004 antibiyotik3 ro 55-82 · • reﬂat Özaras, fehmi tabak, recep Öztürk alternatif olarak şu...

55

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri

Ak›lc› Antibiyotik Kullan›m› ve Eriflkinde Toplumdan Edinilmifl EnfeksiyonlarSempozyum Dizisi No: 31 • Kas›m 2002; s. 55-82

Antibiyotikler III

Uz. Dr. Reflat Özaras, Prof. Dr. Fehmi Tabak, Prof. Dr. Recep Öztürk

KETOL‹DLER

Gram pozitif bakterilerde gelişen çoğul ilaç direnci sorununu çözmekamacıyla geliştirilen antibiyotiklerdendir. Makrolidlerin 14 üyeli grubununsemisentetik türevidirler. Bu ailenin ilk üyesi telithromycin olup, çalışmalarıileri aşamada olan ABT-773 dışında değişik ketolidler üzerinde çalışılmakta-dır.

Yap›

Bu grubun ilk kullanıma giren üyesi telitromisine, eritromisinin 14 üyelilakton halkasının C3 pozisyonunda bulunan l-kladinoz şekerinin yerine birketo grubu geçmiş (eritromisine dirençli kökenlere etki sağlar), C6 pozisyo-nundaki hidroksil kökü bir metoksi grubuyla bloke edilmiş (aside dayanıklılı-ğı artırır), C11 ve C12 pozisyonlarında birer karbamat yan zinciri eklenmiştir(ribozomlara bağlanma afinitesini artırır ve antibakteriyel etki artar).

Etki Mekanizmas›

Bakteri ribozomlarının 50S alt ünitesinin peptidil transferaza yakın kısmıy-la ilişkiye girerek protein sentezini inhibe eder. Eritromisine göre ribozomlarabağlanma afinitesi daha güçlü olduğundan etkileri de daha güçlüdür.

Makrolidler arasındaki çapraz dirençten etkilenmez.

Etki Spektrumu

Gram pozitif bakterilere karşı etkisi makrolidlerden daha fazladır. Makro-lidlere dirençli pnömoklar üzerine etkilidir. S.pyogenes’e karşı etkinliği klarit-roisin kadardır. Gram negatif bakterilerden Haemophilus influenzae ve Moraxel-la catarrhalis üzerine güçlü etki gösterir. Atipik pnömoni etkenleri olan Mycop-lasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae üzerine de etkigösterir.

• Reflat Özaras, Fehmi Tabak, Recep Öztürk

Farmakolojik ÖzelliklerTelitromisin, gıdalardan etkilenmeden sindirim siteminden emilir; günde

bir kere uygulanabilir. Solunum yolu dokularına ve sıvılarına ve olasılıkla lö-kositlerin içine iyi geçip yeterli yoğunluklara ulaşırlar. Karaciğerde sitokromP450 enzim sistemi tarafından metabolize edilirler. Telitromisin %60-70 ora-nında proteinlere bağlanır ve yarılanma ömrü 10 saattir. Safra, karaciğer ve id-rar yoluyla atılırlar.

Konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan ile minimum inhibitor kon-santrasyon arasındaki oran makrolidlerle kıyaslandığında telitromisinde yük-sek olduğundan antimikrobik aktivite daha yüksektir.

Klinik Kullan›m ve DozAkut sinüzit, streptokoksik tonsilo-farenjit, toplumdan edinilen pnömoni

(tipik ve atipik etkenlerle oluşanlar), kronik bronşitin akut alevlenmesi gibimutad solunum yolu infeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Özellikle solu-num yolu infeksiyonlarının mutad etkenlerinde (Streptococcus pneumoniae, Ha-emophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis) mevcut antibakteriyallere karşı di-renç sorununun sık olduğu bölgelerde ketolidler tedavide iyi bir seçenektir.

Günde 800 mg tek doz telitromisin toplumdan kazanılan solunum yolu in-feksiyonlarının tedavisinde etkilidir.

Yaşlılarda ve karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmez.

Yan Etkilerİshal (%12), antibiyotikle ilişkili kolit, bulantı (%3-7), kusma, baş dönmesi,

başağrısı yapabilir.

‹laç EtkileflimleriSisaprid ile birlikte kullanılınca, cisapride düzeyini artırır, QT uzaması ya-

par. Digoksin ile birlikte kullanılınca, digoksin düzeyini artırır. İtrakonazol veketokonazol ile birlikte kullanılınca her iki antifungalın düzeyleri artar.

KLORAMFEN‹KOL Orijinal olarak 1947’de Streptomyces venezuelae’den elde edilmiş olan klo-

ramfenikol geniş spektrumlu, ucuz amfenikoller grubundan bir antibiyotiktir.Bu grupta bulunan tiamfenikol’un etkisi kloramfenikol’e benzer.

Yap›Dikloroasetik asit grubu içeren bir nitrobenzen türevidir.

Etki Mekanizmas›Kloramfenikol, esas olarak bakteriostatik bir antibiyotik olup Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis’e bakterisit etkilidir.

56

57

Bakteri ribozomlarının 50S kısmına geri dönüşümlü olarak bağlanır. Proteinsentezinin peptidil transferaz adımını inhibe eder.

Direnç Mekanizmalar›

Kloramfenikole karşı dirençten esas olarak plazmid aracılıklı, ilacı inakti-ve eden (asetilleyen) kloramfenikol asetil transferaz enzimi oluşumu sorumlu-dur. Kloramfenikole karşı geçirgenliğin azalması ve ribozom bağlanma bölge-sinde mutasyon sonucu oluşan değişim sonucu ilacın hedefe bağlanmasında-ki azalma da dirençten sorumlu diğer mekanizmalardır.

Etki Spektrumu

Kloramfenikol’un geniş bir etki spektrumu vardır. Anaerop gram pozitifve negatif bakteriler (Peptococcus, Clostridium spp, Bacteroides spp, Prevotella spp,Fusobacterium spp); aerop gram pozitif ve gram negatifler (pnömokoklar ve di-ğer streptokoklar, Haemophilus influenzae, Neisserria meningitidis, Neisseria go-norrhoeae, Salmonella typhi, Brucella spp, Bordetella pertussis) üzerine etkilidir.Ayrıca, Ricketsia, Chlamydia, Mycoplasma ve spiroketlere karşı da etkilidir.

Farmakolojik Özellikler

İnce barsaklardan hızla ve %100’e yakın bir oranda emilir. Kas içi uygula-ma sonrasında iyi emilemez; bu nedenle parenteral uygulama ven içine yapıl-malıdır. Beyin, beyin omurlik sıvısı dahil bütün vücut dokularına ve sıvıları-na geçişi çok iyidir; inflamasyon yokluğunda bile BOS düzeyleri serumun%30-50’si kadardır; inflamasyon halinde BOS’da serumun %89’u kadar bir dü-zeye ulaşır. Hücrelere iyi penetre olur. Proteine bağlanma oranı %60-80’dir.Kloramfenikol, glukuronil transferaz ile karaciğerde inaktive edilerek metabo-lize edilir. Atılım inaktif formda olmak üzere %90 idrarladır. Yarılanma ömrü1.5-3.5 saattir (yenidoğanlarda 12-24 saat). Böbrek yetmezliğinde dozunuayarlamaya gerek yoktur, ama ağır karaciğer yetmezliğinde dozu azaltılmalı-dır. Kloramfenikolun bir haftadan daha küçük çocuklar ve prematürelerdeklirensi iyi değidir; kullanılmak zorunda kalınırsa doz 25 mg/kg/gün’e azal-tılır. Kloramfenikol çoğunlukla ağız yoluyla kullanılır (palmitat şekli); suksi-nat şekli aynı dozlarda parenteral kullanılır.

Plasentadan geçer ve süte de dağılır.

Klinik Kullan›m ve Doz

Son yıllara kadar tifo ve tifo dışı Salmonella infeksiyonları tedavisinde kul-lanılmakta olan kloramfenikole karşı değişik ülkelerde direnç gelişmeye baş-laması (özellikle non-typhi Salmonella’larda direnç yüksek orandadır) ve sey-rekte olsa kemik iliğini ciddi düzeyde baskılayıp aplastik anemiye neden ol-ması nedeniyle günümüzde 1. seçenek olarak kullanıldığı infeksiyon hemenhemen yok gibidir.

Antibiyotikler III •


Alternatif olarak şu infeksiyonların tedavisinde kullanılır: özellikle beta-laktamaz oluşturan H.influenzae infeksiyonları (menenjit, epiglottit, sellülit),penicillin allerjisi olanlarda meydana gelen N.meningitidis infeksiyonları, pe-nicilline dirençli S.pneumoniae menenjitleri, beyin abseleri gibi MSS’nin ana-erobik ve mikst infeksiyonları; ciddi Ricketsia spp infeksiyonlarında (8 yaş altıçocuklarda tetrasiklin kullanılmadığından bu grubun Ricketsia infeksiyonla-rında kloramfenikol tercih edilir) kullanılabilir. Ayrıca Vibrio vulnificus, Fran-cisella tularensis ve Yersinia pestis infeksiyonlarında kullanılabilir.

Vancomisine dirençli enterokoklara karşı etkili olabildiğinden bu bakteriy-le oluşan infeksiyonların tedavisinde kullanılabilir.

Geniş spektrumlu olması ve göz dokuları ve aköz humore iyi geçebilmesinedeniyle göz infeksiyonlarında topikal olarak kullanılmak üzere krem vedamlaları vardır.

Erişkin dozu ağızdan veya İV 50 mg/kg/gün olup bu 4 kerede verilir. Me-nenjitlerde ve diğer ciddi seyirli infeksiyonlarda 100 mg/kg/gün verilir.

Yan Etkiler

Seyrek olarak sindirim sistemi rahatsızlıklarına neden olur. Stomatit, glos-sit, bulantı, kusma, ishal veya psödomembranöz enterokolite neden olabilir.Normal floranın değişimine bağlı ağız ve vaginada kandidiyaz gelişebilir.

Günde 3 gr’dan fazla uygulanması eritrosit olgunlaşmasını bozar, serumdemirinin yükselmesi ve anemi oluşumunu indükler; lökopeni ve trombosto-peni de oluşabilir. Bu değişiklikler geri dönüşümlüdür, ilaç kesilince ilgili du-rumlar düzelir.

Çok nadir olarak kloramfenikole karşı, kişilerde, doza bağlı olmadan biridiosenkrazi sonucu ciddi veya öldürücü kemik iliği depresyonuna bağlı geridönüşümsüz aplastik anemi, ağır hallerde pansitopeni gelişir (24.000-40.000hastada bir). Olayın mekanizması tam bilinmemektedir, ama yukarıda değini-len dozla ilişkili, geri dönüşümlü olaydan farklıdır. Aplastik anemi genellikletedavi bittikten haftalar aylar sonra oluşur. Bu yan etkisi nedeniyle kloramfe-nikol kullanımı ancak laboratuvarla kanıtlanan, seçenek olduğu infeksiyonlar-la sınırlıdır.

Prematür ve yenidoğanlarda, kloramfenikol "gri bebek sendromu" (ilerle-yici siyanoz, hipotermi, kasılmalar, ödem, karında distansiyon, kusma, hepa-tomegali, kalp yetmezliği, şok, kollaps) oluşturabilir; bunun nedeni normalkaraciğerde detoksifikasyon mekanizmasının (glukuronid birleşimi) henüzgelişmemiş olmasına bağlıdır ve dozla ilişkilidir.

Seyrek olarak allerjik belirtilere (cillte döküntü, ürtiker, anjiyoödem,) ne-den olur. Optik norit, periferik norit, baş ağrısı, depresyon ve mental konfüz-

58


yona neden olabilir. Tifo, bruselloz ve sifilizde kullanılınca Jarisch-Herxhe-imer reaksiyonuna neden olabilir. Gebeler için kloramfenikol FDA’ya göre Ckategorisindedir.

‹laç Etkileflimleri

Kloramfenikol değişik ilaçları metabolize eden karaciğer mikrozomal en-zimlerini inhibe eder. Fenitoin, tolbutamid, klorpropamid, varfarin ve siklo-fosfamidinin yarı ömürleri uzar ve toksisite yapacak düzeyde serum yoğun-lukları artar. Kloramfenikol, K vitamini sentezini engellediğinden antikoagu-lan tedavi görenlerin protrombin zamanları yakından takip edilmelidir. Peni-silin, sefalosporin, norfloksasin ve aminoglikozitler gibi bakterisit ilaçları an-tagonize edebilir. Hedef bölgesi için yarışarak linkozamit antibiyotikleri inhi-be edebilir. Parasetamol, kloramfenikol’un inaktive edilmesini yavaşlatır.

L‹NKOZAM‹TLER

Bu grupta linkomisinve klindamisin antibiyotikleri bulunmaktadır. Linko-misin 1962 yılında elde edilmiştir.

Yap›

Linkomisin bir amino şekere bağlı bir amino asidden oluşan bir amiddir.Klindamisin, bir hidroksil grubunun 7. pozisyondaki klor atomu ile yer değiş-tirmesiyle elde edilir ve 7-kloro 7-deoksi linkomisin yapısında semisentetik birmaddedir.

Etki Mekanizmas›

Makrolitlerde olduğu gibi bakteri ribozomlarının 50S alt kısmına bağlanıpprotein sentezini engellerler. Bakteriostatik etki gösterirler.

Klindamisin, düşük dozlarda bile opsonizasyon, fagositoz ve hücre içibakteri öldürülmesini kolaylaştırır.


Gram negatif aerop ve fakültatif anaerop çomakçıklar, dış membran geçir-genliği azlığına bağlı olarak intrinsik olarak linkozamidlere karşı dirençlidir-ler.

Kazanılmış direnç üç esas mekanizma ile sağlanır: 1. ribozom bağlanmabölgesindeki reseptorün yapısal olarak eksprese edilen metilazla değişimi (he-def değişimi/ribozomal metilasyon); plazmid veya transpozon aracılıklıdır,(Bkz. makrolitlere direnç mekanizması, MLS tipi direnç); 2. enzimatik inakti-vasyon (bazı stafilokok enzimleri (nukleotidil transferaz) linkozamitlere direçsağlamaktadır; 3. Hücre içi ilaç birikiminin azalması.

59

Antimikrobiyal Aktivite

Linkomisin, stafilokoklar, streptokoklar ve korinebakteriler üzerine etkili-dir; anaerop bakterilerden, peptokok ve Bacteroides cinsi üzerine kısıtlı etkin-likleri vardır.

Klindamisin, değişik gram pozitif koklara (stafilokoklar, pnömokoklar, vi-ridans streptokoklar) karşı linkomisinden daha etkilidir ve bu bakteriler üze-rine eritromisin kadar etki gösterir.

Klindamisin güçlü bir antianaerobik ajandır ve B.fragilis ve diğer gram po-zitif ve gram negatif anaerop bakteriler (Fusobacterium varium hariç) üzerineetki gösterir; peptokokların %10-20 kadarı, Bacteroides spp’nin %6 kadarı klin-damisine karşı dirençlidir; dirençte bölgeler arasında farklılıklar vardır.

Enterokoklar ve gram negatif enterik bakteriler linkozamidlere karşı di-rençlidir.

Klindamisin ayrıca Plasmodium falciparum (P.vivax dirençli), Babesia microti,Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii parazitleri üzerine etkilidir.


Klindamisin, oral yoldan alındığında emilimi linkomisinden daha hızlı veiyidir (%90); linkomisin emilimi gıdalar ile azalır, ama klindamisin emilimifazla etkilenmez. Klindamisinin yarı ömrü 2.4 saattir; %85-94 oranında prote-inlere bağlanmaktadır.

Linkozamidlerin doku ve vücut sıvılarına geçişleri iyidir. Kemiğe yüksekoranda penetre olurlar. Klindamisin lökositler, alveoler makrofajlar ve abse-lerde yoğunlaşarak birikir. BOS’a geçişleri inflamasyon varlığında bile yeter-sizdir.

Karaciğerde metabolize edilip (%90 kısmı) idrar ve safrayla atılır, değişme-yen %10 kısmı da idrarla atılır. Yarılanma ömrü 2.5 saattir (anüriklerde 6 sa-at). İleri düzeyde böbrek ve karaciğer yetmezliği olmadıkça doz ayarlanmasıgerekmez.

Klindamisin ve metabolitlerinin enterohepatik sirkülasyonu dışkıda uzunsüreli bulunmasına(tedavi bitiminden 2 hafta sonrasına kadar) neden olur; budurum Clostridium difficile koliti gelişimiyle ilişkili olabilir.


Klindamisin’in tercihen ve alternatif olarak kullanıldığı infeksiyon etkenibakteriler Tablo 1’de verilmiştir.

Klindamisin esas olarak Bacteroides ve diğer anaerop bakterilerce oluşanMSS dışında saf veya mikst infeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır.


60


Anaerobik akciğer infeksiyonlarında, özellikle beta-laktam antibiyotiklerekarşı allerjik olan hastalarda klindamisin iyi bir seçenektir.

Karın ve barsağın penetran yaralanmaları sonrası gelişen karın içi infeksi-yonlarda, jinekolojik pelvik infeksiyonlarda (septik abortus, pelvik abse) veaspirasyon pnömonilerinde kombine halde (aminoglikozitler veya sefalospo-rinler) kullanılır.

Stafilokok ve streptokokların deri ve üst solunum yolu infeksiyonlarındaklindamisin seçilebilecek ilaçlardan biridir. Polimikrobik diyabetik ayak veyadekübitus ülser infeksiyonlarında kombine (aminoglikozit) halde kullanılabi-lir.

Kemiğe penetrasyonu çok iyi olduğundan özellikle stafilokoksik osteom-yelit kullanım alanlarından biridir.

Kalp kapak hastalarında, diş çekim ve tedavisi işlemleri öncesinde profi-lakside kullanılabilir.

Bakteriyel vaginozis, klindamisinin oral veya vaginal krem formları ile te-davi edilebilir.

Akne vulgaris ve akne rozasea’da topikal klindamisin solüsyonları kulla-nılabilir.

Klindamisin bazı parazitik infeksiyonlarda, kombinasyon tedavilerindebaşarı sağlamaktadır: 1. toksoplazmozda primetaminle, 2. P.carinii pnömoni-sinde primakinle (kotrimoksazol yerine), 3. P.falciparum sıtması ve babesyoz-da kininle.

Doz

Klindamisin, oral: 600-1200 mg/gün, parenteral: 600-2400 mg/gün dozun-da kullanılıp, total doz 2 veya 4’e bölünerek verilir.

61

1. Seçenek

Bacillus cereus, B.subtilisCapnocytophaga sppClostridium perfringens

Alternatif Seçenek

Actinomyces israeliiBacteroides fragilis ve DOT grupBacteroidesCampylobacter jejuniCorynebacterium diphteriaeGardnerella vaginalisLeuconostocPeptostreptococcusS.aureus (methicilline duyarl›)S.pyogenes ve di¤er streptokoklarStreptobacillus moniliformis

Tablo 1. Klindamisinin 1. seçenek ve alternatif olarak kullan›ld›¤› etkenler


Linkomisin, 2x600 mg, İM (ciddi infeksiyonlarda 3 x 600 mg) olarak kulla-nılır.

Yan Etkiler

S›k Görülen Yan Etkiler

Bulantı, ishal ve deri döküntüleridir. Ağızdan alındıklarında %20 oranın-da antibiyotikle ilişkili ishale neden olurlar. Olguların bir kısmında oldukçaağır seyirli C.difficile’nin neden olduğu psödomembranoz enterokolit meyda-na gelir (%0.1-10 oranında). Psödomembranöz enterokolit öldürücü olabilir,bu durumda ilaç derhal kesilip oral metronidazol (3x500 mg) veya oral vanko-misin (125 mgx4) tedavisine başlanır.

Seyrek Görülen Yan Etkiler

Karaciğer fonksiyon bozuklukları (sarılık eşlik edebilir); hepatotoksisite,geri dönüşümlü lökopeni, trombostopeni, agranülositoz, nöromüsküler blo-kaj, "kardiyopulmoner arrest" (linkomisinle ilişkili) yapabilir.


Linkozamidlerin etki için bağlandıkları ribozom bölgesi, makrolidler vekloramfenikol bağlanma bölgesi ile çok yakındır. Bu üç antibiyotik bağlanmaiçin yarıştıklarından aynı anda verildiklerinde antagonistik etki gösterirler.

Linkozamidler nöromüsküler iletiyi engelleyen ilaçların etkinliğinia artı-rır.

Aynı solüsyon içinde ampisilin, difenilhidantoin, barbitüratlar, aminofilin,kalsiyum glukonat ve magnezyum sülfat ile geçimsizlik gösterir.

MAKROL‹DLER

1952’de eritromisinin bulunmasının ardından değişik makrolid antibiyo-tikler kullanıma sunulmuştur. Eritromicin dışında, spiramisin, oleandomisin,josamisin ilk bulunan makrolitlerdir; daha sonra roksitromisin, azitromisin,klaritromisin, diritromisin ve fluritromisin üretilmiştir.

Yap›

12-16 üyeli makrosiklik bir lakton halkasına (aglikon), glikozit bağlarıylaşekerlerin bağlanmasıyla oluşan bir yapı gösterirler.

Eritromisin, 14 üyeli lakton halkasına tutunmuş iki şekerden yapılıdır.

Azitromisin, 15 üyeli lakton halkasına (azot içerir) sahiptir, yapısı ve diğerözellikleri nedeniyle azalid grubu diye farklı bir grupta yer alması önerilmiş-tir.

62


Klaritromisin, C6’da hidroksil grubuna bir metil grubu eklenmesiyle erit-romisinden elde edilir. Bu metoksi grup mide asidine karşı direnci sağlar.

Roksitromisin, 9-etiloksim kompleksinin yapıda yer alması hariç eritromi-sinle benzer yapıdadır.

Diritromisin, eritromyclamin türevidir.

Etki Mekanizmas›

Özgül olarak bakteri ribozomlarının 50S kısmı üzerindeki bir reseptöre(23S rRNA) bağlanırlar. Ondört üyeli makrolidler peptidil transfer RNA’nıntranslokasyonunu bloke ederek, 16 üyeliler ise peptidil transfer reaksiyonunuengelleyerek bakterinin protein sentezini inhibe ederler.


Dış membranlarından penetre olamadıklarından (azitromisin hariç) gramnegatif aerop bakteriler, makrolidlerin çoğuna karşı intrinsik direnç gösterir.

Makrolidlere karşı kazanılmış direnç gelişiminden üç mekanizma sorum-ludur:

1. Hedef molekülün değişimi (ribozomal metilasyon): Kromozom mutas-yonu veya makrolidce indüklenen veya yapısal bir metilazla, ribozom bağlan-ma yerinin değişimi sonucu kazanılan direnç şeklidir. Bu direnç kromozomveya plazmid kaynaklı olabilir ve gram pozitif bakterilerde eritromisin diren-cinin esas nedenidir. Yapısal metilaz üretimi aynı zamanda, yapıca farklı, amaetki mekanizmaları benzer (ribozom bağlanma yerleri aynı) antimikrobiklere(klindamisin, streptogramin) karşı da çapraz dirence neden olur ki buna mak-rolit-linkozamit-streptogramin veya MLS tip B direnci denir.

2. Makrolitleri hidrolize eden esterazların veya fosfotransferazların yapı-mı Enterobacteriaceae üyelerinde, Pseudomonas aeruginosa ve Lactobacillusspp’de mevcuttur.

3. Hücre içi ilaç birikiminin azalması: ilacın aktif olarak dışarı atılması(efluks) ve ilacın bakteriye girişinde yetersizlik söz konusudur; Staphylococcusepidermidis ve streptokok türlerinde bu tür direnç belirlenmiştir.

Eritromisinle diğer makrolidler arasında çapraz direnç gelişimi söz konu-sudur.

Etki Spektrumu

Eritromisin, pnömokok ve diğer streptokoklar, stafilokok ve korinebakte-riler dahil gram pozitif bakterilerin çoğuna etkilidir. Metisiline dirençli stafi-lokoklar eritromisine karşı genellikle dirençlidir. Son yıllarda pnömokok ve

63


diğer streptokoklarda makrolidlere karşı önemli oranda direnç gelişimi sözkonusudur.

Makrolidler, Bordetella, Bartonella quintana ve B.henselae, bazı riketsialar,Campylobacter, Legionella, Treponema pallidum, Mycoplasma ve Chlamydia bakte-rileri üzerine etkilidir. H.influenzae üzerine etkisi kısmen azdır.

Azitromisin, yapısında halkaya eklenmiş nitrojen sayesinde gram negatifbakteriler üzerine etkinliği artmıştır. Eritromisinde olduğu gibi, streptokok vestafilokoklara karşı etkilidir; ama gram pozitif etkinliği eritromisine göre dahaazdır. Eritromisine göre şu mikroorganizmalara karşı daha fazla bir aktiviteyesahiptir: Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae,Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Borrelia bugdorferi.

Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum’a ve Toxoplasma gondii’yeetkili olduğu bildirilmiştir.

Klaritromisin, eritromisinde olduğu gibi stafilokoklara ve streptokoklarakarşı etkilidir. Eritromisine göre şu mikroorganizmalara karşı daha fazla biraktiviteye sahiptir: Legionella pneumophilia, Helicobacter pylori, Moraxella catarr-halis, Chlamydia trachomatis, Borrelia bugdorferi.

Atipik mikobakteriler (M.avium-intracellulare, M.kansasii, M.gordonae,M.szulgai, M.scrofulaceum, M.chelonei, M.fortuitum, M.abscessus), M.leprae ve pa-razitlerden Toxoplasma gondi üzerine etkilidir.

Roksitromisin’in etkisi eritromisinle benzerlik gösterir, ilaeveten T.gondiive Cryptosporidum parazitleri üzerine etkilidir.

Spiramisin eritromisinle aynı etki spektrumuna sahip olmakla birlikteT.gondii paraziti üzerine etkildir.


Eritromisin, baz formu mide asidinden etkilenir; bu nedenle barsakta açı-labilen film kaplı tablet olarak verilir. Gıdalar emilimini azaltır. Eritromisinaktivitesi alkali ortamda artar. Eritromisinin stearat ve ester şekilleri mide asi-dine dirençlidir ve kısmen daha iyi emilir. Eritromisinin stearat, suksinat ve-ya estolat formları ağızdan verilir; en iyi absorbe olan şekil eritromisin estolatformudur. "Gluceptate" veya lactobionate formları İV kullanıma uygundur.Ven içi uygulamalarla sağlanan seviye (serum ve doku) ağızdan verilen ilaç-lara göre daha yüksektir.

Eritromisin proteinlere yüksek oranda bağlanır. Esas olarak karaciğerdemetabolize edilir; çoğunluka safraya salınıp dışkıyla atılır; az bir kısmı idrarla(%2-10) atılır. Beyin ve BOS hariç vücutta dağılımı iyidir. Lökosit ve makrofaj-lara yeterince geçer. Plasentadan fetuse geçer. Anne sütüne yüksek yoğunlu-ğa ulaşır.

64


Yarılanma ömrü normalde 1.5 saattir (anurili hastalarda 5 saat), etkili se-rum düzeyleri altı saat devam eder. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmasıgerekmez; ama anürili hastalarda dozlar 8-12 saatte bir verilir.

Yeni makrolidler kimya yapı farklılıkları nedeniyle eritromisinden farklıfarmakolojik özellikler gösterrirler.

Azitromisin’in halkaya eklenen nitrojen sayesinde aside dayanıklılığı art-mıştır; oral alımdan sonra hızla ve yüksek oranda absorbe olur. Gıdalar emili-mini azalttığından yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra alınması öneril-mektedir. Alüminyum ve magnezyumlu antiasitler biyoyararlanımını değiş-tirmez, ama emilim gecikir ve serum tepe değerlerinin yoğunlukları azalır.BOS hariç pek çok doku ve fagositlere iyi geçer; doku yoğunlukları serumagöre 10-100 kat kadar yüksektir. Düşük serum değerleri dikkate alınarak, du-yarlı etkenle oluşsalar bile bakteremik hastalarda kullanımı önerilmez. Doku-lardan yavaş salınır (doku yarı ömrü 2-4 gün). Bu özelliği günde tek doz ve da-ha kısa süreli kullanımına imkan verir.

Klaritromisin emilimi besinlerden etkilenmez; biyoyararlanımı yüksektir(%50). Yarılanma ömrü 6 saattir. Pek çok dokuya serum gibi veya daha yük-sek oranda geçer, fagositlere iyi penetre olur. Karaciğerde metabolize olur;oluşan metaboliti 14-hidroksiklaritromisin de antibakteriyel etkilidir. Bu du-rum in vitro, in vivo sonuçlar arasında fark oluşumuna neden olur.

Roksitromisin, ağızdan alım sonrasında hemen tamamı absorbe olur. Ye-meklerle birlikte alınınca emilimi azalır. Kullanımdaki makrolitler arasında enyüksek serum tepe değeri (10 µg/ml) gösterir. Proteinlere bağlanma oranı%93’dür. Yarılanma ömrü 11 saattir. Günde 1-2 doz kullanılabilir.

Spiramisin mide asidinden çok az etkilenir; yarılanma ömrü 6 saat kadar-dır; BOS dışında dağılımı iyidir.

Makrolidler plasentadan geçerler, ama fetuse zararlı etkileri bildirilmemiş-tir. FDA’ya göre eritromisin ve azitromisin B, klaritromisin ise C kategorisin-de yer alırlar.


Makrolid grubu antibiyotiklerin tedavide ilk seçenek ve alternatif oldukla-rı infeksiyon etkenleri aşağıda Tablo 2’de verilmiştir.

Makrolidlerin klinikte sık kullanım alanı bulduğu yerler şunlardır:

A. Tedavide Kullan›m

Üst solunum yolu infeksiyonlar›: Grup A streptokok (GAS), klamidya ve mi-koplazma tonsillofarenjitlerinde kullanılabilir. GAS tonsillofarenjitli hasta pe-nisiline allerjikse eritromisin tercih edilebilir (ülkemizde A grubu streptokok-

65


larda makrolitlere karşı %5 oranında direnç vardır). Ayrıca, otitis media, akutsinüzit, boğmaca ve difteride (tedavi ve profilaksi) kullanılabilir.

Alt solunum yolu infeksiyonlar›: Toplumdan kazanılan pnömonilerin (S.pne-umoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Chlamydia peumoniae ve diğerChlamydia pnömonileri) tedavisinde kullanılırlar. Kronik bronşitin akut alev-lenmesi ataklarında makrolitler tercih edilebilir.

Deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›: Erizipel, sellülit, impetigo, lenfanjit,eritrazma, furonkül tedavisinde etkilidirler. Akne vulgaris tedavisinde de se-çenektirler (topikal ve oral eritromisin).

Cinsel yolla bulaflan infeksiyonlar: Nongonokoksik üretrit (Chlamydia tracho-matis, Mycoplasma ve Ureaplasma) etkili olduğu hastalıklardandır. 1g tek dozazithromisin cinsel temasla bulaşan infeksiyonlarda 7 günlük doksisiklin ka-dar etkilidir, gonokoklar ilgili tedaviye direnebilir. Azitromisin, sifiliz ve yu-muşak yara infeksiyonlarında da etkilidir.

Sindirim sistemi infeksiyonlar›: Klaritromisin, peptik ülserde (H.pylori) kom-binasyon halinde kullanılmaktadır. Eritromisin, C.jejuni ishalinde (ilk seçe-nek) ve azitromisin Shigella (çok ilaca dirençli kökenler dahil) dizanterisi teda-visinde kullanılabilir.

66

1. Seçenek

Arcanobacterium haemolyticum (E*)Bartonella quintana ve B.henselae (E)Bordetella pertussis (E)Campylobacter jejuni (E)Chlamydia trachomatis (A)Corynebacterium diphteriae (E)Haemophilus ducreyi (A)Legionella spp (E)Mycoplasma pneumoniae (E,A,C,D)M.avium-intracellulare (C,A)M.cheloneae-M.haemophilum-M.genavense-M.marinum (C)

Alternatif Seçenek

Actinomyces israelii (E)Bacillus anthracis (E)Borrelia burgdorferi (C)Borrelia recurrentis (E)Campylobacter jejuni (A,C) ve C. fetus (E)Chlamydia pneumoniae (E,A,C)Chryseobacterium meningosepticum (E)Clostridium perfringens (E)Coxiella burnetiiHaemophilus influenzae (A,C)Legionella spp (A,C)Leuconostoc (E)Listeria monocytogenes (E)Moraxella catarrhalis (A,C,D,E)Rhodococcus equi (E)S.aureus (E,C)S.pyogenes ve di¤er streptokoklar(E)Streptobacillus moniliformis (E)Toxoplasma gondii (S)

Tablo 2. Makrolitlerin 1. seçenek ve alternatif oldu¤u etkenler

*A: azithromisin, C: clarithromisin, D: dirithromisin E: eritromisin, S: spiramisin


Di¤er kullan›m alanlar›:

Trahom, Akdeniz benekli ateşi, Lyme hastalığı, basiller anjiomatöz (eritro-misin seçkin ilaç) tedavisinde makrolitler kullanılabilir.

Spiramisin, toksoplazmozda alternatif bir ilaçtır; gebelikte toksoplazmoztedavisinde kullanılmaktadır. Toksoplazmozda azitromisin ve klaritromisinde etkilidir.

Atipik mikobakteri infeksiyonları: M.avium-intracellulare, M.cheloneae,M.haemophilum, M.genavense, M.marinum, M.scrofulaceum infeksiyonlarındakaritromisin kullanılabilir; azitromisin de M.avium-intracellulare infeksiyonla-rında etkilidir.

Makrolitler, BOS’a geçmediklerinden menenjitte kullanılmazlar.

Makrolidler, serum düzeylerinin düşük olması ve bakteriostatik etkili ol-maları nedeniyle infektif endokarditte ve bakteremiyle seyreden infeksiyon-larda kullanılmamalıdır.

B. Profilaktik Kullan›m

Akut romatizmal ateş profilaksisi, endokardit proflaksisi ve karın cerrahi-si profilaksisi (kolon ameliyatları öncesinde 1 g eritromisin baz + neomisin ve-ya kanamisin) için ağızdan kullanılabilir.

Meningokok taşıyıcılığı eradikasyonunda azithromisin ve spiramisin kul-lanılabilir.

Doz

Makrolid grubu antibiyotiklerin erişkinler için dozları aşağıda özetlenmiş-tir.

Eritromisin (oral): 250-500 mgx4; eritromisin etilsuksinat 400-600 mgx4; erit-romisin gluseptat veya lactobionat İV şekilleri 500-1000 mgx4 dozunda uygu-lanır. Legionella pnömonilerinde, geleneksel dozlardan daha fazlası verilir.

Azitromisin, tek dozda 1. gün 500 mg, sonraki 4 gün 250 mg/gün şeklindeuygulanır. Parenteral uygulana formu da vardır.

Klaritromisin, mutat doz günde 2 kez 250-500 mg’dir. Oral veya parente-ral uygulanan formları vardır.

Roksitromisin, 300 mg/günx1 veya 150 mgx2 dozunda verilir.

Spiramisin, 2-3 g/gün (6-8 saat aralarla) kullanılır.

Diritromisin, 250-500 mg/gün dozunda kullanılır.

Böbrek yetmezliği durumlarında doz ayarlanmasına gerek yoktur; amaklaritromisin için kreatinin klirensi 30ml/dakikadan azsa dozu ayarlanır. İle-ri karaciğer yetmezliği durumlarında makrolidlerin dozları azaltılır.

67


Yan Etkiler

Sindirim sistemi rahatsızlıkları (iştahsızlık, bulantı, kusma, ishal, karın ağ-rısı) eritromisinde %30 oranında görülebilir; sindirim sistemi yan etkileri yenimakrolidlerde daha düşüktür (roksitromisin %3, klaritromisin %9, azitromisin%10, diritromisin %15-20). Eritromisin, motilin reseptör agonisti olduğundanbarsak motilitesinin uyarımı sonucu olan gastrointesitinal toleransızlık tedavi-yi başka ilaçla değiştirmeyi gerektirebilir

Kolestatik hepatit (ateş, sarılık, bozulmuş karaciğer fonksiyonları) gelişebi-lir ve aşırı duyarlılık sonucu meydana gelir. Hepatotoksiste gebelikte dahasıktır.

Eritromisin damar içine uygulanırsa flebite neden olabilir.

Eritromisin genellikle geri dönüşümlü ototoksisiteye neden olabilir

Makrolidler, deri döküntüsü (eritromisin estolat), ventriküler taşikardi veQT uzaması (eritromisin İV formu ile), uveit, ilaç ateşi yapabilir.


Eritromisin metabolitleri karaciğer sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder.Böylece birlikte verildiğinde antikoagulanlar, karbamazepin, siklosporin, oralkontraseptifler, metil prednizolon, teofilinler, bazı antihistaminikler (terfena-din, astemizol), lovastatin/simvastatin, rifampin, rifabutin, zidovudin, valp-roik asit gibi pek çok ilacın serum yoğunluğu artar. Eritromisin, biyoyararla-nımını artırarak oral digoksinin serum yoğunluklarını artırır.

Makrolid antibiyotiklerin (eritromisin, klaritromisin) antihistaminiklerlebirlikte kullanımı ciddi kardiyak aritmilere yol açar. Azitromisin dizopramidserum düzeyini artırıp, taşikardi geliştirebilir.

TETRAS‹KL‹NLER

Geniş spektrumlu bir antibiyotik grubu olup bakteriostatik etki gösterirler.Bu grup antibiyotiklerin ilk üyesi 1948’de keşfedilmiştir. Farmakolojik farklı-lıklarına göre üç grupta toplanabilirler: 1. K›sa etkililer: klortetrasiklin, oksitet-rasiklin, tetrasiklin; 2. Orta etkililer: demeklosiklin ve metasiklin; 3. Uzun etkili-ler: doksisiklin ve minosiklin.

Tetrasiklin’e karşı direnç geliştirmiş bakteriler için araştırılan ve glisiklin-ler denen tetrasiklin türevleri üzerinde çalışmalar devam etmektedir.

Yap›

Değişik yer değiştiren gruplarla birlikte dört halkalı hidronaftasen çekir-değinden yapılıdırlar; çekirdeğin 5.,6.,7. pozisyonlarında farklılıklar farmako-kinetik özellikleri belirler.

68


Etki Mekanizmas›

Tetrasiklinler pasif difüzyonla gram negatif bakterilerin porinlerindenbakteriye girer. Bakteri 30S ribozom alt ünitesine geri dönüşümlü olarak bağ-lanır, "aminoacyl tRNA’nın" mRNA-ribozom kompleksi üzerindeki akseptörnoktasına bağlanmasını bloke eder. Uzayan peptit zincirine yeni aminoasit ek-lenemez ve protein sentezi durur.

Tetrasiklinler memeli hücrelerinde, özellikle mitokondriyal ribozomlardada protein sentezini durdurur, ama ciddi toksisite oluşturacak düzeyde biri-kim olmaz.


1. Hücre içi ilaç birikimi azalması (azalmış giriş veya artmış çıkış): Gramnegatif bakterilerde direnç kazanılmasının en sık mekanizması olup, plazmidveya transpozon aracılıklıdır; transdüksiyon veya konjugasyonla aktarılabilir.Plazma membranına bulunan aktif efluks pompası hücreden antibiyotiği dışa-rı atar. Gram pozitif bakterilerde de bu mekanizma ile direnç kazanılabilir.

2. Hedef duyarlılığı azalması: Gram pozitif bakterilerde ribozomal deği-şiklik sonucunda antibiyotiğin hedefe bağlanması azalır.

3. Tetrasiklinlerin enzimatik olarak inaktivasyonu nadiren dirençten so-rumlu diğer bir mekanizmadır.

Tetrasiklinlerin arasında çapraz direnç gelişimi söz konusudur; bazen di-ğer tetrasiklinlere dirençli kökenlere minosiklin (methicilline dirençli S.aure-us’a) ve doksisiklin (B.fragilis’e) etkili olabilmektedir..

Hayvan yemlerine katılması ve geniş kullanım nedeniyle pek çok bakteri-de tetrasiklin grubuna karşı direnç gelişimi söz konusudur.

Etki Spektrumu

Tetrasiklinler geniş spektrumlu, bakteriostatik antibiyotiklerdir. Minosik-lin ve doksisiklin lipofilik olup en aktif tetrasiklinlerdir.

Gram pozitiflere (stafilokok, pnömokok ve diğer streptokoklar), gram ne-gatiflere (Neisseria gonorrhoeae, N.meningitidis, Escherichia coli-toplum kökenleri-,Brucella spp, Burkholderia pseudomallei, Vibrio spp, Haemophilus influenzae), ana-erop bakterilere (Actinomyces spp, Bacteroides spp), atipik mikobakterilere(M.marinum), spiroketlere, rickettsia, chlamydia, mycoplasma, bakterilerin L şe-killeri ve bazı protozoonlara (Entamoeba histolytica, Plasmodium) etkilidirler(Tablo 3).


Bütün tetrasiklinler sindirim sisteminden (proksimal ince barsaktan) emi-lirler (klortetrasiklin %30, tetrasiklin, oksitetrasiklin, demeklosiklin ve meta-

69


siklin %60-70, doksisiklin ve minosiklin %95-100); alındıktan 1-3 saat sonra se-rum tepe değerlerine ulaşırlar. BOS hariç bütün dokulara ve vücut sıvılarınaiyi dağılırlar. Genelde ağızdan kullanılırlar. Süt, antiasitler, demir bileşikleri,ve olasılıkla kasiyum, magnezyum, aluminyum gibi bileşikler tetrasiklin’insindirim sisteminden emilimini azaltır; bu sebeple aç karnına veya yemektenen az birkaç saat sonra kullanılırlar.

Tetrasiklinler %35-93 oranında serum proteinlerine bağlanırlar. Değişenoranlarda idrar, safra ve dışkıyla atılırlar. Değişik tetrasiklinlerin %10-50 ka-darı idrarla, %10-40 kısmı dışkıyla atılır. Safradaki yoğunluğu, serumun 10 ka-tına ulaşır. Safrayla atılan ilacın bir kısmı barsaktan geri emilir. Demeklosik-lin, doksisiklin ve minosiklin daha yavaş atılır, bu nedenle günlük 1-2 kez gi-bi daha seyrek aralarla kullanılırlar. Minosiklin, göz yaşı ve tükrükte yüksekyoğunluklara ulaşır, bu nedenle meningokok boğaz taşıyıcılığının eradikasyo-nunda kullanılırlar. Plasentadan fetuse geçerler; sütle de atılırlar. Kalsiyumlaşelat yapmaları nedeniyle büyüyen kemiklere ve dişlere oturup bunları zede-lerler. Tetrasiklinlerin çoğunun atılımı böbrek yetmezlikli hastada azalacağın-dan hepatotoksik olabilirler. Doksisiklin ve minosiklin hepatobiliyer ve gast-rointestinal sistemle atılır. Doksisiklin böbrek yetmezliği olan hastada dozayarlanmasını gerektirmez. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tetrasiklinlerdikkatle kullanılabilir.

70

1. Seçenek

Bacillus anthracis (D)Borrelia burgdorferi (D)Borrelia recurrentis (D)Brucella spp (D)Chlamydia pneumoniae (D)Chlamydia trachomatis (D)Coxiella burnetii (D)Ehrlichia spp (D)Leptospira interrogans (D)Rickettsiae sp. (D)V.cholerae ve V.vulnificus (D)Streptobacillus moniliformis (D)M.marinum, M.fortuitum (D)

D: doksisiklin, M: minosiklin, T: tetrasiklin

Alternatif Seçenek

Actinomyces israelii (D)Bartonella quintana ve B. henselae (D)Campylobacter jejuni (D)Clostridium perfringens (D)Clostridium tetani (D)Eikenella corrodens (D)Francisella tularensis (D)Leuconostoc (M)Moraxella catarrhalis (D)S.aureus (methicilline dirençli) (M)Mycoplasma pneumoniae (D)Nocardia asteroides (M)Pasteurella multocida (D)Plesiomonas shelloides (T)Stenotrophomonas maltophilia (M)Treponema pallidum (D)Yersinia pestis (D)

Tablo 2. Günümüzde tetrasiklinlerin seçkin ve alternatif antibiyotik oldu¤u etkenler


Tetrasiklinler plasentadan geçer, fetusun kemik ve dişerinde birikir. Bu ne-denle gebelikte kullanılmazlar. Anne sütüne geçer, ama süt çocuğunun seru-munda saptanabilir düzeye ulaşmazlar.

Tetrasiklinler, serumdaki yarılanma sürelerine göre üçe ayrılırlar: a) kısaetkili (6-8 saat): klortetrasiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin; orta etkili (12 saat):demeklosiklin ve metasiklin; uzun etkili (16-18 saat): doksisiklin ve minosik-lin.


Günümüzde tetrasiklinler değişik bakteriler, klamidyalar, mikoplazmalar,riketsiyal infeksiyonlarda ilk seçenek veya alternatif olarak kullanılır (Tablo1).

Tetrasiklinlerin ilk seçenek olarak kullanıldığı infeksiyonlar:

Bruselloz; atipik pnömoniler (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoni-ae, Chlamydia psittaci); Chlamydia trachomatis infeksiyonları (nongonokoksikuretrit, pelvisin iltihabı hastalığı, epididimit, prostatit, lenfogranuloma vene-rum); granuloma inguinale; Rickettsiae infeksiyonları (endemik ve epidemik ti-füs, Q ateşi, kayalık dağlar benekli ateşi); Ehrlichia infeksiyonları; dönek ateş;Vibrio infeksiyonları (V.cholerae, V.vulnificus, V.parahaemolyticus); Helicobacterpylori infeksiyonları.

Tetrasiklinler aşağıdaki durumlarda alternatif olarak kullanılabilir:

Toplumdan edinilmiş pnömoni (ayakta tedavi edilebilir hastalar); kronikbronştin akut alevlenmeleri; legionelloz; sifiliz; Lyme hastalığı, tularemi; ba-silller anjiomatöz; leptospiroz; methicilline dirençli S.aureus ve S.epidermidis in-feksiyonları (minosiklin, vankomisin kullanılamayan durumlarda alternatifolabilir); Pasteurella multocida infeksiyonları; Nocardia infeksiyonları (minosik-lin), Mycobacterium infeksiyonları (M.marinum –minosiklin, M.fortuitum veM.chelonei -doksisiklin); veba; akne vulgaris (deri bakterilerini ve onların li-pazlarını suprese etmek için düşük dozda olmak üzere aylarca kullanılabil-mektedir).

Minosiklin meningokok taşıyıcılığı eradikasyonundan rifampine alterantifolarak kullanılabilir; bu takdirde erişkin için günde iki kez 100 mg, beş gün sü-reyle verilir.

Tetrasiklinler Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii ve chloroquine di-rençli Plasmodium falciparum gibi protozoon infeksiyonlarında (tedavi ve prof-laksi) da etkili olmaktadır.

‹nfeksiyon Hastal›klar› D›fl›nda Kullan›m Alanlar›

Demeklosiklin böbrek tubullerinde ADH etkisini inhibe ettiğinden uygun-suz ADH sekresyonu ve bazı tümorler tarafından benzer peptitlerin salınımı-

71


nın tedavisinde kullanılmıştır. Romatoid artrit (minosiklin), safra kanalı stent-lerinin tıkanmasını önlemek (doksisiklin) ve tedaviye direnen plevra efüzyon-larının tedavsinde (skleroze edici bir ajan olarak) tetrasiklinlerin yararlı oldu-ğu bildirilmiştir.

Ağızdan verilen tetrasiklinler yemekten iki saat önce veya sonra alınmalı-dır. Tetrasiklin, erişkinde 0.25-0.5 g x 4; demeklosiklin veya metasiklin 600mg/gün; doksisiklin 1-2 x 100 mg/gün; minosiklin 100mg/gün olarak kulla-nılır.

Ven içi uygulamada tetrasiklin günde iki kez 0.25-0.5 g (nadiren 1 g), dok-sisiklin 4 mg/kg/gün; minosiklin günde iki kez 2 mg/kg dozunda kullanılır.

Ağrı ve inflamasyona neden olduğundan İM uygulama önerilmez.

Böbrek yetmezliği olanlarda doksisiklin dışındakilerin dozları ayarlanır.

Yan Etkiler

Sindirim sistemi üzerinde değişik yan etkiler oluşturur. Özofagusta ülser-leşme yapabilirler. Sindirim sistemi irritasyonu sonucunda bulantı, kusma,anoreksi, ishal yaparlar; flora değişikliğine neden olarak P.aeruginosa, Proteus,stafilokoklar, dirençli koliformlar, klostridiumlar ve Candida’ların aşırı üreme-sine neden olur. Clostridium difficile koliti veya stafilokok enteritine neden ola-bilir.

Karaciğerde hasarlanma yapabilirler. Miadı geçmiş tetrasiklin böbrek ha-sarına neden olur. Böbrek yetmezliğinde doksisiklin hariç toksik düzeylerekadar birikirler. Gebelerde ve böbrek yetmezliği olanlarda karaciğerde akutyağlı nekroza neden olabilirler.

Tetrasiklin nadiren pankreatite neden olabilir.

Tetrasiklinler önceden mevcut böbrek yetmezliğini ağırlaştırır. Demeklo-siklin nefrojenik diabetik insipidusa neden olabilir.

Anafilaksi, ürtiker, periorbital ödem, morbiliform deri döküntüleri, mukozmembran lezyonları gelişimine neden olabilirler. Tetrasiklin kullanımı sırasın-da anus ve vagina mukozalarında mayaların aşırı üremesi inflamasyon ve ka-şıntıya neden olur.

Tetrasiklinler özellikle demeklosiklin fotosensitizasyon yapar; doksisiklinve minosiklinin fotosensitizasyona etkisi daha azdır.

Uzun süre ve yüksek doz kullanıldığında ateşlenme yaparlar.

Tetrasiklinler özellikle fetal dönem ve ilk 8 yaş içinde kemik yapılar ve diş-lerde depolanmış kalsiyuma bağlanır; kemik ve dişlerde hasarlanma oluşabi-lir, diş rengi bozulur.

Minosiklin belirgin vestibuler hasarlanmaya neden olur. İşitme azlığı, ver-tigo, bulantı, kusma 100 mg/gün dozundan yüksek doksisiklin kullananlarda

72


meydana gelebilir. 200-400 mg/gün den fazla minosiklin alanların %35-70’in-de bu reaksiyonlar gözükür. Pseudotumor serebriye neden olabilirler.

İV verilmesi, tromboflebite neden olabilir, İM injeksiyon çok ağrılıdır.

Barsak florasını bozduklarından K vitamini sentezi azalmasına ve kanamaoluşmasına sebep olabilirler; nadiren nötropeni ve hemolitik anemi geliştirir-ler.

Karaciğer yetmezliği olanlarda, gebelerde, süt emdiren annelerde ve 8 ya-şın altındaki çocuklarda kullanımları kontrendikedir.

G›da ve ‹laç Etkileflimleri

Gıdalar tetrasiklin, klortetrasiklin, metasiklin, ve demeklosiklin’nin emili-mini bozar; doksisiklin ve minosiklin emilimi %20’den daha az azalır. Bütüntetrasiklinler divalan veya trivalan katyonlarla (kalsiyum, magnezyum, çinko,aluminyum, demir) şelat oluşturur ve sonuçta tetrasiklinlerin emilimi azalır.Antiasitler, sodyum karbonat, süt ve süt ürünleri, demir ve demir içeren içe-cekler, multivitaminler, didanosin veya sukralfat ile aynı anda verilince tetra-siklinlerin emilimi belirgin şekilde azaltır. Karbamazepin, difenilhidantoin vebarbituratlar doksisiklinin karaciğerde metabolizmasını artırarak yarılanmaömrünü azaltır. Kronik alkol alımı da doksisiklin’in yarılanma ömrünü azal-tır.

Tetrasiklinlerle oral kontraseptiflerin aynı anda kullanılması üre düzeyi-nin artmasına neden olur. Barsakta konjuge östrojenin bakteriyel hidroliziniazalttığından ilgili kontraseptiflerin etkinliğini azaltır.

Tetrasiklinler, antikoagulanların etkisini artırır, hastaların protrombin za-manı iyi takip edilmelidir.

SULFONAM‹DLER VE TR‹METOPR‹M-SULFAMETHOKSAZOLİnsanlarda 1930’lu yıllarda kullanılmaya başlanan sistemik etkili ilk anti-

bakteriyal ilaçlar sulfonamidlerdir. Etkilerini bakterinin folik asit sentezini bo-zarak göstermekteydi. 1960’lı yıllarda ise etkisini dihidrofolat redüktaz enzi-mini inhibe ederek, sonuçta bakterinin folik asit ve primidin sentezini bozantrimethoprim isminde yeni bir bileşik bulunmuştur. Trimetoprim ile bir sulfo-namid olan sulfametoksazol kombinasyonunun (TMP-SMX) bakterilere karşısinerjistik etki gösterdikleri anlaşılarak 1968 yılında kullanıma sunulmuşturve halen çoğu infeksiyonların tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmakta-dır.

Yap›s›

Kullanılmakta olan sulfonamidler bakterilerde folik asit sentezi için gerek-li olan para-aminobenzoik asidin (PABA) yapısına benzer sulfanilamidden (p-aminobenzene sulfonamide) elde edilir. 4-karbon pozisyonundaki amino gru-

73


bu (NH2) antibakteriyal etkinlikten sorumlu olup, aynı zamanda gastrointesti-nal sistemden emilimin de artmasını sağlar. 1-karbon pozisyonundaki sulfonil(SO2) radikaline yapılan eklemelerle daha etkin bileşikler elde edilmiştir.

Etki Mekanizmas›

Folik asit sentezini bozarak sonuçta DNA sentezini azaltıp mikroorganiz-manın büyümesini engellemek suretiyle bakteriostatik etki gösterirler. TMP-SMX kombinasyonunda SMX folik asit sentezinin ilk basamağındaki dihid-ropteroat sentetazı bağlarken, TMP dihidrofolat redüktazı bağlayarak folikasit sentezini iki noktadan engellerler. TMP-SMX kombinasyonunun bakteri-yal direnci azaltmaları ve sinerjistik etki göstermeleri iki önemli avantajıdır.

Antimikrobiyal Etkinlik ve Direnç

Sulfonamid türevleri bugün herhangi bir bakteriye karşı ilk seçenek anti-biyotikler değillerdir. Enterobacteriaceae, Haemophilus, Neisseria, Chlamydia, Ac-tinomyces, Nocardia, stafilokoklar ve streptokoklar başta olmak üzere birçokgram-pozitif ve negatif bakteri üzerine, ayrıca Plasmodium, Toxoplasma ve Pne-umocystis carinii gibi birçok mikroorganizmaya karşı etkinlik gösterirler. TMP-SMX P.aeruginosa ve enterokoklara etkin olmamalarına karşın, Burkholderia ce-pacia’ya karşı sıklıkla etkindir.

Sulfonamidlere karşı toplumdan ve hastaneden edinilen suşlarda dirençgittikçe artmaktadır. Direnç mutasyonlar sonucu PABA’in aşırı üretimi veyasülfonamidlere düşük afinite gösteren dihidropteroat sentetazda yapısal deği-şiklikler gelişmesine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Ayrıca son yıllarda plaz-midlere bağlı direnç artarak yayılmaktadır. Plazmide bağlı direnç sonucu bu-gün Avrupa ve ABD’de üropatojenlerin 1/4’ü, Shigella cinsi bakterilerin yarı-sı sülfonamidlere dirençlidir. Salmonella direnci de gittikçe artmaktadır. Stafi-lokoklarda sulfonamid direnci %30’ların (MRSA suşlarında >%80) üzerinde-dir.

TMP-SMX’a direnç sıklıkları Streptococcus pneumoniae’da penisilin diren-ciyle ilişkili olarak %10-40, E.coli’de %10-20, Salmonella ve Shigella cinsi bakte-rilerde ülkelere göre değişmekle beraber %0-50 arasındadır.

Farmakoloji

Gastrointestinal sistemden iyi emilirler (%70-90). Albumine değişik oran-larda (%35-95) bağlanırlar. BOS, plevral ve sinoviyal sıvıya serum konsantras-yonlarının %30-80’i oranında geçerler. Karaciğerde asetilasyon ve glukuroni-dasyon ile metabolize edilirler. Serbest ilaç ve metabolitleri böbrek yolu ile atı-lırlar.

Sulfonamid türevleri gebelerde kategori C’de yer alır. Albumine bağlan-dıklarından artmış fetal bilirubin kernikterusa ve ayrıca farklı mekanizmalar

74


ile hemolitik anemiye yol açabilir. Bu yüzden gebeliğin son üç ayında kulla-nılmamalı ve 3-6.aylar arasında dikkatli kullanılmalıdır. TMP-SMX kullanı-mından da gebelikte ve laktasyon döneminde kaçınılmalıdır. Tek istisnası pe-nisiline allerjik hastalarda listeriyoz tedavisidir.

Toksisite ve Yan Etkiler

Yan etki sıklığı %5’dir. Sık görülen yan etkiler döküntü (%2-3), ateş (%1-4)ve ishaldir. G6PD eksikliği olanlarda hemolitik anemiye yol açabilirler. Ste-vens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz korkulan ve nadir görü-len yan etkileridir.

TMP-SMX kullanımı sırasında sulfonamidlerinkine benzer yan etkilerinyanısıra değişik yan etkiler görülebilir. AİDS’li hastalarda döküntü ile hipo-ürisemi ve Sweet sendromu gibi değişik yan etkiler sıklıkla görülmektedir.Uzamış kullanımlarda ilikte megaloblastik değişiklikler ve sitopeniler ortayaçıkabilir. Önceden renal hastalığı bulunanlarda renal disfonksiyona ve hiper-kalemiye yol açabileceği unutulmamalıdır.


Sulfonamidler birçok ilacın (sulfonilüre grubu oral antidiyabetikler, varfa-rin, fenitoin, metotreksat) etkilerini albuminden bağlı ilacı serbestleştirerek ve-ya karaciğerde metabolizmalarını azaltarak artırırlar.

Endikasyonlar ve Dozlar

Sulfonamidler idrar yolları infeksiyonlarının, gastroenteritlerin ve menen-jitlerin tedavisinde kullanılmışlardır. Bugün gelişen direnç nedeniyle çok da-ha az sıklıkta kullanılmaktadır.

Sulfadiazin ve sulfisoksazol nokardiyozda monoterapide etkili ajanlardır.Sulfadiazin, primetamin ile birlikte toksoplazmoz tedavisinde, sulfasalazin ül-seratif kolitin tedavisinde, sulfadoksin primetamin ile kombine olarak Fansi-dar adı altında klorokin dirençli Plasmodium falciparum sıtmasının tedavi veprofilaksisinde, gümüş sulfadiazin ise yanıklarda topikal olarak kullanılmak-tadır.

TMP-SMX bugün en fazla kullanılan sulfonamiddir. Normal tabletleri 400mg SMX/80 mg TMP ve fort tabletleri 800 mg SMX/160 mg TMP içerir. Kul-lanım şekli günde iki doz şeklindedir. İki aylıktan küçük çocuklara kernikte-rus riski nedeniyle verilmemelidir. Ciddi renal yetersizliği bulunanlarda(GFR<20 ml/dk) günlük dozun yarısı verilmelidir.

TMP-SMX’ün kullanım endikasyonları şunlardır:

1. İdrar yolları infeksiyonları

2. Prostatit

75


3. Cinsel yolla bulaşan hastalıklar: Duyarlı gonokok infeksiyonları,Chlamydia trachomatis’in etken olduğu gonokok dışı üretritlerde, lenfagranü-loma venereum ve şankroidde kullanılabilir.

4. Kulak, burun, boğaz infeksiyonları: Üç nedenden dolayı bugün çok da-ha az kullanılmaktadır. a- H.influenzae TMP-SMX’a duyarlı olmasına karşınaşılamalar sonucu etken olarak çok daha az karşılaşılmaktadır, b- Gittikçe ar-tan bir sıklıkta karşılaşılan penisilin dirençli pnömokoklar TMP-SMX’a da di-rençlidir ve c- A grubu streptokoklar in-vitro duyarlı olmalarına karşın kulla-nımları önerilmemektedir.

5. Gastroenteritler: Duyarlı Salmonella, Shigella, Vibrio, E.coli ve Aeromonasinfeksiyonlarında kullanılabilir.

6. L.monocytogenes’in etken olduğu menenjitlerde ilk seçilecek antibiyo-tiktir.

7. Değişik ve nadir görülen infeksiyon hastalıkları: Nokardiyoz, melioi-doz, bruselloz, Whipple hastalığı, Pneumocystis carinii pnömonisi, turist isha-linde kullanılabilir.

FUS‹D‹K AS‹T

Ülkemizde 1998 yılından beri kullanıma giren, sıklıkla penisilin ve metisi-lin dirençli stafilokok infeksiyonlarında kullanılan, vankomisin ve teikoplaningibi glikopeptid antibiyotiklere oral kullanım kolaylığı ve maliyet açısındanalternatif oluşturabilen bir antibiyotiktir.

Yap›s›

Fusidik asit, fusidan sınıfının bir üyesi olup, Fusidium coccineum manta-rından elde edilmiştir. Kimyasal olarak helvolik asit ve sefalosporin P1 ile ya-kınlık gösterir. Fusidik asitin sodyum tuzu olan fusidin geliştirilerek 1962 yı-lında kullanıma sunulmuştur.

Etki Mekanizmas›

Etki mekanizması tam bilinmemekle beraber protein sentezini inhibe ede-rek etkisini gösterir. Genellikle bakteriostatik olmasına karşın, yüksek kon-santrasyonlarda baktesidal etki gösterir. Bakteriyel protein sentezi peptidil-tRNA’nın, ribozomun akseptör bölgesinden, peptidil bölgesine translokasyo-nuna bağlıdır. Bu olay protein uzatan faktör G (protein elangation faktör G) veGTP’nin hidrolizini gerektirir. Fusidik asidin ribozom-uzama faktörü-GTP+inorganik fosfor kompleksini stabilize edebildiği düşünülmektedir. So-nuçta GTP hidrolizi durur ve ribozomda proteinlere aminoasit transferi ger-çekleşmez.

76



Fusidik asit dar spektrumludur. Özellikle metisilin dirençli Staphylococcusaureus ve S.epidermidis (MRSA, MRSE) suşlarına etkindir. β-laktamlarla çaprazdirenç göstermedikleri için metisilin dirençli kökenlerde güvenle kullanılabi-lirler. Belçika’da yapılan çok merkezli bir çalışmada MRSA suşlarının %90’ıiçin fusidik asit MİK değeri 0.06 µg/ml ve %97’si için 0.12 µg/ml bulunmuş-tur. Ülkemizde metisiline duyarlı ve dirençli stafilokok kökenlerine karşı fusi-dik asidin etkinliğinin araştırıldığı çalışmaların sonuçları da, fusidik asidinstafilokoklar üzerinde çok etkili olduğunu doğrulamaktadır. Ülkemizde yapı-lan çalışmalarda duyarlık oranları MRSA suşlarında %92-100, MSSA suşların-da %98-100, MRSE suşlarında%90-100 ve MSSE suşlarında %83-100 olarak bu-lunmuştur. Bu duyarlılık oranları ile fusidik asit özellikle hastane infeksiyon-larında sık karşılaştığımız MRSA enfeksiyonlarının tedavisinde glikopeptidantibiyotiklere (vankomisin, teikoplanin) alternatif oluşturmakta ve bu infek-siyonların doğrudan veya ardışık tedavisinde, tek başına ya da diğer antista-filakoksik antibiyotiklerle birlikte kullanılabilmektedir.

Buna karşılık fusidik asit Staphylococcus saprophyticus, streptokok ve ente-rokok cinsi bakterilere karşı daha az etkilidir. Clostridium tetani, C.difficile veC.perfringens gibi gram pozitif anaeroblar (Fusobacterium necrophorum hariç) veBacteriodes fragilis fusidik aside duyarlıdırlar. Tüm gram negatif basillerin fu-sidik aside dirençli olmalarına karşın, bazı gram negatif koklar (Neisseria me-ningitidis, N. gonorrhoeae) genellikle duyarlıdırlar. Nocardia asteroides ve Coryne-bacterium cinsi bakteriler fusidik aside duyarlıdırlar. Fusidik asitin Mycobacte-rium tuberculosis ve Mycobacterium leprae’ye karşı da etkinliği bulunmaktadır.

Mantarlar fusidik aside dirençlidir. Protozoonlardan Giardia lamblia vePlasmodium falciparum fusidik asitten etkilenir.

Fusidik aside direnç farklı mekanizmalar ile oluşmaktadır. S.aureus köken-lerinde kromozomal ya da plazmide bağlı direnç oluşur. Akut infeksiyonlar-da tek ilaç kullanıldığında %0-2 oranında direnç gelişirken, kombine tedavidebu oranın %1’den daha az olduğu gösterilmiştir. Kronik enfeksiyonlarda datek ilacın kullanıldığı çalışmalarda benzer direnç oranları bulunmuştur. Di-renç gelişme olasılığı olduğu için ciddi infeksiyonlarda fusidik asidin diğerantistafilokoksik antibiyotiklerle (β-laktamaz dirençli penisilinler ya da sefa-losporinler) birleşik kullanılması önerilmektedir.

Farmakoloji

Oral uygulamadan sonra emilim tama yakındır. Proteinlere yüksek oran-da (%95-97) bağlanır, etkin kısmı %3-5’lik serbest kısmıdır. Yarılanma ömrüyaklaşık 14-16 saattir.

77


Fusidik asit proteinlere sıkı bağlandığı için tüm doku ve sıvılara iyi dağı-lır. Lenfosit, makrofaj ve fibroblast gibi hücrelerin içine geçişi de iyidir. Pla-sentayı geçer, anne sütünde bulunur. Kemik sekestreleri gibi avasküler infek-siyon odaklarına geçtiği gösterilmiştir. Kan beyin bariyerini ancak meninksle-rin enflamasyonunda geçebilir. BOS konsantrasyonu düşüktür ama beyin ap-selerinde kan konsantrasyonuna yakın geçiş vardır.

Fusidik asit karaciğerde metabolize edilir ve enterohepatik sirkülasyonaverilir. Fusidik asidin %2’si değişmeden dışkıya geçer, %1’i idrarda bulunabi-lir. Böbreklerden atılmadığı için renal yetmezliklerde ve hemodiyaliz hastala-rında doz ayarlaması gerekmez. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.


Yan etkiler, ilacın uygulama yolu ile ilgilidir. Oral uygulama genellikle iyitolere edilebilmekle beraber bulantı, kusma, ishal gibi yakınmalara neden ola-bilir. İntravenöz uygulamalarda tromboflebit görülebilir. Önemli bir yan etki-si geriye dönüşümlü sarılıktır. Parenteral kullanım sırasında olguların%17’sinde, oral kullanım sırasında ise %6 oranında sarılığa yol açabilir. Diğernadir yan etkileri hipokalsemi, nötropeni, döküntü ve allerjik reaksiyonlardır.

Hayvan çalışmaları ve klinik deneylerde teratojenik etkisi olmadığı görül-müştür. Ancak plesantayı geçebildiği için teorik olarak kernikterus yapabile-ceğinden gebeliğin son 3 ayında kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçen mik-tarı ihmal edilebilir düzeydedir ve emziren annelerde kontraendike değildir.


Fusidik asit duyarlı bakterilerin oluşturduğu akut ve kronik osteomiyelit,septik artrit, endokardit, yumuşak doku infeksiyonları ve kistik fibrozlu has-talarda alt solunum yolları infeksiyonlarının tedavisinde kullanılabilir. Stafilo-koksik endokarditlerde penisilinaz dirançli semisentetik bir penisilin türevi veCorynebacteria’ların etlken olduğu endokardit olgularında ise eritromisin ilebirleşik olarak kullanılmalıdır.

MRSA ve MRSE suşlarının etken olduğu infeksiyonlarda glikopeptitlereoral kullanım üstünlüğü ve ucuz maliyeti nedeni ile alternatif antibiyotikler-dir. Bu etkenlere bağlı infeksiyonların uzamış tedavilerinde glikopeptidlerdensonra ardışık olarak da kullanılabilirler.

C.difficile’ye bağlı pseudomembranöz enterokolit olgularında başarı ilekullanılacağı bildirilmektedir.

Fusidik asit oral, intravenöz ya da topikal olarak kullanılabilir. Ülkemizdesadece oral kullanım ve topikal kullanım şekli bulunmaktadır. Duyarlı infek-siyonlarda günde 3 kez, 500 mg dozunda kullanılması önerilmektedir.

78


METRON‹DAZOL

Metronidazole 1957 yılında bulunmuş, protozoonlara ve anaerobik bakte-rilere karşı etkin sentetik bir ilaçtır.

Yap›s›

Nitroimidazol bileşiğidir. Kimyasal yapısı 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole’dür.

Etki Mekanizmas›

Hücre içine pasif diffüzyonla girdikten sonra bir dizi reaksiyondan sonrakısa yarı ömürlü metabolitleri ortaya çıkar. Bu metabolitleri bakterininDNA’sına zarar vererek ölümüne yol açar. Bu sürecin işleyebilmesi için düşükbir oksidasyon-redüksiyon potansiyeli gerektirdiğinden aerobik bakterilerekarşı etkin değildir.


Başta B.fragilis olmak üzere anaerobik gram-negatif basillere karşı ileri de-recede etkindir. Bacteroides cinsi bakterilere karşı klindamisin ile direnç sıklı-ğında artış saptanırken, metronidazol ile çok nadiren saptanmaktadır. C.perf-ringens ve C.difficile başta olmak üzere Clostridium cinsi gram-pozitif anaerobikbasillere karşı metronidazol etkindir. Peptostreptococcus, Veillonella cinsi ana-erobik koklara karşıda etkindir. Ayrıca Campylobacter fetus, Gardnerella vagina-lis ve Helicobacter pylori’de metronidazole duyarlıdırlar.

Metranidazol, Trichomonas vaginalis, Entomoeba histolytica, Giardia lamblia,Blastocystis hominis ve Balantidium coli gibi protozoanlara karşı etkindir.

Farmakoloji

Metronidazole oral olarak verildiğinde hızlı ve tama yakın olarak emilir.Biyoyararlılığı %100’e yakındır. Gıdalar emilimini geciktirse dahi biyoyararlı-lığını değiştirmez. Proteinlere bağlanma oranı %1-20’dir. Düşük proteine bağ-lanma oranı ve molekülünün küçük olması nedeni ile tüm dokulara ve vücutsıvılarına rahatça geçebilir. Metronidazolün %6-18’i değişmeden idrarla atılır.Geri kalanı ise karaciğerde metabolize edilerek, antimikrobiyal etkinliği bulu-nan metabolitlerine parçalanır. Başlıca atılım yolu (%60-80) ise böbreklerdir.Normal karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına sahip kişilerde yarı ömrü yakla-şık 8 saattir. İntravenöz ve oral olarak verilen eşit dozlardan sonra serum se-viyeleri benzer düzeylerdedir.

Böbrek yetersizliğinde metabolitlerin atılımları gecikmesine karşın her-hangi bir yan etkiye neden olmaz. Ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalardailacın eliminasyon yarı ömrü uzayarak 18-20 saate çıkar.

79



Genellikle iyi tolere edilir. En ciddi yan etkiler büyük doz ve uzamış teda-vilerde gözlenen nöbet, ensefalopati, serebellar disfonksiyon ve periferal nöro-pati gibi MSS yan etkileridir. Nörolojik semptomlar geliştiğinde ilaç hemenkesilmelidir. Sık olarak bulantı, ishal, ağızda metalik tat, stomatit ve ağız ku-ruluğu gibi gastrointestinal yan etkiler gözlenebilir. Ciddi olmasına karşın çoknadir bir yan etkisi pankreatitdir. Çok nadir olarak hepatite yol açabilir. Disül-firam benzeri etkilere yol açabileceğinden tedavi sırasında alkol alınmamalı-dır. Varfarin metabolizmasını inhibe ettiğinden mutlaka kullanma zorunlulu-ğu varsa antikoagülan dozu azaltılır ve protrombin zamanı dikkatli olarak iz-lenir. Metronidazole alan gebe kadınlarda ölü doğum, gelişme geriliği ve tera-tojenite sıklığında artışa rastlanmamıştır. Gebeliğin ilk üç ayında ve emzirenkadınlarda kullanımından kaçınılmalıdır.


Metronidazol bir çok ilaçla değişik şekilde etkileşim gösterir. Varfarinin(kumadin) plazma yarı ömrünü uzatarak antikoagülan etkisini artırır. Alkolile birlikte kullanıldığında disulfiram benzeri etkiler (kızarıklık, çarpıntı, taşi-kardi, bulantı, kusma) ortaya çıkabilir. Lityumun renal retansiyonunu artıra-rak lityum toksisitesine yol açabilir.

Fenobarbital, fenitoin, prednison ve rifampin metronidazol’ün karaciğer-deki metabolizmasını artırır. Birlikte kullanıldıklarında tedavi başarısızlıkları-na yol açtığından, metronidazol daha yüksek dozlarda kullanılmalıdır.


Metronidazol klinikte çoğu anaerobik infeksiyonların tedavisinde başarılıbir şekilde kullanılmaktadır. MSS başta olmak üzere tüm dokulara geçebildi-ğinden, duyarlı anaerobik bakterilerin etkin olduğu beyin absesi, akciğer ab-sesi, deri ve yumuşak doku infeksiyonları, kemik ve eklem infeksiyonları gibiciddi anaerobik infeksiyonların ve polimikrobiyal infeksiyonların (karın vepelvik infeksiyonlar) tedavisinde birleşik tedavide kullanılabilen etkili bir an-timikrobiyaldir.

Metronidazole’ün sık kullanıldığı klinik endikasyonlar:

1. Klinikte en sık anaerobik infeksiyon etkeni olan B.fragilis infeksiyonla-rı,

2. C.difficile’nin etken olduğu pseudomembranöz kolit,

3. G.vaginalis ve anaerobiklerin etken olduğu bakteriyal vajinoz,

4. H.pylori tedavisinde yalnız kullanıldığında hızla direnç geliştiğindenbirleşik tedavi olarak,

80


5. Bakteriyal aşırı çoğalma olgularında kullanılabilir. Özellikle bu tablo-nun geliştiği Crohn hastalığında uzun süreli kullanımı yararlıdır.

6. Trikomoniyaz, giyardiyaz ve amibiyaz gibi protozoon infeksiyonları,

7. Tetanoz.

Duyarlı anaerobik infeksiyonlarda IV olarak, 15 mg/kg (yetişkinler için 1g) yükleme dozundan sonra, 6 saatte bir kez 7.5 mg/kg (yetişkinler için 500mg); oral olarak günde 1-2 g olacak şekilde 6, 8 veya 12 saatlik dozlar şeklin-de verilebilir. Maksimum günlük doz 4 gr’dır. Böbrek yetersizliği olan hasta-larda doz değişikliğine gerek yoktur. Ciddi karaciğer yetersizliğinde ise doz%50 azaltılmalıdır. Ciddi infeksiyonların tedavi süresi 4-6 haftadır. İV dozlar60 dk’nın üzerinde infüze edilmelidir. Hastanın klinik durumu düzelip, oralalım başladığında İV tedavi oral tedaviye değiştirilebilir. C.difficile ishallerin-de oral olarak 6 saatte bir 250 mg, İV olarak 6-8 saatte bir 500 mg dozunda 10-14 gün; trikomonaz vajinitinde 2 g tek doz; bakteriyal vajinozda günde 2 kez500 mg 7 gün; giyardiyaz tedavisinde günde 3 kez 250 mg, 5 gün; amebiyaz te-davisinde günde 3 kez 750 mg, 10 gün verilmelidir.

KAYNAKLAR1. Alvarez-Elcoro S, Ezler MJ. The macrolides: erythromycin, clarithroycin, and azithromycin. Mayo Clin Proc

1999;74:613-634.

2. Altun B, Karagöz S, Uzun Ö, Akova M, Ünal S. Türkiye’deki stafilakokların fusidik asit ve diğer dört antibiyo-tik ile birlikte direnç durumunun karşılaştırılması. 28. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim 1998, Antalya,Kongre Özet Kitabı, 12-164.

3. Beğendik F, Fidan I, Sultan N, Türet S. Çeşitli klinik örneklerden izole edilen stafilakok suşlarının fusidik asidedirenç durumu. Ankem Dergisi 1999;13(2):102-103.

4. Bengisun JS, Palabıyıkoğlu İ, Aksu G. AÜTF İbn-i Sina Hastanesi Merkez Bakteriyoloji Laboratuvarı’nda çeşitliklinik örneklerden izole edilen stafilakok suşlarının tiplendirilmesi ve fusidik asit duyarlılığının in vitro değer-lendirilmesi. 28. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim 1998, Antalya, Kongre Özet Kitabı, 12-163.

5. Chambers HF. Chloramphenicol, tetracyclines, macrolides, clindamycin, & streptogramins. In: Basic & ClinicalPharmacology, Katzung BG (ed), 7th ed, Appleton & Lange, Connecticut, 1998, 743-751.

6. Chambers HF. Protein synthesis inhibitors and miscellaneous antibacterial agents. In: 1239-1271.

7. Douthwaite S. Structure-activity relationships of ketolides vs. macrolides. Clin Microbiol Infect 2001;7 Suppl 3:11-17.

8. Drusano G.Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in antimicrobial selection: focus on telith-romycin. Clin Microbiol Infect 2001;7 Suppl 3:24-29.

9. Falagas ME, Gorbach SL. Clindamycin and metronidazole. Med Clin North Am 1995; 79: 845-867.

10. Felmingham D, Zhanel G, Hoban D. Activity of the ketolide antibacterial telithromycin against typical commu-nity-acquired respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother 2001; 48 Suppl T1:33-42.

11. Finegold SM. Metronidazole. Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases.Churchill Livingstone, Philadelphia 2000, s.361-65.

12. Foldes M, Munro R, Sorrel TC, et al. In vitro effects of vancomycin, rifampisin and fusidic acid, alone and com-bination, against methicillin- resistant Staphylococcus aureus. J Antimicrobic Chemother 1983; 11:21-26.

13. Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2002, 32nd ed, Antimicro-bial Therapy, Inc, USA, 2002.

14. Goldstein FW, Stein GE. Trimetohoprim and trimethoprim-sulfamethoxazole (cotrimoxazole). Yu VL, MeriganTC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vaccines. Williams&Wilkins Company, Baltimore, 1999, s.995-1007.

81


15. Gorbach SL. Fusidic Acid. Gorbach SL, Barlet GB, Blacklow NR (eds): Infection Diseases. W.B. Saunders Com-pany, 2nd Edition, Philedelphia 1995, s313-14.

16. Havlicchek DH, Stein GE. Sulfonamides. Yu VL, Merigan TC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vac-cines. Williams&Wilkins Company, Baltimore, 1999, s. 972-77.

17. Hooton TM. Tetracyclines and chloramphenicol In: Root RK, Waldvogel F, Corey L, Stamm WE(eds). ClinicalInfectious Diseases-A Practical Approach, Oxford University Press, New York, 1999:299-303.

18. Hooton TM. Tetracyclines and chloramphenicol In: Root RK, Waldvogel F, Corey L, Stamm WE (eds). ClinicalInfectious Diseases-A Practical Approach, Oxford University Press, New York, 1999:299-303.

19. Kasten MJ. Clindamycin, metronidazole, and chloramphenicol. Mayo Clin Proc 1999;74:825-833.

20. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 1. cilt, 9. baskı, Ankara, Hacettepe-Taş, 2000: 247-252.

21. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 1. cilt, 9. baskı, Ankara, Hacettepe-Taş, 2000: 253-257.

22. Klein NC, Cunha BA. New uses of older antibiotics. Med Clin North Am 2001;85:125-32.

23. Klein NC, Cunha BA. Tetracyclines. Med Clin North Am 1995;79: 789-801.

24. Kocabeyoğlu Ö, Diler M, Emekdaş G, Erdemoğlu A, Kutlu H. Türkiye’de yeni kullanıma giren fusidik asitin sta-filakok suşlarına etkinliğinin mikrodilüsyon yöntemiyle araştırılması. 28. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim1998, Antalya, Kongre Özet Kitabı, 12-159.

25. Mandell LA. Fusidic Acid. Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. Churc-hill Livingstone, Philadelphia 2000, s.306.

26. Molavi A, Wood CA. Metronidazole. Yu VL, Merigan TC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vacci-nes. Williams&Wilkins Company, Baltimore, 1999, s. 820-30.

27. Mülazimoğlu L, Periti P. Macrolides. In:Yu VL, Merigan TC,Jr, Barriere SL(eds). Antimicrobial therapy and vac-cines, Williams and Wilkins, Baltimore, 1999: 795-820.

28. Öztürk R, Akın NE, Hepgenç İ, Tabak F. Değişik klinik örneklerden üretilen oksasilin duyarlı ve dirençli stafi-lakok kökenlerinin fusidik asit ve antimikrobik maddelere direnç durumu. 28. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim 1998, Antalya, Kongre Özet Kitabı, 12-158.

29. Quintiliani R Jr, Sahm DF, Courvalin P. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. In: Murray PR, Jo Ba-ron E, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH(eds). Manual of Clinical Microbiology, 7th ed, ASM Press, Washing-ton,D.C., 1999:1505-1525.

30. Quintiliani R. Clinical management of respiratory tract infections in the community: experience with telithromy-cin. Infection 2001;29 Suppl 2:16-22.

31. Reese RE, Betts RF. Sulfonamides and trimethoprim-sulfamethoxazole. Reese RE, Betts RF (eds): A PracticalApproach to Infectious Diseases. Little, Brown and Company, Boston, 4th Edition, 1996, s. 1273-85.

32. Reese RE, Betts RF. Metronidazole. Reese RE, Betts RF (eds): A Practical Approach to Infectious Diseases. Little,Brown and Company, Boston, 4th Edition, 1996, s.1332-38.

33. Schlossberg D. Azithromycin and clarithromycin. Med Clin North Am 1995; 79: 803-815.

34. Smilack JD. The tetracyclines. Mayo Clin Proc 1999;74:727-29. 7. Standiford HC. Tetracyclines and chloramphe-nicol. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill-Livings-tone, New York 2000: 336-348.

35. Steigbigel NH. Macrolides and Clindamisin. Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and Practice ofInfectious Diseases. Churchill-Livingstone, New York 2000::366-382.

36. Tillotson GS, Watson SJ. Antimicrobial resistance mechanisms: what's hot and what's not in respiratory patho-gens. Semin Respir Infect 2001;16:155-168.

37. Verbist L. The antimicrobial activity of fusidic acid. J Antimicrob Chemother 1990;25(suppl B):1-5.

38. Zinner SH, Mayer KH. Sulfonamides and trimethoprim. Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles and Practiceof Infectious Diseases. Churchill Livingstone, Philadelphia 2000, s. 394-404.

82

004 antibiyotik3 ro 55-82 · • reﬂat Özaras, fehmi tabak, recep Öztürk alternatif olarak şu...

Documents