2006 中国成人血脂异常防治指南要点解读

血脂异常防治指南的产生背景• 动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病发病率

正在升高 • 血脂异常控制状况都远没有达到要求

– 血脂控制的达标率只有 26.5%,

– 冠心病患者的达标率仅 16.6%

• 中国人群血清脂质水平和异常率明显差异于西方人群

• 制定中国特色的血脂异常防治指南条件成熟

目 录

2006 成人血脂异常防治指南的产生

新指南的要点

新指南的依据

难点解析

新指南的要点

血脂异常防治指南的检测

血脂分层切点

血脂异常危险分层方案血脂异常危险分层方案

开始治疗标准值及治疗目标值

血脂检测项目• 基本检测项目： TC,TG,HDL-C,LDL-C

– 对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行这四项检测

• 其他检测项目– 非 HDL-C– 小而密的 LDL– 脂蛋白 (a)– 载脂蛋白 AI– 载脂蛋白 B

血脂异常的检出• 建议一般人群进行健康体检（包括血脂测定）• 应该包括前来医院就诊的所有血脂异常和心血

管病易患人群 • 20 岁以上的成年人至少每 5 年测量一次空腹血

脂。• 缺血性心血管病及其高危人群，应每 3-6 个月测

定血脂。• 因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时

或 24 小时内检测血脂。

血脂检查的重点人群• 已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；• 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；• 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直

系亲属中有早发病或早病死者；• 有皮肤黄色瘤者；• 有家族性高脂血症者• 其他可考虑作为血脂检查的对象：

– 40 岁以上男性；– 绝经期后女性。

血脂分层切点建议 血脂项目 (mg/dL)

TC LDL-C HDL-C TG

合适范围 <200 <130 <150

边缘升高 200-239 130-159 150-199

升 高 240 160 60 >200

减 低 <40

注： HDL <40(1.0mmol) 为降低

血脂分层切点比较 ( 中国 ) 血脂项目 (mg/dL)

TC LDL-C HDL-C TG合适范围 <200 <120 >40 150

<200 <120 60 <150

正 常 40

边缘升高 201-219 120-139

201-239 120-159 150-199

升 高 220 140 >150

240 160 >200

减 低 <35

<40

19972005

血脂分层切点比较 血脂项目 (mg/dL)

TC LDL-C HDL-C TG合适范围 <200 <120 60 150

<200 <100 60 <150

正 常 100-129 40

边缘升高 201-239 120-159

201-239 130-159 150-199

升 高 240 160 >200

240 160-189 >200

减 低 <40

<40

极 高 190

中国 美国

心血管病综合危险的定义• 危险因素的数目和严重程度共同决定了个体

发生心血管病的危险程度，称之为多重危险因素的综合危险

• 用“缺血性心血管病”（冠心病和缺血性脑卒中）危险来反映血脂异常及其他心血管病主要危险因素的综合致病危险

“ 综合危险”的含义

– 指多种心血管病危险因素所导致同一疾病的危险总和，

– 指多种动脉粥样硬化性疾病（本指南仅包括冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和。

根据危险分层个体化调脂是基本原则

根据心血管病发病的综合危险大小来决定干预的强度是国内外相关指南所共同采纳的原则

个体化调脂的基本概念• 建议按照

– 有无冠心病及其等危症– 有无高血压– 其他心血管危险因素的多少– 结合血脂水平

• 综合评估心血管病的发病危险• 将人群进行危险性高低分类• 用于指导临床开展血脂异常的干预

心血管病主要危险因素• 高血压（ BP≥140/90mmHg 或接受降压药物治疗）• 吸烟• 低高密度脂蛋白胆固醇血症（ HDL-C<40mg/dl ）• 肥胖（ BMI≥28Kg/m2 ）或中心性肥胖（腰围：男性

≥ 95cm ，女性≥ 90cm ）• 早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心

肌梗死时 <55 岁，一级女性亲属发病时 <65 岁）• 年龄（男性≥ 45 岁，女性≥ 55 岁）• 男性

本指南用于评价心血管病综合危险的因素除血脂异常外还包括以上具有独立作用的主要危险因素。

血脂异常危险分层血脂异常危险分层危险分层 TC200-239mg/dl 或

LDL-C120-159mg/dlTC240mg/dl 或LDL-C 160mg/dl

无高血压且其他危险因素 * 数 <3

低危 (<2.5%) 低危 (<5%)

高血压 , 或其他危险因素数 3

低危 (<5%) 中危 (5-10%)

高血压且其他危险因素 * 数 1

中危 (5-10%) 高危 (10-15%)

冠心病及其等危症 高危 (>10%) 极高危 (>15%)

* 危险因素包括 : 年龄、吸烟、低 HDL-C 、肥胖危险：括号内百分数指 1 名 50 岁人今后 10 年发生缺血性心血管病的绝对危险

心血管疾病 +1) 急性冠脉综合征病人2) 糖尿病

极高危仅包括

冠心病的分类及危险分层

• 极高危：急性冠脉综合症– 不稳定性心绞痛– 急性心肌梗死

• 高危：稳定型冠心病– 稳定性心绞痛– 陈旧性心肌梗死– 有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血– 冠脉介入及冠脉手术后患者。

冠心病等危症 非冠心病者 10 年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险 >15%

• 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化 : 包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如 TIA ）等。• 糖尿病• BP 140/90mmHg≧ 或正在接受降血压药物治疗合并≧ 3 项缺血性心血管病危险因素者

血脂异常的治疗原则• 最主要目的是为防治冠心病• 应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危

险因素，结合血脂水平，进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平

• 无论是否进行药物调脂治疗都必须坚持控制饮食和改善生活方式。

• 根据血脂异常的类型及其治疗需要达到目的选择合适的调脂药物。

• 需要定期地进行调脂疗效和药物不良反应的监测。• 将降低 LDL-C 作为首要目标

开始治疗标准值及治疗目标值

* 极高危病人＝心血管疾病 +1) 急性冠脉综合征病人2) 糖尿病

TC<120LDL-C<80

TC >160

LDL-C >100

TC>160

LDL-C>100极高危 :CHD加下列任一种情况

TC<160

LDL-C<100

TC > 160

LDL-C > 100

TC > 160

LDL-C > 100高危 : CHD 或 CH

D 等危症 , 或 10年危险性 10-15%

TC<200

LDL-C<130

TC > 240

LDL-C > 160

TC>200

LDL-C>130中危 : （ 10 年危险性 5%-10% ）

TC<240

LDL-C<160

TC>270

LDL-C>190

TC>240

LDL-C>160低危 : （ 10 年危险性 <5% ）

治疗目标值(mg)

药物治疗开始 (mg)

TLC

开始 (mg)

危险等级

他汀类药物临床应用注意事项• 肝脏转氨酶升高

• 肌病 :– 不同他汀的肌肉不适发生率不同– 肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（ CK ）升高。– 肌炎有肌肉症状，并伴 CK 升高。最常发生于合并多种疾病和

/ 或使用多种药物治疗的患者。当使用大剂量他汀或与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。

– 横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴 CK 显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。

要点

2006 成人血脂异常防治指南的产生

新指南的要点

新指南的特色

与 ATPIII 对比中国指南特色之处

• 高危患者的 LDL-C 目标定为 <100mg/dl

• 极高危时可选择目标为 <80mg/dl

• 极高危仅包括心血管疾病 +1) 急性冠脉综合征病人或心血管疾病 + 2) 糖尿病

• 治疗中需充分关注药物的安全性

NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39

为什么高危患者的 LDL-C 目标定为 <100mg/dl

稳定型冠心病

– 稳定性心绞痛– 陈旧性心肌梗死– 有客观证据的隐匿性

心肌梗死或心肌缺血– 冠脉介入及冠脉手术后患者。

冠心病等危症

• 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化

• 糖尿病• BP 140/90mmHg≧ 或正在接受降血压药物治疗合并≧ 3 项缺血性心血管病危险因素者

高危患者的定义

他汀降脂的幅度与降低冠心病事件之间的关系尚未确定

他汀降脂的幅度与降低冠心病事件之间的关系尚未确定

Grundy. Circulation. 1998;97:1436-1439.Grundy. Circulation. 1998;97:1436-1439.

The quantitative relation between the magnitude of cholesterol lowering and CHD reduction has not been precisely defined

3 models

The quantitative relation between the magnitude of cholesterol lowering and CHD reduction has not been precisely defined

3 models

a) Lineara) Linear b) Thresholdb) Threshold c) Curvilinearc) Curvilinear

• 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异• 阿托伐他汀 80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加 31例 , 第一死亡原因是癌症（ 1.5% vs 1.7%)

TNT 研究主要结果

John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

10mg 阿托伐他汀

80mg 阿托伐他汀 P值

主要心血管事件

10.9%（ 155） 8.7%（ 121） 0.0002

冠心病死亡 2.5% （ 127） 2.0%（ 101） 0.09

总死亡 5.6%（ 127） 5.5%（ 158） 0.92

TNT （治疗达新目标）

强化降脂的一项探索性研究

p<0.001

1.2%

8.1%

7.2%

0.2%

5.8%5.3%

0%

3%

6%

9%

80mg 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀

p<0.001

p<0.001

肝转氨酶升高 不良事件 停药

高剂量阿托伐他汀（ 80mg ）组的肝酶异常增加了 6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。

TNT 研究的安全性结果

John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

IDEAL 试验 : 主要终点

9.3

10.4

0

3

6

9

12

阿托伐他汀 辛伐他汀

9.3

10.4

0

3

6

9

12

阿托伐他汀 辛伐他汀

•主要冠脉事件在主要冠脉事件在阿托伐他汀组发阿托伐他汀组发生率为 生率为 9.3% 9.3% ，，辛伐他汀组为 辛伐他汀组为 10.10.4%.4%.

主要冠脉事件 主要冠脉事件 * (%) * (%) p = 0.07p = 0.07

%%

* Major coronary event defined as * Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.cardiac arrest.

Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445.

强化降脂不能带来更高临床获益

IDEAL 试验 : 严重不良反应

9.6

46.5

4.2

47.4

0%

8%

16%

24%

32%

40%

48%

SAE SAE因 而停药

阿托伐他汀 辛伐他汀

• 虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高。•和肌痛情况类似，阿和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。发生率也更频繁。

%%

p=0.42p=0.42

p<0.001p<0.001

两组严重不良反应两组严重不良反应 ((SAE)SAE)情况及因情况及因 SAESAE 而永久停药的发生情况而永久停药的发生情况 1.0% vs.0.1%,

Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445.

心血管疾病 +

1) 急性冠脉综合征病人2) 糖尿病

极高危的范围仅包括

严格防止滥用

为什么将极高危目标定为 <80mg/dl

0.0480.0481616**135 (3.5) 135 (3.5) placeboplacebo72 (1.9)72 (1.9)ACSACSMIRACLMIRACL

2º 2º preventionprevention

1º 1º preventionprevention

0.0480.048 0.0010.001

0.070.07

3636§§

2222

1111

119 (3.1) 119 (3.1) angioplastyangioplasty

101(2.6) 101(2.6) Atova. 10mgAtova. 10mg

99.8(2.57) 99.8(2.57) prava.20mgprava.20mg

77 (2.0)77 (2.0)

77(2.0)77(2.0)

80(2.06)80(2.06)

CHDCHD

CHD CHD

CHDCHD

AVERTAVERT

TNTTNT

IDEALIDEAL

DiabetesDiabetes

HypertensionHypertension

CHDCHD

ACSACS

Patient Patient populationpopulation

3737††

3636‡‡

1717††

16*16*

1º end 1º end point point

reduction reduction (%)(%)

0.0010.001

0.0005

0.020.02

0.0050.005

PP--valuevalue

ComparatorComparatorAtorvastatinAtorvastatin80mg80mg

119 (3.1) 119 (3.1) placeboplacebo68 (1.8)68 (1.8)CARDSCARDS

133 (3.5) 133 (3.5) placeboplacebo87 (2.3)87 (2.3)ASCOTASCOT

110 (2.8) 110 (2.8) usual careusual care95 (2.5)95 (2.5)ALLIANCEALLIANCE

95 (2.5) 95 (2.5) pravastatinpravastatin62 (1.6)62 (1.6)PROVE-ITPROVE-IT

Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L)Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L)StudyStudy

最近临床试验表明降至 <70/dl 是不现实的目标

为什么强调治疗中充分关注药物的安全性

亚洲人的肝、肌毒性的发生率较高

* 10 病人 CK 升高， 8 个 ALT 升高，但无 CK 正常上限 >5 倍或 ALT >3 倍 .# STATT 中 3 个退出研究中的 1 个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+ 病人舒降之治疗 36天后维高甘油三脂血症

1 (1)+ 1 (1) #因严重实验室检查异常退出研究

0 (0) 0 (0)严重的实验室检查异常

7 (4)18 (14)*与药物相关的实验室检查异常

15 (8)21 (16)实验室检查异常

n (%)n (%)

GOALLSNon-Asian(N = 183)

STATTAll Asian (N = 133)

他汀肝毒性 /肌毒性的影响因素较多

通过 CYP3A4 代谢而抑制他汀类药物代谢的物质

环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁

通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物

吉非贝齐

疾病状态 糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病

高龄 ≥ ７０ 岁

大剂量服用他汀类药物 ≥ ４０ ｍｇ／ｄ

Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb ； 23（ 1）

临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准

排除标准 PROVE IT TNT IDEAL

生命预期少于 2 年 √

合并抑制 CYP3A4 药物 ,影响他汀代谢的药物

√ √

近期接受 PCI 或 CABG √ √

有 QT间期延长因素或心功能衰竭 √ √

梗阻性肝病或严重肝病 √

不能解释的 CK 升高≥ 3-6 X ULN √ √

血肌酐＞ 2.0 mg/dl √

活动性肝病或 AST/ALT ＞ 1.5-2 ULN √ √

肾病综合症 √ √

未控制的糖尿病 √ √

长期使用免疫抑制剂 √

甲状腺功能减退 √ √

酗酒 √

Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350, Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350, Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445

他汀类药物降脂疗效对比 增加一倍剂量 , LDL-C 下降

幅度增加 5-7%

肝酶升高呈剂量依赖性

Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670.

Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.

0.28

0.13 0.12

0.4

0.89

患者比例%

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

80 mg(N = 3131)

40 mg(N = 1983)

20 mg(N = 2542)

10 mg(N = 6093)

安慰剂(N = 1789)

IDEAL: 不良反应 -- 肌痛和肝酶升高情况 肌痛和肝酶升高情况 (%)(%)

2.2%

0.97%1.1%

0.11%

0%

1%

2%

肝酶升高 肌痛

阿托伐他汀 辛伐他汀

•和肌痛情况和肌痛情况

类似，阿托伐类似，阿托伐

他汀组肝酶升他汀组肝酶升

高的发生率也高的发生率也

更频繁。更频繁。

%%

p<0.001p<0.001ALT >3x ALT >3x 正常值上限正常值上限

p<0.001p<0.001

Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445.

他汀类药物的肌毒性

他汀类药物最严重的不良反应是肌病， 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的 10 倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率大约是 0.1%，且与剂量相关； 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭半数以上的肌毒性与合用药物间的相互作用有关

他汀类药物的代谢途径

CYP3A ４

CYP2C9

硫酸化为无活性产物从肾排出

洛伐他汀洛伐他汀

辛伐他汀辛伐他汀

阿托伐他汀 阿托伐他汀

西立伐他汀西立伐他汀

体内体内 60%60% 以上的药以上的药物物

氟伐他汀氟伐他汀

普伐他汀

活性或

非活性代谢产物通过胆汁

或尿液排出瑞舒伐他汀 CYP2C8

P- 糖蛋白水平相互作用

CYP 450 CYP 450 酶水平相互作酶水平相互作用用

与他汀代谢有关的肝酶 P450 系统及其诱导剂和抑制剂

CYP3A4 CYP2C9

他汀 诱导剂 抑制剂 他汀 诱导剂 抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀

苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃

酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素 A他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂

氟伐他汀瑞舒伐他汀

利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮

酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑

与氟伐他汀相互作用的药物较少

P-糖蛋白水平上的相互作用• P糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体，负责从肠道，肾脏和肝细胞中主动转运药物。– 地高辛是 P糖蛋白的底物和抑制物– 辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是 p 糖蛋

白的底物• 环孢素可以竞争性抑制普伐他汀转运，从而抑制其从

胆汁排泄。• 氟伐他汀主要在 CYP2C9代谢而不是 CYP3A4 ，同

时也不是 p- 糖蛋白的底物，因此和其他他汀类药物相比，药物间相互作用的危险性低。

1. Corsini. Int J Clin Pract 2004;58:494–5032. Corsini. Cardiovasc Drugs and Ther 2003;17:265–85

药物间相互作用

无药物间相互作用

* 基于标签

环孢素

烟酸

大环内酯类抗生素

唑类抗真菌药

药物种类 氟伐他汀 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀普伐他汀 罗苏伐他汀 *

维拉帕米

选自 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277.

• Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681–1690

FDA ：发生药物间相互作用的数据氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低

FDA：氟伐他汀发生肌毒性事件最少

8.0

0.6

0.5

1.2

88.7

7.55.82.716.446.3肌痛

1.31.00.23.911.5肌炎

1.61.20.64.26.5肌病

3.61.40.61.2横纹肌溶解

阿托伐他汀

辛伐他汀

普伐他汀

氟伐他汀

洛伐他汀西立伐

他汀他汀类

FDA 不良事件报告数据（ 1997.11－ 2000.3 ）

他汀类临床应用安全性的“高危险”患者

• 老年患者• 体型瘦小• 酗酒• 多系统疾病

– 肝功能不全– 肾功能不全– 糖尿病肾病

• 合并多种药物的人群– 移植后患者– HIV 患者– 神经肌肉疾病– 心律失常– 高血压– PCI术后

• 严重感染，休克或围手术期

应用他汀时要关注安全性

• 关注安全性的影响因素• 关注伴发疾病和合并用药• 氟伐他汀在临床上可以放心地用于多种病理情况下

（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类）安全地联合用药

总结：• 根据危险分层确定治疗目标• 个体化调脂：结合血脂水平及其治疗需要

达到目的选择合适的调脂药物• 密切监测不良反应• 不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。