30.11.2017

Überblick über die

SyUnivmptomatik bei NETUniv.-Prof. Dr. Bertram Wiedenmann

Ärztlicher Direktor

Campus Virchow Klinikum und Charite Mitte,

Charité, Berlin

Europäisches ENETS Exzellenz-Zentrum

19. Berliner Informationstag für Patienten

zum Thema

Neuroendokrine Tumorerkrankungen

Therapie bei NET

Anatomie der Bauchorgane

Natürliches Wachstum von NET

0

25

50

75

100

0 6 12 18

Zunahme des

Tumorvolumens (%)

Monate

Speiseröhre

Magen

Dickdarm

Dünndarm

Enddarm

Bauchspeicheldrüse

Leber

Tumorausbreitung

Primary tumorLocal regional spreadEntwicklung von Metastasen

Leberbefall

Häufigkeitsverteilung

von NET

Magen 13 %

Duodenum 6 %

Pankreas 34 %

Jejunum 3 %

Ileum 30 %

Appendix 6 %

Zökum 2 %

Kolon 0,5%

Rektum 5 %

M agen

Duodenum

Pankr eas

Jej unum

I l eum

Appendi xZökum Kol on Rektum

an der CharitéDie 3 häufigsten Ausgangsorte:

Bauchspeicheldrüse, Dünndarm und Magen

Therapieoptionen bei fortgeschrittenen NET

1. Operation

2. Loko-regionale und ablative Verfahren

3. Biotherapie

4. Chemotherapie

5. Radio(nuklid)-Rezeptor Therapie

6. Molekular zielgerichtete Therapien

Syndromkontrolle

„Biotherapie“

• Somatostatinanaloga

• Interferon-

Loko-regionale/

ablat.Therapien

• RFA / LITT

• TAE / TACE

• (SIRT)

Therapeutisches Vorgehen bei NET/ NEC

Niedrig maligne, hoch differenziert

(G1 / G2), langsames Wachstum

Resektabilität?

Hoch maligne, schlecht differenz.

(NEC G3 ), rasches Wachstum

Chemotherapie

Cisplatin / Etoposid

nicht resektabelresektabel

Tumorkontrolle

Chemotherapie (EPT, progredient) • STZ / 5-FU• Tem/Cap• FOLFOX (intestinal/Lunge-G2/3) ?

PRRT90Y,177Lu

Neue „Molekular-zielgerichtete Therapie

Pankreas NET 2006

Chirurgische Therapie

Januar 2007

• Pankreaslinksresektion, Splenektomie und

Cholezystektomie

• Leberteilresektion, links-lateral

Histologie

• Neuroendokrines Karzinom des Pankreasschwanzes (Ø

7cm), CgA+, Synaptophysin+, Ki67 5-10% (G2)

• Lokoregionäre Lymphknotenfiliae (4/6)

CT Abdomen 02/2007

Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie 02/2007

Biotherapie mit Somatostatinanaloga

Juli 2007

• Beginn einer Therapie mit Octreotid LAR

30mg

November 2007

• PD Leberfiliae unter SSA-Therapie

CT Abdomen 11/2007

Was als nächstes tun?

1. Chemotherapie

2. Lokoregionale Therapie

3. PRRT

4. Klinische Studie

Chemotherapie mit STZ und 5-FU

November 2007

• Beginn einer Chemotherapie mit

Streptozotocin (STZ) und 5-Fluoruracil (5-

FU)

• Restaging nach 2 Zyklen: PR

• Restaging nach 4 Zyklen: PR

• Restaging nach 6 Zyklen: PR

• Restaging nach 8 Zyklen: PR

CT 11/2007 vs. CT 12/2008

Was als nächstes tun?

1. Chemotherapie fortführen

2. Therapie pausieren („Drug holiday“)

3. Lokoregionale Therapie

4. Metastasenchirurgie

Therapiepause

Dezember 2007

Therapiepause bei PR nach 9 Zyklen Chemotherapie mit

Streptozotocin (STZ) und 5-Fluoruracil (5-FU)

März 2009

Weitere Remission ohne Therapie

Juni 2009

Weitere Remission ohne Therapie

CT Abdomen 03/2009

CT Abdomen 06/2009

Fortschreitende Erkrankung

März 2010

• Anzahl- und Größenprogredienz der

hepatischen Filiae

• Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie

weiterhin positiv für Leberfiliae

CT Abdomen und SRS 03/2010

Was als nächstes tun?

1. Nochmals Chemotherapie mit

STZ/5-FU

2. Chemotherapie mit Temozolomid

+/- Capecitabin

3. Radiorezeptor Therapie

4. Lokoregionale Therapie

5. Zielgerichtete Therapie

(Sunitinib/Everolimus)

Chemotherapie mit STZ und 5-FU

März 2010

• Re-Induktion der Chemotherapie mit Streptozotocin und

5-Fluoruracil (5-FU)

Juli 2010

• Restaging: Progressive disease (PD) Leberfiliae unter

Chemotherapie mit STZ/5-FU

• Chromogranin A erhöht: 536,9 µg/l [19-150]

• Keine Anzeichen für Funktionalität

• ECOG 0

CT Abdomen 07/2010

Chromogranin A [Normbereich 19-150 µg/l]

0

100

200

300

400

500

600

Jul 0

7

Sep

07

Nov

07

Jan

08

Mrz

08

Mai 0

8

Jul 0

8

Sep

08

Nov

08

Jan

09

Mrz

09

Mai 0

9

Jul 0

9

Sep

09

Nov

09

Jan

10

Mrz

10

Mai 1

0

Jul 1

0

Reihe1 497,9 110,7 177,3 81,7 49,6 50 61,9 83,6 217,4 536,9

25.07.2007 31.10.2007 25.02.2008 30.05.2008 29.08.2008 28.11.2008 15.06.2009 23.11.2009 24.03.2010 21.07.2010

PD

PD

STZ/5-FU

Therapiepause

SSA

PD

STZ/5-FU

Chemotherapie mit Temozolomid/Capecitabin

Juli 2010

• Beginn einer oralen Chemotherapie mit Temozolomid und

Capecitabin

November 2010

• Restaging: Progressive disease (PD) Leberfiliae unter

Chemotherapie mit Temozolomid und Capecitabin

CT Abdomen 11/2010

Was als nächstes tun?

1. Platinbasierte Chemotherapie

2. PRRT

3. Lokoregionale Therapie

4. Targeted Therapy (Sunitinib/Everolimus)

5. Erneute Histologie (Leber-PE)

Histologie aus Leber-PE 12/2010

Dezember 2010

• Histologie: Metastase eines mäßig differenzierten

neuroendokrinen Karzinoms im Leberparenchym

(G2) mit kräftiger Expression von Synaptophysin,

Chromogranin und Cytokeratinen (MNF116).

• Die proliferative Aktivität (Ki67) beträgt 10-15%.

Ändert die Histologie Ihre Entscheidung?

1. Platinbasierte Chemotherapie

2. PRRT

3. Lokoregionale Therapie

4. Targeted Therapy (Sunitinib/Everolimus)

Therapie i.R.d. COOPERATE-I Studie

• Klinische Studie zur antiproliferativen Wirkung von Everolimus p.o.

und Pasireotide i.m. 1/monatlich.

Januar 2011

• Einschluß COOPERATE-I Studie, Therapiebeginn mit Everolimus 10

mg p.o. 1-0-0.

April 2011

• Eintritt in Core-Phase der COOPERATE-I Studie, zusätzliche

Medikation mit Pasireotide 60 mg i.m. 1/monatlich.

Oktober 2011

• Restaging: Partielle Remission (PR) Leberfiliae

MRT Abdomen 01/2011

MRT Abdomen 10/2011

Studienende

Juni 2012

• Studienende bei Progressive disease (PD)

Leberfiliae

• MRT Abdomen: Größenprogrediente Leberfiliae

• SRS: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie

weiterhin positiv für Leberfiliae

MRT Abdomen 06/2012

Somatostatin-RezeptorSzintigraphie-Szintigraphie

06/2012

Chromogranin A [Normbereich 19-150 µg/l]

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Jul. 07 Okt. 07Feb. 08Mai. 08Aug. 08Nov. 08Jun. 09Nov. 09Mrz. 10 Jul. 10 Nov. 10Jan. 11Sep. 11Jan. 12Mrz. 12Mai. 12Aug. 12

Datenreihen1 497,9 110,7 177,3 81,7 49,6 50 61,9 83,6 217,4 536,9 736,2 1132,6 171,8 437,8 805,3 606,4 1461,2

PD

TEMCAPPD

STZ/5-FU

Therapiepause

SSA

PD

STZ/5-FU

Everolimus

+Pasireotid

PD

PD

Ga68-DOTATOC-PET/CT 2016

NET des Enddarmes

In111-SRS 10/2005

CT Abdomen/Becken 10/2005

Ga68-DOTATOC-PET/CT 2010

Ga68-DOTATOC-PET/CT 2015

2016

Z.n. 3 Zyklen PRRT

0

20

40

60

80

100

120

Chromogranin A [NB <102µg/l]

Immuntherapie

Antikörpertherapie

Chromogranin A

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

Jul-

08

S

ep-

10

Nov-

10

Feb-

11

May-

11

Aug-

11

Oct-

11

Jan-

12

Oct-

12

Jan-

13

Apr-

13

Jul-

13

S

ep-

13

D

ec-

13

Mar-

14

Jun-

14

S

ep-

14

D

ec-

14

Feb-

15

Date

µg

/l

Chromogranin A

Chromogranin A [19-150µg/l]

11/2010

Vor Therapie

Heute

Zusammenfassung

1. Chirurgie

2. Biotherapie mit Somatostatin und

Interferon

3. Chemotherapie mit STZ/5-FU

4. Chemotherapie mit Temozolomid +/-

Capecitabin

5. Radiorezeptor Therapie

6. Lokoregionale Therapie

7. Zielgerichtete Therapie mit Everolimus

8. Zielgerichtete Therapie mit Sunitinib

9. Substanzen in der Erprobung

Charité, Universitätsmedizin, Berlin, CVK und CCM

Danke