrănește preponderent cu orez decorticat.

I.2.11.Chinazolina (benzo-(d)pirimidina)

Se prepară pornind de la N-formil-o-nitrobenzilamină astfel:

Este un produs solid, solubil în solvenți organici, are caracter bazic și formează săruri

cuaternare cu halogenurile de alchil.

curs 10 chimia heterociclurilor diazine · 2018. 12. 12. · aceste medicamente sunt hipnotice,...

Documents